(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 006 157 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 33/02 (06.01) C07D 49/04 (06.01) A61P /00 (06.01) C07D 33/06 (06.01) A61K 31/38 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 04/ () Elsõbbségi adatok: 648 P US (72) Feltalálók: TSUKAMOTO, Takashi, Ellicott City, Maryland 242 (US); SLUSHER, Barbara, S., Kingsville, Maryland 287 (US) (73) Jogosult: Eisai Corporation of North America, Woodcliff Lake, NJ (US) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Tiolaktonok mint NAALADáz inhibitorok HU T2 A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 Ez a bejelentés a /648 számon 03. március 3¹án benyújtott ideiglenes USA-beli szabadalmi bejelentésen alapul, amelynek teljes tartalma referenciaként leírásunk részét képezi. A találmány új vegyületekre, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és diagnosztikai készletekre, és az ilyen vegyületek NAALADáz enzimaktivitás gátlására, a NAALADáz-szintek megváltozásával járó betegségek detektálására, angiogenezis gátlására, TGF- -aktivitás vagy neuronális aktivitás befolyásolására és glutamátabnormalitás, kényszeres rendellenesség, neuropátia, fájdalom, prosztatabetegség, rák, Huntington-betegség, diabétesz, retina-rendellenesség vagy glaukóma kezelésére történõ alkalmazására szolgáló eljárásokra vonatkozik. A NAALADáz enzim, amely mint prosztataspecifikus membránantigén (PSMA) és humán glutamát karboxipeptidáz II (GCP II) néven is ismert, az N¹acetilaszpartil-glutamát (NAAG) neuropeptid N¹acetil-aszpartáttá (NAA) és glutamáttá történõ hidrolízisét katalizálja. Az aminosavszekvencia-homológia alapján a NAALADázt a peptidázok M28 családjába sorolják. Különféle vizsgálatokból arra lehet következtetni, hogy a NAALADáz inhibitorok hasznosak lehetnek ischaemia, gerincvelõ-sérülés, demielinizációs betegségek, Parkinson-kór, amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) Huntington-kór, alkoholfüggõség, nikotinfüggõség, kokainfüggõség, opioidfüggõség, rák, neuropátia, fájdalom és skizofrénia kezelésében és angiogenezis gátlásában. Potenciális terápiás alkalmazásaikat tekintve fennáll az igény új NAALADáz inhibitorokra és ezek prodrogjaira. A találmány összefoglalása A találmány (I), (II) vagy (III) képletû vegyületekre I II III vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik, ahol: X jelentése 1 4 szénatomos alkiléncsoport, 2 4 szénatomos alkeniléncsoport, 2 4 szénatomos alkiniléncsoport, 3 8 szénatomos cikloalkiléncsoport, 7 szénatomos cikloalkeniléncsoport vagy Ar, ahol az alkilén¹, alkenilén¹, alkinilén¹, cikloalkilén- vagy cikloalkeniléncsoport helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített; L jelentése kötés, CR 1 R 2, O, S, SO 2 vagy NR 1 ; Y jelentése O, S, CR 3 R 4 vagy NR 3 ; Z jelentése (CR R 6 ) n ; n jelentése 1, 2, 3 vagy 4; Ar jelentése kétértékû aril- vagy heteroarilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített; R 1,R 2,R 3,R 4,R és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 2 4 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkil- vagy alkenilcsoport helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített; R 7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, fenil-etil-csoport vagy benzilcsoport, ahol a fenil¹, fenil-etil- vagy benzilcsoport helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített; és R 8,R 9,R és R 11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a vegyület az (I) képletnek felel meg, n jelentése 2, 3 vagy 4; és azzal a megkötéssel, hogy ha a vegyület az (I) képletnek felel meg, L jelentése kötés és X jelentése etilcsoport, akkor Y jelentése nem CR 3 R 4 ; és azzal a megkötéssel, hogy ha a vegyület a (III) képletnek felel meg, és ha R 8,R 9,R és R 11 jelentése hidrogénatom, és Y és Z jelentése CH 2 csoport, akkor R 7 jelentése hidrogénatomtól vagy helyettesítetlen fenilvagy benzilcsoporttól eltérõ. A jelen találmány továbbá a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményre és diagnosztikai készletre, és a vegyület NAALADáz enzimaktivitás gátlására, a NAALADáz-szintek megváltozásával járó betegségek detektálására, angiogenezis gátlására, TGF- -aktivitás vagy neuronális aktivitás befolyásolására, és glutamátabnormalitás, kényszeres rendellenesség, neuropátia, fájdalom, prosztatabetegség, rák, Huntingtonbetegség, diabétesz, retina-rendellenesség vagy glaukóma kezelésére történõ alkalmazására vonatkozik. Az ábrák rövid ismertetése Az 1. ábrán látható egy kontroll, nem cukorbeteg patkányból származó retinavéredény szeres nagyítású fényképe. A 2. ábrán látható egy diabetikus patkányból származó retinális véredény szeres nagyítású fényképe hordozóanyaggal végzett 6 hónapos kezelés után. 2

3 A 3. ábrán látható egy diabetikus patkányból származó retinális véredény szeres nagyítású fényképe B vegyülettel végzett 6 hónapos kezelés után. A 4. ábra grafikusan mutatja placebóval, egy NAALADáz inhibitorral, morfinnal vagy egy NAALADáz inhibitorral és morfinnal kezelt egerek tail-flick válaszait az idõ függvényében. Az. ábra egy oszlopgrafikon, amely az átlag ±S. E. M. görbe alatti terület (AUC) értékeket mutatja. A találmány részletes ismertetése Definíciók A B vegyület jelentése 2¹(3¹szulfanil-propil)-pentándisav. A D vegyület jelentése 2¹(2¹szulfanil-etil)-pentándisav. Az E vegyület jelentése 3¹karboxi-alfa-(3¹merkapto-propil)-benzolpropánsav. Az F vegyület jelentése 3¹karboxi-¹(1,1-dimetiletil)-alfa-(3¹merkapto-propil)-benzolpropánsav. Az alkil kifejezés egyértékû, telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelent. Példaként említjük a korlátozás szándéka nélkül a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹pentil- és n¹hexil-csoportot. Az alkilén kifejezés kétértékû, telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelen. Az alkenil kifejezés egyértékû, telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely legalább egy szén-szén kettõs kötést tartalmaz. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül az etenil¹, propenil¹, izopropenil¹, butenil¹, izobutenil¹, terc-butenil¹, n¹pentenil- és n¹hexenil-csoport. Az alkenilén kifejezés kétértékû, telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely legalább egy szén-szén kettõs kötést tartalmaz. Az alkinil kifejezés egyértékû, telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmaz. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül az etinil¹, propinil¹, izopropinil¹, butinil¹, izobutinil¹, terc-butinil¹, pentinil- és hexinilcsoport. Az alkinilén kifejezés kétértékû, telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmaz. A cikloalkil kifejezés egyértékû, gyûrûs alkilcsoportot jelent. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil- és ciklooktilcsoport. A cikloalkilén kifejezés kétértékû, gyûrûs alkilcsoportot jelent. A cikloalkenil kifejezés egyértékû, gyûrûs alkenilcsoportot jelent. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a ciklopentenil¹, ciklohexenil¹, cikloheptenil- és ciklooktenilcsoport. A cikloalkenilén kifejezés kétértékû, gyûrûs alkenilcsoportot jelent Az alkoxi kifejezés egy alkilcsoportot jelent, amely egy oxigénkötésen keresztül kapcsolódik. Az alkenoxi kifejezés alkenilcsoportot jelent, amely egy oxigénkötésen keresztül kapcsolódik. Az aril kifejezés egy gyûrûs aromás szénhidrogéncsoportot jelent, amely egy vagy több zárt gyûrût tartalmaz. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a fenil¹, benzil¹, naftil¹, antracenil¹, fenantracenil- és bifenilcsoport. A heteroaril kifejezés gyûrûs aromás csoportot jelent, amely egy vagy több zárt gyûrût és legalább egy gyûrûben egy vagy több heteroatomot (például kén¹, nitrogén- vagy oxigénatomot) tartalmaz. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a pirril¹, furanil¹, tienil¹, piridinil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, benzofuranil¹, benzo-tienil¹, benzo-furanil- és benzo-tienilcsoport. A karbociklus kifejezés egy gyûrûs szénhidrogénmolekularészre utal, amely egy vagy több zárt gyûrût tartalmaz, amely(ek) aliciklusos, aromás, kondenzált és/vagy áthidalt gyûrû(k). Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a ciklopropán, ciklobután, ciklopentán, ciklohexán, cikloheptán, ciklopentén, ciklohexén, cikloheptén, ciklooktén, benzil, naftén, antracén, fenantracén, bifenil és pirén. A heterociklus kifejezés egy gyûrûs molekulerészt jelent, amely egy vagy több zárt gyûrût tartalmaz, amely(ek) aliciklusos, aromás, kondenzált és/vagy áthidalt gyûrû(k), egy vagy több heteroatommal (például kén¹, nitrogén- vagy oxigénatommal) legalább egy gyûrûben. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a pirrolidin, pirrol, tiazol, tiofén, piperidin, piridin, izoxazolidin és izoxazol. A halogén kifejezés fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatomot jelent. A hatékony mennyiség kifejezés egy kívánt hatás kiváltásához, például NAALADáz enzimaktivitás gátlásához, glutamátabnormalitás kezeléséhez, neuronális aktivitás befolyásolásához, prosztatabetegség kezeléséhez, rák kezeléséhez, angiogenezis gátlásához, TGF- -aktivitás befolyásolásához, Huntington-betegség kezeléséhez, diabétesz kezeléséhez, retina-rendellenesség kezeléséhez vagy glaukóma kezeléséhez szükséges mennyiséget jelenti. Az NAAG jelentése N¹acetil-aszpartil-glutamát, amely az agy fontos peptidkomponense, a fõ inhibitor neurotranszmitter gamma-amino-vajsavval (GABA) összemérhetõ szintekkel. Az NAAG neuronspecifikus, a szinaptikus hólyagocskákban van jelen, és neuronális stimulálás hatására szabadul fel számos, feltehetõen glutaminerg rendszerben. Vizsgálatok szerint az NAAG neurotranszmitterként és/vagy neuromodulátorként mûködhet a központi idegrendszerben, vagy a neurotranszmitter glutamátprekurzoraként. Ezenkívül, az NAAG agonista a II¹es csoportba tartozó metabotrop glutamátreceptorokon, specifikusan az mglur3 receptorokon; egy, a NAALADáz gátlására képes molekularészhez kapcsoltan várható, hogy a metabotrop glutamátreceptor-ligandumok erõs és specifikus NAA- LADáz inhibitorokat szolgáltatnak. 3

4 A NAALADáz kifejezés N¹acetilezett ¹kötésû savas dipeptidázra utal, ez egy membrán-kötött metallopeptidáz, amely az NAAG¹t N¹acetil-aszpartáttá (NAA) és glutamáttá (GLU) bontja le: NAAG katabolizmusa NAALADáz által A NAALADáz az M28 peptidáz családba tartozik, és más néven PSMA vagy humán GCP II, EC szám Feltételezik, hogy a NAALADáz egy kokatalitikus cink/cink metallopeptidáz. A NAALADáz nagy affinitást mutat NAAG¹re, nmol/l Km¹értékkel. Ha az NAAG a bioaktív peptid, akkor a NAALADáz az NAAG szinaptikus hatásának inaktivátoraként szolgálhat. Alternatív módon, ha az NAAG a glutamát prekurzoraként mûködik, a NAALADáz primer funkciója a szinaptikus glutamát hasznosíthatóság szabályozása lehet. A gátlás enzimek vonatkozásában reverzíbilis enzimgátlásra, például kompetitív, unkompetitív és nem kompetitív gátlásra utal. A kompetitív, unkompetitív és nem kompetitív gátlás egy inhibitornak az enzim reakciókinetikájára kifejtett hatása alapján különböztethetõ meg. Kompetitív gátlás akkor történik, amikor az inhibitor reverzíbilisen kapcsolódik az enzimmel oly módon, hogy egy természetes szubsztráttal verseng a kötõdésért az aktív helyen. Az inhibitor és az enzim közötti affinitást a gátlási állandóval, K i, mérhetõ, amelyet a következõképpen definiálunk: [E][I] K i [EI] ahol [E] jelenti az enzim koncentrációját, [I] jelenti az inhibitor koncentrációját és [EI] jelenti az enzim és az inhibitor közötti reakcióban keletkezett enzim-inhibitor komplex koncentrációját. Egyéb definíció hiányában K i jelenti az affinitást a találmány szerinti vegyületek és a NAALADáz között. A kiviteli alakok magukban foglalják ak i kisebb, mint 0 mol/l, kisebb, mint mol/l vagy kisebb, mint 1 mol/l értékeket, amelyeket a szakterületen ismert megfelelõ vizsgálatok alkalmazásával határozunk meg. Az IC 0 egy rokon kifejezés, amely egy vegyület azon koncentrációját vagy mennyiségét jelenti, amely a cél enzim 0%¹os gátlását váltja ki. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozó kifejezés egy gyógyszerészetileg elfogadható anyagot, készítményt vagy vehikulumot, például folyékony vagy szilárd töltõanyagot, hígítóanyagot, segédanyagot vagy oldószert kapszulázó anyagot jelent, amely a találmány szerinti vegyület egy szervbõl vagy testrészbõl egy másik szervhez vagy testrészhez történõ hordozásában vagy transzportálásában részt vesz. Mindegyik hordozó elfogadható abban az értelemben, hogy kompatibilis a készítmény többi alkotórészével, és alkalmas a páciensben való alkalmazásra. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóként használható anyagok példái, a korlátozás szándéka nélkül: (1) cukrok, például laktóz, glükóz és szacharóz; (2) keményítõk, például kukoricakeményítõ és burgonyakeményítõ; (3) cellulóz és származékai, például nátrium-karboxi-metilcellulóz, etil-cellulóz és cellulóz-acetát; (4) porított tragantgyanta; () maláta; (6) zselatin; (7) talkum; (8) segédanyagok, például kakaóvaj vagy kúpviaszok; (9) olajok, például földimogyoró-olaj, gyapotmagolaj, napraforgóolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és szójaolaj; () glikolok, például propilénglikol; (11) poliolok, például glicerin, szorbit, mannit és poli(etilénglikol); (12) észterek, például etil-oleát és etil-laurát; (13) agar; (14) pufferanyagok, például magnézium-hidroxid és alumínium-hidroxid; (1) alginsav; (16) pirogénmentes víz; (17) izotóniás sóoldat; (18) Ringer-oldat; (19) etilalkohol; () ph¹pufferelt oldatok; (21) poliészterek, polikarbonátok és/vagy polianhidridek; és (22) egyéb, nem toxikus kompatibilis, gyógyszerkészítményekben alkalmazott anyagok. A gyógyszerészetileg elfogadható sók kifejezés a találmány szerinti vegyületek savval vagy bázissal képzett sóira utal, amely só a kívánt farmakológiai aktivitással rendelkezik, és nincsenek sem biológiailag, sem egyébként nemkívánatos tulajdonságai. A savakkal alkotott sók közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül az acetát, adipát, alginát, aszpartát, benzoát, benzolszulfonát, biszulfát, butirát, citrát, kámforát, kámforszulfonát, ciklopentán-propionát, diglukonát, dodecil-szulfát, etánszulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2¹hidroxi-etánszulfonát, laktát, maleát, metánszulfonát, 2¹naftalinszulfonát, nikotinát, oxalát, tiocianát, tizolát és undekanoát. A bázissal alkotott sók közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül az ammóniumsók, az alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, a szerves bázisokkal, például a diciklohexil-aminnal, N¹metil-Dglukaminnal alkotott sók, és az aminosavakkal, például az argininnel és lizinnel alkotott sók. Bizonyos kiviteli alakokban a bázikus nitrogéntartalmú csoportok különféle szerekkel kvaternerizálhatók, beleértve a rövid 4

