Rachitis, az ásványi és a csontanyagcsere zavara

Átírás

1 Rachitis, az ásványi és a csontanyagcsere zavara Prof. Dr. Szabó András Intézetvezető egyetemi tanár, MTA doktora Semmelweis Egyetem II.sz. Gyermekklinika Január 31. 1

2 Teremtés könyve Azután az Úristen az emberből kivett oldalcsontból megalkotta az asszonyt, és az emberhez vezette. 2

3 A év 10 legfontosabb orvosi áttörése A VDR (D-vitamin receptor) aktiválásának előnyei Csont erősség Cukorbetegség Fogíny betegség Sclerosis multiplex Rák (különösen vastagbél rák) Time Magazine, US Edition 2007 (Dec 24);26:170 3

4 Kalcium homeosztázis Bevitel 1000 mg ECF Ca 500 mg Bél 200 mg v. (5 mmol) 500 mg 500 mg Csontátépülés Széklet 200 mg v. (5mmol) 800 mg Vese 175 mg 4

5 Napi kalcium szükséglet mg/die mg/die 1000 mg/die 1500 mg/die < 12 év év ( mg) > 25 év > 65 év Fontos a táplálék megfelelő kalcium-foszfát aránya, ezért a leghatékonyabb a tej-tejtermékek adása. 5

6 A Ca és P homeosztázist szabályozó hormonok Polipeptid hormonok Parathormon Calcitonin Növekedési hormon Steroid hormonok 1,25(OH) 2 D 3 Glucocorticoidok Nemi hormonok Thyroid hormon 6

7 A Ca és P homeosztázis zavarai Hypocalcaemia Hypercalcaemia Hypophosphataemia Hyperphospphataemia Rachitis Vesebetegségek Renális hyperparathyreosis osteodystrophya Familiáris hypophosphataemiás rachitis (X-linked Hypophosphataemic Rickets) 7

8 Szérum össz-ca és P koncentráció gyermekkorban Kalcium 1. nap: 2,25 2,8 mmol/l 1. hét: 1,75 2,8 mmol/l Csecsemőkor és kisded: 2,3 2,7 mmol/l Gyermek: 2,2 2,6 mmol/l Felnőtt: 2,1 2,55 mmol/l Foszfát 1.hónap: 1,25 2,5 mmol/l 1 év: 1,15 2,15 mmol/l Gyermek: 1,0 1,95 mmol/l Felnőtt: 0, mmol/l 8

9 S-P S-Ca Ca+P reszorpció Vese 1,25(OH) 2 D 3 S-Ca 9

10 Ca transzport a bélfalon keresztül 1,25(OH) 2 2 D 3 3 (+) PTH PTH (-) Ca ++ Ca ++ Ca++ DVR VDR ADP ATP Ca ++ Ca++ Ca++ -Calbindin 10

11 igen Hypocalcaemia S-P, ALP nem Kalciumhiányos rachitis S-Mg Hypomagnesaemia S-25(OH)D3 D vitamin hiány normális normális S-PTH Hypoparathyreosis S-albumin Májfunkció DVDR tip.i. D Vit.Dep.R. S- 1,25(OH)2D3 magas DVDR tip. II magas S-kreatinin magas normális Pseudohypoparathyreosis Renalis osteodystrophia 11

12 Hypercalcaemia S-PTH, normális Vizelet Ca alacsony S-1,25(OH)2D3 nem Tumorvizsgálat igen Tumorhypercalcaemia, S-kreatinin igen nem magas igen PrimerHyperPT nem Tercier HyperPT Hypocalciuriás hypercalcaemia D vitamin intoxicatio, sarcoidosis Infantilis idiopathiás hypercalcaemia Foszfáthiány Vitamin A intoxicatio Mellékveseelégtelenség Hypo-hyperthyreosis Immobilizáció 12

13 Hyperparathyreosis tünetei Hypercalcaemia 100% Osteitis fibrosa cystica 5% Nephrolithiasis 33% - 20% Hypercalciuria 30% Neuromuscularis syndr. 0% pszichiátriai tünetek 0% gyengeség, myopahia 0% peptikus ulcus, pancreatitis 0% hypertonia, köszvény,anaemia 0% 13

