I. MELLÉKLET MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMÁK, HATÁSERŐSSÉGEK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN

Átírás

1 I. MELLÉKLET MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMÁK, HATÁSERŐSSÉGEK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN 1

2 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Bulgária Észtország Zentiva k.s. 130 U kabelovn Prague Czech Republic Teva Pharma B.V. Computerweg DR Utrecht The Netherlands Flupizen 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő KATADOLON 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str Ulm Flupirtinmaleat AbZ 100 mg Kapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str Laichingen Flupirtinmaleat AL 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul Awegal inject 164,5 mg / 3 ml Oldatos injekció Intramuscularis AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul Katadolon inject 164,5 mg / 3 ml Oldatos injekció Intramuscularis AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul Katadolon Kinderzäpfchen 75 mg Végbélkúp Végbélben történő 2

3 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul Katadolon Zäpfchen 150 mg Végbélkúp Végbélben történő Trancopal Dolo 100 mg Kapszula Szájon át történő Trancopal Dolo Suppositorien 150 mg Végbélkúp Végbélben történő Katadolon S long 400 mg Retard tabletta Szájon át történő Katadolon 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Trancolong 400 mg Retard tabletta Szájon át történő Katadolon retard 400 mg Retard tabletta Szájon át történő 3

4 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr Radebeul Flupirtinmaleat Winthrop 400 mg Retardtabletten 400 mg Retard tabletta Szájon át történő CT Arzneimittel GmmbH Graf-Arco-Str Ulm Flupirtinmaleat-CT 100 mg Hartkapsel 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő CT Arzneimittel GmmbH Graf-Arco-Str Ulm Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH Rigistr Berlin Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str Frankfurt Flupin 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Dolokadin einmal täglich 400 mg Retard tabletta Szájon át történő Flupigamma 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str Frankfurt Flupirtinmaleat-Hormosan 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr Bad Homburg Flupigil 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő 4

5 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr Bad Homburg Flupigil 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Midas Pharma GmbH Rheinstr Ingelheim Flupirtinmaleat Midas 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Flupirtinmaleat-ratiopharm 100 mg Hartkapsel 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Miflumal 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Vitapharma Generics GmbH Benzstr Bad Homburg v. d. H. Flupirtinmaleat Vitapharma 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Vitapharma Generics GmbH Benzstr Bad Homburg v. d. H. Flupivil 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Vitapharma Generics GmbH Benzstr Bad Homburg v. d. H. Flupirtinmaleat Viatris 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő 5

6 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr Frankfurt am Main Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr Frankfurt am Main Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr Frankfurt am Main Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr Frankfurt am Main Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr Frankfurt am Main Flupimal 100 mg Hertkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Flupsadim 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Miphaflumix 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Fluporol 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr Frankfurt am Main Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Magyarország ZENTIVA k.s. Ul. kabelovny 130, Dolní Mecholupy Prague 10 Czech Republic Flupizen 100 mg kemény kapszula 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő 6

7 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Olaszország MEDA PHARMA S.p.A., Viale Brenta 18, Milano Italy EFIRET 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Lettország Litvánia Lengyelország Portugália Portugália Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542 DR Utrecht The Netherlands Teva Pharma B.V. Computerweg DR Utrecht The Netherlands Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater Warsaw Poland Midas Pharma GmbH Rheinstrasse, Ingelheim Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso Porto Salvo Portugal Katadolon 100 mg hard capsules 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Katadolon 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Katadolon 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Flupirtina Midas 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Flupirtina Winthrop 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő 7

8 Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Név Hatáserősség Gyógyszerforma Alkalmazási mód Portugália Románia Szlovák Köztársaság Szlovák Köztársaság Meda Pharma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Cultural, Lisboa Portugal Zentiva k.s. U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy , Praga 10, Czech Republic Zentiva k.s. Kabelovny Praha 10 Czech Republic TEVA Pharmaceuticals Slovakia, s.r.o. Teslova Bratislava Slovak Republic Metanor 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő FLUPIZEN 100 mg 100 mg Kapszula Szájon át történő Flupizen 100 mg tvrdé kapsuly 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő Katadolon 100 mg Kemény kapszula Szájon át történő 8

9 II. melléklet Tudományos következtetések és a feltételes forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változások indoklása, valamint a PRAC ajánlásaitól való eltérések részletes magyarázata 9