5 szénláncú alkil-halogenideket, például metil¹, etil¹, propil- és butil-kloridot, ¹bromidot és ¹jodidot; a dialkilszulfátokat, például a dimetil¹, dietil¹, dibutil- és diamilszulfátokat; a hosszú láncú halogenideket, például a decil¹, lauril¹, mirisztil- és sztearil-kloridot, ¹bromidot és ¹jodidot; és az aralkil-halogenideket, például a fenetilbromidokat. A radioszenzitivizátor kifejezés kis molekulatömegû vegyületre utal, amely az állatoknak terápiásan hatékony mennyiségben beadva elõsegíti az elektromágneses sugárzással kezelhetõ betegségek kezelését. Az elektromágneses sugárzással kezelhetõ betegségek közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a daganatos betegségek, jóindulatú és rosszindulatú tumorok és a rákos sejtek. Az itt fel nem sorolt egyéb betegségek elektromágneses sugárzással való kezelése szintén a találmányhoz tartozik. Az elektromágneses sugárzás magában foglalja a korlátozás szándéka nélkül a 0 méter hullámhosszú sugárzást. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a gamma-sugárzás ( 13 m), a röntgensugárzás ( 11 9 m), az ultraibolya fény ( nm 0 nm), a látható fény (0 nm 700 nm), az infravörös sugárzás (700 nm 1,0 mm) és a mikrohullámú sugárzás (1 mm cm). A sztereoizomerek kifejezés olyan izomereket jelent, amelyek csak az atomok térbeli elrendezésében különböznek. Az optikai izomerek kifejezés enantiomereket vagy diasztereoizomereket jelent. A diasztereoizomerek kifejezés olyan sztereoizomereket jelent, amelyek egymásnak nem tükörképei. A diasztereoizomerek két vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazó vegyületekben fordulnak elõ, tehát az ilyen vegyületek 2 n optikai izomerrel rendelkeznek, ahol n jelenti az aszimmetriás szénatomok számát. Az enantiomerek kifejezés olyan sztereoizomereket jelent, amelyek egymásnak fedésbe nem hozható tükörképei. Az enantiomerben feldúsult kifejezés olyan elegyet jelent, amelyben egy enantiomer van túlnyomó részt jelen. A racém elegy kifejezés olyan elegyet jelent, amely az egyes enantiomereket egyenlõ részekben tartalmazza. A nem racém elegy kifejezés olyan elegyet jelent, amely az egyes enantiomereket nem egyenlõ részekben tartalmazza. Az angiogenezis kifejezés az új kapillárisok kialakulásának folyamatát jelenti. Az angiogenezis gátlása számos paraméterrel mérhetõ, például becsülhetõ a neovaszkuláris szerkezetek késleltetett megjelenésével, a neovaszkuláris szerkezetek lassúbb kifejlõdésével, a neovaszkuláris szerkezetek csökkent megjelenésével, az angiogenezistõl függõ kóros hatások lelassulásával vagy súlyosságának csökkenésével, az angiogén növekedés leállásával, vagy a korábbi angiogén növekedés regressziójával. Az extrém, teljes gátlást a leírásban megelõzésnek nevezzük. Az angiogenezissel vagy angiogén növekedéssel kapcsolatban a megelõzés nem jelentõs angiogenezisre vagy angiogén növekedésre utal, ha megelõzõen semmi ilyen nem ment végbe, vagy nem jelentõs további angiogenezisre vagy angiogén növekedésre, ha korábban végbement növekedés. Az angiogenezisfüggõ betegség magában foglalja többek között a reumatoid arthritiszt, kardiovaszkuláris betegségeket, a szem neovaszkuláris betegségeit, a periferiális vaszkuláris rendellenességeket, a dermatológiai fekélyeket és a rákos tumornövekedést, inváziót és metasztázist. Az állat kifejezés egy élõ szervezetet jelent, amely érzékelésre és önálló mozgásra képes, és amely fennmaradásához oxigént és szerves táplálékot igényel. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül az ember, ló, sertés, szarvasmarha, egér- és patkányfélék, nyúl és macskafélék. Ember esetében az állat kifejezés helyett a beteg kifejezést is használhatjuk. Az emlõs meleg vérû gerinces állatot jelent. A szorongás kifejezés a korlátozás szándéka nélkül magában foglalja a nem valódi vagy elképzelt veszély megérzésére adott pszichofiziológiai reakciókból álló érzelmi állapotot, amely látszólag fel nem ismert, belsõ pszichés konfliktusból származik. A fiziológiai összetevõk közé tartoznak a megnövekedett pulzusszám, megváltozott légzési sebesség, izzadás, reszketés, gyengeség és kimerültség, a pszichológiai összetevõk közé tartozik a fenyegetõ veszély érzete, tehetetlenség, félelem és feszültség [Dorland s Illustrated Medical Dictionary, W. B. Saunders Co., 27. kiadás (1988)]. A szorongásos rendellenesség magában foglalja a korlátozás szándéka nélkül az olyan mentális rendellenességeket, amelyekben a szorongás és az elkerülõ viselkedés a meghatározó [Dorland s Illustrated Medical Dictionary, W. B. Saunders Co., 27. kiadás (1988)]. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a pánikroham, agórafóbia, pánik-rendellenesség, akut stressz rendellenesség, krónikus stressz rendellenesség, specifikus fóbiák, egyszerû fóbia, szociálfóbia, anyag által indukált szorongásos rendellenesség, szerves szorongásos rendellenesség, rögeszmés-kényszeres rendellenesség, poszttraumatikus stressz rendellenesség, általánosult szorongásos rendellenesség és az NOS (not otherwise specified) szorongásos rendellenességek. Az egyéb szorongásos rendellenességeket a Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders címû könyvben (American Psychiatric Association, 4. kiadás, 1994) jellemzik. A figyelemhiányos rendellenesség ( ADD ) olyan rendellenességet jelent, amelynek jellemzõje a fejlettségnek nem megfelelõ figyelmetlenség és megfontolatlanság, hiperaktivitással avagy anélkül. A figyelmetlenség az elkezdett feladatok befejezésének hiányát, a figyelem könnyû eltéríthetõségét, a figyelem látszólagos hiányát és a hosszas figyelmet igénylõ feladatokra való koncentrálás nehézkességét jelenti. Az impulzivitás a gondolkozás elõtti cselekvést, a változtatás nehézségét, a munkaszervezési problémákat és az egyik

6 cselekvésrõl a másikra való állandó áttérést jelenti. A hiperaktivitás az ülve maradás és a csendben ülés nehézségét, és túlzott mértékû rohangálást vagy mászást jelent. A rák kifejezés magában foglalja a korlátozás szándéka nélkül az ACTH-termelõ tumorokat, az akut limfocitás leukémiát, az akut nem limfocitás leukémiát, a mellékvesekéreg-rákot, a hólyagrákot, az agyrákot, a mellrákot, a méhnyakrákot, a krónikus limfocitás leukémiát, a krónikus mielocitás leukémiát, a kolorektális rákot, a bõr T¹sejtes limfómáját, a méhbelhártyarákot, a nyelõcsõrákot, az Ewing-féle szarkómát, az epehólyagrákot, a szõrös sejtes leukémiát, a fej- és nyakrákot, a Hodgkins-limfómát, a Kaposi-szarkómát, a veserákot, májrákot, tüdõrákot (apró és nem apró sejtes), a rosszindulatú peritoneális elburjánzást, a rosszindulatú mellhártyaizzadmányt, a melanómát, a mezoteliómát, a többszörös mielómát, a neuroblasztómát, a nem Hodgkin-limfómát, a csontszarkómát, a petefészekrákot, a petefészek- (csírasejt¹) rákot, a hasnyálmirigyrákot, a péniszrákot, a prosztatarákot, a retinoblasztómát, a bõrrákot, a lágyszöveti szarkómát, a pikkelyessejtes karcinómákat, a gyomorrákot, a hererákot, a pajzsmirigyrákot, a trofoblasztos daganatokat, a méhrákot, a vaginarákot, a vulvarákot és a Wilm-tumort. A kényszeres rendellenesség minden olyan rendellenességet jelent, amelynek jellemzõje az ellenállhatatlan impulzív viselkedés. A kényszeres rendellenességre példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül az anyagfüggõség, a táplálkozási rendellenesség, a kóros játékszenvedély, az ADD és a Tourette-szindróma. A demielinizációs betegség kifejezés minden olyan betegséget jelent, amely az idegszövetet természetesen körülvevõ velõhüvely károsodásával vagy eltávolításával jár, például az US számú szabadalmi iratban és a WO 98/03178 számú nemzetközi szabadalmi publikációban definiáltak szerint, amelyek tartalma leírásunk részét képezi referenciaként. Példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a perifériás demielinizációs betegség (például Guillain Barré-szindróma, periferiális neuropátiák és Charcot-Marie Tooth betegség) és a központi demielinizációs betegségek (például sclerosis multiplex). A betegség kifejezés a szervezet bármely részének, szervének vagy rendszerének (vagy ezek kombinációinak) a normális szerkezettõl vagy mûködéstõl való eltérését vagy megszakítását jelenti, amely a tünetek és jelek jellemzõ sorozatában manifesztálódik, és amelynek etiológiája, patológiája és prognózisa lehet ismert vagy ismeretlen [Dorland s Illustrated Medical Dictionary (W. B. Saunders Co., 27. kiadás, 1988)]. A rendellenesség kifejezés a mûködés bármely zavarát vagy abnormalitását; morbid fizikai vagy mentális állapotot jelent [Dorland s Illustrated Medical Dictionary (W. B. Saunders Co., 27. kiadás, 1988)]. A táplálkozási rendellenesség kifejezés kényszeres falánkságot, elhízást vagy súlyos elhízást jelent. Az elhízás alatt a magasság-testtömeg táblázatok standard értékét %-kal meghaladó testtömeget értjük. A súlyos elhízás 0%-nál nagyobb túlsúlyt jelent A glaukóma kifejezése jelentése a korlátozás szándéka nélkül krónikus (idiopátiás) nyitott zugú glaukóma (például nagynyomású, normálnyomású); pupilla blokk glaukóma (például akut zárt zugú, szubakut zárt zugú, krónikus zárt zugú, kombinált mechanizmusú); fejlõdési glaukóma [például kongenitális (gyermekkori), juvenális, anxenfeld Rieger-szindróma, Peter-féle anomália, aniridia]; egyéb szemrendellenességekkel társuló glaukóma (például a szaruhártya-endotheliummal, írisszel, sugártesttel, lencsékkel, retinával, érhártyával vagy üvegtest rendellenességével kapcsolatos glaukóma); megnövekedett episzklerális vénás nyomással társuló glaukóma (például megnövekedett intraokuláris nyomással és glaukómával társult szisztémás betegségek, kortikoszteroid indukálta glaukóma); gyulladással és traumával társuló glaukóma (például keratitisszel, episzkleritisszel, szkleritisszel, uveitisszel, okuláris traumával és vérzéssel társuló glaukóma); intraokuláris mûtétet követõ glaukóma [például sugártest blokk (rosszindulatú) glaukóma, glaukóma lencsehíjasság (aphakia) és pszeudophakia esetén, szaruhártyamûtéttel kapcsolatos glaukóma, vitreoretinális mûtéttel kapcsolatos glaukóma]. A glutamátabnormalitás kifejezés bármely olyan betegséget, rendellenességet vagy állapotot jelent, amelyben a glutamát szerepet játszik, beleértve a megnövekedett glutamátszinttel járó kóros állapotot. A glutamátabnormalitásokra példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a kényszeres rendellenesség, a gerincvelõ-sérülés, epilepszia, stroke, ischaemia, demielinizációs betegség, Alzheimer-kór, Parkinson-kór, ALS, Huntington-kór, skizofrénia, fájdalom periferiális neuropátia (beleértve a korlátozás szándéka nélkül a diabetikus neuropátiát), traumás agysérülés, neuronális inzultus, gyulladásos betegség, szorongás, szorongásos rendellenesség, memóriazavar, glaukóma és retina-rendellenesség. Az ischaemia kifejezés lokalizált szöveti vérszegénységet jelent, amely az arteriális véráramlás elzáródásának következtében lép fel. A globális ischaemia akkor jelentkezik, amikor a véráramlás egy idõre megszakad, ami például a szív leállásából származhat. A fokális ischaemia akkor lép fel, amikor a test egy része, például az agy meg van fosztva a normális vérellátástól, amely például az agyi ér tromboembolitikus elzáródásából, traumás fejsérülésbõl, ödémából vagy agytumorból eredhet. Még ha átmenetileg is, mind a globális, mind a fokális ischaemia messzeható neuronális károsodást válthat ki. Noha az idegszövet-károsodás órákkal, sõt napokkal késõbb lép fel az ischaemiát követõen, bizonyos permanens idegszövet-károsodások kifejlõdhetnek az elsõ percekben az agyi véráramlás megszakadását követõen. Ennek a károsodásnak a nagy része a glutamáttoxicitásnak és a szövetreperfúzió másodlagos következményeinek tulajdonítható, mint például a vazoaktív termékek felszabadulása a károsodott endothéliumból, és citotoxikus termékek, például szabad gyökök és leukotriének felszabadulása a károsodott szövetbõl. A memóriazavar kifejezés a múltbeli tapasztalatok, tudás, gondolatok, érzések, ötletek vagy benyomá- 6

