Fejezetek a klinikai onkológiából

Átírás

1 Fejezetek a klinikai onkológiából Előadás jegyzet Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar Onkoterápiás Klinika 2012.

2 Agydaganatok (Primer és metasztatikus) Az intracranialis daganatok a koponyaüregben lévő bármelyik struktúrából vagy sejttípusból kiindulhatnak, beleértve az agyat, az agyburkokat, az agyalapi mirigyet és a reziduális embrionális szövetet. A leggyakoribb primer agytumorok a meningeomák, amelyek az összes primer agytumor 27%-át képviselik, és a glioblastomák, amelyek a primer agytumorok 23%- át jelentik; ezek közül a daganatok közül sok klinikailag agresszív és nagyon magas grádusú. A primer agytumorok a rákhalálozás 2%-át okozzák felnőttekben, és gyermekekben a leggyakoribb szolid tumorok. A leukémia után gyermekekben a leggyakoribb daganatos halálokot jelentik. Agyi áttétek a daganatos betegek körülbelül 15%-ában jelentkeznek a szisztémás rák hematogén disszeminációjának eredményeképpen, és az incidencia növekedhet a szisztémás betegség jobb kontrolljának eredményeképpen. A tüdő és az emlőrák a leggyakoribb szolid tumorok amelyek a központi idegrendszerbe (KIR) metasztatizálnak. A melanóma és a here- illetve a vesecarcinoma mutatja a legnagyobb hajlamot az agyba történő áttétképzésre, de relatív ritkaságuk miatt ezeknek a daganatoknak alacsony az incidenciája az agyi áttétes betegek nagy csoportjában. A nem tüdő eredetű primer tumorú agyi áttétekkel rendelkező betegekneknél a tüdőáttét incideciája 70%. Bár sok orvos azt feltételezi, hogy minden agyi áttét multiplex, valójában az agyi áttétek fele egyszeres és sok közülük potenciálisan alkalmas fokális kezelésekre. Epidemiológia Nem A primer agytumorok enyhén gyakoribbak férfiakban. Kor A primer agytumorok bimodális eloszlásúak, egy kisebb csúccsal a gyermekgyógyászati populációban és a korral egyenletesen emelkedő incidenciával, ami 20 éves kortól kezdődik és eléri a 100 ezer lakosra jutó maximum 20 esetet 75 és 84 éves kor között. Etiológia és rizikófaktorok A primer agytumorok oka ismeretlen, bár genetikai és környezeti faktorok hozzájárulhatnak kialakulásukhoz. Genetikai faktorok A tisztán örökletes faktorok kis szerepet játszanak a primer agydaganatok keletkezésében, a gliomás betegek kevesebb, mint 5%-ának szerepel agytumor az anamnézisében. Számos örökletes betegség, mint a sclerosis tuberosa, az I. típusú neurofibromatózis, a Turcot szindróma és a Li-Fraumeni szindróma, glioma kialakulására hajlamosítja a betegeket. Azonban ezek a daganatok gyermekekben vagy fiatal felnőttekben hajlamosak előfordulni és nem ezek felelősek a gliomák többségéért, amelyek későbbi életkorban jelennek meg. A heterozigótaság elvesztése (loss of heterozygosity (LOH)) a 9p és a 10q kromoszómákon és a p16 deléciók gyakran megfigyelhetők magas grádusú gliomáknál, míg az alacsony grádusú gliomák esetében a legkevesebb a molekuláris eltérés. Az oligodendrogliomákban az 1p és a 19q LOH szignifikánsan jobb túléléssel társul. Környezeti faktorok A korábbi koponyabesugárzás az intracranialis daganatok egyetlen jól megalapozott rizikófaktora. Életmódbeli sajátosságok Az agytumorok nem társulnak olyan életmódbeli sajátosságokhoz, mint a dohányzás, alkoholfogyasztás vagy mobiltelefon használat. Tünetek Az agydaganatok mind nem specifikus, mind specifikus tünetekkel járnak. A nem specifikus tünetek a fejfájás, ami a betegek körülbelül felében fordul elő, de ritkán egyedüli tünete a metasztatikus betegségnek illetve a hányinger és a hányás, amelyeket az intracranialis nyomásfokozódás okoz. A CT és az MRI széles körű elérhetőségének köszönhetően papillaödémát napjainkban már csak a betegek < 10%-ánál látunk, még akkor is, ha az emelkedett intracranialis nyomás már jelen van. A specifikus tünetek általában a tumor konkrét intracranialis lokalizációjára utalnak és más intracranialis térfoglaló folyamatok