10 Tudományos következtetések és a feltételes forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változások indoklása, valamint a PRAC ajánlásaitól való eltérések részletes magyarázata A CMDh mérlegelte az alábbi, június 13-án kelt PRAC ajánlást a flupirtint tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatban. 1. A flupirtint tartalmazó gyógyszerek PRAC által elvégzett tudományos értékelésének általános összefoglalója A flupirtin szelektív neuronális káliumcsatorna nyitó (SNEPCO), amely úgy fejti ki hatását, hogy csökkenti a fájdalmas állapotokhoz vezető túlzott elektromos aktivitást. Emellett funkcionális N- metil-d-aszpartát (NMDA) receptor antagonistaként is működik. Az Európai Unióban 1984 óta engedélyezett az opioidok és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) alternatívájaként, akut és krónikus fájdalom (például fájdalmas izomfeszülés, tenziós fejfájások, daganatos fájdalom, dysmenorrhoea és baleset vagy ortopédiai műtét vagy sérülések utáni fájdalom) csillapítására. A flupirtin 100 mg-os azonnali hatóanyagleadású kapszula, 400 mg-os módosított hatóanyagleadású tabletta, 75 és 150 mg-os végbélkúp, valamint oldatos injekció (100 mg) formájában kapható. A szájon át alkalmazott és a végbélkúp gyógyszerformák általában az akut és krónikus fájdalom csillapítására, míg az injekció gyógyszerforma az akut (például posztoperatív) fájdalom rövid távú kezelésére javallt. A flupirtin WHO által meghatározott napi adagja (DDD) szájon át történő alkalmazás esetén 400 mg. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 600 mg-ot. A kezelés időtartamát általában a gyógyszer felírójának kell meghatároznia egyedi alapon. A flupirtint tartalmazó gyógyszerek jelenleg az Unió alábbi 11 tagállamában engedélyezettek, kizárólag orvosi rendelvényre: Bulgária, Észtország, Lengyelország, Lettország, Litvánia, Magyarország,, Olaszország, Portugália, Románia és Szlovákia. A 100 mg-os azonnali hatóanyagleadású kapszulák minden tagállamban forgalomban vannak. A többi hatáserősség és gyógyszerforma csak ban kapható. A legtöbben ban kaptak flupirtint, és ez a szám egyenletesen nőtt a év folyamán 7,9 millió DDD-ről 28,1 millió DDD-re. Noha csak ban engedélyezett, a 400 mg-os módosított hatóanyagleadású tabletta a legtöbbször felírt gyógyszerforma az Unióban 2007 óta. A német nemzeti illetékes hatóság (BfArM) megállapítása szerint a flupirtinnel összefüggésben bejelentett (feltehetőleg idioszinkráziás) hepatotoxicitási reakciók száma egyre növekszik. Összesen 330 máj- és eperendellenességet jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyből 49 májelégtelenség volt, ebből 15 eset halálos kimenetelű volt vagy májátültetést igényelt. A publikált klinikai vizsgálatokban nem számoltak be májelégtelenségről. Három publikált vizsgálat azonban 1,2,3 megemelkedett transzaminázszintekről számolt be a flupirtinnel kezelt betegek 3%-a, 1 Li C, Ni J, Wang Z et al. Analgesic efficacy and tolerability of flupirtine vs. tramadol in patients with subacute low back pain: a double-blind multicentre trial. Curr Med Res Opin 2008; 24(12): ; 2 Michel MC, Radziszewski P, Falconer C, Marschall-Kehrel D, Blot K. Unexpected frequent hepatotoxicity of a prescription drug, flupirtine, marketed for about 30 years. British Journal of Clinical Pharmacology 2012;73(5): ; 3 Uberall MA, Mueller-Schwefe GH, Terhaag B. Efficacy and safety of flupirtine modified release for the management of moderate to severe chronic low back pain: results of SUPREME, a prospective randomized, 10