7 sok csökkent mentális regisztrálását, megtartását vagy felidézését jelenti. A memóriazavar befolyásolhatja a rövid és hosszú távú információ megtartását, a térbeli viszonyodás képességét, a memória (visszaidézési) stratégiákat, és a szóbeli visszaadási és kifejezõkészséget. A memóriazavar gyakori okozói az életkor, a súlyos fejtrauma, az agyi anoxia vagy ischaemia, az alkoholos-táplálkozási betegségek, a gyógyszermérgezések és a neurodegeneratív betegségek. Például a memóriazavar a neurodegeneratív betegségek, mint például az Alzheimer-kór és az Alzheimer típusú öregkori elmebaj egyik közös jellemzõje. Memóriazavar fellép az elmebaj egyéb fajtáinál is, mint például a sok infarktus okozta elmebaj, öregkori elmebaj, amelyet cerebrovaszkuláris elégtelenség okoz, és az Alzheimer-kór Lewis-testes variánsa, Parkinson-kórral társulva vagy anélkül. A Creutzfeldt Jakob-betegség egy ritka elmebaj, memóriazavarokkal társulva. Ez a prion protein által okozott szivacsos enkefalopátia; átadható más betegeknek, vagy génmutációból származhat. A memóriavesztés is közös jellemzõje az agysérült betegeknek. Agykárosodás felléphet például egy klasszikus stroke után vagy anesztetikus esemény, fejtrauma, hipoglikémia, szén-monoxid-mérgezés, lítiummérgezés, vitamin- (B 1, tiamin és B 12 ) hiány vagy túlzott alkoholfogyasztás eredményeként. A Korsakoff-féle amnéziás pszichózis egy ritka rendellenesség, amelynek jellemzõje a mélyreható memóriavesztés, és fecsegés, miáltal a beteg történeteket talál ki, hogy elrejtse memóriájának elvesztését. Ez gyakran társul túlzott alkoholfogyasztással. A memóriazavar lehet továbbá életkorral összefüggõ; úgy tûnik, hogy a különféle információk, mint például a nevek, helyek és szavak felidézésének képessége csökken az életkor növekedésével. Átmeneti memóriazavar olyan betegekben is felléphet, akik súlyos depresszív zavarban szenvednek, elektrosokk terápiát követõen. A mentális rendellenesség bármely klinikailag szignifikáns viselkedési vagy pszichológiai szindrómára utal, amelynek jellemzõje a levertség tüneteinek jelenléte vagy a mûködés jelentõs zavara. A mentális rendellenességek feltehetõleg az egyén bizonyos pszichológiai vagy szervi diszfunkciójából származnak; a fogalom nem foglalja magában azokat a zavarokat, amelyek az egyén és a társadalom közötti alapvetõ konfliktusok (szociális deviancia). A metasztázis kifejezés a rákos sejtek azon képességét jelenti, hogy szétszóródjanak, és új növekedési gócokat alkossanak nem szomszédos helyeken (azaz metasztázisokat képezzenek) [lásd Hill, R. P., Metastasis, The Basic Science of Oncology Tannock és munkatársai, szerk. McGraw-Hill, New York, oldal (1992), amely referenciaként leírásunk tartalmát képezi]. Az átmenet az in situ tumornövekedéstõl a metasztázisos betegségbe definíció szerint a primer helyen lévõ tumorsejtek azon képessége, hogy elárasszák a helyi szöveteket és átlépjék a szöveti határokat A metasztázisos folyamat elindításához a karcinómasejteknek elõször át kell jutniuk az epithel alapmembránon, majd el kell árasztaniuk az intersriciális sztrómát. Távoli metasztázisok esetén a beszivárgás a szubendothel alapmembrán tumorsejt általi invázióját igényli, amelynek végbe kell mennie a tumorsejt kiszivárgása során is A rosszindulatúság kifejlõdése a tumor indukálta angiogenezissel is kapcsolatban van [amely] nemcsak lehetõvé teszi a primer tumorok növekedését, hanem a vaszkuláris kompartmenthez való könnyû hozzáférést is megengedi az újonnan kialakult erek alapmembránjaiban lévõ hibák miatt [lásd Aznavoorian és munkatársai, Cancer 71, (1993), amely referenciaként leírásunk részét képezi]. A neuropátia kifejezés az idegek bármely betegségét vagy hibás mûködését jelenti. A neuropátiára példaként a korlátozás szándéka nélkül említhetõ a periferiális neuropátia, diabetikus neuropátia, autonóm neuropátia és mononeuropátia. A perifériás neuropátia lehet idiopatikus vagy bármely ok által kiváltott, beleértve a betegségeket (például amiloidózis, alkoholizmus, HIV, szifilisz, vírus, autoimmun rendellenesség, rák, porfiria, arachnoiditisz, posztherpetikus neuralgia, Guillain Barré-szindróma, diabétesz, beleértve az I¹es típusú és II¹es típusú diabéteszt), vegyszerek (példái toxinok, ólom, dapszon, vitaminok, paclitaxel, kemoterápia, HAART-terápia) és egy adott ideg vagy idegköteg fizikai sérülései (például trauma, összenyomás, zsugorodás). A neuroprotektív kifejezés idegsérülést csökkentõ, leállító vagy enyhítõ hatást, és az idegsérülést szenvedett idegszövet védelmét, felelevenítését vagy újraélesztését jelenti. Az idegsérülés kifejezés az idegszövet sérülésére és az ebbõl származó rokkantságra vagy elhalálozásra vonatkozik. Az idegsérülés oka lehet metabolikus, toxikus, neurotoxikus, iatrogén, termális vagy kémiai, és magában foglalja a korlátozás szándéka nélkül az ischaemiát, hipoxiát, cerebrovaszkuláris eseményt, traumát, mûtétet, nyomást, tömeghatást, vérzést, sugárzást, érgörcsöt, neurodegeneratív betegséget, neurodegeneratív folyamatot, fertõzést, Parkinson-kórt, ALS¹t, mielinizációs/demielinizációs folyamatokat, epilepsziát, kognitív rendellenességet, glutamátabnormalitást és ezek szekunder hatásait. Az idegszövet kifejezés az idegrendszert felépítõ különféle komponenseket jelenti, beleértve a korlátozás szándéka nélkül a neuronokat, neurális hordozósejteket, gliát, Schwann-sejteket, a fenti szerkezetekben lévõ és ezeket ellátó vaszkulatúrát, a központi idegrendszert, az agyat, az agytörzset, a gerincvelõt, a központi idegrendszer kapcsolódását a periferiális idegrendszerrel, a periferiális idegrendszert és a kapcsolódó szerkezeteket. A fájdalom kifejezés a speciális idegvégzõdések stimulálásából eredõ lokalizált rossz közérzet, fájdalom vagy gyötrelem érzetét jelenti. Ez védõmechanizmusként szolgál, amennyiben arra készteti a szenvedõ alanyt, hogy eltávolítsa a fájdalom forrását vagy eltávolodjon attól [Droland s Illustrated Medical Dictionary (W. B. Saunders Co., 27. kiadás, 1988)]. A fájdalomra példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül az akut, krónikus, rákos, égési, vágási, gyulladásos, neuropátiás és háttáji fájdalom. 7

8 A neuropátiás fájdalom kifejezés idegsérüléssel kapcsolatos fájdalmas állapotot jelent. A specifikus szindrómától függõen a fájdalom felléphet az agy vagy a gerincvelõ megváltozásának következtében vagy magában az idegben lévõ abnormalitások következtében. A neuropátiás fájdalom lehet idiopátiás vagy különféle okok által kiváltott, beleértve a betegségeket (például amiloidózist, alkoholizmust, HIV¹et, szifiliszt, vírust, autoimmun rendellenességet, rákot, porfiriát, arachnoiditiszt, posztherpetikus neuralgiát, Guillain Barré-szindrómát, I¹es és II¹es típusú cukorbetegséget magában foglaló diabéteszt), kemikáliákat (például toxinokat, ólmot, dapszont, vitaminokat, paclitaxel kemoterápiát, HAART-terápiát) és a specifikus szövet vagy szövetköteg fizikai sérüléseit (például traumát, összenyomódást és zsugorodást). A kóros szerencsejátékozás kifejezés olyan állapotot jelent, amelynek jellemzõje a szerencsejátékba való belefeledkezés. A pszichoaktív anyaggal való visszaéléshez hasonlóan ennek hatásai közé tartozik a tolerancia kifejlõdése az egyre nagyobb mennyiségû pénzzel való szerencsejáték iránti igénnyel együtt, megvonási tünetek, a szerencsejátékozás folytatása a súlyos családi konfliktusok ellenére is és a megszállottság. A prosztatabetegség kifejezés minden, a prosztatát érintõ betegségre vonatkozik. A prosztatabetegségre példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a prosztatarák (például adenokarcinóma és metasztázisos prosztatarák) és azok az állapotok, amelyek jellemzõje a prosztata epithelsejtek abnormális növekedése (például jóindulatú prosztatahiperplázia). A retina-rendellenesség kifejezés jelentése vaszkuláris retinopátia, például hipertenzív retinopátia, diabetikus retinopátia (nem proliferatív vagy proliferatív), centrális retinaartéria elzáródás, vagy centrális retinavéna elzáródás; életkorral kapcsolatos makuláris degeneráció; retinaleválás; vagy retinitis pigmentosa. A skizofrénia kifejezés mentális rendellenességre vagy mentális rendellenességek egy csoportjára utal, amelyre jellemzõ a gondolkodás formájában és tartalmában bekövetkezõ zavarok (összefüggések elvesztése, delúziók, hallucinációk), a hangulat zavarai (tompa, nyomott, nem megfelelõ érzelem), az önérzet és a külvilággal való kapcsolat zavarai (az ego határainak elvesztése, dereista gondolkodás és autista visszahúzódás), és viselkedési zavarok (bizarr, láthatólag céltalan és sztereotip aktivitás vagy inaktivitás). A skizofréniára példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül az akut, vándor, határeset, katatóniás, gyermekkori, dezorganizált, serdülõkori, latens, nukleáris, paranoid, parafréniás, prepszichotikus, folyamatos, pszeudoneurotikus, pszeudopszichopátiás, reaktív, reziduális, szkizoaffektív és nem differenciált skizofrénia [Dorland s Illustrated Medical Dictionary, (W. B. Saunders Co., 27. kiadás 1988)]. A TGF- kifejezés béta transzformáló növekedési faktort jelent. A TGF¹ mint a többfunkciós növekedési faktorok prototípusa ismert. Ez különféle sejt- és szöveti funkciókat szabályoz, beleértve a sejtnövekedést és differenciálódást, angiogenezist, sebgyógyulást, immunfunkciót, extracelluláris mátrix képzõdést, sejtkemotaxist, apoptózist és hematopoiezist A TGF¹ abnormalitás kifejezés minden olyan betegséget, rendellenességet vagy állapotot jelent, amelyben a TGF¹ szerepet játszik, beleértve az abnormális TGF- -szintekkel jellemzett betegségeket, rendellenességeket és állapotokat. Az alkalmas idõ terápiás ablaka vagy ablak kifejezés a stroke-kal kapcsolatban a maximális késlekedést jelenti, amelyen belül a stroke tüneteinek jelentkezése után a hatékony terápia megkezdhetõ. A Tourette-szindróma kifejezés több, tic-nek nevezett autoszomális rendellenességet jelent, amelyre jellemzõ a kényszeres káromkodás, az izom ismétlõdõ, akaratlan mozgásai és a hangos hangadások. Tic-nek nevezzük a rövid, gyors, önkéntelen mozgásokat, amelyek lehetnek egyszerûek vagy összetettek; ezek sztereotípiásak és ismétlõdõek, de nem ritmikusak. Az egyszerû tic¹ek, például a szem pislogása gyakran ideges modorosságként kezdõdnek. A komplex tic¹ek gyakran a normális viselkedés töredékeire hasonlítanak. Hacsak egy specifikus betegséggel, rendellenességgel vagy állapottal kapcsolatban másként nem definiáljuk a kezelés vonatkozik: (i) egy betegség, rendellenesség vagy állapot fellépésének megelõzésére egy állatban, amely erre a betegségre, rendellenességre és/vagy állapotra hajlamos, de még nem diagnosztizálták azt; (ii) a betegség, rendellenesség vagy állapot gátlására, azaz kifejlõdésének megakadályozására; és/vagy (iii) a betegség, rendellenesség vagy állapot enyhítésére, azaz a betegség, rendellenesség és/vagy állapot regressziójának kiváltására. Az ALS kezelése vonatkozik: (i) az ALS megjelenésének megakadályozására egy állatban, amely az ALS¹re hajlamos lehet, azonban még nem diagnosztizálták annak meglétét; (ii) az ALS gátlására, például kifejlõdésének megakadályozására; (iii) az ALS enyhítésére, például a betegség, rendellenesség és/vagy állapot regressziójának kiváltására; (iv) az ALS vagy az ALS tünetei fellépésének késleltetésére; (v) az ALS vagy az ALS tünetei kifejlõdésének lelassítására; (vi) az ALS-ben szenvedõ állat élettartamának meghosszabítására; és/vagy (vii) az ALS tüneteinek enyhítésére. A Huntington-kór kezelése vonatkozik: (i) a Huntington-kór megjelenésének megakadályozására egy állatban, amely az ALS¹re hajlamos lehet, azonban még nem diagnosztizálták annak meglétét; (ii) a Huntington-kór gátlására, például kifejlõdésének megakadályozására; (iii) a Huntington-kór enyhítésére, például a betegség, rendellenesség és/vagy állapot regressziójának kiváltására; (iv) a mozgáskoordináció javítására egy Huntingtonkórban szenvedõ állatban; és/vagy (v) a Huntington-kórban szenvedõ állat élettartamának meghosszabbítására, 8

