Dr. Baló Timea SE. III. Belklinika

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Dr. Baló Timea SE. III. Belklinika"

Átírás

1 Az endokrinológia alapjai Dr. Baló Timea SE. III. Belklinika

2 Hormonok Aminosavszármazékok (serotonin, dopamin, melatonin, epinephrin, norepinephrin, thyroxin, histamin) Neuropeptidek (GnRH, TRH, CRH, somatostatin, vasopressin, oxytocin, MSH) Proteinek-glikoproteinek (FSH, LH, ACTH, TSH, GH, PRL,PTH, calcitonin, inzulin, glukagon) Steroidhormonok: cortizol, aldoszteron, tesztoszteron, ösztradiol, progeszteron Zsírsavszármazékok (prosztaglandinok, leuotriének, tromboxán) Vitaminszármazékok (A-vitamin, D-vitamin)

3 Az endokrin rendszer funkciózavarai Endokrin hypofunkció hormonhiány: endokrin mirigy destrukciója (infekció, tumor, vérzés, infarctus, sebészi beavatkozás, besugárzás, gyógyszerek) Hormon túlprodukció (hyperfunkció):fokozott hormonhatás primer-secunder endokrin sejtek hyperplasiája, autonóm növekedése, autoimmun rendellenesség, fokozott exogén hormonbevitel, malignus daganatok Funkciótól független rendellenességek pl hypophysis makroadenoma - fokozott intracraniális nyomás, neurológiai tünetek, látászavar

4 Endokrin betegségek tünetei Korai felismerés nagy kihívás Lassan fokozatosan alakulnak ki Sokáig fennálló szubklinikus kórkép hirtelen akuttá válhat (diabeteses ketoacidosis, Addison-krizis) Szervezet sokáig képes kompenzálni Panaszok, tünetek szerteágazóak, belgyógyászat teljes spektrumát lefedik

5 Endokrin diagnosztika Fizikális vizsgálat Hormonmeghatározások Képalkotó vizsgálatok Genetikai vizsgálatok

6 A hypothalamus és a hypophysis betegségei

7 Hypothalamus és hypophysis Popa és Fielding (1930): hypophysis portalis keringésének leírása 1977 orvosi Nobel díj: Schally és Guillemin: a hypothalamus szoros kontrollt gyakorol a hypophysis felett A normális endokrin működéshez ép hypothalamus szükséges A hypothalamus neurohumorális mechanizmusok által fejti ki hatását a hypopysis elülső lebeny trophormonok elválasztására

8 A hypothalamus és hypophysis anatómiája

9

10 A hypophysis anatómiája II. Elülső középső - hátsó lebeny ( Rathke tasak, garat ectodermális kiboltosulása; neurohypophysis: III. agykamra ectodermális kiboltosulása) Os sphenoidale sella turcica 15x10x6 mm, 0.5 g Vérkeringés: 1. artériás: a carotis int. ágai a. hypophysealis superior media et inferior 2. Vénás: portalis rendszer az eminentia medianatól az elülső lebenyhez, a hypophysisből a sinus cavernosusba, bulbus et vena jugularis

11 A hypothalamus releasing hormonjai Hypothalamusreleasing hormon Corticotropin releasing hormone (CRH) Thyrotropin releasing hormone (TRH) Growth hormone releasing hormone (GHRH) Somatostatin Gonadotropin releasing hormone (GnRH) Prolactin releasing hormone (PRH) Prolactin release inhibiting hormon (dopamin) Hatása a hypophysisre ACTH szekreció stimulálása TSH és PRL szekréció stimulálása GH szekréció stimulálása GH (és más hormon) szekréció gátlása LH és FSH szekréció stimulálása Stimulálja a PRL szekréciót Gátolja a PRL szekréciót