11 31%-a, illetve 58,6%-a esetében. Egy másik publikáció 4 hat, flupirtin okozta májkárosodásos esetről számolt be, amelyek közül az egyiknél májátültetésre volt szükség. A fenti biztonságossági aggályok alapján, valamint a flupirtin krónikus és akut fájdalom kezelésében mutatott hatékonyságára vonatkozóan rendelkezésre álló bizonyítékok mérlegelése után a BfArM úgy ítélte meg, hogy az előny-kockázat profil a krónikus fájdalom kezelésében nem kedvező, az akut fájdalom esetében pedig kedvező lehet, a kockázatminimalizáló intézkedések (pl. korlátozott kezelési időtartam, a májfunkció szoros monitorozása) hatékony bevezetése esetén, ezért február 28-án a 2001/83/EK irányelv 107i. cikke szerinti sürgős uniós eljárást kezdeményezett. A PRAC áttekintette a forgalomba hozatali engedély jogosultjai és más érintettek által benyújtott, klinikai és nem klinikai vizsgálatokból, epidemiológiai vizsgálatokból, spontán bejelentésekből és a publikált szakirodalomból származó adatokat óta összesen 11,8 millió beteget kezeltek flupirtint tartalmazó gyógyszerekkel. Klinikai biztonságosság március 28-ig a flupirtinnel összefüggésben összesen 570 esetben számoltak be hepatikus érintettségről, amelyből 421 súlyos és 149 nem súlyos esetet rögzítettek a piacvezető forgalomba hozatali engedély jogosult biztonságossági adatbázisában. Az esetek többségében a bejelentések a májenzimszintek emelkedésével, sárgasággal, hepatitisszel vagy májelégtelenséggel voltak összefüggésben. A flupirtinnel összefüggő májesemények bejelentési aránya (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül) 15,2 eset/ betegév ( betegév expozíció alapján) től 2013 márciusáig spontán bejelentésekben és szakirodalmi közlésekben összesen 136 esetben számoltak be flupirtin okozta májkárosodásról (DILI, májnekrózis, májelégtelenség, beleértve a halálos eseteket is), amelyek közül 15 végzetes kimenetelű volt. A spontán bejelentések esetében a májelégtelenség kialakulásáig eltelt idő 2-3 hét, 3-8 hét, 8-13 hét és több mint 13 hét volt, 25-25%-os megoszlásban (a kialakulásig eltelt idővel kapcsolatos információk a 49 esetből 35-nél álltak rendelkezésre). Májátültetés, illetve májelégtelenség okozta halálozás az esetek 25%-ában 3-5 hetes kezelés után, a többi esetben pedig 60 napos kezelést követően következett be (az információk a 15 halálos eset közül 8 esetre vonatkozóan állnak rendelkezésre). A szakirodalomból és a randomizált klinikai vizsgálatokból származó adatok,,, a flupirtin-kezeléssel összefüggő hepatobiliáris károsodás markereinek növekedését mutatják. A flupirtin-kezeléssel lehetséges összefüggést mutató esetekben és az újraindított kezelésekben a tünetek a betegek 93%-ánál visszatértek vagy súlyosbodtak. Figyelembe vették, hogy az esetek többségében olyan gyógyszereket alkalmaztak egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy nemkívánatos hepatikus hatást okozhatnak, valamint azt is, hogy a COX-2 gátlók vagy NSAID-ok flupirtinnel való kombinációja jelentősen megnövelheti a hepatobiliáris reakciók súlyosságát. double-blind, placebo- and active-controlled parallel-group phase IV study. Curr Med Res Opin 2012; 28(10): ; 4 Puls F, Agne C, Klein F et al. Pathology of flupirtine-induced liver injury: a histological and clinical study of six cases. Virchows Arch 2011; 458(6):709-16; 11

12 A PRAC megállapította, hogy a klinikai és szövettani jellemzők alapján a flupirtin hepatotoxicitása immunmediált lehet, valamint, hogy a flupirtin-kezeléssel összefüggő hepatotoxicitás B típusú vagy idioszinkráziás gyógyszer-mellékhatás lehet. A jelenleg rendelkezésre álló és fentebb ismertetett adatok alapján a PRAC azt állapította meg, hogy a flupirtin növeli a hepatotoxicitás kockázatát. Mivel eddig a kezelés első két hetében nem fordult elő hepatotoxicitás, így halálos kimenetelű vagy májátültetést igénylő eset sem, a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a flupirtin alkalmazását maximum kéthetes kezelésre kell korlátozni. Ezenkívül, a flupirtin-kezelés nem javasolt már fennálló májbetegségben szenvedőknek és olyan betegeknek, akik egyidejűleg ismerten májkárosodást okozó egyéb gyógyszert szednek. Emellett, a májfunkció szoros (heti) monitorozása szükséges a flupirtin-kezelés alatt, amelyet a májműködés zavaraira utaló tünetek és jelek előfordulásakor abba kell hagyni. Klinikai hatásosság A flupirtin krónikus fájdalom esetén történő alkalmazásának hatékonyságával kapcsolatban igen korlátozott mértékben állnak rendelkezésre adatok. A benyújtott vizsgálatok többsége kizárólag a rövid távú fájdalomcsillapítással kapcsolatos, a krónikus fájdalom kezelése azonban az esetek többségében hosszú távú alkalmazást igényel. A benyújtott két hosszú távú klinikai vizsgálat (amelyek a forgalomba hozatal első engedélyezését követően zajlottak le) kontrollcsoport nélküli volt, és a flupirtin alkalmazását 2-6 hónapos 5 és egyéves 6,7 vizsgálatban értékelte. A hatékonyság értékelésére szolgáló, jelenleg elérhető vizsgálatok valójában legfeljebb 8 hét időtartamúak. A PRAC megállapította azt is, hogy a jelenleg rendelkezésre álló tudományos ismeretek, így a Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products for treatment of nociceptive pain (Iránymutatás a nociceptív fájdalom kezelésére szánt gyógyszerekkel kapcsolatos klinikai kutatáshoz) (CPMP/EWP/612/00) szerint az enyhe vagy közepesen súlyos krónikus hátfájdalom kezelése esetében legalább 3 hónapra vonatkozó klinikai adatok szükségesek. Ez a hátfájásmodellek esetében különösen fontos a várhatóan magas spontán remissziós arány miatt. Ezért a PRAC úgy ítélte meg, hogy a flupirtint tartalmazó gyógyszerek mindössze igen korlátozott mértékben hatékonyak a krónikus fájdalom kezelésében. A hepatotoxicitást és a nagyon korlátozott hatékonyságot figyelembe véve a PRAC megállapította, hogy a flupirtint tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja a krónikus fájdalom kezelésében már nem kedvező. A PRAC úgy ítélte meg, hogy a rövid távú alkalmazással kapcsolatos vizsgálatok alapján a flupirtin legalább olyan hatékony az akut fájdalom csillapításában, mint az összehasonlító készítmények. A PRAC véleménye szerint elegendő bizonyíték áll rendelkezésre az akut (nociceptív) (enyhe, közepesen súlyos és súlyos) fájdalom indikációban mutatott hatásossággal kapcsolatban. 5 Herrmann WM: Investigation of the long-term tolerability of the analgesic flupirtine in patients who require analgesics regularly over a long period of time. Open trial over 6 months or 8 weeks. Degussa-Report No. D / Herrmann WM: Final report: Investigation of the long-term tolerability of the analgesic flupirtine in patients who require analgesics regularly over long periods of time. Open study over 12 months, single blind subsequent observation period of 14 days (including an Additional evaluation about a group of very old patients > 80 years ) Degussa-Report No. D / C, (for publication see also below) 7 Herrmann WM, Hiersemenzel R, Aigner M et al.: Die Langzeitverträglichkeit von Flupirtin. Offene multizentrische Studie über ein Jahr. Fortschr. Med. 111 (1993)