9 Az anyagfüggõség kezelése kifejezés a visszaesés megelõzésére; a kínzó vágy csökkentésére; a tolerancia elnyomására; a megvonási tünetek megelõzésére, gátlására és/vagy enyhítésére; a szenzitívizáció csökkentésére; az anyag által indukált neurotoxicitás megelõzésére, gátlására (azaz kifejlõdésének meggátlására) és/vagy enyhítésére (azaz regresszió kiváltására); és/vagy a magzati alkohol szindróma megelõzésére, gátlására és/vagy enyhítésére vonatkozik. A kínzó vágy kifejezés egy anyag iránti erõs vágyat és/vagy egy anyag alkalmazására való kényszerítõ vágyat és/vagy ellenállhatatlan indíttatást jelent. Az függõség kifejezés az anyagalkalmazás rosszul adaptált mintáját jelenti, amely klinikailag szignifikáns károsodáshoz vagy veszélyhez vezet. A függõség tipikus jellemzõi a tolerancia és/vagy megvonás. Azok az anyagok, amelyekre függõség fejlõdhet ki, a következõk a korlátozás szándéka nélkül : depresszánsok (opioid, szintetikus narkotikumok, barbiturátok, glutethimide, methyprylon, ethchlorvynol, methaqualone, alkohol); szorongásoldók (diazepam, klordiazepoxid, alprazolam, oxazepam, temazepam); stimulánsok (amfetamin, metamfetamin, kokain, nikotin); és halucinogének (LSD, meszkalin, peyote, marihuána). Az opioid kifejezés egy narkotikus analgetikumot jelent, amely vagy félig vagy teljesen szintetikus, beleértve a korlátozás szándéka nélkül a következõket: kodein, morfin, heroin, hidromorfon (Dilaudid), oxikodon (Percodan), oximorfon (Numorphan), hidrokodon (Vicodin), meperidin (Demerol), fentanil, metadon (Dolophine), darvon, talwin. A visszaesés kifejezés az anyag alkalmazására való visszatérést jelenti egy absztinencia idõszak után, amely gyakran társul visszaállással. A visszaállás kifejezés az alkalmazás és dependencia megelõzõ szintre való visszatérését jelenti egy olyan személyben, aki egy absztinenciaperiódust követõen folytatja az anyag alkalmazását. Az szenzitívizálás kifejezés olyan állapotot jelent, amelyben egy anyagra adott reakció fokozódik az ismételt alkalmazással. A tolerancia kifejezés egy anyaghoz való hozzászokási reakciót jelent, amelyre jellemzõ a csökkent hatás ugyanazon dózis folyamatos alkalmazásával és/vagy az igény a fokozódó dózisokra, hogy a korábban alacsonyabb dózisokkal elért kívánt hatást vagy intoxikációt elérjék. Mind fiziológiai, mind pszichoszociális faktorok szerepet játszhatnak a tolerancia kifejlõdésében. A fiziológiai tolerancia tekintetében metabolikus és/vagy funkcionális tolerancia fejlõdhet ki. Az anyagmetabolizmus sebességének növekedésével a test gyorsabban képes az anyagot eliminálni. A funkcionális tolerancia definíció szerint a központi idegrendszer anyaggal szembeni érzékenységének csökkenése. Az opioid tolerancia kifejezés a korlátozás szándéka nélkül magában foglalja azt, hogy a drog állandó dózisával nem lehet a kívánt farmakológiai hatást fenntartani az idõben, azaz a drog dózisát növelni kell az eredeti farmakológiai hatás fenntartásához A megvonás kifejezés kellemetlen fizikai változásokkal jellemzett tünetet jelent, amely az anyag alkalmazásának megszüntetését vagy csökkentését, vagy egy farmakológiai antagonista beadását követi. Szakember számára nyilvánvaló, hogy vannak alternatív nómenklatúrák, nevezéktanok és osztályozási rendszerek a fent említett betegségekre, rendellenességekre és állapotokra, és hogy az ilyen rendszerek az orvostudomány fejlõdésével változnak. Hacsak a szövegösszefüggéssel nincs nyilvánvaló ellentmondásban, az egyes kifejezések definíciói extrapolálhatók azok többes számú megfelelõire is, ahogy azok a bejelentésben elõfordulnak; hasonlóképpen a többes számú kifejezések definíciói ugyanúgy vonatkoznak az egyes számú megfelelõkre is, amelyek a bejelentésben foglaltatnak. Vegyületek A jelen találmány (I), (II) vagy (III) képletû vegyületekre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra, hidrátjaikra és szolvátjaikra vonatkozik, ahol X jelentése 1 4 szénatomos alkiléncsoport, 2 4 szénatomos alkeniléncsoport, 2 4 szénatomos alkiniléncsoport, 3 8 szénatomos cikloalkiléncsoport, 7 szénatomos cikloalkeniléncsoport vagy Ar, ahol az alkilén¹, alkenilén¹, alkinilén¹, cikloalkilén- vagy cikloalkeniléncsoport helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített; L jelentése kötés, CR 1 R 2, O, S, SO 2 vagy NR 1 ; Y jelentése O, S, CR 3 R 4 vagy NR 3 ; Z jelentése (CR R 6 ) n ; n jelentése 1, 2, 3 vagy 4; I II III 9

10 Ar jelentése kétértékû aril- vagy heteroarilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített; R 1,R 2,R 3,R 4,R és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 2 4 szénatomos alkenilcsoport, ahol az alkil- vagy alkenilcsoport helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített; R 7 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, fenil-etil-csoport vagy benzilcsoport, ahol a fenil¹, fenil-etil- vagy benzilcsoport helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített; és R 8,R 9,R és R 11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha a vegyület az (I) képletnek felel meg, n jelentése 2, 3 vagy 4; és azzal a megkötéssel, hogy ha a vegyület az (I) képletnek felel meg, L jelentése kötés és X jelentése etilcsoport, akkor Y jelentése nem CR 3 R 4 ; és azzal a megkötéssel, hogy ha a vegyület a (III) képletnek felel meg, és ha R 8,R 9,R és R 11 jelentése hidrogénatom, és Y és Z jelentése is CH 2 csoport, akkor R 7 jelentése hidrogénatomtól vagy helyettesítetlen fenil- vagy benzilcsoporttól eltérõ; és azzal a megkötéssel, hogy ha a vegyület az (I) képletnek felel meg, L jelentése kötés és X jelentése etilcsoport, akkor Y jelentése nem CR 3 R 4. Az (I) képletû vegyület egy másik kiviteli alakjában: Y jelentése CR 3 R 4 ;és n értéke 2. Az (I) képletû vegyület egy további kiviteli alakjában: L jelentése CR 1 R 2, O, S vagy NH; X jelentése 1 2 szénatomos alkiléncsoport vagy Ar; és Ar jelentése fenilén¹, bifenilén¹, benzilén- vagy naftiléncsoport, ahol a fenilén¹, bifenilén¹, benzilén- vagy naftiléncsoport helyettesítetlen vagy egymástól függetlenül karboxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, 1 4 szénatomos alkilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport és benzil-oxi-csoport közül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített. A (II) képletû vegyület egy kiviteli alakjában: L jelentése kötés, CR 1 R 2 vagy O ; és n jelentése 2. A (II) képletû vegyület egy további kiviteli alakjában: X jelentése 1 4 szénatomos alkiléncsoport vagy Ar; és Ar jelentése fenilén¹, bifenilén- vagy benziléncsoport, amely helyettesítetlen vagy karboxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, 1 4 szénatomos alkilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport és benzil-oxi-csoport közül egymástól függetlenül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített. A (III) képletû vegyület egy kiviteli alakjában: R 8,R 9,R és R 11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy karboxilcsoport. A (III) képletû vegyület egy másik kiviteli alakjában: R 7 jelentése fenil- vagy benzilcsoport, amely karboxilcsoport, halogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport és szénatomos alkoxicsoport közül egymástól függetlenül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített. Az X, Ar, R 1,R 2,R 3,R 4,R,R 6 és R 7 helyettesítõjeként említett egy vagy több szubsztituensre példaként említhetõ, a korlátozás szándéka nélkül: 1 4 szénatomos alkilcsoport, 2 4 szénatomos alkenilcsoport, 2 4 szénatomos alkinilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, 2 4 szénatomos alkenil-oxi-csoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, hidroperoxicsoport, karbamidocsoport, karbamoilcsoport, karbamilcsoport, karbonilcsoport, karbazoilcsoport, aminocsoport, hidroxi-amino-csoport, formamidocsoport, formilcsoport, guanilcsoport, cianocsoport, ciano-amino-csoport, izocianocsoport, izocianátocsoport, diazocsoport, azidocsoport, hidrazinocsoport, triazanocsoport, nitrilocsoport, nitrocsoport, nitrozocsoport, izonitrozocsoport, nitrozaminocsoport, iminocsoport, nitroziminocsoport, oxocsoport, 1 4 szénatomos alkil-tio-csoport, szulfaminocsoport, szulfamoilcsoport, szulfenocsoport, szulfhidrilcsoport, szulfinilcsoport, szulfocsoport, szulfonilcsoport, tiokarboxilcsoport, tiocianocsoport, izotiocianocsoport, tioformamidocsoport, halogénatom, halogén-alkil-csoport, klorozilcsoport, klorilcsoport, perklorilcsoport, trifluor-metilcsoport, jodozilcsoport, jodilcsoport, foszfinocsoport, foszfinilcsoport, foszfocsoport, foszfonocsoport és karbociklusos és heterociklusos molekularészek. Bármely variálható szubsztituens definíciója egy molekulában egy speciális helyzetben független a molekula más helyén való definíciójától. A találmány szerinti vegyületek szubsztituenseit és szubsztitúciós mintáját szakember képes megválasztani, hogy kémiailag stabil vegyületeket kapjon, és ezek egyszerûen elõállíthatók szakember számára ismert módszerekkel. Mivel a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, optikai izomerek formájában, valamint az optikai izomerek racém vagy nem racém elegyeinek formájában létezhetnek. Az optikai izomereket a racém elegyek ismert eljárásokkal történõ rezolválásával állíthatjuk elõ. Egy ilyen eljárásban diasztereomer sókat állítunk elõ optikailag aktív savval vagy bázissal végzett kezeléssel, majd a diasztereomerek elegyét kristályosítással szétválasztjuk, és ezután az optikailag aktív bázisokat a sókból felszabadítjuk. A megfelelõ savak közé tartozik a borkõsav, diacetil-borkõsav, dibenzoil-borkõsav, ditoluoilborkõsav és a kámforszulfonsav. Az optikai izomerek szétválasztására szolgáló másik eljárásban királis kromatográfiás oszlopot alkalmazunk, amelyet optimálisan úgy választunk meg, hogy az enantiomerek szétválasztása maximális legyen. Egy további ismert eljárásban kovalens diasztereomer molekulákat, például észtereket, amidokat, acetálokat és ketálokat állítunk elõ egy aktivált formában lévõ optikailag aktív savval, optikailag aktív diollal vagy optikailag aktív izocianáttal történõ reagáltatással. A szintetizált diasztereoizomereket szokásos módszerekkel, például kromatográfiával, desztillálással, kristályosítással vagy

11 szublimálással választhatjuk szét, majd hidrolízissel kapjuk az enantiomer szempontból tiszta vegyületet. Bizonyos esetekben a szülõi optikailag aktív hatóanyaggá történõ hidrolízis nem szükséges a betegnek való beadás elõtt, mivel a vegyület prodrogként képes viselkedni. A találmány szerinti optikailag aktív vegyületek hasonlóképpen elõállíthatók optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületek az egyes optikai izomereket, valamint a racém vagy nem racém elegyeket is felölelik. Bizonyos nem racém elegyekben az R¹konfiguráció lehet feldúsulva, míg más, nem racém elegyekben az S¹konfiguráció lehet túlsúlyban. A találmány szerinti vegyületek példái közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül az I. táblázatban felsorolt vegyületek. I. táblázat Tipikus vegyületek Vegyület száma Szerkezet Név 1. 3-(2¹oxo-tetrahidrotiopirán-3¹il)-propionsav 2. 3-[(2¹oxo-tetrahidro-2H-tiopirán-3¹il)-metil]-benzoesav 3. 3-(1¹oxo-izotiokromán-8¹il)-benzoesav 4. 3-(1¹oxo-izotiokromán-8-il-oxi-metil)-benzoesav. 3-(1¹oxo-3,4-dihidro-1H-2-tia-9-aza-fluorén-9¹il)- benzoesav 11

12 Alkalmazási módszerek Noha a találmány szerinti vegyületek általában a NAALADáz inhibitorok prodrogjai, a találmány szerinti vegyületek maguk is mutathatnak NAALADáz-gátló aktivitást. A találmány szerinti vegyületek függetlenül attól, hogy gátolják¹e a NAALADáz-aktivitást, vagy in vivo olyan vegyületekké alakulnak, amelyek gátolják a NAALADáz-aktivitást, vagy bármely egyéb hatásmechanizmus révén a következõ gyógyászati alkalmazásokban használhatók. Módszer glutamátabnormalitások kezelésére Anélkül, hogy egy speciális hatásmechanizmushoz kívánnánk kötõdni, a találmány szerinti vegyületek képesek blokkolni a glutamát felszabadulását preszinaptikusan, a posztszinaptikus glutamátreceptorokkal való kölcsönhatás nélkül. Az ilyen vegyületekkel elkerülhetõek a posztszinaptikus glutamátantagonistákkal kapcsolatos viselkedési toxicitások. Tehát a találmány szerinti vegyületek glutamátabnormalitások kezelésére alkalmazhatóak egy állatban vagy egy emlõsben, oly módon, hogy az állatnak vagy emlõsnek beadjuk a fent definiált (I), (II) vagy (III) képletû vegyület hatékony mennyiségét. A glutamátabnormalitás a következõk közül választható: kényszeres rendellenesség, stroke, ischaemia, demielinizációs betegség, Parkinson-kór, ALS, Huntington-kór, skizofrénia, diabetikus neuropátia, fájdalom, szorongás, szorongásos rendellenesség, memóriazavar és glaukóma. A módszer például alkohol¹, nikotin¹, kokain- és opioidfüggõség közül választott kényszeres rendellenesség kezelésére vagy opioidtolerancia kezelésére alkalmas. A stroke¹os betegek esetén gyakran szignifikáns idõbeli késleltetés van az ischaemia fellépte és a terápia megkezdése között. Tehát szükség van széles terápiás ablakkal rendelkezõ neuroprotektív anyagokra. Várhatólag a találmány szerinti vegyületekre az alkalmas idõ terápiás ablaka legalább 1 óra. Ennek megfelelõen, ha a glutamátabnormalitás a stroke, a találmány szerinti vegyület egy állatnak vagy emlõsnek a stroke fellépését követõen percig, 1 percig vagy még késõbb is beadható. Módszer neuronális aktivitás befolyásolására Ismertetünk egy módszert a neuronális aktivitás befolyásolására egy állatban vagy egy emlõsben, amely magában foglalja a fent definiált (I), (II) vagy (III) képletû vegyület hatékony mennyiségének beadását az állatnak vagy emlõsnek. A befolyásolt neuronális aktivitás lehet a károsodott neuronok stimulálása, a neuronális regeneráció elõsegítése, a neuronális degeneráció megelõzése vagy a neurológiai rendellenesség kezelése. A kezelt neurológiai rendellenességekre példaként említhetõ, a korlátozás szándéka nélkül: trigeminális neuralgia; nyelvi-garati neuralgia; arcidegbénulás (Bell s Palsy); myasthenia gravis; izomdisztrófia; ALS; progresszív izomatrófia; progresszív bulbáris örökletes izomatrófia; kidülledt, sérves vagy elõreesett gerinctelen porckorong szindrómák; nyaki spondilózis; plexus rendellenességek; mellkaskimeneti roncsolás szindrómák; neuropátia; fájdalom; Alzheimer-kór; Parkinsonkór; ALS; és Huntington-kór. Egyik kiviteli alakban a módszer neuropátia (például perifériás neuropátia vagy diabetikus neuropátia), fájdalom (például neuropátiás fájdalom, mint diabétesz által indukált neuropátiás fájdalom), traumás agysérülés, gerincvelõ fizikai sérülése, agysérüléssel társuló stroke, demielinizációs betegség és neurodegenerációval kapcsolatos neurológiai rendellenesség közül választott neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas. Ha a neurológiai rendellenesség a fájdalom, a találmány szerinti vegyületet a morfin hatásos mennyiségével kombinációban is beadhatjuk. A neurodegenerációval kapcsolatos neurológiai rendellenességre példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül az Alzheimer-kór, Parkinson-kór és ALS. Módszer prosztatabetegségek kezelésére Ismertetünk egy módszer prosztatabetegségek kezelésére egy állatban vagy egy emlõsben, amelynek során a fent definiált (I), (II) vagy (III) képletû vegyület hatékony mennyiségét beadjuk az állatnak vagy emlõsnek. Egyik kiviteli alakban a prosztata betegség a prosztatarák. Módszer rákok kezelésére Ismertetünk egy módszert rák kezelésére egy állatban vagy egy emlõsben, amely magában foglalja a fent definiált (I), (II) vagy (III) képletû vegyület hatékony mennyiségének beadását az állatnak vagy emlõsnek. Egyik kiviteli alakban a rák egy olyan szövetben van, ahol a NAALADáz megtalálható, például az agyban, vesében vagy herében. Módszer angiogenezis gátlására Ismertetünk egy módszert angiogenezis gátlására egy állatban vagy egy emlõsben, amely magában foglalja a fent definiált (I), (II) vagy (III) képletû vegyület hatékony mennyiségének beadását az állatnak vagy emlõsnek. Az angiogenezis szükséges lehet a rákos tumorok fertilitásához vagy metasztázisához, vagy kapcsolatban lehet egy angiogénfüggõ betegséggel. Az angiogénfüggõ betegségekre példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a reumatoid arthritisz, kardiovaszkuláris betegségek, a szem neovaszkuláris betegségei, periferiális vaszkuláris rendellenességek, dermatológiai fekélyek és a rákos daganat növekedése, inváziója vagy metasztázisa. Módszer TGF- -aktivitás befolyásolására Ismertetünk egy módszert a TGF- -aktivitás befolyásolására egy állatban vagy egy emlõsben, amely magában foglalja a fent definiált (I), (II) vagy (III) képletû vegyület hatékony mennyiségének beadását az állatnak vagy emlõsnek. A TGF- -aktivitás befolyásolása magában foglalja a TGF- -szintek növelését, csökkentését vagy szabályozását és a TGF¹ abnormalitás kezelését. A találmány 12