12 A hypothalamicus releasing hormonok jellegzetességei Pulzusokban secretálódnak Speciális membrán - receptorokon hatnak A jelátvitelt másodlagos messengerek közvetítik Serkentik a tárolt hypophysis hormonok kibocsájtását Stimulálják a hypophysis hormonok szintézisét A célsejtek hypertrophiáját és hyperplasiáját okozzák Szabályozzák saját receptorukat

13 Feedback kontroll - Hypothalamus - Rövid feedback Hormon 1 Elülső hypophysis Hormon 2 - Hosszú feedback Perifériás endokrin szerv Hormon 3 Effektor sejtek

14 A hypophysis vizsgálata Neuroradiológia MRI CT 11 C metioninnal jelzett aminosavval PET /SPECT Neuroophtalmológia Szemészet - Látótér Hormonvizsgálatok Statikus, dinamikus (napi ritmus, serkentés, gátlás)

15 Endokrin zavarokkal járó hypothalamus betegségek

16 A hypothalamus veleszületett betegségei Általában súlyos dysmorphiás jelek Születés után, vagy gyermekkorban ismerik fel Ritkán serdülő vagy fiatal felnőtt korban ( serdülés elmaradása, hypogonadizmus)

17 Kallmann - szindróma 80% sporadikus, 20% genetikai hiba ( heterogén: 3 különböző öröklésmenet Prevalencia ffi: 1:10000; nő: 1:50000 Centrális hypogonadizmus Fiúkban pubertás elmarad vagy részleges, külső nemiszervek hypoplasiásak Lányokban nincs pubertas, primer amenorrhoea Anosmia ( célzott szaglásvizsgálat) Agyi MRI ( bulbus olfactorius és rhinoencephalon defektus)

18 Laurence Moon Biedl szindróma AR Prevalencia 1: Retinitis pigmentosa, vakság GnRH hiány miatt kialakuló hypogonadotróp hypogonadizmus Elhízás Ujjak fejlődési zavara Diabetes insipidus

19 Fröhlich szindróma Etiológiája heterogén a hypothalamus károsodását kiváltó organikus betegségekhez (daganat, gyulladás) társulhat organikus elváltozás nélkül is kialakulhat Dystrophia adiposogenitalis Leptin, vagy leptin receptor szerepe Hypothalamicus éhségjóllakottság központ és GnRH neuronok zavara Tünetek: Késői pubertás, hypogonadizmus, elhízás

20 Prader Willi szindróma Prevalenciája 1: :50000 Újszülött és gyermekkori tünetek (izom hypotonia, táplálási nehezítettség csecsemőkorban) Később hyperphagia, hízás, dysmorphiás eltérések Csökkent pigmentáció Elhízás Mentalis retardáció Magatartászavar, alvászavar Alacsonynövés Centrális hypogonadizmus Megnövekedett plazma ghrelinszint

21 A hypothalamus szerzett betegségei Heterogén etiológia Daganat, cysta, éranomális, vérzés, gyulladás, granulomatosus elváltozás, trauma, sugárkezelés Hypopituitarizmus + egyéb hypothalamicus struktúrák működészavara ( alvás, evés, hőreguláció stb) Kompressziós tünetek (fejfájás, hydrocephalus, epilepsia) Hypopituitarizmus, de PRL növekszik ( DA gátló hatás kiesik) Korán és gyakran jelentkezik hátsó lebeny működészavar ( diabetes insipidus)

22 Hypophysis tumorok Microadenoma ( <10 mm) macroadenoma (>10 mm) Tünetek: Fejfájás látótér kiesés ( bitemporalis hemianopia) agyidegek bénulása pituiter apoplexia Hypopituitarizmus vízanyagcserezavar

23 Hypophysis tumorok II. Összes agydaganat 10%-a Primer hypophysis daganatok hypophysis adenoma hypophysis carcinoma - ritka Hypophysealis metasztázis carcinomák hemopoetikus daganatok Craniopharyngeoma Rathke tasak maradványából adamantinosus - juvenilis papillaris - felnőttkori