14 Normocalcaemiás rachitisosteomalacia Kompenzált hypocalcaemiás rachitis normális S-PTH Foszfáthiányos rachitis magas S-kreatinin magas normális Renalis osteodystrophia S- P S-1,25(OH)2D3 alacsony Malnutritio S- P normális Vizelet aminósav negatív magas normális Oncogén osteomalacia FGF23 pozitív Tumorvizsgálat Fanconi syndr. van acidózis nincs Renalis tubuláris acidósis D-vitamin rezisztens rachitis, Familiáris hypophosphataemia (foszfát vesztő vese) 14

15 Táplálkozás és a csontnövekedés Tehéntejallergia, tejmentes diéta a BMD jelentős csökkenésével jár Coeliakias gyerekek BMD értéke is elmarad a normálistól, még gluten mentes diéta mellett is. McDonald s gyerekek osteoporosisa Magas protein, só és foszfátbevitel C. ~ C. foszfát és savterhelés TV- nézés = immobilitás 15

16 Mac Donald in Tokyo is a terrible revenge for Pearl Harbour Y.Hayakawa 16

17 17

18 Fizikai terhelés és a csontnövekedés Immobilizáció jelentős csontveszteséghez vezet (plegia, sportsérülés, űrhajósok). Aktív sportolókon megfigyelhető a fokozott terhelés kedvező hatása a csontállományra (tenisz). Idős korban a fizikai terhelésnek van preventív hatása a csontvesztésre, gyermek adatok nincsenek. A fizikai aktivitásnak csak megfelelő hormonális status és táplálkozás mellett lehet hatása (tornászlányok). 18

19 Az időskori osteoporosis egy gyermekbetegség Dent CE. Clin.Asp. Met. Bone Disease,

20 A csonttömeg fejlődése Prevenció Terápia töréshatás 20 Max. csonttömeg Fractura rizikó évek

21 Osteomalacia - Osteoporosis Ca Ca Ca matrix matrix matrix normális csont osteomalacia osteoporosis 21

22 D vitamin - Ca hiány D vitamin kezelés Ca Ca 60 nap nap ~30 nap ~ 150 nap High turnover PTH TSH Low turnover 1,25(OH)2D3 Calcitonin 22

23 Csontátépülés Szérum Ca 24,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 PTH Ca PTH 23

24 SHPT pathogenesise Calcitriol Ca 2+ CaR VDR PTH PTH szekréció Foszfát PTH szintézis Sejtproliferáció Slatopolsky E et al. Kidney Int 1999;73:S

25 SHPT progressziója : parathyroid hyperplasia VDR Teljes noduláris Mirigynagyság Normális Szekretoros sejtek Diffúz CaR Korai noduláris Noduláris VDR CaR Normal PTH magas Folyamatos funkciókiesés Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:

26 Normál csont (hard Working PTH man) Urémiás, adynámiás csont (lazy PTH man) alacsony PTH Urémiás csont optimális PTH szinttel High turnover bone magas PTH szinttel 26

27 A fokozott csontátépülés hatása a lágyrész meszesedésre High-Turnover Bone P Ca Mellékpajzsmiri gy Hyperplasia PTH foszfát kalcium magnéziu m Szöveti felhalmozód ás Calcificatio 27

28 Az alacsony csontátépülés hatása a lágyrész meszesedésre Low-Turnover Bone Ca Foszfát PTH kalcium magnéziu m Szöveti felhalmozód ás Calcificatio 28

29 29

30 D vitamin története Már 500 millió éve a phytoplanktonok termelik a D vitamint Védelem az UV sugárzástól 1645 Whistler: Angol kór, 1682 Glison: Rachitis 1822 Sniadecki, 1890 Palm: napsütés gyógyít 1930 D vitamin új csodavitamin Akceleráció 1945 után D vitamin intoxikáció ,25(OH)2D3 és D vitamin receptor 30

31 A D vitamin metabolizmusa és a kalcium homeosztáazis Elégtelen Extra renalis napozás 1,25(OH)D3 szintézis 7,8-Dehydrocholesterol Bőr pre-vitamin D 3 Malabsorptio Vitamin D 3 * Májbetegség Máj 25(OH)D 3 : ug/l (nyár ) ug/l (tél) 25(OH) D 3 Optimális szint: >30ug/l Vesebetegség Vese 1,25(OH) 2 D 3 : ng/l 1,25(OH) 2 D 3 Ca és P reszorpció Ca és P abszorpció Holick MF. NEJM. 2007;357: PTH szintézis csökkentése 31 31