13 szerinti módszerrel kezelhetõ TGF¹ abnormalitásokra példaként említhetõk a neurodegeneratív rendellenességek, extracelluláris mátrix képzõdés rendellenességei, a sejtszaporodással kapcsolatos betegségek, fertõzõ betegségek, immunitással kapcsolatos betegségek, epithelszövet-sérülés, kollagén vaszkuláris betegségek, fibroproliferatív rendellenességek, kötõszöveti rendellenességek, gyulladás, gyulladásos betegségek, respiratorikus distressz szindróma, terméketlenség és diabétesz. A neurodegeneratív rendellenességek példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül az ischaemiából, reperfúziós sérülésbõl, mielinizációból vagy neurodegenerációból származó idegszövet-károsodás. A sejtnövekedéssel kapcsolatos rendellenességek példái közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a vesesejteket, hematopoietikus sejteket, limfocitákat, epithelsejteket vagy endothelsejteket érintõ rendellenességek. A fertõzõ betegségek példái közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül egy makrofág patogén, különösen baktériumok, élesztõk, gombák, vírusok, protozoonok, Trypanosoma cruzi, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida parapsilosis, Cryptococcus neoformans, Salmonella, Pneumocystis, Toxoplasma, Listeria, Mycobacteria, Rickettsia és Leishmania közül választott makrofág patogén által okozott betegségek. A mikobaktériumok példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül a Mycobacterium tuberculosis és a Mycobacterium leprae. A toxoplazma példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül a Toxoplasma gondii. A Rickettsia példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül a R. prowazekii, R. coronii és R. tsutsugamushi. A fertõzõ betegségek további példái közé tartoznak az egyszeri vagy többszörös bõr léziók, nyálkabetegségek, a Chagas-betegség, a szerzett immunhiány szindróma (AIDS), a toxoplazmózis, leishmaniasis, trypanosomiasis, shistosomiasis, cryptosporidiosis, Mycobacterium avium fertõzések, Pneumocystis carinii tüdõgyulladás és lepra. Az immunitással kapcsolatos betegség példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül az autoimmun rendellenességek; a csökkent immunmûködés; és a fertõzõ betegséggel, különösen tripanoszómás fertõzéssel, vírusfertõzéssel, humán immunszuppresszív vírussal, humán T¹sejt limfotróp vírussal (HTLV 1), limfocitás koriomeningitisz vírussal vagy hepatitisszel kapcsolatos immunszuppresszió. A kollagén vaszkuláris betegség példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül a szisztémás szklerózis, progresszív szisztémás szklerózis ( PSS ), polimiozitisz, szkleroderma, dermatomiozitisz, eozinofil fascitis, morfea, Raynaud-szindróma, intersticiális tüdõfibrózis, szkleroderma és szisztémás lupus erythematosus. A fibroproliferatív rendellenesség példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül a diabetikus nefropátia, a vesebetegség, proliferatív vitreoretinopátia, májcirrózis, epefibrózis és mielofibrózis. A vesebetegség példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül a mezangiális proliferatív glomerulonefritisz, a crescent glomerulonefritisz, a diabetikus neuropátia, a renális intersticiális fibrózis, a renális fibrózis ciklosporinnal kezelt transzplantált betegekben, és a HIV-vel kapcsolatos nefropátia. A kötõszöveti rendellenesség példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül a szkleroderma, mielofibrózis és hepatikus, infraokuláris és pulmonáris fibrózis. Noha nem kívánunk egy speciális hatásmechanizmusra sem korlátozódni, a találmány szerinti vegyületek a gyulladásos betegségeket a TGF¹ szabályozásával és/vagy a mieloperoxidáz gátlásával lehetnek képesek kezelni. A találmány szerinti módszerrel kezelt gyulladásos betegségre példa a korlátozás szándéka nélkül a PSS-sel kapcsolatos betegség, polimiozitisz, szkleroderma, dermatomiozitisz, eozinofil fascitis, morfea, Raynaud-szindróma, intersticiális tüdõfibrózis, szkleroderma, szisztémás lupus erythematosus, diabetikus nefropátia, vesebetegség, proliferatív vitreoretinopátia, májcirrózis, epefibrózis, mielofibrózis, mezangiális proliferatív glomerulonefritisz, crescent glomerulonefritisz, diabetikus neuropátia, renális intersticiális fibrózis, renális fibrózis, ciklosporinnal kezelt transzplantált betegekben és HIV-vel kapcsolatos nefropátia. A találmány szerinti vegyületek TGF- -szabályozó tulajdonságaival kapcsolatos egyéb alkalmazások közé tartoznak: szövetek, mirigyek vagy szervek növekedésének stimulálása, különösen az olyan növekedésé, amely a tejtermelést vagy a hízást fokozza; sejtproliferáció, különösen a fibroblasztok, mezenkimális sejtek vagy epithelsejtek proliferációjának stimulálása; sejtnövekedés, különösen az epithelsejtek, endothelsejtek, T¹ és B¹limfociták vagy timociták növekedésének gátlása; zsír, vázizom vagy hematopoietikus fenotípusok, daganatok, nem citocid virális vagy egyéb patogén fertõzések vagy autoimmun rendellenességek expressziójának gátlása; betegségrezisztencia vagy ¹érzékenység mediálása; celluláris immunválasz szuppresszálása; hegszövetképzõdés gátlása, például a bõrben vagy egyéb epithelszövetben, amelyen baleseti sérülésbõl, sebészeti mûtétbõl, trauma által indukált felszakadásokból vagy egyéb traumából származó sebek vannak, vagy a hashártyával kapcsolatos sérülésekbõl származó sebek, amelyeknél a túlzott kötõszövetképzõdés az abdominális adhézió; egy vakcina hatékonyságának növelése, különösen allergia, például porallergia vagy szénanátha elleni vakcina esetén; és polipképzõdés gátlása. Beadás és adagolás A találmány szerinti vegyületeket szakember számára ismert bármely módszerrel beadhatjuk. Például a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan, parenterálisan, inhalációs spray formájában, topikálisan, rektálisan, nazálisan, bukkálisan, vaginálisan vagy implantált rezervoár útján. A parenterális kifejezés a leírásban magában foglalja a szubkután, intravénás, intra- 13

14 muszkuláris, intraperitoneális, intratekális, intraventrikuláris, intrasternális, intrakraniális és intraosszeális injektálásos és infúziós technikákat. A pontos beadási protokoll különféle faktoroktól függõen változik, beleértve a beteg életkorát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét és étrendjét; a specifikus beadási módszerek meghatározása szakember számára rutinfeladat. A találmány szerinti vegyületek beadhatók egyetlen adagban, több elkülönülõ adagban vagy folyamatos infúzióban. A pumpás eszközök, különösen a szubkután pumpás eszközök alkalmasak a folyamatos infúzióra. A találmány szerinti vegyületek mintegy 0,001 mg/kg/nap 000 mg/kg/nap nagyságrendû dózisszintjei alkalmasak a találmány szerinti módszerekhez. Egyik kiviteli alakban a dózisszint mintegy 0,1 mg/kg/nap mintegy 00 mg/kg/nap. Egy másik megvalósítás szerint a dózisszint mintegy 1 mg/kg/nap mintegy 0 mg/kg/nap. A specifikus dózisszint minden speciális betegre különféle faktoroktól függõen változik, beleértve az alkalmazott specifikus vegyület aktivitását és lehetséges toxicitását; a beteg életkorát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét és táplálkozását; az adagolás idejét; a kiürülés sebességét; a gyógyszer-kombinációt, a pangásos szívelégtelenség súlyosságát és az adagolás formáját. Tipikusan az in vitro dózis-hatás eredmények hasznos útmutatást nyújtanak a betegnek való beadásra megfelelõ dózisokról. Az állatmodellekben végzett vizsgálatok szintén segítséget nyújtanak. A megfelelõ dózisszintek meghatározásának szempontjai egy általános orvos szaktudásához tartoznak. Bármely ismert beadási rend alkalmazható a gyógyszer bejuttatásának idõzítésére és sorrendjének szabályozására, és szükség szerint megismételhetõ a kezelés végrehajtása céljából a fent említett módszerek esetén. A rend lehet elõkezelés és/vagy együtt adagolás további terápiás anyagokkal. A találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban vagy egy vagy több további terápiás anyaggal kombinációban egyidejû, elkülönített vagy egymás utáni alkalmazásra. A további terápiás anyagokra példák közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti vegyületek; szteroidok (például hidrokortizonok, így például metil-prednizolon); gyulladásgátló és antiimmun hatóanyagok, például metotrexát, azatioprin, ciklofoszfamid vagy ciklosporin A; interferon¹ ; antitestek, például anti-cd4 antitestek; olyan anyagok, amelyek képesek csökkenteni egy második ischaemiás esemény rizikóját, például tiklopidin; kemoterápiás anyagok; immunterápiás készítmények; elektromágneses sugárzás szenzitívizálók; és morfin. A találmány szerinti vegyületek egy vagy több további terápiás hatóanyaggal együtt beadhatók vagy (i) együtt egyetlen készítményben, vagy (ii) külön-külön különálló készítményekben, amelyek a megfelelõ hatóanyag optimális felszabadulási sebességét biztosítják Diagnosztikai eljárások és készlet A találmány továbbá eljárást biztosít egy olyan betegség, rendellenesség vagy állapot in vitro kimutatására, ahol a NAALADáz-szintek változnak, amelynek során: (i) a testszövet vagy ¹folyadék mintáját egy fent definiált (I), (II) vagy (III) képletû vegyülettel érintkeztetjük, ahol a vegyület kötõdik a mintában lévõ NAA- LADázhoz; és (ii) mérjük a mintához kötõdött NAALADáz mennyiségét, ahol a mennyiség diagnosztikus a betegségre, rendellenességre vagy állapotra nézve. A találmány szerinti eljárással detektálható betegség, rendellenesség vagy állapot példái közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül a neurológiai rendellenesség, glutamátabnormalitás, neuropátia, fájdalom, kényszeres rendellenesség, prosztatabetegség, rák, TGF¹ abnormalitás, Huntington-kór, diabétesz, retinarendellenesség és glaukóma. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott testszövetre vagy ¹folyadékra példa a korlátozás szándéka nélkül a prosztataszövet, ejakulátum, ondóhólyag-folyadék, prosztatafolyadék, vizelet, vér, nyál, könny, izzadság, nyirok és köpet. A találmány szerinti vegyület egy markerrel jelezhetõ ismert módszerek alkalmazásával. Alkalmas markerek közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül az enzimatikus markerek és a leképezõreagensek. A leképezõreagensekre példaként említhetõk a radioaktív nyomjelzõ izotópok, például 131 I, 111 In, 123 I, 99 Tc, 32 P, 1 I, 3 Hés 14 C; a fluoreszcens nyomjelzõk, például a fluoreszcein és rodamin; és a kemilumineszcens nyomjelzõk, például luciferin. A NAALADáz mennyisége ismert módszerekkel mérhetõ. Az ilyen módszerekre példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül a vizsgálatok (például immunometriás, kalorimetriás, denzitometriás, spektrográfiás és kromatográfiás vizsgálatok) és a leképezõmódszerek [például mágneses rezonanciaspektroszkópia (MRS), mágneses rezonancialeképezés (MRI), egyfotonos emissziós komputertomográfia (SPECT) és poziton emissziós tomográfia (PET)]. A találmány tárgya továbbá egy diagnosztikai kit olyan betegség, rendellenesség vagy állapot detektálására, ahol a NAALADáz-szintek megváltoznak, amely tartalmaz egy fent definiált (I), (II) vagy (III) képletû vegyületet, amely egy markerrel van jelölve. A készlet tartalmazhat továbbá egy vagy több pufferanyagot, háttér-interferenciát csökkentõ anyagot, kontrollreagenst és/vagy készüléket a betegség, rendellenesség vagy állapot detektálására. A találmány továbbá eljárást biztosít egy olyan betegség, rendellenesség vagy állapot detektálására, ahol a NAALADáz-szintek megváltoznak egy állatban vagy egy emlõsben, amelynek során (i) egy fent definiált (I), (II) vagy (III) képletû vegyületet egy leképezõreagenssel jelölünk; (ii) a jelölt vegyület hatékony mennyiségét beadjuk az állatnak vagy emlõsnek; (iii) a jelzett vegyületet hagyjuk lokalizálódni és az állatban vagy emlõsben jelen lévõ NAALADázhoz kötõdni; és 14