24 Az adenohypophysis tumorainak szövettani osztályozása Prolactinoma: % Somatotropinoma: % Corticotopinoma: % Chromofób sejtes tumor: % Gonadotropinoma: 6 7% TSHoma: 1% Pluripotens adenomák: %

25 Prolactinoma Hyperprolactinaemia gyakori endokrin rendellenesség Felnőtt populációban 0.4% Impotenciában vagy infertilis férfiak között 5% Reproduktív korú nők amenorrhoeája esetén: 9% Galactorrhoea esetén 25% Galactorrhoea-amenorrhoea esetén 70% PRL termelő hypophysisadenoma: Összes hypophysis daganat 40%-a Prevalencia: 750/1 millió év között nő/férfi arány:10/1 Általában benignus, de ritkán agresszív vagy malignus is lehet

26 Hyperprolactinaemia Fiziológiás: terhesség, szoptatás, alvás, stressz Hypothalamikus Hypophysis dopamin PRL termelő csökkent daganata szekréciója Hypothalamus és hypophysisnyél lézió: daganatok és cysták, infiltrativ és gyulladásos Benignus, betegségek, lokálisan sugárkezelés, invazív, trauma, malignus műtét Magas plazma PRL szint Egyéb szisztémás betegségek: Primer hypothyreosis (TRH nő), PCOS, krónikus májbetegség, krónikus vesebetegség Hyperprolactinaemiaegyéb okai: Hormon termelőhypophysisdaganatok: PRLoma, Cushing kór, acromegalia Mellkasfal sérülése, herpes zoster Neurológiai és pszichiátriai betegségek: Epilepsia, Pseudotumor cerebri, gerincvelő lézió Ectopiás PRL termelő dagnatok: bronchus cc, hypernephroma Gyógyszerek: ösztrogén, dopamin antagonisták, verapamil, cimetidin Hypopituitarizmusban alacsony PRL szint

27 Etiológia és pathogenezis A PRL szekréció a hypothalamus tuberoinfundibularis neuronok által termelt dopamin tónusos gátlása alatt áll Sporadikus: onkogének, vagy tu szuppresszor gének szomatikus mutációi lactotróp sejt proliferáció Ösztrogének antikoncipiens? Örökletes, familiaris halmozódású MEN 1, Carney komplex ismert génmutációk FIPA AIP mutáció nagyobb méret, gyakoribb suprasellaris terjedés Gyakori PRL és GH együttes túltermelése PRL aktív, big, big-big makroprolaktinaemia

28 PRL szekréció szabályozása

29 PRL hatások GnRH szekréció, FSH, LH gátlása gátolja a reproduktív működést Nőkben: gátolja a petefészek folliculusok érését, csökkenti a granulosa sejtek aromatáz aktivitását, és rövidíti a ciklus luteális fázisát (anovulatio, csökkent ösztrogén termelés) Férfiakban: csökkenti a gonadotrop hormon pulzatilis szekréciót, tesztoszteron képzés csökken, spermatogenezis zavar

30 Prolactinoma tünetek Nők galactorrhoea oligo/amenorrhoea infertilitás libido csökkenés Emlő atrophia osteoporosis Általában microadenoma Macroadenoma estén kompressziós tünetek Férfiak Libidocsökkenés Impotentia coeundi, generandi Oligo-azoospermia Gyérülő testszőrzet Gynecomastia Osteoporosis Izomerő csökkenés Gyakran macroadenoma Kevert sejtes tumor: PRL+GH szekréció

31 Prolactinoma diagnózis Anamnézis, klinikai tünetek, gyógyszerszedés Hormonvizsgálatok Stresszmentes többszöri mérés, makroprolaktinaemia, high-dose körülmények között, Hook effectus, hyperprolactinaemia egyéb okainak ébredés után 1 órával, kizárása Képalkotó diagnosztika CT, MRI, látótér éhgyomorra TSH mérés! percenként 2-3 A PRL elválasztás serkentésén mintavétel alapuló dinamikus tesztek (TRH, dopamin antagonisták) nem alkalmasak a hypophysisadenomaés az egyéb hyperprolactinaemiaelkülönítésére, ezért ebből a célból alkalmazásuk nem javasolt!