13 Kockázatminimalizáló intézkedések A kockázatminimalizáló intézkedések részeként a PRAC a flupirtint tartalmazó összes gyógyszer terméktájékoztatójának módosítását javasolta. A módosítások célja, hogy a terméktájékoztatóban szerepeljen a maximálisan kéthetes, következésképp kizárólag az akut fájdalom kezelésére vonatkozó korlátozás, valamint az, hogy mikor ellenjavallt egyéb fájdalomcsillapítók alkalmazása. Emellett a flupirtinnel összefüggő hepatotoxicitási kockázat minimalizálása érdekében a kezelés alatt a májfunkció szoros monitorozása szükséges, és a gyógyszer alkalmazása ellenjavallt már fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. Továbbá a hepatobiliáris markerek klinikai vizsgálatban megfigyelt növekedésének gyakorisága megnöveli e gyógyszer-mellékhatások előfordulásának gyakoriságát, következésképp ezt is fel kell tüntetni a terméktájékoztatóban. Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató vonatkozó pontjainak PRAC által javasolt pontos szövegezése a jelen ajánlás III. mellékletében olvasható. A hepatotoxicitás kockázatára tekintettel a PRAC úgy ítélte meg, hogy további kockázatminimalizáló intézkedések ajánlása szükséges az akut fájdalom kezelésében történő biztonságos és hatásos alkalmazás érdekében. A PRAC egyúttal javasolta, hogy az Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések benyújtására évente kerüljön sor. A PRAC elfogadta az egészségügyi szakembereknek szóló levelet (DHPC), amely közli a jelenlegi felülvizsgálat eredményeit az egészségügyi szakemberekkel, különös tekintettel a korlátozott indikációra és az alkalmazás maximális időtartamára, és hangsúlyozza a hepatotoxicitás kockázatát, illetve a kockázat minimalizálásához szükséges intézkedéseket. A PRAC egyetértett abban is, hogy kockázatkezelési tervet kell benyújtani egy olyan gyógyszerhasználati esettanulmány tervével együtt, amelynek célja, hogy tanulmányozza a jellemző klinikai alkalmazás során tapasztalt gyógyszerfelírási gyakorlatot a felíró orvosok reprezentatív csoportjában. A PRAC azt kérte továbbá, hogy nyújtsák be az engedélyezést követő biztonságossági vizsgálat (Post Authorisation Safety Study, PASS) tervét a kockázatkezelési tervvel együtt, a kockázatminimalizáló intézkedések hatékonyságának értékelése céljából. Végül szükség van oktatási anyagokra, amelyek egyértelműen tájékoztatják a gyógyszert felíró orvosokat és a betegeket a flupirtinnel összefüggő hepatotoxicitás kockázatáról és a kockázat minimalizálásához szükséges intézkedésekről. Ezeket a PRAC a kockázatkezelési terv részeként kérte benyújtani. Előny-kockázat profil A jelenleg rendelkezésre álló és fentebb ismertetett adatok alapján a PRAC azt állapította meg, hogy a flupirtin növeli a hepatotoxicitás kockázatát. Mivel eddig a kezelés első két hetében nem fordult elő hepatotoxicitás, így halálos kimenetelű vagy májátültetést igénylő eset sem, a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a flupirtin alkalmazását maximum két hétre kell korlátozni. Ezt és a flupirtin krónikus fájdalom kezelésében mutatott nagyon korlátozott hatásosságát figyelembe véve a PRAC megállapította, hogy a flupirtint tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja a krónikus fájdalom kezelésében már nem kedvező. Az akut fájdalom kezelésével kapcsolatban a PRAC azt fogalmazta meg az ajánlásában, hogy a kezelés előnyei továbbra is meghaladják a hepatotoxicitás kockázatait, amikor más fájdalomcsillapítók (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentők, gyenge opioidok) alkalmazása ellenjavallt. A PRAC megállapította, hogy annak érdekében, hogy ebben az indikációban az előnykockázat profil kedvező maradjon, a kezelés időtartama legfeljebb 2 hét lehet. 13