15 (iv) mérjük a jelzett vegyülethez kötõdött NAALADáz mennyiségét, ahol a mennyiség diagnosztikus a betegségre, rendellenességre vagy állapotra. A NAALADáz mennyisége in vivo mérhetõ bármely ismert leképezõtechnika alkalmazásával a fentiek szerint. Leírás kiegészítése referenciákkal A NAALADáz inhibitorok és glutamát közötti összefüggést és a NAALADáz inhibitorok hatékonyságát különféle betegségek, rendellenességek és állapotok kezelésében és detektálásában a következõ irodalmi helyeken tárgyalták: US 6792, 79877, 8042, , 86336, , 9819, 121, 17903, 344, 34, 46180, , 6269, , , , 6444, és számú szabadalmi irat; WO 01/91738, WO 01/92274 és WO 03/0714 számú nemzetközi szabadalmi publikáció; és egyéb, szakterületen általánosan ismert referenciák. Gyógyszerkészítmények A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmazzák: (i) az (I), (II) vagy (III) képletû vegyület hatékony mennyiségét; és (ii) gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot. Példák 1. példa: 3¹(2¹Oxo-tetrahidrotiopirán-3¹il)- propionsav (1. vegyület) elõállítása 1 A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy vagy több további gyógyszerészetileg elfogadható komponenst is tartalmazhat, beleértve a korlátozás szándéka nélkül a következõket: nedvesítõszer, pufferanyag, szuszpendálószer, síkosítóanyag, emulgeálószer, dezintegrálószer, abszorbens, konzerválószer, felületaktív szer, színezõanyag, ízesítõanyag, édesítõanyag, és további terápiás anyag. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt szilárd vagy folyékony formává alakíthatjuk a következõ célokra: (1) orális beadásra, például folyékony orvosság (vizes vagy nemvizes oldat vagy szuszpenzió), tabletta (például bukkális, szublinguális vagy szisztémás abszorpciót célzó), bólusz, por, granula, kenõcs a nyelvre való adagolásra, keményzselatin-kapszula, lágyzselatin-kapszula, szájspray, emulzió és mikroemulzió formában; (2) parenterális beadásra, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy epidurális injektálással, például steril oldatként, szuszpenzióként vagy nyújtott hatóanyag-leadású készítményként; (3) helyi adagolásra, például krém, balzsam vagy szabályozott hatóanyag-leadású tapasz vagy spray a bõrre alkalmazva; (4) intravaginális vagy intrarektális beadásra, például pesszárium, krém vagy hab formájában; () szublingvális beadásra; (6) okuláris beadásra; (7) transzdermális beadásra; vagy (8) nazális beadásra. g (0,33 mol) 2¹[3¹(tritil-tio)-merkapto-propil]- pentándisav 00 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként, perc alatt 1 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet további percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 4 ml (0,33 mol) trietil-szilán 0 ml diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 4 C¹on 1 órán keresztül keverjük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot hexánokkal (00 ml 2) eldörzsöljük. Az olajos maradékot 14 g ¹kámforszulfonsavat tartalmazó 00 ml toluolban oldjuk, és 6 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A felszabaduló vizet Dean Stark azeotrópos feltét alkalmazásával eltávolítjuk. A toluolt ezután kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen 0 kromatografáljuk (EtOAc/hexánok, 1/4). Ezután EtOAc/hexánok elegybõl végzett átkristályosítással 23,3 g 3¹(2¹oxo-tetrahidro-2H-tiopirán-3¹il)-propánsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában (hozam: 37%). 1 H NMR (CD 3 OD) : 1,6 1,78 (m, 2 H), 2,0 2,18 (m, 4 H), 2,3 2,48 (m, 2 H), 2,6 2,74 (m, 1H), 3,13 3,29 (m, 2H); 13 C NMR (CD 3 OD) 23,3, 27,4, 29,3, 31,2, 32,3, 0,0, 177,0, 6,4. Elemanalízis-eredmények a C 8 H 12 O 3 S összegképlet alapján: számított: C 1,04; H 6,43; S 17,03; talált: C 1,08; H 6,38; S 17,16. 1

16 2. példa: 3¹[(2¹Oxo-tetrahidro-2H-tiopirán-3¹il)- metil]-benzoesav elõállítása,12 g ( mmol) 3¹(2¹karboxi--merkapto-pentil)- benzoesav és 00 mg ¹kámforszulfonsav ml toluollal készült oldatát 6 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A felszabadult vizet Dean Stark azeotrópos feltét alkalmazásával eltávolítjuk. A toluolt ezután vákuumban kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (EtOAc/hexánok, 1/4). A terméket tartalmazó frakciókat összegyûjtjük, bepároljuk, és EtOAc/hexánok elegybõl átkristályosítjuk. 3,2 g 3¹[(2¹oxo-tetrahidro-2H-tiopirán-3¹il)-metil]-benzoesavat kapunk fehér, szilárd anyagként (hozam: 67%). 3. példa: 4¹{[(1¹Oxo-3,4-dihidro-1H-izotiokromén- 8¹il)-oxi]-metil}-benzoesav 1 H NMR (CDCl 3 ) : 1,8 1,68 (m, 1H), 1,90 2,02 (m, 2H), 2,04 2,13 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,78 2,86 (m, 1H), 3,08 3,19 (m, 2H), 3,37 3,44 (m, 1H), 7,38 7,48 (m, 2H), 7,93 (brs, 1H), 7,94 8,02 (m, 1H); 13 C NMR (CDCl 3 ) : 22,6, 27,8, 31,1, 36,8, 2,0, 128,8, 129,2, 129,8, 131,3, 13,3, 1,1, 172,6, 3,7. Elemanalízis-eredmények a C 13 H 14 O 3 S összegképlet alapján: számított: C 62,38; H,64; S 12,81; talált: C 62,19; H,6; S 12,9. 0 1,66 g (,0 mmol) 2¹[(4¹karboxi-benzil)-oxi]-6-(2¹markapto-etil)-benzoesav 80 ml etanollal készült oldatához ml 4%¹os vizes NaOH-oldatot és 0,89 g (,2 mmol) benzil-bromid ml etanollal készült oldatát adjuk 0 C¹on. A reakcióelegyet 0 C¹on 3 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot EtOAc-ban oldjuk. A szerves oldatot 12 N HCl-dal mossuk. A szerves fázist MgSO 4 felett szárítjuk, és koncentráljuk. 2,0 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1 ml trifluor-ecetsavanhidridben oldunk, és a kapott elegyet C¹on 2 órán keresztül keverjük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot telített, vizes NaHCO 3 -oldatban oldjuk 0 C¹on, majd 12 N HCl-dal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot szûréssel összegyûjtjük, és vízzel alaposan átmossuk. A visszanyert szilárd anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (EtOAc/hexánok/AcOH, 1/1/0,02). 0,8 g 4¹{[(1¹oxo- 3,4-dihidro-1H-izotiokromén-8¹il)-oxi]-metil}-benzoesavat kapunk fehér por formájában (hozam: 4%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) : 3,1 3, (m, 4H),,26 (s, 2H), 7,02 7,07 (m, 1H), 7, 7,27 (m, 1H), 7,3 7, (m, 1H), 7,66 7,72 (m, 2H), 8,00 8,0 (m, 2H); 13 C NMR (DMSO-d 6 ) : 28,7, 31,6, 69,2, 113,2, 121,2, 121,, 126,6, 123,3, 1,0, 134,0, 142,0, 143,8, 16,2, 167,1, 187,2. Elemanalízis-eredmények a C 13 H 14 O 3 S összegképlet alapján: számított: C 62,38; H,64; S 12,81; talált: C 62,19; H,6; S 12,9. 16

17 4. példa: 3¹(1¹Oxo-3,4-dihidro-1H-izotiokromén- 8¹il)-benzoesav elõállítása A 3. példában fentiekben ismertetett eljárással, azonban 3¹(2¹merkapto-etil)¹[1,1 -bifenil]-2,3 -dikarbonsavat alkalmazva állítjuk elõ a 3¹(1¹oxo-3,4-dihidro-1Hizotiokromén-8¹il)-benzoesavat (hozam: 34%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) : 3,21 3,42 (m, 4H), 7,27 7,37 (m, 1H), 7,4 7,3 (m, 3H), 7,7 7,64 (m, 1H), 7,7 7,79 (m, 1H), 7,87 7,94 (m, 1H).. példa: NAALADáz inhibitorok hatékonysága retina-rendellenességek kezelésében Négy csoport patkány kapott naponta inzulininjekciót, hogy glükózszintjük mintegy mg/dl értéken maradjon. A hiperglikémia kialakulásától kezdõdõen 2¹(3¹szulfanil-propil)-pentándisavat (B vegyületet) mint NAALADáz inhibitort adagoltunk naponta 6 hónapon keresztül a BB/W patkányok elsõ csoportjának mg/kg dózisban, és egy második csoport BB/W patkánynak mg/kg dózisban. A BB/W patkányok harmadik csoportja és egy negyedik csoport nem diabetikus patkány naponta hordozóanyag-kezelést kapott (0 mmol/l Hepes-pufferolt sóoldat). A B vegyülettel végzett kezelés vagy a hordozóanyaggal végzett kezelés 6 hónapja után a patkányokat feláldoztuk, és szemeiket eltávolítottuk. Az egyes patkányok egyik szemét elasztázos emésztéshez készítettük elõ, míg a másik szemet transzmissziós elektronmikroszkópiához (TEM) és alapmembrán (BM) vastagság méréshez készítettük elõ Elasztázos emésztések A retinális emésztéseket elasztáz alkalmazásával végeztük a retinákon Layer, N. módszere szerint [Invest Ophthalmol Vis Sci 34, 97 (1993)]. A frissen leölt BB/W patkányokból (n=) és a korban hozzáillõ transzgén kontrollokból (n=12) eltávolítottuk a szemeket. A retinákat (n=12) szobahõmérsékleten fixáltuk a teljes szem (vágás a limbusnál) 8% szacharózt tartalmazó 0 mmol/l koncentrációjú Na¹K-foszfát-pufferrel készült 4 vegyes%¹os paraformaldehidoldatba való merítésével. A fixált retinákat ionmentes vízzel mostuk, és 3 percen keresztül 37 C¹os kevert vízfürdõben egység/ml elasztázzal inkubáltuk mmol/l NaCl¹ot és mmol/l etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) tartalmazó Na¹K-foszfát-pufferben (ph=6,). A szöveteket egy éjszakán keresztül mostuk 0 mmol/l Tris-HCl- (ph=8,) pufferben, majd ionmentes vízbe helyeztük, hogy a meglazult üvegtesti és emésztett neurális elemeket eltávolítsuk enyhe keveréssel, a zárt fogó oldalainak és nagyon finom kefék oldalainak és végeinek alkalmazásával. Miután az összes fellazult szövetet eltávolítottuk, a retinákat még egyszer inkubáltuk friss enzimmel 3 percen keresztül, majd egy második, egy éjszakán keresztüli mosást végeztünk szobahõmérsékleten Tris-HCl-pufferben. A harmadik napon a retinákat ismét átvittük ionmentes vízbe az emésztett neurális elemek további eltávolítására. A nem vaszkuláris elemektõl teljesen mentes vaszkuláris hálózatot laposan felhelyeztük szilikonozott tárgylemezekre (#S18, Oncor, Gaithersburg, MD) Ca 2+ ¹ésMg 2+ -mentes Dulbecco-féle foszfáttal pufferolt sóoldatban (PBS) végzett flotálással. Pormentes környezetben levegõvel való szárítás után a retinális mikrovaszkulatúra preparátumokat megfestettük perjódsavas Schiff-reakcióval és hematoxilin ellenfestéssel Luna L. és munkatársai módszere szerint [Manual of Histologic Staining Methods of the Armed Forces Institute of Pathology (1968) McGraw-Hill, New York, NY]. A preparátumokat ezután fénymikroszkóppal megvizsgáltuk, és lefényképeztük. Endothel/pericita (E/P) arányok A megfestett és érintetlen retinális teljes preparátumokat kódoltuk, és számlálást végeztünk Cuthbertson, R. által leírtak szerint [Invest Ophthalmol Vis Sci. 27, (1986)]. Tíz mezõben 0-szoros nagyítás mellett megszámoltuk az endothel- és a pericitasejteket a korábban leírt morfológiai kritériumok alkalmazásával [Kuwabara, T., Arch Ophthalmol. 64, (19)]. Minden mintában legalább 0 sejtet számláltunk meg a retina középsõ zónájából. Az endothelsejt/pericita (E/P) arányok átlagértékeit elõször a patkányok mind a 4 csoportjában 3 retinából származó adatból számítottuk ki. BM-vastagság kiértékelése Az egyes szemeket 4%¹os glutáraldehidben fixáltuk, és megszabadítottuk az ínhártyától és érhártyától, majd körülvágtuk és utófixáltuk 1%¹os ozmium-tetroxidban. Dehidratálás és beágyazás után ezeket a metszeteket uranil-acetáttal és ólom-citráttal megfestettük. Elõször összehasonlítottuk hordozóanyaggal kezelt 3 diabetikus patkányból nyert retinális kapillárisok BM vastagságát hordozóanyaggal kezelt 3 nem diabetikus patkányból, mg/kg B vegyülettel kezelt 3 diabetikus patkányból és mg/kg B vegyülettel kezelt 3 diabetikus patkányból származó kapillárisok vastagságával. 17

