BIOLÓGIAI KEZELÉSI FORMÁK A PSZICHIATRIÁBAN. PTE ÁOK Pszichiátriai Klinika Pécs

Átírás

1 BIOLÓGIAI KEZELÉSI FORMÁK A PSZICHIATRIÁBAN PTE ÁOK Pszichiátriai Klinika Pécs

2

3 Szorongásos zavarok farmakoterápiája -- Benzodiazepinek diazcpam (Seduxen) chlordisupoxid (Elenium, Librium) medoupam (Rudotel) nitrazepam (Eunoctin) midamlam (Dormicum) flunitrazepam (Rohypnol) temazepam (Signopam) cionazepam (Rivotril) alprezolam (Xanax) -- Buspiron (Anginon) -- ß-blokkolók propranolol (Inderál) -- Antidepresszivumok

4 Az ideális szorongásoldó Legyen hatékony a szorongás minden formájában Legyen anxioszelektív (ne álmosítson) Hatása legyen gyors (azonnali) és tartós Ne rontsa se a kognitív, se a motoros funkciókat Legyen biztonságos (= túladagolva se toxikus) Ne lehessen megszokni (se tolerancia, se függőség )

5 A jelenlegi szorongásoldók Benzodiazepinek 5HT 1A receptor agonisták Antidepresszívumok Egyebek

6 Benzodiazepinek a gyakorlatban Kispotenciálú klórdiazepoxid diazepam medazepam clobazam Nagypotenciálú alprazolam clonazepam (lorazepam) Nagyobb napi dózis (5-30 mg) Több aktív metabolit Rövidebb felezési idő Gyorsabb tolerancia(?) Rövid (2 4) hetes kúrákra Alkalmi ( tüneti ) szorongásoldásra Kisebb napi dózis (1-8 mg) Kevés aktív metabolit Hosszabb felezési idő Anxiolitikus adagban kevesebb szedáció PÁNIK, OCD, fóbiák, GAD, depressziós szorongás, stb tartós (több hónapos) kezelésére Spiegel DA: Psychopharm Bull 1998

7 A benzodiazepinek indikációi Pánikbetegség ( ± agorafóbiával) Generalizált szorongás Szorongásos-depressziós állapot Más pszichiátriai zavarokat, különösen depressziókat kísérő szorongás Nem-pszichiátriai betegségekhez társuló szorongások Alkalmi, szituatív szorongások Stressz-reakciók, poszttraumás, kényszeres, stb. szorongások

8 Benzodiazepinek Előny - közvetlenül jelentkező hatás, biztonságos - kevés hátrányos gyógyszer interakció Hátrány - megnövekedett dependencia potenciál - enyhe központi idegendszeri mellékhatás Ajánlás - a lehető legrövidebb terápiás időtartam - idősek, szomatikusan betegek esetében aktív metabolitek nélküli készítmények alkalmazása - a dózis nagyon óvatos csökkentése

9 Tri- és tetracyclikus antidepresszív gyógyszerek Előny - minimális dependencia potenciál Hátrány - súlyos mellékhatások lehetősége - a terápiás hatás elhúzódó jelentkezése - súlyos/halálos kimenetel túladagolás esetén

10 SSRI gyógyszerek Előny - minimális dependencia potenciál - biztonságos Hátrány - a hatás elhúzódó jelentkezése - enyhe, főleg gasztrointesztinális mellékhatások, sexualis Ajánlás - a hatékonyság három-négy hét folyamatős adás után ítélhető meg -fokozatos elhagyás

11 SSRI-szerek Gastrointestinális hatás: hányinger hasmenés szájszárazság Neurológiai hatás: fejfájás fesztültség insomnia álmosság Sexualis mellékhatas

12 BIPOLARIS - Terápiás feladatok összegzése A Pszichiátriai esetmenedzselés. B Akut terápia Mániás vagy. kevert epizód Depressziv epizód. Rapid ciklusos zavar C Fenntartó kezelés

13 FELMERÜLŐ KÉRDÉSEK Milyen dózist és terápiás időtartamot válasszunk? Monoterápia vagy kombináció? Litium, antikonvulziv szerek mellékhatásai? Mi az atipusos antipszichotikumok szerepe? Különböző szerek antimániás effektusa? Antimániás vagy szedativ terápiás modalitások?

14 Régi - új hangulatstabilizáló, antidepressziv, augmentáló szerek, atipusos antipszichotikumok Litium, carbamazepin, valproat, lamotrigin SSRI, SNRI, NaSSa, MAOI, buproprion, stb thyroid hormon, stb SGA - olanzapin, risperidon, quetiapine egyéb atipusos antipszichotikumok

15 Akut terápia - mániás v. kevert epizód Sulyosabb: Litium/valproat + antipszichotikum enyhébb: monoterápia - litium v. valproat v. antipszichotikum kevert epizód: inkább valproat vs litium ált.: inkább atipusos mint tipusos antipszichotikum alternativa: hozzáadott BZD eddigi antidepresszivumok fokozatos elhagyása pszichoszociális terápia kombinálása elégtelen eredményességnél kombinációk, új szerek

16 Akut terápia - depressziv epizód Litium / lamotrigin antidepressziv monoterápia kerülendő súlyosabb esetben: litium + antidepressans pszichoterápia: kognitiv / interperszonalis/ ha elégtelen: antidepr.váltás/hozzáadás /SSRI,MAOI,buproprion, venlafaxin../ súlyosabb, v. pszichotikus eset: atipusos antipszichotikum

17 Fenntartó kezelés Litium, valproat, karbamazepin, lamotrigin hatékonyságcsökkenés kombinációban kisebb Atipusos antipszichotikum fenntartása mérlegelés tárgya (ld pszichotikus tünet Pszichoszociális terápia, csoportterápia, önsegitő csoportok

18 UNIPOLARIS DEPRESSZIÓ - A KEZELÉS ÁLTALÁNOS ELVEI Általában ambuláns formában történik Pszichiátriai beutalás szükséges lehet súlyos funkcióképtelenség (komorbiditás!) magatartászavar szuicid veszély Fenntartó farmako- és pszichoterápia Hosszú távú követés - gondozás Háziorvosi kezelés - szakorvosi konzultáció

19 Serotonin and Norepinephrine in Depression Prefrontal Cortex Limbic System Locus Coeruleus (NE source) Raphe Nuclei (5-HT source) Kaplan and Sadock, eds. Comprehensive Textbook of Psychiatry 6 th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995; p

20 Treatment of depression 1. Hospitalization (suicide risk or impulsive behavior, psychotic form) 2. Out-patient treatment: frequent contact, support system of family, 3. Medication a/ Tricyclic antidepressants b/ Tetracyclics c/ MAO Inhibitors D/ SSRI (paroxetin, sertalin, fluoxetin, citalopram) E/ SNRI (reboxetin) F/ dual action (venlafaxin) F/ NaSSa (mirtazapin) 4. Psychotherapy (cognitive psychotherapy, dynamic-, and family) 5. ECT, Sleep deprivation, Light therapy

21

22 Az alvászavarok terapiája I. Alváselégtelenség (insomnia) 1. Az alapot tévő testi vagy lelki betegség kezelése 2. Gyógyszer helyett alvást segítő technikák (alvashigiene): - a lefekvés idejének szabályozása - az alvóhely igénynek megfelelő alakítása (sötét, világos, csendes, fekvőhelybe.) - lefekvési és alvási rituálék (esti séta, torna, fürdő, alkohol-fogyasztás kerülése, tea-kávé-bő étkezés) - elalvás előbbi időben intenzív szellemi munka kerülése - pozitív élményekre gondolás

23 Az alvászavarok terapiája II. 3. Elernyedés, relaxatio 4. Késleltetett elalvás 5. Próbálja meg ébren tölteni az éjszakát (paradox intentio) 6. Pszichoterapia (miért nem tud elaludni?) relaxació, kognitiv viselk.terápia, kondicionálás 7. (monoton inger v. bio-feed-back) 8. Gyógyszer: - csak az alvásra hasson - élettani alvást idézzen elő - csak egy éjszakára hasson - ne kumulálódjék - ne euphorizáljon (dependentia!) - ne legyen toxieus - ne okozzon megvonási tüneteket

24 Az alvászavarok terapiája III. A/ benzodiazepinek: clonazepam, nitrazepam B/ szelektiv non BZD tip altatók (zolpidem, zopiclon zaleplon) C/ antidepressans: mirtazapin (Remeron) Nem javallt: meprobamat: Andaxin (megszokás!) glutethimid: Noxyron (megszokás!) CAVE: barbituratok (Novopan, Dorlotyn, Tardyl); Heminevrin Sevenal, Hypnoval

25 Mezo-limbikus Mezo-kortikális kogníció Tubero-infundibuláris Nigro-striatális Dopaminerg pályák

26 Atipusos antipszichotikumok hatasai pharmacokinetic effect chemical strucrure Receptor block D2 5-HT2 α1 H-1 M Selectíve DA (D2D3) antagonists Benzamids Amisulpiride ++ Szerotonin/dopamin/ alpha antagonists (SDA) Benzisoxazolins Ziprasidone ± Risperidone Multiplex receptor antagonists (MARTA) Dibenzodiazepins Clozapine Olanzapine Quetiapine Zotapine ± Švestka, 2001

27

28

29 Kognitív tünetjavítás, a nootropikumok Demens betegek figyelmi, kognitiv, emlékezeti funkcióinak javitására adott szerek, de egyéb indikációjuk is lehet Farmakológiailag, neurokémiailag heterogének Hatékonyságuk vita tárgya piracetam, vinpocetin, ginko biloba, meclofenoxat, nicergolin, cerebrolysin, propentofyllin, idebenon

30 Kolinerg transzmisszió fokozása Donezepil (Aricept): 1x5-10mg, szelektív, kevés mellékhatás, máj+vese kiválasztás Rivastigmin (Exelon): 2x3-6mg, vese Galantamin: AChEI mellett nikotinerg receptormodulációs hatása is van - preszinaptikus receptor szenzitizáció (ACh ), neurotroph hatás (glutamat, Ca ), neuroprotektiv hatás (β-amyloid okozta sejthalál) metrifonát, tacrin

31 Progressziólassítás E vitamin ösztrogén NSAID, COX gátlg tlás selegilin propentofyllin cerebrolysin Memantin /Ebixa/ NMDA receptor gátlg tlás, glutamat transzmisszió helyreállit llitás FDA regisztració 2003 Cholinesteraze gátlg tlók AChEI + memantin, súlyos s esetekben, (Farlow, 2003)

32

33 Egyéb biologiai de nem farmakoterapiak alvásmegvonás (depresszió, kronobiologiai modell) fényterapia (seasonal, atipusos depresszió) Pszichokirurgia, stereotaxias (th.rezistens OCD ) ECT (th rezistens depresszió, kataton schizophrenia)

34

35

36 CYP2D6/CYP2C19 genoés fenotípus vizsgálatok a hazai antidepresszív farmakoterápiában Gyógyszerészeti Intézet és Egyetemi Gyógyszertár Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika Laboratóriumi Medicina Intézet

37 Napjainkban zajlik Guidelines and Recommendations for Laboratory Analysis and Application of Pharmacogenetics to Clinical Practice (National Academy of Clinical Biochemistry, USA)

38 A klinikai relevanciát befolyásolja A populációra jellemző genetikai háttér A betegség és a farmakoterápia sajátosságai A betegcsoport jellemzői Terápiás környezet szerkezete Alkalmazott metodika Komplex megközel zelítést igényel

39 Genetikai háttér Európában a PM fenotípus gyakorisága 38.5%, az UM fenotípusé110% között változik Hazai adatok nem álltak rendelkezésre 150 főre f tervezett egészs szséges önkéntesekből álló hazai népessn pességmintában a variáns CYP2D6/CYP2C19 allélok lok megoszlásának és s a genotípus pusfenotípus korreláci ciójának vizsgálat latát megkezdtük

40 CYP2D6 PM és UM fenotípusok gyakorisága Európa néhány országában Sundberg, 2005 Ország Lélekszám PM gyakoriság PM becsült UM gyakoriság UM becsült Ausztria 8 millió Belgium 10 millió Dánia 5millió Finnország 5 millió Magyarország 10 millió Németország 82 millió Olaszország 57 millió Svédország 9 millió Continous Medical Education, Június J 5. 5

41 Betegcsoport felmérése Eddig 187 beteget vontunk be nem kielégítő terápi piás s hatás és/vagy mellékhat khatások miatt Demográfiai adatok, fizikális paraméterek, releváns laborért rtékek, pszichés és s szomatikus komorbiditás, MDD kórlefolyk rlefolyása, a korábbi és s a jelenlegi antidepresszív v farmakoterápi piák és s az azokra adott válaszok, v komedikáci ció elemzését t végeztv geztük k el. A mellékhat khatások értékelésére bevezettük k az UKU skálát. A terápia piarezisztens betegcsoport meghatároz rozásához adaptáltuk a ThaseRush (1997) klasszifikáci ciót

42 CYP2D6/2C19 geno és fenotípus meghatározás Genotípus meghatározás realtime PCR technikával LightCycler 2D6*3, *4, *5, *6, 2C19*2, *3 Genotípus meghatározás AmpliChip CYP 450 teszttel Fenotípus meghatározás metoprolol és omeprazol tesztvegyületekkel ( single time point 3 h postdose )

43 A fenotipizáló módszer kiválasztása Legfontosabb szempontjaink voltak: 1. A tesztvegyületek már m validáltak legyenek 2. Az alkalmazott hatóanyagok anyagok könnyen k hozzáférhet rhetőek ek legyenek 3. A beteg részr széről l kevés s hozzájárul rulást, együttm ttműködést igényeljen 4. Ambulanter kivitelezhető,, viszonylag gyors eljárás s legyen 5. Kevés s legyen a mintavételn telnél/gyűjtésnél l a hibalehetőség 6. Minél l kevésb sbé legyen invazív, v, várhatv rható mellékhat khatások aránya alcsony legyen

44 Eddigi tapasztalatoknagyon röviden 187 beteg vizsgálata alapján A betegek nagy része r a terápia hatástalans stalansága miatt került bevonásra; figyelmünk a terápia piarezisztens depresszió felé fordult A betegek 24%ánál észleltünk mellékhat khatást, de ezek többst bbsége viszonylag jól j l tolerálhat lható volt. A mellékhat khatások csak részben r korreláltak ltak a genotípussal pussal.

45 Terápiarezisztens betegcsoport Legalább két k t különbk nbözőhatástani csoportba tartozó,, adekvát t dózisd zisúés időtartam tartamú,, CYP2D6dependens antidepresszívummal törtt rténő megelőző kezelés s volt a definíci ció alapja. 67, a fenti kritériumnak riumnak megfelelő beteget azonosítottunk. A betegek genotípus pusának meghatároz rozása AmpliChip CYP450 teszttel folyamatban van. A betegek fenotipizálását t az elmúlt lt hetekben megkezdtük. k.