Terápiás gyógyszermonitorozás Toxikológia LAKATOS ÁGNES 2017.

Átírás

1 Terápiás gyógyszermonitorozás Toxikológia LAKATOS ÁGNES 2017.

2 Terápiás gyógyszermonitorozás Gyógyszerhatás Gyógyszerszint Metabolizáló enzimek (CYPxxx): fenotípus, genotípus Egyénre szabott gyógyítás

3 Klinikai toxikológia Orvosi ellátást igénylő mérgezés A mérgező anyag kimutatása Gyógyszer Kábítószer Alkohol Etilénglikol Oldószer CO stb A tünetek okai Eszméletlen, zavart, görcsölő, agitált, szomnolens stb. Prognózis? Osztályos-pszichiátriai felvétel? Miért nem ébred? (intenzív osztály)

4 Egyénre szabott gyógyítás

5 Egyénre szabott gyógyítás Laboratórium: szérum gyógyszerkoncentráció Genomikus medicina Terápiás válasz Biomarkerek TDM team: Terápiás terv Gyógyszer farmakokinetika Egyéni diszpoziciós faktork

6 Életkor Nem Egyéni Tényezők Tulajdonságok Tömeg Táplálkozás Környezet Genetika Máj, vese, szív Betegségek Tumor Terhesség Szérum fehérje vált. Enzim induktorok-gátlók Interakciók Metabolikus kapacitás Kiválasztás Fehérjekötés

7 A gyógyszer és a hatása Felírt adagolás Bevett gyógyszer Compliance Felszívódás Megoszlás Metabolizmus Koncentráció a szérumban Koncentráció a célszövetben Hatáserősség Kiválasztás Diffúzió v. aktív transzport Fehérjekötődés Szöveti válasz Más gyógyszerek hatása

8 Gyógyszerhatáslaboratórium Antidiabetikumok: plazma glükóz K vitamin antagonisták: INR Heparin: APTI Pajzsmirigy hormon ter.: Trombocita aggr. gátlók: TSH Tromb. aggr.

9 Miért és mikor alkalmazzuk? Veszélyes toxicitás léphet fel az alkalmazásnál, alacsony a terápiás indexe Meredek dózis-hatás görbe, dózis optimalizálás Szűk terápiás tartomány Szignifikáns egyéni különbség a farmakokinetikában

10 Milyen esetekben indokolt a TDM: Profilaktikus készítmények Nem lineáris kinetika Compliance vagy non-compliance Krónikus betegségek kezelésekor Ha a kívánt terápiás hatást nem érik el, vagy az nem értékelhető kvantitatívan Ha alacsony a terápiás index (toxikus c./terápiás c.)

11 Milyen esetekben indokolt a TDM: Ha nagy interindividuális különbségek észlelhetők a hatásban vagy metabolizmusban Toxikus tünetek Ha különböző betegségek következményeként a gyógyszer farmakokinetikája megváltozik Ha gyógyszerinterakció várható Ha a beteg fiziológiás státusza változik Terhesség, pubertás, idős kor Ha dokumentálni kell a gyógyszeres kezelést Klin. farm. vizsgálatok, biztosítás stb.

12 Történeti kezdetek Gyógyszerek: nagy hatékonysággal és szűk terápiás tartománnyal Analitikai eljárások: megfelelő pontosságú, valódiságú, érzékenységű és specificitású módszerek biológiai mintákból történő mérésekre Farmakokinetikai adatok analízise: megfelelő számítástechnikai háttér a pontos dózis meghatározására :

13 Előnyök TDM alkalmazása optimalizálja, hatékonyabbá teszi a gyógyszeres terápiát, ha biztosítva van: Megfelelő vizsgálati anyag: szérum, plazma, CSF A gyógyszer (metabolitok) koncentrációjának mérése megfelelő időben Eredmények interpretálása a dózis, idő és más gyógyszerrel való interakció függvényében Multidiszciplináris megközelítés: laboratórium kezelőorvos gyógyszerész