18 Szemenként legalább kapillárist fényképeztünk le 000-szeres nagyításnál a belsõ nukleáris és plexiform rétegekbõl. A pontos nagyítást a negatívok minden egyes sorozatára meghatároztuk vonal/inch kalibrációs hálóval. A negatívokat 3¹szorosára nagyítottuk. A méréseket, a legközelebbi 0, mm¹ig az endothelsejteket körülvevõ BM¹bõl végeztük, és a BM síkjára merõlegesen vettük [Bendayan, M., J. Electron Microsc. Techn. 1, (1984); és Gunderson, J. Microscopy 121, 6 73 (1980)]. Legalább mérést végeztünk minden egyes kapillárisra, és a BM vastagságát a mérés átlagaként fejeztük ki. Statisztikai analízis A csoportok közötti összehasonlítás céljára a statisztikai analízist egyutas varianciaanalízissel (ANOVA) és Student-féle teszttel végeztük. A szignifikanciát p<0,0 értékként szabtuk meg. Az értékeket átlag±standard hiba az átlagtól (SEM) adtuk meg, hacsak egyébként nem említjük. Elasztázos emésztéssel kapott preparátumok és E/P arányok eredményei Az emésztett retinák intakt teljes tárgylemezein az endothel sejtmagok, amelyek az érfalon belül mediálisan láthatók, nagyok, oválisak, halványan festõdõk 1 voltak, és belsõleg kidudorodtak. A pericita magok, amelyek inkább oldalvást láthatók, sötéten festõdõek, kicsik, kerekek voltak és feltûnõen kidudorodtak az érfalból. Az E/P számlálásokat a retinák középsõ zónáiból végeztük. A csatolt ábrákon szeres nagyításban retinális véredények fényképei láthatók egy kontroll, nem diabetikus patkányból (1. ábra), egy kontroll, diabetikus patkányból 6 hónapos hordozóanyagos kezelés után (2. ábra), és egy diabetikus patkányból a B vegyülettel végzett 6 hónapos kezelés után (3. ábra). A NAALADáz gátlása nem hatott a vérglükózszintre vagy a testtömegre. A B vegyülettel végzett mg/kg nagy dózisú kezelés 29,0% csökkenést eredményezett a BM¹vastagságban (diabetikus hordozóanyagos=1,0±14,81 nm és diabetikus NAALADáz =71,7±4,07 nm), míg a B vegyülettel alacsony dózisban ( mg/kg) végzett kezelés 18,% csökkenést okozott a BM¹vastagságban (NAALADáz =82,3±4,07 nm). A B vegyülettel végzett nagy dózisú kezelés továbbá 33,0% csökkenést eredményezett az endothelsejt/pericita arányban (diabetikus hordozóanyagos=3,0±0,1 és NAALADáz =2,0±0,9), míg a B vegyülettel végzett alacsony dózisú kezelés 16,7% csökkenést eredményezett a fenti sejtarányban (NAA- LADáz =2,±0,). Lásd II. táblázatot. II. táblázat Patkánycsoport BM vastagság (nm) ±SD E/P arány Nem diabetikus kontrollok 6,3±4,78 1,8±0,07 Diabetikus hordozóanyagos 1±14,81 3,0±0,1 Diabetikus mg/kg NAALADáz inhibitor 71,7±4,07 2,0±0,4 Diabetikus mg/kg NAALADáz inhibitor 82,3±4,07 2,±0, Megbeszélés Míg a BB/W patkányok a tipikusan diabetikus retinopátiával kapcsolatos korai változást (pericitavesztés és BM vastagodás) mutatták, nem mutattak szignifikáns mikroaneurizmus számot, ami szintén tipikus a diabetikus retinopátiára vagy acelluláris kapilláris területeket, amelyek rendszerint egy elõrehaladottabb betegség esetén láthatók. A BB/W patkányokban megfigyelt retinopátiát korábban Chakrabarti jellemezte [Diabetes 38, (1989)]. Az eredmények azt mutatják, hogy a NAALADáz inhibitorral végzett kezelés javulást vált ki a diabetikus patkányok retinális patológiájában. Specifikusan, a NAALADáz inhibitor megakadályozta a pericitavesztést és a BM vastagodást a retinális véredényekben. 6. példa: NAALADáz inhibitorok védõhatása kísérletes patkány glaukóma esetén Kísérleti protokoll Az összes kísérlet megfelelt azoknak az elõírásoknak, amelyeket az állatoknak a szem és a látás kutatásában való alkalmazására elõírnak (Association for Research in Vision and Ophthalmology Statement for the 4 0 Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research). 82 hím, barna norvég patkányt (Rattus norvegicus), amelyek mindegyike körülbelül 0 g testtömegû volt, alkalmaztunk az Animal Care Committee of the Johns Hopkins University School of Medicine által jóváhagyott eljárások alkalmazásával. A patkányokat 12 óra megvilágítás/12 óra sötétség ciklus mellett tartottuk és ad libitum etettük. Kísérletes glaukóma Az intraokuláris nyomás ( IOP ) egyoldali növekedését váltottuk ki 6 patkányban hipertóniás sóoldat episzklerális vénákba való mikroinjektálásával Morrison J. és munkatársai módszere szerint [IOVS 39, (1998. március)]. Az IOP-növekedés napjától kezdõdõen a patkányokat naponta kezeltük vagy a hordozóanyag (23 patkánynak 0 mmol/l HEPES-pufferolt sóoldat), vagy egy NAALADáz inhibitor (11 patkánynak mg/kg A vegyület és 22 patkánynak mg/kg B vegyület) intraperitoneális injektálásával. 11 sóoldattal kezelt patkányt, 11 A vegyülettel kezelt patkányt és 11 B vegyülettel kezelt patkányt 8 héttel, és a többi patkányt 12 héttel az IOP-növekedés kezdete után feláldoztuk. 18

19 Látóideg-átvágás Intraperitoneális pentobarbitálos altatás alatt 26 patkányban egyoldalasan átvágtuk a látóideget. A kötõhártyát felnyitottuk egy ollóval, és a látóideget az extraokuláris izmok megfeszítésével szabaddá tettük. Az átvágást mikroollóval hajtottuk végre mm¹rel a szemgolyó mögött, különös figyelmet szentelve annak, hogy ne sértsük meg a fõ szemereket. Közvetlenül az átvágás után a recehártyát oftalmoszkópiásan megvizsgáltuk, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a retinális arteriális vérellátást nem sértettük meg. A kötõhártyát felszívódó kötéssel zártuk, és a szemet antibiotikus kenõccsel bekötöttük. Az átvágás napjával kezdõdõen a patkányokat naponta kezeltük intraperitoneális injekcióval vagy a hordozóanyaggal (9 patkányt 0 mmol/l HEPES-sel pufferolt sóoldattal) vagy NAALADáz inhibitorral (8 patkányt mg/kg A vegyülettel és 9 patkányt mg/kg B vegyülettel). Az átvágás utáni második héten sóoldattal kezelt patkányt, 3 A vegyülettel kezelt patkányt és 4 B vegyülettel kezelt patkányt feláldoztunk, és a fennmaradó patkányokat 4 héttel az átvágás után áldoztuk fel. 1 3 Látóideg-számlálás A patkányokat mély pentobarbitálos anesztézia alatt kivéreztetéssel áldoztuk fel. Az állatokat a szíven keresztül 2% paraformaldehid¹/2% glutáraldehidtartalmú 0,1 mol/l foszfátpufferrel (ph=2,7) perfundáltuk, és a szemeket a kapcsolódó látóidegekkel eltávolítottuk. A kísérleti (glaukóma vagy átvágás) és a kontrollszemekbõl a látóidegek metszeteit 1, mm¹rel a szemgolyó mögül 1 mm vastagságban eltávolítottuk, és utófixáltuk 2% ozmium-tetroxidot tartalmazó pufferben. Ezeket epoxigyantába dolgoztuk be, 1 mikron méretre vágtuk és toluidin-kékkel megfestettük. Minden egyes látóideg keresztmetszeti területét megmértük oly módon, hogy külsõ határukat körülrajzoltuk ¹szeres nagyításnál egy képanalizáló rendszeren (Universal Imaging Corp., Westchester, PA) Synsys digitális kamerával és Metamorph szoftverrel. Három területmérést vettünk, és az átlagértéket meghatároztuk. A sûrûség és a rostátmérõ megoszlásának meghatározására a képeket 0-szoros fáziskontraszt objektívvel rögzítettük az egyes idegek különbözõ területérõl. Ezekbõl azután szerkesztéssel eltüntettük a nem idegi objektumokat, és a mielinhüvely külsején lévõ minden egyes axon méretét (minimális átmérõjét) és az axonok sûrûségét mm 2 -enként kiszámítottuk minden egyes képre és idegre. Az átlagos sûrûséget a teljes idegterülettel megszorozva kaptuk a rostszámot az egyes idegekre. A glaukómás vagy átvágott idegekben lévõ összes rostszámot összehasonlítottuk a normális másik szemmel minden egyes patkánynál, és így kaptuk a százalékos csökkenés értéket. kép esetén a megszámolt axonok száma közelítõleg %¹a volt a normális patkányidegben lévõ axonnak. Az axonok számát meghatározó személy nem ismerte az idegeken elvégzett protokollt. Eredmények Kísérletes glaukóma Az átlagos százalékos eltérés a rostok számában a sóoldattal kezelt kontrollpatkányokban szignifikánsan alacsonyabb volt a glaukómás szemekben a normális szemekhez viszonyítva, az átlagos rostvesztés 14,44±,7% (n=11 patkány; III. táblázat) a 8 hetes ellenõrzõ csoportban, és 8,1±7,84% volt a 12 hetes ellenõrzõ csoportban (n=12 patkány; IV. táblázat). Ezzel szemben nem volt szignifikáns rostvesztés sem a 8 hetes, sem a 12 hetes NAALADáz inhibitorral kezelt patkányokban. Az átlagos százalékos rostvesztés az egyes NAALADáz inhibitorral kezelt csoportokban statisztikusan kisebb volt, mint a sóoldattal kezelt kontrollcsoportokban (8 hét után p=0,0 az A vegyületre és p=0,02 a B vegyületre). III. táblázat Kísérletes glaukóma eredmények 8 hetes csoport N IOP integrált különbség Rostszám Százalékos különbség A vegyület 11 8±37, 79 16±2436* 1,82±2,92 B vegyület ±33, ±2121** 0,82±2,97 Kontroll 11 4±26, ± ,44±,7 IV. táblázat Kísérletes glaukóma eredmények 12 hetes csoport N IOP integrált különbség Rostszám Százalékos különbség B vegyület 11 9±4, ±1718 3,21±2,86 Kontroll 12 18±66, ±6783 8,1±7,84 IOP integrált különbség=iop-mérés különbsége a glaukómás szem és a normális szem között az egyes patkányokban (mmhg napok). Százalékos különbség=átlagos százalékos különbség a rostok számában a glaukómás és a normális szem között az egyes patkányokban (pozitív érték jelzi a kevesebb rostot a glaukómás szemben). 19

20 Az IOP integrált különbségben megmutatkozó eltérések nem szignifikánsak (p>0,0). A százalékos különbségben megmutatkozó eltérések a hatóanyaggal kezelt és a sóoldattal kezelt, kontrollpatkányok között 8 héttel a beavatkozás után szignifikánsak (p=0,0* és p=0,02**). Látóideg-átvágás A kísérletes átvágás adatok a retinális ganglionsejt (RGC) végsõ pusztulásának lelassulását vagy a pusztulás elmaradását mutatják a NAALADáz inhibitorral kezelt patkányokban az átvágás után 2 héttel. Az átvágás után 2 héttel mindkét hatóanyaggal kezelt csoportban több RGC axon maradt, mint a sóoldattal kezelt, kontrollcsoportban, akár a rostok abszolút számát, akár az átvágott szem és normális szem közötti százalékos különbséget vizsgáljuk az egyes patkányokban (V. táblázat). Az A vegyülettel, illetve B vegyülettel kezelt patkányokban háromszor, illetve kétszer annyi axon maradt, mint a sóoldattal kezelt patkányokban. Az összes, vagy majdnem az összes RGC elpusztult az átvágás utáni elsõ két hónapon belül, tekintet nélkül bármilyen farmakológiai kezelésre. Így az átvágás után 4 héttel az RGC axonok több, mint 80%¹a elpusztult az összes csoportban (VI. táblázat). Az átvágás után 4 héttel nem volt szignifikáns különbség a hatóanyaggal kezelt patkányok és a sóoldattal kezelt patkányok között. V. táblázat Látóideg-átvágás 2 hetes túlélés N Rostok száma Százalékos különbség A vegyület ±23 0 6,3±,9 B vegyület ± ,3±14,8 Kontroll 8 2± ,2±,7 VI. táblázat Látóideg-átvágás 4 hetes túlélés N Rostok száma Százalékos különbség A vegyület 13 99± ,4±8,9 B vegyület 162± ,4±6,2 Kontroll 4 449± ,9±,6 Százalékos különbség=átlagos százalékos különbség a rostok számában a glaukómás és a normális szem között az egyes patkányokban (pozitív érték jelzi a kevesebb rostot a glaukómás szemben). Az eltérések a százalékos különbségben a hatóanyaggal kezelt és a sóoldattal kezelt, kontrollpatkányok között nem statisztikusan szignifikánsak (p=0,0). 7. példa: NAALADáz inhibitor hatása morfintolerancia kifejlõdésére Kísérleti protokoll Alanyok A g testtömegû, hím C7/BL egereket (IMP, Lodz, Lengyelország) csoportonként szállásoltunk el standard laboratóriumi ketrecekben, és hõmérsékletszabályozott tenyésztõszobában (21±2 C) tartottuk 12 óra megvilágítás/sötétség ciklus mellett (világítás felkapcsolva: 07:00, kikapcsolva: 19:00). A kereskedelmileg beszerezhetõ táp és csapvíz ad libitum hozzáférhetõ volt. Minden egyes kísérleti csoport 7 28 egérbõl állt kezelésenként. Az összes egeret csak egyszer használtuk. 4 0 Az 1 2. kísérletekhez használt készülék Az antinociceptív reakciók meghatározására egy standardizált tail-flick analgéziamétert (Columbus, Ohio, USA, model 33) alkalmaztunk, amelyet sugárzó hõforrással érzékenységre állítottunk, és egy automata idõzítõhöz kötöttünk. A hõstimulus intenzitását úgy állítottuk be, hogy az alap tail-flick látencia körülbelül 3 másodperc volt. másodperc maximális látenciát (azaz kizárást) alkalmaztunk a farok károsodásának minimalizálására. A farok elhúzásának látenciáját a hõstimulus elkezdésétõl mértük addig az idõpontig, amíg az egér a farkával egy mozdulatot végzett. Minden reakcióérték két különálló mérésbõl állt, amelyet a farok eltérõ részeinél végeztünk (egymástól 1, 2 cm távolságra), és a mérések között 1 másodperc telt el. A fenti reakciók átlagát használtuk a soron következõ összehasonlításokhoz. A morfin antinociceptív hatását kumulatív dózis-válasz görbék alkalmazásával vizsgáltuk, amely lehetõvé tette az alkalmazott állatok számának minimalizálását (Paronis és Holtzman 1991). Az adaptáció és alapvonal-kísérletek után minden egyes egérnek sc. alacsony dózisban (1 mg/kg) morfint injektáltunk. perccel késõbb az egeret újravizsgáltuk, és a morfin következõ dózisával injektáltuk, amelyet egynegyed log egységgel emeltünk. Így mivel a morfin kiindulási dózisa 1,0 mg/kg, a következõ dózis 1,78 mg/kg volt, 2,8 mg/kg kumulatív dózishoz. Ezt az eljárást folytattuk addig, amíg vagy az egér nem mozdította a farkát a ki-

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 80947 (22) A bejelentés napja: 2006.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007498T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 712982 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 915 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 005 915 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU0000091T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 91 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73290 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008087T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 087 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 804133 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007298T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7196 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000417T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 17 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 813663 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 99 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 700707 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

Affektív zavarok - hangulatzavarok. Hidasi Zoltán

Affektív zavarok - hangulatzavarok. Hidasi Zoltán Affektív zavarok - hangulatzavarok Hidasi Zoltán Alapfogalmak Érzelem (emóció) Indulat (affektus) Hangulat (-thymia) Közérzet (-phoria) Hangulatzavarok Szindrómák Klasszifikáció Epidemiológia Diagnózis

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 76424 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007384T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 757801 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 130 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 130 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000041T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 1 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 71 (22) A bejelentés napja: 0. 02.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 102 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 102 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000042T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 2 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 0 767873 (22) A bejelentés napja: 0. 07. 26. (96) Az európai bejelentés bejelentési

Részletesebben

Cikloalkánok és származékaik konformációja

Cikloalkánok és származékaik konformációja 1 ikloalkánok és származékaik konformációja telített gyűrűs szénhidrogének legegyszerűbb képviselője a ciklopropán. Gyűrűje szabályos háromszög alakú, ennek megfelelően szénatomjai egy síkban helyezkednek

Részletesebben

Alkohollal kapcsolatos zavarok. Az alkoholbetegség. Általános jellegzetességek

Alkohollal kapcsolatos zavarok. Az alkoholbetegség. Általános jellegzetességek Alkohollal kapcsolatos zavarok Az alkoholbetegség Az alkoholisták mértéktelen ivók, alkoholfüggőségük olyan szintet ér el, hogy észrevehető mentális zavarokat okoz, károsítja test-lelki egészségüket, interperszonális

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007687T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 687 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 77086 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 160 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 160 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000071T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 1 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 08 007169 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL

TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL Az egyes biomolekulák izolálása kulcsfontosságú a biológiai szerepük tisztázásához. Az affinitás kromatográfia egyszerűsége, reprodukálhatósága

Részletesebben

Dr. Somoskövi Csilla 2014. Február 19.