32 32

33 D vitamin hiányos rachitis tünetei Csonttünetek craniotabes-a fej hátul lapos, caput quadratum, tág kutacs, (késői fogzás, szuvas fogak), rachitises olvasó, rachitises karperec, scoliosis, görbe végtagok Általános tünetek fejlődés és növekedés elmaradás, pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejen, obstipáció, izomgyengeség, izomfájdalom, lábfájás, csontfájdalom (sternum és tibia nyomásérzékenysége) 33

34 Rachitis 34

35 Rachitis 35

36 Képalkotó vizsgálatok: Csukló rtg: konkáv epiphysis vonal, felrostozott mészszegény a csontok distális vége (radius,ulna) 36

37 Rachitises olvasó Rachitises karperec 37

38 Rachitises deformitások Görbe végtagok, pókhas, Harrison-barázda 38

39 Rachitises növekedési zavar és alsóvégtag-deformitások 39

40 D vitamin hiányos rachitis labortünetei Korai stádium: S-Ca normális, S-P normális, PTH, ALP,V-Ca Kémiai rachitis: S-Ca normális, S-P, PTH, ALP,V-Ca Klinikai rachitis (csonttünetek): S-Ca, S-P, PTH, ALP,V-Ca 40

41 Rachitis kezelése Napi D 3 szükséglet: 400 E=10ug (1 csepp Vigantol) Ez a profilaktikus adag 1 éves korig, ill. később a téli időszakban. Kezelés : E / 6 monat napi E (3-5csepp Vigantol) a felszivódási viszonyoktól függően. napi 0, ug calcitriol (1,25(OH) 2 D 3 ) Nagydózisú kezelés: 4000 E / nap Előzetes kalcium pótlás szükséges: Hungry-bone 41

42 D vitamin hiány epidemiológiai kockázat Diabetes Hypertonia Asthma Leukémia Melanoma, prosztata -, colon- és emlőrák Psoriasis Infekciók Gyulladásos bélbetegségek, Crohn betegség Rheumatoid arhtritis Koraszülöttség, IRDS Myocardium elégtelenség Multiplex sclerosis Tavaszi fáradtság (izomgyengeség) 42

43 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) NHANES ( ) n = NHANES ( ) n = Csökkent (insufficiency) D vitamin szint: <30µg/l (80nmol/l) Elégtelen (deficiency) D vitamin szint :<20 µg/l (50nmol/l) 43

44 Átlagos D vitamin szint (25OHD 3 ) Átlag szérum 25OHD 3 NHANES III ( ) NHANES IV ( ) 44 Arch Intern Med 2009;169(6):

45 >30 µg/l D vitamin szint (25OHD 3 ) prevalenciája Szérum 25OHD 3 >30 µg/l NHANES III ( ) NHANES IV ( ) 45 Arch Intern Med 2009;169(6):

46 <10µg/l D vitamin szint (25OHD 3 ) prevalenciája Szérum 25OHD 3 <10 µg/l NHANES III ( ) NHANES IV ( ) 46 Arch Intern Med 2009;169(6):

47 A D vitamin metabolizmusa és a kalcium homeosztáazis 7,8-Dehydrocholesterol pre-vitamin D 3 Bőr Vitamin D 3 * Máj 25(OH)D 3 : ug/l (nyár ) ug/l (tél) Extra renalis 1,25(OH)D3 szintézis 25(OH) D 3 Vese Optimális szint: >30ug/l 1,25(OH) 2 D 3 : ng/l 1,25(OH) 2 D 3 Ca és P reszorpció Ca és P abszorpció Holick MF. NEJM. 2007;357: PTH szintézis csökkentése 47 47

48 Ca homeosztázis és a sejt jelátvitel a D vitamin szint függő vese Endocrine 1,25(OH) 2 D 3 Ca homeostasis D 3 25(OH) D 3 Autocrine 1,25(OH) 2 D 3 Periféria Cell signals 25(OH) D vitamin D szérum szintet 30 ug/l (80 nmol/l) felett kell tartani a megfelelő autokrin funkcióhoz Heaney RP. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: K/DOQI Clinical Practice Guidelines Am J Kindey Dis. 2003;42(Suppl 3) 48 48

49 A D vitamin jéghegy: A vese csak ~5%-át termeli a szervezet 1,25(OH) 2 vitamin D szükségletének % napi D vitamin felhasználás Endocrine Vese Autocrine 75-95% Perifériák 49 Heaney R. J Musculoskelet Neuronal Interact 2006;6:

50 Kalcium homeosztázis Vese endokrin funkció PTH -kompenzál Gén Reguláció Intracelluláris parakrin funkció Nincs kompenzáció 25OHD 3 szint függő Skin Integrity 50

51 Calcitriol a sejtmag VDR kötődve Génreguláló hatást fejt ki vagy a plasma membránhoz kötődve gyors választ fejt ki. Calcitriol PLASMA MEMBRÁN = VDR Néhány órától l egy napig Caveolae Sejtmag Nucleus P13K Signal Transduction GENE EXPRESSION GENE REGUlÁCIÓ G PROTEIN Másodpercektől 60 percig PKC Phospholipase C Systems -PKC -RAS/MAP Kinase -P13 Kinase 1,25(OH) 2 D 3 Second Messengers -Phosphoproteins -RAF/MAP Kinase -Ptdlns-3,4,5-P 3 25(OH) D 3 Norman A. Endocrinology 2006;147:

52 D vitamin a kezdet és a vég Őstenger- cyanobactérium Oxigén hiányában szénhydrogén volt az energiaforrás Oxigén (Ózon) hiányában az UV sugárzás szabadon elérte a földet 52

53 D vitamin szükséglet 90% a napsütésből származik A D vitaminhiány kétszeres a tartósan lakásban tartózkodók körében, mint a mobilis populációban D vitamin szint alakulása napozás után D Vitamin szint felnőtt kisgyermek (8-as faktor (-95%) nap néger 53

54 Csökkent ionizáló hatás a 37 felett Tél Kora délelőtt, késő délután és télen UVB: -80,-100% 54

55 Csökkent ionizáló hatás a 37 felett UVB: -80,-100% 55

56 Földrajzi elhelyezkedés (napsütés) jelentősége Az USA déli és északi része között a tumor rizikó kétszeres Apperly FL. The relation of solar radiation to cancer mortality in North America. Cancer Res 1941;1: A diabetes gyakorisága Északon (Finnország) szignifikánsan nagyobb, mint Dél Európában Hypponen E,: Risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001;358: Multiple sclerosis Nyáron 50%-kal kevesebb az előfordulás, mint télen Hernán MA, et.al. Geographic variation of MS incidence in studies of US women. Neurology 1999;51: Hypertonia A vérnyomás földrajzi különbségének oka az eltérő mértékű UVB sugárzás Rostand SG. Ultraviolet light may contribute to geographic blood pressure differences. Hypertension 1979;30:

57 Melanoma sejtek és a D vitamin Napsugár és a bőrrák Tartós és túlzott napsütés a gyermekkorban szignifikánsan fokozza a - nem melanomás - basal sejtes bőr carcinoma rizikóját Melanocyta és a melanoma sejtek szintetizálnak 1,25(OH) 2 D 3 -t 1,25(OH) 2 D 3 gátolja a sejtnövekedést fokozza az apoptosist 1,25(OH) 2 D 3 hiány növeli a malanoma rizikóját 1.Ziegler A, et al. Nature 1994;372: Grodstein F, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87: Veierod MB, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95: Kennedy C, et al. J Invest Dermatol 2003;120:

58 Melanoma (CMM) epidemiologiája - melanoma gyakorisága 100% nagyobb D vitamin hiányban (J Natl Cancer Inst 2003;95:1530 8, Cancer Causes Control 2010;21(3):378-91) - Beltéri munkások között háromszor gyakoribb, mint a kültéri munkások között (Med Hypothesis 2009;72(4): ) Int.Arch.Occup Environ Health 2010 Epub) - Az USA-ban a vulva malignus melanóma gyakorisága folyamatosan növekszik délről észak felé haladva (J. Photochem Photobiol B Március 12 (Epub) - CMM kétszer gyakoribb Délen mint Északon, a halálozás azonban északon gyakoribb (Adv.Exp.Med. Biol 2008;624:104-16) 58