32 Plazma prolactin szintek fiziológiás és pathológiás állapotokban Fiziológiás Nyugalmi reggel: Alvás alatt: Terhesség III. trimeszter Patológiás Microprolactinoma Macroprolactinoma Nyélkompresszió Gyógyszerek, egyéb Idioptahiás ng/ml Nő: < Férfi: < < 50 Fokozatosan nő < >250, általában >1000 < 150 < 100 <100

33 Prolactinoma kezelése Gyógyszeres: dopamin agonisták(d2 receptoron) Műtét: ritkán (transsphenoideális) Gyógyszeres kezelésre nem reagál Gyógyszer intolerancia, kontraindikáció Kompressziós tünetek Hypophysis apoplexia Terhesség tervezése makroprolactinoma esetén Irradiatio: igen ritkán Terhesség különleges gondozás

34 Somatotropinoma GH elválasztást serkenti: alvás, izommunka, stressz, relatív hypoglycaemia, GHRH, ghrelin Gyógyszerek: inzulin, ACTH, AVP, ösztrogén, alfa-adreneg agonisták, béta-antagonisták, serotonin, dopamin agonisták GH elválasztást gátolja: postprandiális hyperglycaemia, SS Gyógyszerek: somatostatin, hgh, progeszteron, kortizol alfa-adrenerg antagonisták, béta-agonisták, serotonin és dopamin antagonisták Kóros GH emelkedés: hypophysis tumor somatotropinoma, éhezés, fehérjevesztés, anorexia nervosa, ectopiás GHRH termelés Kóros GH csökkenés: kövérség, hypo-és hyperthyreosis, hypopituitarizmus

35 Acromegalia Pierre Marie párizsi neurológus 1886 acromegalia akron =vég megas =nagy

36 Epidemiológia Incidencia: 3 beteg/év/1 millió lakos Prevalencia: 55 beteg/1 millió lakos, de lehet, hogy 2-3x gyakoribb Hypophysis adenomák 12-13%-a Átlagos életkor a dg. idején: év Férfi-nő arány azonos Mortalitás: populációs átlag 2x-ese Betegek élettartama 10 évvel rövidebb

37 Acromegalia tünetei Holdaway IM, et Rajasoorya C. Pituitary 1999

38 Lágyszövet elváltozások

39 Tünetek Visceromegalia Bőr: verejtékezés, hypertrichosis, acanthosis nigricans, bőrfüggelékek Letargia, fáradtság (50-55%) Hypertonia 20-25% -alacsony plazma renin Neurológiai tünetek: carpal tunnel sy, paresthesia, cerebrovascularis betegségek Csont, izületi és neuromuscularis rendellenességek ( Os frontale hyperostosis, prognathia, proximális myopathia) Ásványi anyagcsere zavar: Hypercalciuria 80%, vesekövesség:8-10% Reprodukciós zavarok: SHBG alacsony, oligo-amenorrhoea, ED, impotencia Életminőség: acroscore skála

40 Somatotropinoma diagnózisa: A fokozott GH szekréció igazolása (magas, napszaki ritmusát vesztett, OGTT-vel nem szupprimálható GH értékek, magas IGF1) Az autonóm termelődés forrásának igazolása (MRI) % macroadenoma, 10%-ban empty sella- hypophysis apoplexiát követhet Megmaradt hypophysis funkció felmérése (dinamikus tesztek) Az akromegalia beavatkozást igénylő metabolikus és struktrális szövődményeinek diagnózisa