Dr. Somoskövi Csilla 2014. Február 19. Háziorvosi konferencia Dr. Somoskövi Csilla 2014. Február 19. Alkohol okozta mentalis zavarok Magyarországon 2013-ban 720-725 ezer fő érintett az alkoholproblémával. Népesség 4,6 %-a nagyivó 15% mértékletes

Részletesebben

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4.

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4. 1. változat z 1-től 16-ig terjedő feladatokban négy válaszlehetőség van, amelyek közül csak egy helyes. Válaszd ki a helyes választ és jelöld be a válaszlapon! 1. Melyik sor fejezi be helyesen az állítást:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 471 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 471 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004471T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 471 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7662 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A D-Vitamin státusz korszerű diagnosztikája

A D-Vitamin státusz korszerű diagnosztikája A D-Vitamin státusz korszerű diagnosztikája Dr. Orosz Enikő Országos Onkológiai Intézet Budapest 2013. Milyen szerepet tölt be szervezetünkben a D-Vitamin? Mi a D 1 -D 2 Vitamin és mit takar az aktív D-Vitamin

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008536T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717379 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 791 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 791 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004791T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 791 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743394 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Az illegális és legális szerek okozta kockázat felismerését,viselkedési függőségek megelőzését célzó programok

Az illegális és legális szerek okozta kockázat felismerését,viselkedési függőségek megelőzését célzó programok Hunyadi János Evangélikus Óvoda és Általános Iskola pályázata az innovatív iskolák fejlesztése című konstrukcióra TÁMOP-3.1.4-12/2-2012-0821 Az illegális és legális szerek okozta kockázat felismerését,viselkedési

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007612T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 612 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 70476 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 400 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 400 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 0 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7176 (22) A bejelentés napja: 0. 02.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 423 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 423 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008423T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 423 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717643 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5.

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Az agy betegségeinek molekuláris biológiája 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Alzheimer kór 28 Prion betegség A prion betegség fertőző formáját nem egy genetikai

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 931 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 931 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !U000007931T2! (19) U (11) Lajstromszám: E 007 931 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi ivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721906 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Droghasználat korai és késői hatásainak észlelése különböző pszichiátriai rendszerekben

Droghasználat korai és késői hatásainak észlelése különböző pszichiátriai rendszerekben Droghasználat korai és késői hatásainak észlelése különböző pszichiátriai rendszerekben Kezdetben a szenvedély idegen, később vendég, végül úr a házban Ma, amikor addiktológiáról beszélünk, egy olyan tudományterületre

Részletesebben

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ 2010. február

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ 2010. február Az onkológia alapjai Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ 2010. február Statisztika Megbetegedés halálozás Világ: 15 20 M 7-8 M Mo.: 70.000 36.000 Azaz hazánkban minden negyedik állampolgár daganatos

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008672T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 79006 (22) A bejelentés

Részletesebben

T I T - M T T. Hevesy György Kémiaverseny. A megyei forduló feladatlapja. 7. osztály. A versenyző jeligéje:... Megye:...

T I T - M T T. Hevesy György Kémiaverseny. A megyei forduló feladatlapja. 7. osztály. A versenyző jeligéje:... Megye:... T I T - M T T Hevesy György Kémiaverseny A megyei forduló feladatlapja 7. osztály A versenyző jeligéje:... Megye:... Elért pontszám: 1. feladat:... pont 2. feladat:... pont 3. feladat:... pont 4. feladat:...

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007800T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 787403 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek

Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek Dr Élő György Miért szükséges ismeretek ezek? Tudni kell a funkció károsodás okát, ismerni a beteg általános állapotát, hogy testi, szellemi és lelki állapotának

Részletesebben

Szorongás, szorongásos zavarok, szomatoform zavarok. Hidasi Zoltán

Szorongás, szorongásos zavarok, szomatoform zavarok. Hidasi Zoltán Szorongás, szorongásos zavarok, szomatoform zavarok Hidasi Zoltán Szorongás Meghatározás Fiziológiás szorongás Tünetek Szorongásos zavarok Terápia Fogászati vonatkozások Félelem v. szorongás Szorongás:

Részletesebben

Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe. Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék

Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe. Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék Carcinogenesis mechanizmusa A daganatos átalakulás a normálistól eltérő DNS szintézisével kezdődik,

Részletesebben

Javítókulcs (Kémia emelt szintű feladatsor)

Javítókulcs (Kémia emelt szintű feladatsor) Javítókulcs (Kémia emelt szintű feladatsor) I. feladat 1. C 2. B. fenolos hidroxilcsoport, éter, tercier amin db. ; 2 db. 4. észter 5. E 6. A tercier amino-nitrogén. 7. Pl. a trimetil-amin reakciója HCl-dal.

Részletesebben

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai gyakorlatban. Például egy kísérletben növekvő mennyiségű

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Sztereokémia, királis molekulák: (királis univerzum, tükörképi világ?) memo: a földi élet királis elemek sokasága!

Sztereokémia, királis molekulák: (királis univerzum, tükörképi világ?) memo: a földi élet királis elemek sokasága! Sztereokémia, királis molekulák: (királis univerzum, tükörképi világ?) memo: a földi élet királis elemek sokasága! (pl. a földön az L-aminosavak vannak túlnyomó többségben. - Az enantiomer szelekció, módját

Részletesebben

ÉLVEZETI SZEREK ALAPFOGALMAK

ÉLVEZETI SZEREK ALAPFOGALMAK ÉLVEZETI SZEREK ALAPFOGALMAK 2. héth 2009. február r 17. Szeghy Lajos Gyógyszer, drog vagy kábítószer? GYÓGYSZER: GYSZER: betegs GYÓGYSZER: betegséget get vagy nemkívánt egészségi gi állapotot megelőző

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Ápolás Betegellátás Alapszak ADDIKTOLÓGIA 3. Deutsch Krisztina szakoktató PTE ETK

Ápolás Betegellátás Alapszak ADDIKTOLÓGIA 3. Deutsch Krisztina szakoktató PTE ETK Ápolás Betegellátás Alapszak ADDIKTOLÓGIA 3. Deutsch Krisztina szakoktató PTE ETK DEPRESSZÁNSOK I. Nyugtatók, altatók, szorongásoldók, hatása révén az alkohol is. Barbiturátok (legrégibb altatók, nyugtatók):

Részletesebben

Max. inger. Fotopikus ERG. Szkotopikus ERG. Oscillatorikus potenciál Flicker (30Hz) ERG

Max. inger. Fotopikus ERG. Szkotopikus ERG. Oscillatorikus potenciál Flicker (30Hz) ERG ERG, VEP vizsgálatok. Elektrofiziológiai eto oógamódszerek e a látópálya funkcionális állapotának vizsgálatára Janáky Márta Jelentőségük nem invazív módszerek minimális kooperációt igényelnek objektív

Részletesebben

Az elhízás, a bulimia, az anorexia. Az elhízás

Az elhízás, a bulimia, az anorexia. Az elhízás Az elhízás, a bulimia, az anorexia Az elhízás Elhízás vagy túlsúlyosság elhízás a testsúly a kívánatosnál 20%-kal nagyobb túlsúlyosság a magasabb testsúly megoszlik az izmok, csontok, zsír és víz tömege

Részletesebben

Szívünk egészsége. Olessák Ágnes anyaga 2010.03.23.

Szívünk egészsége. Olessák Ágnes anyaga 2010.03.23. Szívünk egészsége Olessák Ágnes anyaga 2010.03.23. Egészséges szív és érrendszer Táplálékod legyen orvosságod, és ne gyógyszered a táplálékod Hippokratesz A szív működése Jobb kamra, pitvarkisvérkör CO2

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

KARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK

KARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK KABNSAV-SZÁMAZÉKK Karbonsavszármazékok Karbonsavak H X Karbonsavszármazékok X Halogén Savhalogenid l Alkoxi Észter ' Amino Amid N '' ' Karboxilát Anhidrid Karbonsavhalogenidek Tulajdonságok: - színtelen,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 785 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 785 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005785T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 785 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 753349 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

KÉMIA FELVÉTELI DOLGOZAT

KÉMIA FELVÉTELI DOLGOZAT KÉMIA FELVÉTELI DOLGOZAT I. Egyszerű választásos teszt Karikázza be az egyetlen helyes, vagy egyetlen helytelen választ! 1. Hány neutront tartalmaz a 127-es tömegszámú, 53-as rendszámú jód izotóp? A) 74

Részletesebben

A flavonoidok az emberi szervezet számára elengedhetetlenül szükségesek, akárcsak a vitaminok, vagy az ásványi anyagok.

A flavonoidok az emberi szervezet számára elengedhetetlenül szükségesek, akárcsak a vitaminok, vagy az ásványi anyagok. Amit a FLAVIN 7 -ről és a flavonoidokról még tudni kell... A FLAVIN 7 gyümölcsök flavonoid és más növényi antioxidánsok koncentrátuma, amely speciális molekulaszeparációs eljárással hét féle gyümölcsből

Részletesebben

A sejtmembrán szabályozó szerepe fiziológiás körülmények között és kóros állapotokban

A sejtmembrán szabályozó szerepe fiziológiás körülmények között és kóros állapotokban A sejtmembrán szabályozó szerepe fiziológiás körülmények között és kóros állapotokban 17. Központi idegrendszeri neuronok ingerületi folyamatai és szinaptikus összeköttetései 18. A kalciumháztartás zavaraira

Részletesebben

Természetes vizek, keverékek mindig tartalmaznak oldott anyagokat! Írd le milyen természetes vizeket ismersz!

Természetes vizek, keverékek mindig tartalmaznak oldott anyagokat! Írd le milyen természetes vizeket ismersz! Összefoglalás Víz Természetes víz. Melyik anyagcsoportba tartozik? Sorolj fel természetes vizeket. Mitől kemény, mitől lágy a víz? Milyen okokból kell a vizet tisztítani? Kémiailag tiszta víz a... Sorold

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01) !HU000003213T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 005442 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A pszichopatológia egyes kérdései

A pszichopatológia egyes kérdései A pszichopatológia egyes kérdései Az abnormális viselkedés Milyen kritériumok alapján különíthetjük el a normális és az abnormális viselkedést? - Eltérés a statisztikai átlagtól ebbıl a szempontból abnormális

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Az akut koronária eseményt 1 évvel követő életminőség

Az akut koronária eseményt 1 évvel követő életminőség Az akut koronária eseményt 1 évvel követő életminőség biopszichoszociális prediktorai Tiringer István (1) Simon Attila (2) Veress Gábor (2) 1, Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Magatartástudományi

Részletesebben

2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra.

2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra. 2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca 2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra. A kutatócsoportunkban Közép Európában elsőként bevezetett két-foton

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés

Részletesebben

HARCBAN A BŐRRÁKKAL. Elsősegély a bőrnek! UVB sugárzás Leégés Bőrrák

HARCBAN A BŐRRÁKKAL. Elsősegély a bőrnek! UVB sugárzás Leégés Bőrrák HARCBAN A BŐRRÁKKAL Elsősegély a bőrnek! UVB sugárzás Leégés Bőrrák A nap nem ellenség, hanem az élet forrása, amihez évezredeken keresztül volt időnk alkalmazkodni. Napfényre szüksége van az emberi szervezetnek

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 299 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008114T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

THERMOGRÁFIAI KÉPALKOTÓ RENDSZER

THERMOGRÁFIAI KÉPALKOTÓ RENDSZER 1 of 6 12/1/2008 2:33 AM THERMOGRÁFIAI KÉPALKOTÓ RENDSZER Az infravörös monitorozás emisszión alapuló noninvazív képalkotó eljárás. A Budapesti Mûszaki Egyetemen kidolgozott thermográfiai vizsgálati rendszer

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 326 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 326 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004326T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 326 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 779219 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

ÖNINGERLÉS PRANCZ ÁDÁM

ÖNINGERLÉS PRANCZ ÁDÁM ÖNINGERLÉS PRANCZ ÁDÁM Az agyi jutalmazási ( revard ) rendszere: Egyes fiziológiai tevékenységek, mint az evés, ivás, nemi kontaktus 2jutalmazottak, örömmel, gyönyörrel, kellemes érzéssel vagy kielégüléssel

Részletesebben

Tanulói stressz kérdıív. Drogteszt

Tanulói stressz kérdıív. Drogteszt Tanulói stressz kérdıív Drogteszt Az Atkinson és munkatársai: Pszichológia könyv megfelelı fejezetének felhasználásával készítette - Szitó Imre, 1995. A serdülıkorú fiatal a kitöltést névtelenül végzi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007929T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 80846 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Contramal. a sürgősségi betegellátásban. Ács Gábor dr. 2000.

Contramal. a sürgősségi betegellátásban. Ács Gábor dr. 2000. Contramal a sürgősségi betegellátásban Ács Gábor dr. 2000. A FÁJDALOM an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage...pain is always subjective. (IASP

Részletesebben

Biológiai egyenértékűség és vizsgálata. Dr. Lakner Géza. members.iif.hu/lakner

Biológiai egyenértékűség és vizsgálata. Dr. Lakner Géza. members.iif.hu/lakner Biológiai egyenértékűség és vizsgálata Dr. Lakner Géza members.iif.hu/lakner Originalitás, generikum Originalitás, innovatív gyógyszerkészítmény = első ízben kifejlesztett, új hatóanyagból előállított

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000832T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 32 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 783231 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000647T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 647 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721199 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 776 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 776 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003776T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 776 (13) T2 MGYR KÖZTÁRSSÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPI SZDLOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁS (21) Magyar ügyszám: E 0 7478 (22) bejelentés napja: 0. 0. 31. (96)

Részletesebben

Drogfüggık elvonókezelése

Drogfüggık elvonókezelése Drogfüggık elvonókezelése Készítette: Terjéki Ildikó, 2007 / aktualizálta: Papp László, 2008 Drogok típusai (összefoglalás): (Irinyi T., 1997, pp:121-125. alapján) Szedatívumok, szorongáscsökkentık, altatók

Részletesebben

A sürgősségi ellátás pszichiátriát érintő vonatkozásai II. Definitív pszichiátriai tünetekkel fellépő belgyógyászati kórképek

A sürgősségi ellátás pszichiátriát érintő vonatkozásai II. Definitív pszichiátriai tünetekkel fellépő belgyógyászati kórképek A sürgősségi ellátás pszichiátriát érintő vonatkozásai II. Definitív pszichiátriai tünetekkel fellépő belgyógyászati kórképek Dr. Pikó Károly Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Önkormányzat Jósa András Kórháza

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 533 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 533 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000733T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 33 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 744849 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben