indolszármazékok Ujváry István ikem Kem BT Az MTA Alkaloidkémiai Munkabizottságának 1/27

Átírás

1 A központi k idegrendszerre ható, nem gyógyászati gyászati célra c használt indolszármazékok Ujváry István ikem Kem BT 1/27 Az MTA Alkaloidkémiai Munkabizottságának nak ülésén n elhangzott előadás. adás. Balatonfüred, május m

2 Me 2 P 3 3 Me 2 2 DMT pszilocibin Me harmalin Me Me Me etriptamin ergin MeC mitraginin Me Me (i-pr) 2 2 Me 5-Me-DIPT C JW-018 ibogain 2/27

3 A trágyagombák/badargombák/ varázsgombák badargombák/ var gombák (Psilocybe fajok) főf hatóanyagai anyagai P. mexicana P. cubensis 2000 éves maja szobrocskák teonanákatl (azték-navatl navatl) Me P 2 4 pszilocibin orális dózis: d mg R P defoszfori- leződés in vivo Me 2 pszilocin bioaktív v metabolit szerotonerg Albert ofmann ( ) 3/27 R. Gordon Wasson ( ) baeocisztin R = Me norbaeocisztin R =

4 A pszilocin és a pszilocibin előállításallítása Ac 2, Ac (CCl) 2, Ac Cl Me 2 Ac Me 2 25 g 4-hidroxiindol EUR 250/ g (Aldrich) piridin hexán kristály TF LiAl 4, TF P 3 Me 2 Me 2 14 g > 500 orális adag 1) (Bn) 2 PCl 2) 2, kat. Pd/C 14 g 4/27 Shirota et al (2003) J at Prod 66, 885

5 éhány új természetes és szintetikus hallucinogén Triptaminszármaz rmazékok év R 1 R 2 X Y DMT * Me Me Y 5 4 R 1 α X R 2 4--MET 4-AC-MIPT 5--DMT * 5-Me-DMT 5-ME-DET * Me Me Me Me Et Et i-pr 4-Ac Me Me 5-Me Et 5-Me 5-ME-DALT allil allil 5-Me 5-ME-DIPT i-pr i-pr 5-Me 5-ME-α-MTMT Me 5-Me stb. *természetes természetes eredetű anyag Apró szerkezeti módosm dosítások sok jelentősen sen befolyásolhatj solhatják k a vegyület farmaf armakotoxikológiai tulajdonságait gait! 5/27 pl. Shulgin & Shulgin (1997) TIKAL: The Continuation. Transform Press, Berkeley

6 Az antidepresszáns ns etriptamin (Monase ) egy előállítása 2 2 gramin Me aet, Adams-kat. 2, i-pr Raney-i, Et α-etiltriptamin Monase antidepresszáns ns stimuláns, enyhe hallucinogén 6/27 Snyder & Katz (1947) J Am Chem Soc 69,, 3140; Daldrup et al (1986) Z Rechtsmedizine 97,, 61; Glennon et al (2006) Pharmacol Biochem Behav 85,, 446; Ujváry (2000) Psychiatria ungarica 15,, 641

7 Az ergotizmus (Szent( Antal tüze): egy rejtélyes mikotoxikózis anyarozs, varjúköröm Claviceps purpurea id. Pieter Bruegel (1525?-1569) 1569): : Koldusok (1568) 7/27 Grynaeus T. (2002) Szent Antal tüze. t Akadémia Kiadó,, Budapest

8 Az ergot alkaloidok és s az LSD egy rejtélyes mikotoxikózistól l egy kápráztató hatásig Ph dihidroergotamin (vérnyomáscsökkentő, értágító,, migrénellenes nellenes) )( nikethamid (Coramin; légzésserkentő) (1938. november) lysergide (LSD-25,, Delysid ) (állattesztben: enyhe méhösszehúzó hatás) DE: : hallucinogén n hatás április 16. (hatásos adag: microgramm) 8/27 A. ofmann: LSD - Bajkeverő csodagyerekem (1979; 2003)