3 tüneteihez hasonlóak. A lateralizáló tünetek, mint a hemiparézis, az afázia és a látótér kiesések illetve viselkedésbeli változások a primer és metasztatikus agytumoros betegek ~50%-ában jelen vannak. A rohamok gyakran első tünetek, lehetnek generalizáltak, parciálisak vagy fokálisak. Stroke-szerű klinikai kép A tumorba történő vérzés stroke-hoz hasonlóan jelentkezhet, bár a társuló fejfájás és a tudatállapot megváltozása általában inkább sugall intracranialis vérzést, mint infarktust. Megváltozott mentális állapot Az agyi áttétes betegek 75%-ánál jelentkezik a tudat vagy a kognitív funkció zavara. Néhány multiplex bilaterális agyi áttétes betegnél az áttétes betegség egyedüli manifesztációjaként a sensorium megváltozását tapasztaljuk. Diagnózis MRI Az agytumor legjobban koponya MRI vizsgálattal diagnosztizálható. Ennek kell az első elvégzett vizsgálatnak lenni olyan betegnél, akinek a tünetei intracranialis térfoglalásra utalnak. Intracranialis térfoglalás tünetei esetén az MRI a CT-nél jobb vizsgálat és MRI-t kell végezni, illetve ha lehetséges, akkor is, ha áttétes agyi betegségre van gyanú. A metasztatikus gócok számának meghatározására és a leptomeningeális érintettség igazolására jó minőségű, kontrasztos MR vizsgálat javasolt. Primer agytumorok esetében az MRI vizsgálatot kontrasztanyag nélkül és kontrasztanyaggal (gadolínium) is mindig el kell végezni. A magas grádusú vagy malignus primer agydaganatok kontrasztahalmozó térfoglaló lézióként jelennek meg a fehérállományban és ödéma veszi körül őket. Multifokális malignus gliómát a betegek ~5%-ában látunk. Az alacsony grádusú gliómák nem halmozó léziók, amelyek diffúzan infiltrálnak és hajlamosak az agy nagy területeit érinteni. Az alacsony grádusú gliómákat általában legjobban a T2 súlyozott vagy a FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) MRI képeken lehet értékelni. A mágneses rezonancia spektroszkópia és a diffúziós képalkotás segíthet elkülöníteni az alacsony és magas grádusú agytumorokat, de nem képes megkülönböztetni az azonos grádusú, különböző típusú tumorokat. CT Kontrasztos CT vizsgálat használható, ha MRI nem elérhető vagy a betegen nem végezhető MRI vizsgálat (pl. pacemaker miatt). A CT a legtöbb betegnél alkalmas az agyi áttétek kizárására, de előfordulhat, hogy nem vesz észre alacsony grádusú tumorokat vagy a posterior fossában elhelyezkedő kisebb léziókat. Methionin PET CT vizsgálat A léziók radiológiai megjelenése CT-n és MRI-n a legtöbb agyi áttét halmozó lézió, melyet ödéma vesz körül, amai a fehérállományba terjed. A primer agytumorokkal ellentétben az metasztatikus gócok ritkán érintik a corpus callosumot vagy lépik át a középvonalat. Patológia A glialis tumorok astrocytákból, oligodendrocytákból vagy a prekurzoraikból erednek és a malignitási spektrum különböző szintjein lehetnek. Az astrocytás tumorokat három fokozatú rendszer szerint gradálják, astrocytoma, anapláziás astrocytoma és glioblastoma multiforme kategóriákba. A gradálás olyan patológiai jellemzőkön alapul, mint az endothelialis proliferáció, a sejtpleomorphismus, a mitózisok és a nekrózis. Az alacsony grádusú astroglialis tumorok (mint az astrocytoma és az oligodendroglioma) és a kevert neuronálisglialis tumorok (mint a ganglioglioma) lassan növekednek, de hajlamosak idővel malignus daganatokká traszformálódni. A magas grádusú gliómák közé a glioblastoma, a gliosarcoma, az anaplasiás astrocytoma és az anaplasiás oligodendroglioma tartoznak. Ezek a daganatok rendkívül invazívak, gyakran találnak a primer tumortömegtől akár 4 cm-re is tumorsejteket. Ependymomák Az intracranialis ependymomák viszonylag ritkák, az összes agytumor <2%- át jelentik. Leggyakrabban a posterior fossában vagy a gerincvelőben találhatók, bár supratentorialisan is előfordulhatnak. Az ependymomák szövettanilag tipikusan alacsony grádusúak, de kiújulásuk nagy aránya malignus viselkedést jelez.