14 Gyógyszerkoncentráció -idő

15 Terápiás index Magas terápiás index NSAID (aszpirin, ibuprofen) Szedatívumok, hipnotikumok Legtöbb antibiotikum Bétablokkolók Alacsony terápiás index Litium Neuroleptikumok Néhány antibiotikum Digoxin Immunoszuppresszív szerek

16 TDM analitikai módszerei HPLC Immunoassay-k Előny: metabolitok is, több gyógyszer egyszerre Hátrány: készülék és szaktudás igénye Detektorok: UV Diódasoros MS (Quad, IonTrap, TOF) MS-MS Előny: Klinikai Laboratórium számára egyszerű, automatizálható Hátrány: keresztreakciók a metabolitokkal, csak nagyobb mintaszámnál kifizetődő Módszerek: RIA, ECLIA, EMIT, FPIA, CMIA stb

17 Aminoglikozidok Jellemzők: Széles spektrumú antibiotikumok: Gentamicin / Tobramicin / Amikacin Vd = l/kg, rossz orális abszorpció, ezért IV adagolás, vese cortexben és epében akkumulálódik, elimináció vesefunkció függvénye Terápiás tartomány Gentamicin csúcs: 5-10µg/ml; völgy: <2.0µg/ml Tobramicin csúcs: 4-8µg/ml; völgy: <2.0µg/ml Amikacin csúcs : 15-25µg/ml; völgy: < 7µg/ml Oto- és nefrotoxikus

18 Antiepileptikumok: karbamazepin Jellemzők: Vd = 1.5 l/kg, lipofil, Antikonvulzív szer, egyéb javallatok 80% fehérje kötődésű, enziminduktor, individuális különbség a felezési időben, aktív metabolit 10,11-epoxid Terápiás tartomány: 4-12 µg/ml Toxicitás a betegek 25 %ban: álmosság, nystagmus, ataxia, egyéb hematológiai, hepatikus tünetek

19 Antiepileptikumok: valproinsav Széles spektrumú antikonvulzív szer, de migrén ellen is Jellemzők: Vd = 0.2 l/kg, gyors és teljes orális felszívódás, 93 % fehérje kötődésű, Terápiás tartomány: µg/ml (völgy) Hepatotoxikus

20 Digoxin Tachycardia kezelésére Terápiás tartomány: ng/ml Jellemzők: Vd = l/kg, magas koncentrációban szövetekhez kötődik, abszorpció mértéke igen változatos (formulázás függvénye), % változatlan formában kiválasztódik, Toxikus szint > 2.0 ng/ml, arrhythmia, mellékhatások vesefunkció romlása mellett gyakoribbak

21 Paradox intoxikáció: az alapbetegség vagy a túladagolás azonos klinikai képet okoz Szívelégtelenség Digoxin toxicitás Émelygés Hányinger Étvágytalanság Zavarodottság Szívritmuszavarok

22 Immunszupresszáns szerek: Cyclosporin Transzplantáció (szív, tüdő, máj, csontvelő, vese) valamint autoimmun betegségeknél egyéni változatosság az abszorpcióban, 90 % fehérje kötődés, vvt-ben felhalmozódik Terápiás tartomány: Máj: ng/ml Szív: ng/ml Vese: ng/ml Nefrotoxikus

23 TDM: Antineoplasztikus szerek: Metotrexát magas dózisú terápia.: neoplazmák esetén gyermekeknél extrém magas dózis!!!! folyamatos monitorozás A terápiához szükséges: alkalikus vizelet biztosítása normál vesefunkció toxikus: 24 óra > 5 µmol/l 48 óra > 0.5 µmol/l 72 óra > 0.05 µmol/l antidótum: leucovorin (folát analóg)

24 TDM: Litium Toxikus hatás: Mániás depresszió prophylaxis és terápia Toxikus tartomány: > 1.4 mmol /L Hypothyreoidizmus nephrogén diabetes insipidus coma Fontos! Nem csupán a toxicitás kivédése, hanem a beteg compliance ellenőrzése is!!