59 Light-At-Night (LAN) teória A mesterséges fény (UVA) gátolja a melatonin és a D vitamin szintézist Csökken a szervezet tumor elleni védelme A melatonin lassítja a melanoma progresszióját Melanomás betegeknek alacsony a vizelet melatonin ürítése Idősebb korban szintén csökken a melatonin ürítés 59

60 VDR - NR (nuclear receptor) superfamily Nyár, normális D vitamin szint 60

61 Tél, alacsony D vitamin szint 61

62 D Vitamin célszervek és potenciális hatások Agy, Központi idegrendszer Haematopoietikus rendszer Leukémia Anaemia Szívizom Myocardiális infarktus túlélés Hypertonia Immune rendszer Allergia, autoimmun betegségek Rheumatoid artritis Emlő, prosztata és vastagbél daganatok Infekciók Reproductiv Rendszer Fokozza a spermatogenesist és a Sertoli sejt funkciót Fertilitási zavarok Sclerosis multiplex, Schizophrenia Friedman TC et al. Trends Endocrinol Metabol 2002;13(5): Bőr Psoriásis Melanóma Máj, Pankreas Diabetes Bélrendszer Chroh és Colitis ulcerosa Csont és izomrendszer Izomgyengeséget, tavaszi fáradság Asthma 62

63 Autokrin funkció: 1,25(OH) 2 vitamin D közvetlenül a sejtben termelődik és ott fejti ki a hatását 1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 Immunválasz Immunválasz Macrophag sejt 25(OH) D 3 Lymphocyta szérum szérum 25(OH) D 3 Proliferáció Differenciáció Apoptózis 25(OH) D 3 1,25(OH) 2 D 3 Emlő, colon, prostata Holick MF. NEJM. 2007;357: Heaney RP. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:

64 PTH renalis Vese D vitamin Szérum 25(OH)D 3 Norm: µg/l D vitamin hiány extrarenalis Prostata, colon, emlő, bőr, ß-sejt, immun sejt, makrofág, bélhámsejt, vese, tüdő stb. 1,25(OH)D3 1,25(OH)D 3 Norm: ng/l Endokrin hatás bél Ca felszívódás vese Ca transzport csont átépülés Autokrin / parakrin hatás sejtproliferáció gátlás, 1,25(OH) 2 D x hatékonyabb, mint a 25(OH)D 3 Sejtdifferenciálódás,transzkripciós co-activator- co-repressor 64 25(OH)D x nagyobb koncentrációban van mint a 1,25(OH) 2 D 3

65 Felsőlégúti infekció előfordulása (URTI) a D vitamin szint alapján 25OHD3 65 Ginde, A. A. et al. Arch Intern Med 2009;169:

66 D vitamin szükséglet: 400 U /die 50 év felett 1000 U/ nap az ajánlott Táplálék: (Tejtermékek?, 1/2 kg Lazac, halolaj, máj, mogyoró, tojás) Napozás: 1 (MED of UVB) = U D vitamin Tavasztól őszig 15 perc napsütés (10h-15h között) hatására ca. 400 U D vitamint keletkezik fehér bőrűekben. Rachitis profilaxis (D vitamin 1-3 éves korig) Hogy jut a szervezet D vitaminhoz télen? 66

67 D vitamin profilaxis American Academy of Pediatrics 2003: 200 U/die D Vitamin minden csecsemőnek, gyermeknek és fiatalkorúnak 2008: 400 U/die D Vitamin az első naptól minden csecsemő, gyermek és fiatalkorúnak + a felnőtteknek (1000 U/die >50 év felett) Várandós anyáknak 1000 U/die a lactáció végéig (Fokozottan pigmentált és/vagy obes várandósok D vitamin szükséglete magasabb) (400 U Vitamin D adás az anyának = 25 U/L D vitamin az anyatejben) 67