4 A medulloblastomák ritkák felnőttekben, de gyermekekben a két leggyakoribb primer agytumor egyikét jelentik (a másik a cerebellaris astrocytoma). A medulloblastomák a kisagyban keletkeznek és mindig magas grádusú daganatok. A primitív neuroectodermalis tumorok (PNET-ek) magas grádusú, aggresszív tumorok, amelyek általában gyermekekben fordulnak elő. Közéjük tartozik a pineoblastoma és a neuroblastoma. Szövettanilag a medulloblastomákkal azonosak, de prognózisuk áltlaában rosszabb, mint a medulloblastomáké. Tehát a biológiájuk is különböző, annak ellenére, hogy patológiailag hasonlóak. Extraaxiális tumorok A leggyakoribb extraaxiális tumor a meningeoma. A meningeomák általában jóindulatú daganatok, amelyek a meninxekben lévő reziduális mesenchymalis sejtekből indulnak ki. Az alattuk lévő agyterület nyomása révén okoznak neurológiai tüneteket. A meningeomák csak ritkán malignusak vagy hatolnak be az agyszövetbe. A többi gyakori extraaxiális tumor a hipofízis adenóma, az epidermoid és a dermoid tumorok és az acusticus neurinoma (vestibularis schwannoma). A legtöbb extraaxiális tumor szövettanilag jóindulatú, de lokálisan invazív lehet. Metasztatikus agytumorok A metasztatikus agyi léziók patológiája a hátterükben álló primer daganat patológiáját ismétli. Ez a sajátosság lehetővé teszi a patológus számára, hogy azoknál a betegeknél, akik szisztémás rákja agyi metasztázisként jelentkezik, felvessék, hogy mi lehet a primer forrás. Azonban egy teljes szisztémás kivizsgálás után is ismeretlen marad a primer tumor helye az agyi metastasisos betegek 5-13%-ánál. Staging és prognózis A staging a legtöbb primer agydaganat esetén nem alkalmazható, mert lokálisan invazívak és nem terjednek a regionális nyirokcsomókba vagy távoli szervekbe. Néhány primer tumor típusnál, mint a medulloblastoma, az ependymoma és a PNET, fontos a staging teljes kontrasztos gerinc MR-rel és CSF elemzéssel, mert a CSF-en keresztül disszeminálódhatnak. Minden szolid tumor IV. stádiumú, amikor agyi áttétekkel jelentkezik. Prognosztikus faktorok A primer agytumoros betegek prognózisa fordítottan arányos számos fontos faktorral, mint például a patológiai grádussal és a beteg életkorával, és közvetlenül összefügg a diagnóziskor fennálló általános klinikai állapottal. Számos olyan molekuláris markert azonosítottak mostanában, amelyek jól korrelálnak a prognózissal, mint például az LOH (loss of heterozygozity) az 1p és a 19q kromoszómákon anaplasztikus oligodendrogliomákban. Konvecionális kezeléssel, azaz sebészi rezekcióval, sugárkezeléssel és kemoterápiával, az anaplasticus astrocytomás betegek medián túlélése 3 év, míg glioblastoma multiforme esetén ez 1 év. Abban a betegpopulációban, akiknek alacsony grádusú tumora van, mint az astrocytoma és az oligodendroglioma, a medián túlélés 5-10 év; ezeknek a betegeknek a többsége az eredeti tumor malignus transzformációja miatt halnak meg. Az alacsony grádusú oligodendrogliomás betegek medián túlélése néhány csoportban 16 év is lehet. A 40 éves alacsony grádusú gliomás betegeknek általában aggresszívebb a betegsége; medián túlélésük általában 5 év. Az alacsony grádusú tumorú betegek prognózisa szignifikánsan jobb mint azoké, akiknek malignus tumor a van, a betegek 80%-a hosszú távú túlélésre számíthat. Az agyi áttétes betegek nagy arányában csak 4-6 hónap a medián túlélés a teljes agyi besugárzás után. Azonban néhány beteg (úgymint aki <60 éves akinek egyetlen léziója van, vagy akinek kontrollált vagy kontrollálható a betegsége) tartós túlélést érhet el, és ezeknél az egyéneknél indokolt az aggresszívebb terápiás megközelítés. Ezen felül, ezeknek a betegeknek a többsége alkalmas az agyi áttéteik erélyes helyi kezelésére, mint a sebészi rezekcióra vagy esetleg a sztereotaktikus sugársebészetre.ezek a kezelések 40 hetes vagy hosszabb medián túlélést eredményezhetnek. Kezelés

5 A primer agytumorok és az agyi áttétek kezelése szupportív és definitív terápiákból áll. SZUPPORTÍV TERÁPIA A szupportív kezelés a tünetek enyhítésére és a beteg neurológiai funkciójának javítására összpontosít. Az elsődleges szupportív szerek az antiepilepticumok és a corticosteroidok. DEFINITÍV TERÁPIA Az agydaganatok definitív kezelése a sebészetet, a sugárkezelést és a kemoterápiát foglalja magába. Az első lépés egy átfogó terápiás terv felállítása, ami a multidiszciplináris kezelés sorrendjét és elemeit vázolja fel. Sebészet Különböző sebészi alternatívák állnak rendelkezésre, és a sebészi megközelítést gondosan kell kiválasztani, hogy a tumor rezekciót maximalizáljuk, míg a vitális agyfunkciókat megőrizzük és minimalizáljuk a posztoperatív neurológiai deficitet. A műtét céljai a következők: (1) pontos szövettani diagnózis nyerése, (2) a daganat okozta teher és a tumor és/vagy peritumorális ödéma okozta társuló tömeghatás csökkentése, (3) a CSF áramlási útvonalainak fenntartása vagy helyreállítása, és, primer agytumoroknál, (4) potenciális gyógyulás elérése a makroszkóposan teljes eltávolítással. A sebészeti beavatkozás a metasztatikus agytumorok esetében ritkán ér el gyógyulást, de a daganat okozta terhet csökkentheti, így a tumor kezelhetőbbé válik besugárzás vagy kemoterápia által. Sebészi eszközök E célok eléréséhez az idegsebész számára az eszközök nagy választéka áll rendelkezésre, beleértve a sztereotaktikus és a képalapú vezérlőrendszereket és az elektrofiziológiai agytérképezést. A sztereotaktikus keretek merev, háromdimenziós (3D) koordinátarendszert biztosítanak a CT és MRI képeken azonosított agyi léziók pontos megcélzásához és különösen alkalmasak szövetek biopsziás mintavételére olyan tumorokból, amelyek a mély struktúrákban vagy más, olyan helyeken találhatók, ahol az aggresszív szöveteltávolítás elfogadhatatlan neurológiai deficitet eredményezne. A sztereotaktikus biopszia korlátja az, hogy a szövetek kis térfogata kerül eltávolításra, és a szöveti mintavételi hibák a helyes szövettani diagnózis sikertelenségét eredményezhetik. A sztereotaktikus biopszia az esetek 3-8%-ában nem diagnosztikus és sebészi morbiditása körülbelül 5%. Képalapú vezérlőrendszer A keret nélküli vagy képvezérelt sztereotaktikus rendszerek számítógépes technológiát alkalmaznak a preoperatív képalkotó vizsgálatok intraoperatív fej pozícióval való koregisztrálására, megteremtve ezáltal a sztereotaktikus pontosságot, keret szükségessége nélkül. Ezek a rendszerek hasznosak az előre definiált tumor térfogatok maximális rezekciójának eléréséhez és minimalizálják a sebészi morbiditást. Az intraoperatív MRI is hasonló célokat valósít meg, de alkalmazását korlátozza a specializált műtőegység iránti igény. A funkcionális MRI (fmri) segítheti a preoperatív sebészi tervezést a nyelvi, motoros és szenzoros funkciók tumorlokalizációhoz való viszonyának körvonalazásával. Ez a lépés lehetővé teszi az idegsebész számára, hogy megtervezze a behatolást és elkerülje a kritikus struktúrákat. Az intraoperatív agytérképezés, amit kortikális térképezésnek is neveznek, a kortikális felszín elektromos stimulációját használja a primer motoros, szenzoros vagy beszédkéreg körülhatárolására. Ez a technika megerősítheti az fmri által kapott preoperatív lokalizációt vagy hasznos olyankor, ha az fmri nem elérhető. E területek pontos lokalizációjának tumor rezekció előtti meghatározásával a sebész elkerülheti ezeket a struktúrákat és így megőrizheti a neurológiai funkciót. Ezek az eszközök lehetővé teszik az idegsebész számára a tumorok komplettebb eltávolítását, kisebb morbiditással.