41 Biokémiai diagnózis: OGTT: 75 g glukóz után GH nem csökken 1 ng/ml (újabban o.5 ng/ml )alá GH és vércukor meghatározás glukóz előtt 30, 0 perccel, majd utána 30, 60, 90, 120 perccel IGF-1 meghatározás 5 pontos napi GH görbe: átlag norm-an <2.5 ng/ml, és min 1 érték 0.5 ng/ml alatt van Álpozitív GH érték: diabetes, májbetegség, alultápláltság, anorexia

42 Acromegalia kezelése Cél: Normális GH elválasztás, aktivitás helyreállítása Tünetek enyhítése Hypophysis működés megőrzése Társbetegségek, krónikus szövődmények kezelése Mortalitás csökkentése Hosszú távú prognózis, életminőség Sebészi, gyógyszeres, radioterápia

43 Harvey Cushing 1932 Cushing kór ACTH dependens: hypophysis adenoma, hypothalamicus CRH túltermelés, ectopiás ACTH/CRH termelés Általában micro/ritkán makro ACTH koncentráció növekedése mellékvesekéreg hyperplasiát, hypertrophiát okoz Silentcorticotropinoma makro, férfiakban 2x gyakoribb Bevérzés, necrosis Hypothalamicus CRH túltermelés rendkívül ritka ACTH termelő adenoma 3-5. évtized, nő:férfi=5-8:1

44 Diagnózis kit vizsgáljunk? Betegségre jellemző klinikai tünetek esetén vizsgáljuk Tünetek hiányában idiopathiás férfi osteoporosis nehezen beállítható diabetes mellitus Hypertonia mellékvese incidentaloma illetve gyermekkorban a progresszív növekedés elmaradása, elhízás esetén

45 Hogyan vizsgáljuk? Hypophysis eredetű és ectopiás ACTH termelés elkülönítése: Nagy dózisú DXM teszt: Cushing - kórban a plazma kortizol a kiindulásihoz képest 50%-kal csökken Sinus petrosus inferior kanülálás CRH teszt iv. CRH után ACTH termelő adenoma esetén ACTH és kortizol nő, míg ectopiás termelésnél nem változik

46 Kezelés Műtét: transsphenoideális szelektív adenomectomia Nelson szindróma: Cushing kóros betegekben kétoldali adrenalectomia után progresszív-agresszív ACTH termelő hypophysis adenoma Profilaktikus hypophysis besugárzás?

47 TSHoma, gonadotropinoma Ritka Thyreotropinoma: TSH mediálta hyperthyreosis diffúz strumával, makroadenoma benignus, vegyes hormontermelés is lehet 4-6 évtized, férfi-nő egyforma hyperthyreosis endokrin ophtalmopathia és dermopathia nélkül Gonadotropinoma: általában silent Diagnózis: funkcionális és morfológiai vizsgálatok Kezelés: műtéti, somatostatin analóg

48 Klinikailag nem funkcionáló hypophysis adenomák Hormonálisan inaktív adenoma ( autopsiás anyag:20%) Tünetek fejfájás szemészeti tünetek (látászavar, látótérkiesés) Hormonális eltérések (enyhe hyperprolactinaemia, hypopituitarizmus, nőkben petefészek cysták, ffi: hypogonadizmus) Diagnózis: képalkotó Neuroophtalmológia Hormonszintek Kezelés: Sebészi kompressziós tünetek Hypopituitarizmus kizárása

49 Hypopituitarizmus Veleszületett izolált vagy többszörös hypophysis hormonhiány Hypophyseális léziók Sebészi, irradiatios kezelés (a fej-nyak régióra) Hormonálisan inaktív, nagy adenoma Intrasellaris metasztázis Pituiter infarktus (Sheehan sy) Infiltratív, granulomás betegség Carotis aneurysma, sinus cavernosus thrombosis Fejtrauma Hypothalamicus károsodások Hypophysisnyél sérülések

50 Empty sella A diaphragma sellae veleszületett vagy szerzett elégtelensége kapcsán a subarachnoideális tér a sella üregébe betüremkedik, melynek következtében a sella üregét liquor tölti ki Primer ( ismeretlen) secunder (hypophysis műtét, vagy gyógyszeres kezelés után); részleges-teljes Klinikai jelentőségű hypophysis hormonhiány ritkán alakul ki

51 Az adenohypophysis sejtek károsodásának sorrendje Panhypopituitarizmus tünettanát 1914-ben Simmonds írta le FSH-LH (gonadotropinok) H-GH TSH ACTH PRL, vasopressin

52 Tünetek Vékony bőr, csökkent víztartalom és pigmentáció, szőrzet gyérül, kihullik Emlő atrophia, secunder amenorrhoea Férfiakban csökken a libido, impotencia Mentális hanyatlás, romlik a memória, meglassultság, depresszió, aluszékonyság Gyermekkorban alacsony növés, hypo hajlam, testzsír felszaporodás, késik a fogzás Secunder hypadrenia tünetei kivéve hyperpigmentáció Szülés után nem indul be a tejelválasztás

53 Diagnosztika Anamnézis, betegvizsgálat Hormontesztek: alap és dinamikus tesztek Képalkotó vizsgálatok

54 A hypophysis hormonpótlás A háttérben álló alapbetegséget is kezelni kell! Kortizol, majd thyroxin pótlás esszeciális A fertilitás helyreállítása nehéz GH pótlás? - szigorú feltételekhez kötött

55 A neurohypophysis betegségei

56 A neurohypophysis Idegi eredet és kapcsolat NPV és NSO idegrostjai és idegvégződései, és gliasejtek alkotják a neurohypophysist Ezen sejtek által termelt hormonok axonális transporttal jutnak a neurohypophysisbe AVP Oxytocin

57 Vasopressin és oxytocin elválasztás szabályozása

58 A. Sagittal precontrast T1- weighted image revealsa normal-appearing pituitary gland. The adenohypophysis is isointense and the neurohypophysisis hyperintense. (B) Sagittal postcontrast T1- weighted image shows normal diffuse enhancement of thegland. (C) Coronal precontrast T1- weighted image facilitates identification of the infundibulum, opticchiasm, and cavernoussinuses. (D) Fat-saturated coronal postcontrastt1-weighted image is useful for assessing theglandforresidualtumor or a recurrence after surgery

59 Diabetes insipidus I. A szervezet vízmegőrző képességének rendellenessége Polyuria, polydipsia, a vesetubulusok distalis részében folyó vasopressin függő fakultatív vízrezorpció kiesése miatt Centrális, nephrogén, dipsogén Centrális: AVP szintézis vagy elválasztás hiánya Nephrogén: distalis kanyarulatos csatorna AVP-re érzéketlen Dipsogén: elsődleges a fokozott szomjúságérzet, és a bő folyadékfelvétel

60 Diabetes insipidus II. Oki terápiára törekedni DDAVP AVP strukturális analógja Nephrogén: NSAID - Indomethacin HC+Amilorid

61 Hypophysis apoplexia Néhány órán, napon belül kialakuló tünetegyüttes Hypophysis adenoma bevérzése, necrosisa Ritkán abscessus, lymphocytás hypophysitis, ép hypophysis esetén is Gonadotropinoma különösen hajlamos Térszűkítő, környező struktúrák kompressziója, agyoedema, sinus cavernosus kompresszió, thrombosis Tünetek: Hirtelen fejfájás, hányás, hányinger, tudatzavar Diff dg: Stroke, akut SAV, aneurysma ruptúra Ok: ismeretlen, hajlamosító tényezők: thrombocyta - aggregációgátlás, koponyasérülés, vérzékenység, dopaminagonista kezelés, diagnosztikus vagy terápiás célból alkalmazott trophormonok