68 D vitamin prevenció v. terápia 400 U/ nap napi szükséglet? Standard multivitamin supplementation does not improve vitamin D insufficiency after burns. (Bone Miner Metab. 2009;27(4):502-6) U/n egy hónapig ( 50% <6 hónap) Transient effectiveness of vitamin D(2) therapy in pediatric cystic fibrosis patients. (J Cyst Fibros Jan 28.) 4000 U/ nap nem okozott D hypervitaminózist egészségesekben 6400 U/nap szoptató anyáknak normalizálta a 25OHD szintet az anyában és a gyerekben egyarán mellékhatás nélkül 68

69 Nagydózisú D vitamin Kezelés 1x U p.os (3300 U/ die) 10ml Vigantol = U 25OHD3 szint < 150 nmol/l Hypercalciuria <1hónap 30µg/l=80nmol/l 69

70 A napi D vitamin szükségletet befolyásoló tényezők D vitamin ellátottság: Normális: prevenció U/die Alacsony: supplementatio + preventio (400 U 3ug/l 25OHD3 emelkedés 2000 U/die) Napozási szokás v. lehetőség (tél) Bőrszín Felszívódási zavarok Májérintettség (epeelválasztás) Gyógyszerkölcsönhatás (antiepileptikumok) 70

71 D vitamin prevenció Mortalitás Tumorok Kardiovaszkuláris beteségek Influenza Depresszió Autizmus Autoimmun betegségek 71

72 Tumor prevenció n=16818, 536 tumor, 8,9 év 25OHD3 ng/ml <20ng >32ng Colon cc. RR 1 0,44 0,28 <25 >25 Emlő cc. RR 1 0,28 Trail (placeb kontroll) n=1179, 1000 IU D vitamin, 4,3 év Tumor előfordulás: Placebo csoport 6,3% RR: 1 D vitamin csoport 1,6% RR: 0,25 Freedman DM et.all (2007), J NatlCancer Inst 99: Lappe JM et all: (2007), Am J Clin Nut 85:

73 Mortalitás 3258 coronaria-arteriográfia, 7,7 év követés 25OHD3 szint >28ng/ml 13% mortalitás < 8 ng/ml 37% mortalitás Dobing et al: Independent association of low serum 25OHD3 level with all cause and cardiovascular mortality. Arch. Int Med : Meta analysis 9 trials n=57311, 5,7 év követés, átlag életkor 76 év, IU D vitamin supplementatio, Mortalitás 4,5% kisebb volt a kezelt csoportban, mint a kontrollban Autiler et al: Arch Int Med : JUPITER study: (rosuvastatin) 0,9% jobb mortalitás 73

74 Influenza Post menopausa n=208, Placebo, D vitamin 800 U/die 1 évig 2000 U/die 2 évig Placebo csoport D vitamin csoport 800 U/die 2000 U/die Influenza 25% 7,8 % 0 % télen 74

75 Metabolikus szindróma és a PTH 75

76 Metabolikus szindróma D vitamin hiány Inzulin rezisztencia 2. Típusú diabetes Obesitás Fokozott renin termelés Hypertonia CV mortalitás dislipidaemia atherosclerosis D vitamin hiány az oka az Obesitásnak és a metabolikus szindróma kialakulásának (Med Hypotheses Mar;72(3): ) (J Clin Endocrinol Metab Jan;94(1):67-73) 76

77 D vitamin hiány ( sunlight sensor ) az oka a nem patologiás Obesitásnak (Med Hypotheses Mar;72(3): ) Obesitás véd télen a hideg és a táplálékhiány ellen Ősszel csökken a nap ereje csökken a 25(OH)D 3 szint Emelkedik a PTH inzulin rezisztencia csökken az energia felhasználás étvágy nő növekszenek a zsírraktárak nő az intramuscularis triglicerid mennyisége obesitas metabolikus szindróma A didergés izommunkája nem inzulin függő szénhidrát és zsírfelhasználáshoz vezet elhasználja az izomból és a raktárakból a zsírt felszabadul a zsírraktárakból a D vitamin megszűnik az inzulin rezisztencia és az obesitás 77

78 A civilizáció előnyei Télen a meleg lakásban ülünk nem didergünk és nem mozgunk Folyamatosan sokat eszünk, ezért nem csökken le a zsírraktár, nem szabadul fel a D vitamin, átállítódik a hypothalamusban a testsúly set point -ja A metabolikus szindróma állapota fennmarad egész évben, és télen újra indul az egész elölről obesitas 2 TDM 78

79 79