14 Ezenkívül, a flupirtin-kezelés ellenjavallt már fennálló májbetegségben szenvedőknek és olyan betegeknek, akik egyidejűleg ismerten májkárosodást okozó egyéb gyógyszert szednek. Emellett, a májfunkció szoros (heti) monitorozása szükséges a flupirtin-kezelés alatt, amelyet a májműködés zavaraira utaló tünetek és jelek előfordulásakor abba kell hagyni. A PRAC egyetértett abban is, hogy egyéb farmakovigilanciai és kockázatminimalizáló intézkedések szükségesek. Általános következtetés és a forgalomba hozatali engedélyek feltételei A forgalomba hozatali engedély jogosultjai által írásban benyújtott és szóbeli magyarázat formájában biztosított összes adat mérlegelése alapján a PRAC megállapította, hogy a. a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak finanszírozniuk kell az engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatot, a vizsgálat eredményeinek utánkövetéses értékelésével együtt; b. a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak kockázatminimalizáló intézkedéseket kell bevezetniük; c. a forgalomba hozatali engedélyeket módosítani kell. A PRAC megállapította, hogy az egészségügyi szakembereknek szóló levél (DHPC) kiadása szükséges a jelenlegi felülvizsgálat eredményeinek közlése céljából. A PRAC azt is javasolta, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja adott határidőn belül nyújtson be teljes körű kockázatkezelési tervet (RMP). Az RMP részeként be kell nyújtani egy olyan gyógyszerhasználati esettanulmány tervét is, amelynek célja, hogy a gyógyszerfelírási gyakorlatot tanulmányozza a gyógyszert felíró orvosok reprezentatív csoportjában a jellemző klinikai alkalmazás során, valamint, hogy értékelje a gyógyszer felírásának fő okait. A PRAC megállapította, hogy a flupirtint tartalmazó gyógyszer(ek) előny-kockázat profilja az akut fájdalom kezelésében továbbra is kedvező, ha a meghatározott korlátozások, figyelmeztetések és az egyéb változtatások bekerülnek a terméktájékoztatóba, illetve bevezetésre kerülnek a megállapított további farmakovigilanciai és kockázatminimalizáló intézkedések. A krónikus fájdalom kezelése kapcsán a PRAC megállapította, hogy ebben az indikációban az előnykockázat profil már nem kedvező. A PRAC ajánlásának indoklása Tekintettel arra, hogy A PRAC megvizsgálta a 2001/83/EK irányelv 107i. cikke értelmében a flupirtint tartalmazó gyógyszerekre vonatkozóan indított eljárást. A PRAC áttekintette a klinikai és nem klinikai vizsgálatokból, epidemiológiai vizsgálatokból, spontán bejelentésekből és a publikált szakirodalomból származó, a flupirtint tartalmazó gyógyszerek biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó valamennyi hozzáférhető adatot, valamint az érintettek beadványait, különös tekintettel a hepatotoxicitás kockázatára. A PRAC véleménye szerint a biztonságosságra vonatkozó adatok azt bizonyították, hogy nő a hepatotoxicitás kockázata beleértve a halálos vagy májátültetést igénylő eseteket is, amennyiben a kezelés 2 hétnél hosszabb ideig tart. A PRAC úgy ítélte meg, hogy a flupirtint tartalmazó gyógyszerek mindössze nagyon korlátozott mértékben hatékonyak a krónikus fájdalom kezelésében. A hepatotoxicitást és 14