25 Multi drog rezisztencia: MDR

26 Multi drog rezisztencia: MDR CC 21-28% CT TT 24-28% 48-51% Szubszrát Gátlószer Induktor

27 Klinikai toxikológia Élő beteg, Mérgezés vagy abúzus gyanúja, Megmagyarázhatatlan rosszullét Osztályok amiknek szüksége lehet a vizsgálatra: Sürgősségi Intenzív Pszichiátria Traumatológia Neurológia Gyermekosztályok Sokszor sürgős (néhány óra)

28 Igazságügyi toxikológia Rendőrségi Post mortembármilyen okbólhirtelen halál Közlekedési baleset okozó Bűnügy gyanúsítottja/áldozata Igazoltatás során furcsa viselkedés Tiltott szerfogyasztó

29 TDM Igazságügy Klinikai 1 héten belül Sokszor hónapok órák minta Vér, szérum Vér, szövetek, gyomort., vizelet, anyag Vizelet, szérum, anyag, (gyomort.) cél 1 vagy néhány anyag Tiltott szerek vagy minden minden Kvanti Fontos, pontos Fontos Szemikvantitatív, monitorozás Módszer HPLC-UV, MS(MS) Immunoassay (immunoassay) HPLC-DAD+HPLCMSMS GC-MS (2módszer) Immunoassay, HPLC-DAD Azonosítás Egyértelmű pontosan Anyagcsoport is elég lehet anyagfüggő Hatás? Toxikus mennyiséget kimutassa Idő Érzékenység fontos

30 TDM-Toxikológia Gyógyszermonitorozás: Toxikus gyógyszerek Karbamazepin Valproinsav Digoxin Fenobarbitál Teofillin Ha tudjuk, hogy milyen gyógyszert szedhetett be nagyobb mennyiségben TDM (meghígítva) Anamnézis (csak az volt otthon) Tünetek Toxikológiai szűrés

31 Klinikai Igazságügyi toxikológia Beteg él, de meghal: öngyilkosság vagy egyéb Baleset okozója és sérültje Bűntény sérültje Kábítószer rendőrség kíséri a beteget a Sürg. Osztályra Nagy buliból egy-két orvosi ellátásra szoruló kábítószerfogyasztó

32 Méreg kimutatása

33 Az alkohol meghatározás módszerei gázkromatográfiás mérés (GC) enzimatikus reakció, UV detektálás alkoholszondás mérés (hagyományos kémiai szondák és elektromos szondák) tradicionális Widmark-féle titrálás

34 Enzimatikus alkohol mérés Laboratóriumi Medicina Intézet ÜGYELET ADH (alkohol-dehidrogenáz) enzim katalizálta oxidáció: Etil-alkohol + NAD NADH + acetaldehid

35 Gyógyszerek, kábítószerek

36 Toxikológiai gyorstesztek: Mire jó?? Drogfogyasztás igazolása? NEM, mert nem specifikus, lehet álpozitív eredmény Rendőrségi elővizsgálat (screen)? NEM, mert csak a hagyományos drogokat mutatja ki, új pszichoaktív anyagokra (designer drogok) nincs teszt. Szülők megnyugtatása? NEM, csak hamis biztonságérzetet ad. Klinikai esetek? NEM, ha baj van, sem a pozitív sem a negatív teszt eredmény nem elegendő, tovább kell vizsgálni!

37 Szemikvantitatív immunkémia a toxikológiában Minta: Vizelet Benzodiazepinek Barbiturátok Cannabinoidok

38 Kvantitatív immunkémia Karbamazepin Digoxin Teofillin Fenobarbital Valproinsav Acetaminofen

39 Sokféle szer kimutatása egyszerre, anamnézis nélkül is Készülék jellemzői: On-line extrakció, HPLC, Diódasoros detektor Mintaelőkészítés: (glukoronidázos emésztés) belső standard+ centrifugálás Futási idő 45 perc Azonosítás: retenciós idő+uv spektrum biztonságos Ha szükséges: kvantitatív

40 További lehetőségek Alkohol (enzimatikus reakció) Kolinészteráz (szerves foszfátészter) Protrombin (Kumarinszármazékok) Glükóz (inzulin, antidiabetikumok) COHBG CO ph, kreatinin, ozmolaritás (etilén-glikol, metanol)

41 Szuicid gyermek 12 éves leány, szerelmi csalódás érte. Szomnolenssé vált. Sq bzo:555ng/ml, HPLC-DAD: Alprazolam, Mirtazapine.

42 A leggyakrabban túladagolt hatóanyagcsoportok Antidepresszáns 100 Antiepileptikum Antipszichotikum 80 Anxiolitikum/altató 60 Kardiovaszkuláris szerek Ópiátok n= n= n= n=495

43 16 éves fiú, OMSZ szállítja a Gyermekklinika sürgősségi osztályára (szédülés, hideg verejtékezés, erős rosszullét) Drotaverin Embutramid

44 Módszerek TDM Igazságügyi tox Klinikai Tox Immun. gyorsteszt Immun. Szemikvant. Kvantitatív immun. HS GC FID GC-MS HPLC/GC/SFC MS-MS HPLC-UV HPLC-DAD

45 Drogok a klinikai toxikológiában

46 Új pszichoaktív szerek klinikai eseteinkben 2008 október: GHB (GC) 2010 január: Mefedron 2010 szeptember: MDPV 2011 február: Flefedron 2011 május: 4-MEC 2011 október: 4-FA, Methoxethamin, Benzo-fury 2012 január: Pentedron 2012 április: Triptaminok

47 Új pszichoaktív szerek klinikai eseteinkben : szintetikus kannabinoid receptor agonisták 2014 augusztus: Alfa PVP 2015 január: Alfa PHP 2016 június: N-etil-hexedron, 4-metil-N-etil-norpentedron, N-etil-pentilon

48 Cathinon származékok MEFEDRON Flefedron jan. 1-től tiltólistán Magyarországon Metilon Bromometcathinon Metedron N-etil-pentilon

49 Kitört a vulkán, jön a láva (Pécs, augusztus) ɑ-pvp Pentedron ɑ-php (PV8)

50 Drogok előfordulása klinikai esetek

51 TDM: toxikológiai gyógyszer monitorozás 33 éves nő beteg OMSZ szállítja sürgősségi osztályra gyógyszerintoxikáció miatt Vizelet BZO ng/ml Vizelet HPLC Szérum HPLC Szérum BZO ng/ml Alkohol mg/dl 226 Quinine, Naproxen, extrém sok Quetiapin Quetiapin - Negatív

52 Quetiapin szint csökkenésének monitorozása Quetiapin IS Quetiapin metabolitok Quetiapin metabolit Vizelet Quetiapin IS Quetiapin metabolit Quetiapin metabolit Szérum A quetiapin koncentrációja ng/ml, a terápiás tartomány ng/ml.

53 Quetiapin szint csökkenésének monitorozása Quetiapin Quetiapin metabolit IS Quetiapin metabolit 2. napi szérum A quetiapin koncentrációja: 9054 ng/ml. Quetiapin IS Quetiapin metabolit Quetiapin metabolit 3. napi szérum A quetiapin koncentrációja: 6282 ng/ml.

54 Metabolitok CYP2D6 Hatásmechanizmus: µ-opioid receptor agonista Szerotonin felszabadító hatás Metabolizmus: CYP2D6: o-desmetil-tramadol AKTÍV CYP2B6, CYP3A4 T

55 92 éves nő, eszméletlen Oxigénterápia Forszírozott diurézis A fő csúcs az 1-es metabolit: Tramadol O-desmetil-tramadol