6 Sugárkezelés A sugárkezelés központi szerepet játszik az agytumorok kezelésében. A posztoperatív sugárkezelés szerepe az inkompletten rezekált alacsony grádusú astrocytomák kezelésében nem szilárdan megalapozott. Az agyféltekei astrocytomák teljes sebészi rezekcióját kell megkísérelni. Ha megvalósult a teljes sebészi rezekció, a sugárkezelés halasztható addig, amíg MRI vagy CT vizsgálat olyan egyértelmű kiújulást nem igazol, amely sebészileg nem megközelíthető. Ha nem történt teljes sebészi rezekció, a posztoperatív sugárkezelés ajánlható, a beteg klinikai állapotától függően. Azokat a betegeket, akiknek kontrollált rohamjaik vannak és nincs neurológiai deficitjük, elegendő követni és a sugárkezelésük halasztható, amíg klinikai vagy radiológiai progresszió nem következik be. Azoknál a betegeknél, akiknél progresszív neurológiai diszfunkció következik be, például nyelvi vagy kognitív zavarok, azonnali kezelés szükséges. Az astrocytomákat egyedüli sugárkezeléssel kell kezelni, de az oligodendrogliomás vagy a kevert gliomás betegek profitálnak a hozzáadott kemoterápiából. A sugárkezelést megavoltos géppel, 1,7-2,0 Gy-es frakciókban kell végezni, 60 Gy körüli összdózisig. A 60 Gy-ig, frakcióban adott sugárterápia a standard kezelés a magas grádusú szövettani típusok esetén; ez megfelel az éppen a radionecrosis küszöb alatti dózisnak. Az anaplasiás astrocytomás betegek körülbelül felénél radiológiailag igazolt válasz mutatható ki a 60 Gy besugárzásra, a glioblastoma multiformés betegeknél ez az arány 25%. Kemoterápia A temozolomide egy alkiláló ágens, ami mostanában vált standard kezeléssé a rekurráló anaplasiás gliomás betegek kezelésében és a glioblastoma multiforme kezelésében a konkomittáns kemoradioterápiánál és az azt követő Temodal monoterápiánál. Metasztatikus agytumorok sugárkezelése A teljes agyi sugárkezelés különböző konvencionális sugárterápiás frakcionálási sémái között nincs szignifikáns különbség (20 G 5 frakcióban, 30 Gy 10 frakcióban, 40 Gy 20 frakcióban). Olyan betegeknél, ahol nincs vagy csak korlátozott bizonyíték van a szisztémás betegségre, akiknek oligometastasisuk van vagy akiknél megtörtént az egyedüli agyi áttét eltávolítása, elnyújtottabb sémát vagy szimultán integrált boost-ot lehet alkalmazni, hiszen ezeknek a betegeknek van esélye a hosszútávú túlélésre vagy akár a gyógyulásra. A hipofrakcionált sémák alkalmazása a neurológiai toxicitás megnövekedett kockázatával jár. A posztoperatív teljes agyi sugárkezelés szignifikánsan javítja a KIR betegség kontrollját az egyszeres agyi áttét rezekciója után. Sugársebészet Az utóbbi néhány évben növekvő érdeklődés mutatkozott a sugársebészet használata iránt a primer és rekurráló malignus agytumorok kezelésében. A sugársebészetet jelenleg az alábbi három technika valamelyikével végzik: lineáris gyorsító által termelt nagyenergiájú fotonokkal, Gamma Késsel (AB Elekta, Stockholm, védország), vagy, ritkábban, ciklotronok vagy szinkrotonok által termelt töltéssel rendelkező részecskékkel, azaz protonokkal vagy más ionokkal. Sugársebészet metasztatikus agytumorok kezelésére A sugársebészetet a teljes agyi sugárkezelés boost-jaként, vagy rekurráló léziók esetén használják egyi áttétes betegeknél. A sugársebészetnek az az előnye, hogy hatásos helyi kezelést biztosít, általában egyetlen dózisban, anélkül, hogy a teljes normális agyszövetet besugarazná. Különösen hasznos olyan betegeknél, akiknek egy-három léziója van, amelyek egyenként <4 cm átmérőjű. Az agyi áttétek különösen jól kezelhetőek sugársebészeti módszerrel. Az áttéti tumorok nem infiltrálják az agyat és általában jól körülírt határaik vannak; ezért hatásosan célozhatók az erősen fókuszált besugárzási technikákkal, amelyek megtartják az éles elhatárolódást a neurológiai képalkotókon halmozó tumorok és a normál agyállomány között. Ezen felül, a sugársebészet esetében nincs meg az az operatív morbiditás,

7 ami az agyi áttétek rezekciójához társul. Következésképpen biztonságosan használható sok olyan betegnél, akik sebészi kezelésre nem alkalmasak, és olyan léziók is kezelhetők vele, amelyek sebészileg nem megközelíthető lokalizációban vannak, például az agytörzsben.