15 a nagyon korlátozott hatékonyságot figyelembe véve a PRAC megállapította, hogy a flupirtint tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja a krónikus fájdalom kezelésében már nem kedvező. A PRAC megállapította, hogy a rendelkezésre álló biztonságossági adatokat figyelembe véve, az akut fájdalom kezelésében a kedvező előny-kockázat profil fenntartása érdekében a flupirtint tartalmazó gyógyszereknél a kezelés időtartamát 2 hétre kell korlátozni, és az ellenjavallatok közé fel kell venni a már fennálló májbetegséget. Emellett a betegek májfunkcióját a kezelés minden eltelt hetét követően monitorozni kell, és a kezelést le kell állítani, ha májproblémák jelei mutatkoznak. A PRAC azt is megállapította, hogy további kockázatminimalizáló intézkedésekre, például a betegek és egészségügyi szakemberek tájékoztatására is szükség van. Elfogadásra került az egészségügyi szakembereknek szóló levél és a kiküldési határidő, továbbá az, hogy az engedélyezést követően biztonságossági vizsgálatot kell lefolytatni és gyógyszerhasználati esettanulmányt kell készíteni. Ennek eredményeként a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a 2001/83/EK irányelv 116. cikke értelmében a flupirtint tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja a krónikus fájdalom kezelésében nem kedvező. A PRAC megállapította, hogy a flupirtint tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja az akut fájdalom kezelésében továbbra is kedvező, ha a meghatározott korlátozások, figyelmeztetések és az egyéb változtatások bekerülnek a terméktájékoztatóba, illetve bevezetésre kerülnek a megállapított további kockázatminimalizáló intézkedések. A PRAC, a 2001/83/EK irányelv 107j. cikkének (3) bekezdése szerint, többségi szavazással az alábbi javaslatokat tette: a. a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak finanszírozniuk kell az engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatot, a vizsgálat eredményeinek utánkövetéses értékelésével, valamint a gyógyszer-felhasználási vizsgálatot (lásd IV. melléklet - A forgalomba hozatali engedélyek feltételei); b. a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak kockázatminimalizáló intézkedéseket kell bevezetniük; c. a flupirtint tartalmazó gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyeit (lásd I. melléklet) módosítani kell (a terméktájékoztató III. mellékletben foglalt módosításainak megfelelően). 2. A PRAC ajánlásaitól való eltérések részletes magyarázata A PRAC ajánlásainak áttekintése után a CMDh egyetértett az általános tudományos következtetésekkel és az ajánlás indoklásaival. A CMDh azonban úgy ítélte meg, hogy a betegtájékoztató 2. pontjának szövegezése is módosítandó annak érdekében, hogy az pontosan tükrözze az alkalmazási előírás 4.3 pontjának (Ellenjavallatok) PRAC által javasolt módosításait. A CMDh ezért az alábbiak szerint fogalmazta át ezt a pontot: 2. Tudnivalók a <termék neve> alkalmazása előtt [Az alábbi szöveget kell beilleszteni a vonatkozó pontokba] [Szájon át alkalmazandó gyógyszerformák és kúpok] 15

16 Ne <szedje><alkalmazza> a <Termék neve>-t, ha Ön: - májbetegségben szenved - alkoholizmusban szenved - egyidejűleg olyan egyéb gyógyszereket szed, amelyekről ismert, hogy májkárosodást okoznak. [Oldatos injekció (im.)] Ne alkalmazza a <Termék neve>-t, ha Ön: - májbetegségben szenved - alkoholizmusban szenved - egyidejűleg olyan egyéb gyógyszereket szed, amelyekről ismert, hogy májkárosodást okoznak. Figyelmeztetések és óvintézkedések [Minden gyógyszerforma] A <Termék neve>-kezelés ideje alatt kezelőorvosa hetente ellenőrizni fogja az Ön májműködését, mert a flupirtin terápiával összefüggésben emelkedett májenzimszintekről, májgyulladásról (hepatitisz) és májelégtelenségről számoltak be. Ha a májfunkciós vizsgálatok kóros eredményeket mutatnak, kezelőorvosa meg fogja kérni Önt, hogy azonnal hagyja abba a [Termék neve] szedését/alkalmazását. Ha a <Termék neve>-kezelés alatt olyan tüneteket észlel, amelyek májkárosodásra utalhatnak (pl. étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi panaszok, fáradtság, sötét vizelet, sárgaság, viszketés), akkor abba kell hagynia a <Termék neve> szedését/alkalmazását és azonnal orvosi segítséget kell kérnie, ha ilyen tünetek előfordulnak. A CMDh álláspontja A CMDh a június 13-án kelt, a 2001/83/EK irányelv 107k. cikkének (1) és (2) bekezdése szerinti PRAC-ajánlás mérlegelése után arra az álláspontra jutott, hogy a flupirtint tartalmazó gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyét meg kell változtatni az alkalmazási előírás és betegtájékoztató vonatkozó részeinek a III. mellékletben foglalt módosításai alapján, a IV. mellékletben foglalt feltételek szerint. 16

17 III. melléklet Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató vonatkozó részeinek módosításai Megjegyzés: Az alkalmazási előírást és a betegtájékoztatót ezt követően az illetékes nemzeti hatóságok a referencia tagállammal együttműködve szükség szerint aktualizálhatják. 17

18 A. Alkalmazási előírás (SmPC) < Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.> 4.1 Terápiás javallatok [A jelenlegi jóváhagyott javallatokat törölni kell és az alábbiakkal kell kicserélni azokat:] [Orális gyógyszerformák és végbélkúpok] Akut fájdalom kezelése felnőtteknél. A <Terméknév> csak akkor alkalmazható, ha más fájdalomcsillapítók (pl. nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, gyenge opioidok) ellenjavallottak. [Oldatos injekció (im.)] Egyszeri adagban történő posztoperatív fájdalomcsillapítás céljából felnőtteknél. Ha hosszabb időtartamú alkalmazás szükséges, más gyógyszerformák állnak rendelkezésre. A <Terméknév> csak akkor alkalmazható, ha más fájdalomcsillapítók (pl. nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, gyenge opiátok) ellenjavallottak. 4.2 Adagolás és alkalmazás [Az alábbi szövegrészt be kell illeszteni ebbe a pontba] [100 mg azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerforma, végbélkúpok] A flupirtint a legalacsonyabb hatásos dózisban, a megfelelő fájdalomcsillapító hatáshoz szükséges legrövidebb időtartamig kell alkalmazni. A kezelés időtartama nem lépheti túl a 2 hetet. Gyermekek A flupirtin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A <Terméknév> gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható. [400 mg retard gyógyszerforma] A flupirtint a megfelelő fájdalomcsillapító hatáshoz szükséges legrövidebb időtartamig kell alkalmazni. A kezelés időtartama nem lépheti túl a 2 hetet. Gyermekek A flupirtin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A <Terméknév> gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható. [Oldatos injekció (im.)] Gyermekek A flupirtin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A <Terméknév> gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható. 4.3 Ellenjavallatok [Az alábbi szövegrészt be kell illeszteni ebbe a pontba] [Orális gyógyszerformák és végbélkúpok] Előzetesen fennálló májbetegség vagy alkoholabúzus esetén a <Terméknév> nem alkalmazható. A flupirtin más, ismerten májkárosodást okozó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). 18

19 [Oldatos injekció (im.)] Előzetesen fennálló májbetegség vagy alkoholabúzus esetén a <Terméknév> nem alkalmazható. A flupirtin más, ismerten májkárosodást okozó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: [Az alábbi szövegrészt be kell illeszteni ebbe a pontba] [Összes gyógyszerforma] A <Terméknévvel> való kezelés során hetente májfunkciós vizsgálatokat kell végezni, mert a flupirtin-kezeléssel összefüggésben emelkedett májenzim vérszinteket, hepatitist és májelégtelenséget jelentettek. Amennyiben kóros májfunkciós vizsgálati értéket vagy májbetegségre utaló klinikai tüneteket észlelnek, a <Terméknévvel> való kezelést abba kell hagyni. A betegeket arra kell utasítani, hogy a <Terméknévvel> való kezelés során figyeljék bármely olyan tünet megjelenését, amely májkárosodásra utal (pl. étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, sötét színű vizelet, sárgaság, viszketés), valamint arra, hogy hagyják abba a <Terméknév> szedését és azonnal forduljanak orvoshoz, ha a felsorolt tünetek bármelyike megjelenik. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók [Az alábbi szövegrészt be kell illeszteni ebbe a pontba] [Összes gyógyszerforma] A flupirtin más, ismerten májkárosodást okozó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.3 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások [Az alábbi szövegrészt be kell illeszteni ebbe a pontba] [Összes gyógyszerforma] Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nagyon gyakori: Emelkedett transzaminázszintek. Nem ismert: Hepatitis, májelégtelenség. [Az alábbi szövegrészt be kell illeszteni ebbe ennek a pontnak a végére] Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. [*For the printed materials: No reference to the Appendix V should be included in the printed materials. The above grey-shaded terms will only appear in the published version of the approved product information annexes on EMA s website. The actual details of the national reporting system (as listed within the Appendix V) of the concerned Member State(s) shall be displayed on the printed version. Linguistic adjustments may also be necessary depending on the grammatical rules of the languages used.] 19

20 B. Betegtájékoztató < Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Ehhez Ön is hozzájárulhat a tudomására jutó bármilyen mellékhatás bejelentésével. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4. pont végén (Mellékhatások bejelentése) talál további tájékoztatást.> 1. Milyen típusú gyógyszer a <Terméknév> és milyen betegségek esetén alkalmazható? [Ezzel a szövegrésszel kell kicserélni bármilyen jelenlegit az alábbiak szerint:] [Orális gyógyszerformák és végbélkúpok] Heveny fájdalom kezelése felnőtteknél. A <Terméknév> csak akkor használható, ha a más fájdalomcsillapítókkal való kezelés ellenjavallott. [Oldatos injekció (im.)] Egyszeri adagban történő műtét utáni fájdalomcsillapítás céljából felnőtteknél. Ha hosszabb időtartamú alkalmazás szükséges, más gyógyszerformák állnak rendelkezésre. A <Terméknév> csak akkor alkalmazható, ha más fájdalomcsillapítók ellenjavallottak. 2. Tudnivalók a <Terméknév> alkalmazása előtt [Az alábbi szövegrészt be kell illeszteni a megfelelő pontba] [Orális gyógyszerformák és végbélkúpok] Ne <szedje> <alkalmazza> a <Terméknevet>: - ha előzetesen fennálló májbetegségben szenved - ha alkoholizmusban szenved - ha egyidejűleg más, ismerten májkárosodást okozó gyógyszereket is szed. [Oldatos injekció (im.)] Ne alkalmazza a <Terméknevet>: - ha előzetesen fennálló májbetegségben szenved - ha alkoholizmusban szenved - ha egyidejűleg más, ismerten májkárosodást okozó gyógyszereket is szed. Figyelmeztetések és óvintézkedések [Összes gyógyszerforma] Az Ön kezelőorvosa a <Terméknévvel> való kezelés során hetente májfunkciós vizsgálatokat fog végeztetni, mert a flupirtin-kezeléssel összefüggésben emelkedett májenzim vérszinteket, májgyulladást (hepatitiszt) és májelégtelenséget jelentettek. Amennyiben a májfunkciós vizsgálat kóros értékeket mutat, kezelőorvosa arra kéri Önt, hogy azonnal hagyja abba a <Terméknév> szedését/alkalmazását. Ha Ön bármely olyan tünetet figyel meg a <Terméknévvel> való kezelés során, amely májkárosodásra utal (pl. étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi kellemetlenségérzet, fáradtság, sötét színű vizelet, sárgaság, viszketés), Önnek abba kell hagynia a <Terméknév> szedését és azonnal orvoshoz kell fordulnia, ha a felsorolt tünetek bármelyike megjelenik. 3. Hogyan kell szedni a <Terméknevet>? [Az alábbi szövegrészt be kell illeszteni a megfelelő pontba] [100 mg azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerforma, végbélkúpok] A flupirtint a legalacsonyabb hatásos adagban, a megfelelő fájdalomcsillapító hatáshoz szükséges legrövidebb időtartamig kell alkalmazni. A kezelés időtartama nem lépheti túl a 2 hetet. Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél 20

21 A flupirtin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A <Terméknév> gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható. [400 mg retard gyógyszerforma] A flupirtint a megfelelő fájdalomcsillapító hatáshoz szükséges legrövidebb időtartamig kell alkalmazni. A kezelés időtartama nem lépheti túl a 2 hetet. Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél A flupirtin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A <Terméknév> gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható. [Oldatos injekció (im.)] Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél A flupirtin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A <Terméknév> gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem alkalmazható. 4. Lehetséges mellékhatások [Összes gyógyszerforma] Májrendellenességek: Nagyon gyakori: Emelkedett májenzim vérszintek. Nem ismert gyakoriság: Májgyulladás (hepatitisz), májelégtelenség. [Az alábbi szövegrészt be kell illeszteni ennek a pontnak a végére] Mellékhatások bejelentése Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa <kezelőorvosát><,><vagy><gyógyszerészét><vagy a gondozását végző egészségügyi szakembert>. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül*. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. [*For the printed materials: No reference to the Appendix V should be included in the printed materials. The above grey-shaded terms will only appear in the published version of the approved product information annexes on EMA s website. The actual details of the national reporting system (as listed within the Appendix V) of the concerned Member State(s) shall be displayed on the printed version.]. 21

22 IV. melléklet A forgalomba hozatali engedélyek feltételei 22

23 A forgalomba hozatali engedélyek feltételei A tagállam(ok) vagy referencia-tagállam(ok) nemzeti illetékes hatóságai szükség esetén kötelesek biztosítani, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) teljesítse (teljesítsék) az alábbi feltételeket: Feltételek Dátum A forgalomba hozatali engedély jogosultjának vagy jogosultjainak be kell nyújtania (nyújtaniuk) a kockázatkezelési terv alapvető elemeit (illetve annak részeként a gyógyszer-felhasználási vizsgálat és az engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálat vázlatát, valamint az oktatási anyagokat) EU formátumban. Az Európai Bizottság határozata után 3 hónapon belül A forgalomba hozatali engedély jogosultjának vagy jogosultjainak be kell nyújtania (nyújtaniuk) a következő éves Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentést az alábbi határidőig: április 10. (Adatgyűjtés-lezárási pont (DLP): január 22.) A forgalomba hozatali engedély jogosultjának vagy jogosultjainak a kockázatkezelési terv részeként be kell nyújtania (nyújtaniuk) a gyógyszer-felhasználási vizsgálat tervét, amelynek célja, hogy a gyógyszerfelírási gyakorlatot tanulmányozza a gyógyszert felíró orvosok reprezentatív csoportjában a jellemző klinikai alkalmazás során, valamint, hogy értékelje a gyógyszer felírásának fő okait. A végső vizsgálati jelentés benyújtási határideje: Az Európai Bizottság határozata után 18 hónapon belül A forgalomba hozatali engedély jogosultjának vagy jogosultjainak a kockázatkezelési terv részeként be kell nyújtania (nyújtaniuk) az engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálati tervet a kockázatminimalizáló tevékenységek hatékonyságának értékeléséhez. A végső vizsgálati jelentés benyújtási határideje: Az Európai Bizottság határozata után 18 hónapon belül A forgalomba hozatali engedély jogosultjának vagy jogosultjainak a kockázatkezelési terv részeként be kell nyújtania (nyújtaniuk) a gyógyszert felíró orvosoknak és a betegeknek szóló oktatási anyagot. Ennek szerepelnie kell a kockázatkezelési tervben, és fel kell hívnia a figyelmet a kockázatokra, a figyelmeztetésekre és a hepatotoxicitás monitorozására. Az oktatási anyag vázlatát az Európai Bizottság határozata után 3 hónapon belül kell benyújtani 23