9 LSD vs. LSA (lizergamid, LA-111), ololiuqui, tlitliltzin, badoh 2 anyarozs, varjúköröm mexikói violaszulák, Ipomoea violacea Claviceps purpurea (I. tricolor), badoh negro ololiuqui (Rivea( corymbosa) LSD (,-dietil-lizergamid; 1943) LSA (lizergamid, ergin; 1960) (+ isolizergamid, ergometrin, stb.) 0,06% összalkaloid-tartalom mag (3-8 g) farózsa, Argyreia nervosa (awaiian baby woodrose) LSA (lizergamid; 1965) (+ egyéb ergot alkaloidok) 0,3% összalkaloid-tartalom 4-6 mag (2-3 g) Az LSD kb. 20szor hatékonyabb, mint az LSA (hatáskülönbségek!). skülönbségek!) DE: Az Ipomoea növényekből l izolált lt ergot alkaloidokat valójában anyarozs-féle endofitae gombák k termelik? Az ergot alkaloidok termelését t szisztemikus fungicidek (pl. tebuconazol, spiroxamin) meggátolj tolják. 9/27 Kucht et al (2004) Planta 219, 619; Steiner et al (2006) Planta 224,, 533; Markert et al (2008) Plant Physiol 147,, 296

10 Rituális tudatmódosítás dosítás s az ókori Athénban? Misztériumjátékok: Eleusis (ΕΛΕΥΣΙΝΑ) kükeon keon? árpadara, csombormenta, víz,... Freude, schöner Götterfunken, G Tochter aus Elysium, Wir betreten feuertrunken, himmlische, dein eiligtum. Friedrich Schiller ( ) 1805): de an die Freude (1785) Ludwig van Beethoven (1824) Öröm, szép p isteni szikra, / Óh, elíziumi lány, l Jövünk tűztt ztől l ittasulva / Szentélyedbe mindahány. ny. Ford: Jakabffy és s Jakabffy abffy (2006) C /27 ergotamin (iso)ergin ergin omérosz (Kr.e. 8. sz.), Smith & Timmis (1932), Jacobs & Craig (1934), Kerényi (1962), Wasson, ofmann & Ruck (1978), Perrin & ichols (2000)

11 A fontosabb hallucinogének nek fő hatásmódja: agyi szerotoninreceptorok Fenetilaminok: 5-T 2A + 5-T 2C Triptaminok: LSD: 5-T 2A + 5-T 2C + 5-T 1A 5-T 2A + 5-T 2C + 5-T 1A + 5-T 1B + 5-T 1D + 5-T 5A + 5-T T 7 + D 1 + D 2 + D 3 + D 4 + alpha 2 11/27

12 A szerotoninreceptor homológia-alapú alapú modellezése 1. lépés: l a szarvasmarha rodopszin G-proteinhez G kapcsolt (memránba ágyazott) receptor- fehérje felépítése in silico (ismert kristályszerkezet lyszerkezet; ; 2000) (Az 5-T5 2A receptor ugyancsak G-proteinhez G kapcsolt receptorfehérje. rje. A membránba ágyazott kristályos lyosítása sa nehézs zségekbe ütközik.) 2. lépés: l homológia modellezés - virtuális mutáci ciók a humán 5-T 2A receptor ismert aminosav sorrendje alapján T 2A UMA 5-T2A 5 Swiss-Prot entry P28233 SEQUECE 471 AA MDILCEETS LSSTTSLMQ LDDTRLYS DFSGEATS DAFWTVDSE RTLSCEGC LSPSCLSLL LQEKWSALL TAVVIILTIA GILVIMAVS LEKKLQAT YFLMSLAIAD MLLGFLVMPV SMLTILYGYR WPLPSKLCAV WIYLDVLFST ASIMLCAIS LDRYVAIQP ISRFSRT KAFLKIIAVW TISVGISMPI PVFGLQDDSK VFKEGSCLLA DDFVLIGSF VSFFIPLTIM VITYFLTIKS LQKEATLCVS DLGTRAKLAS FSFLPQSSLS SEKLFQRSI REPGSYTGRR TMQSISEQK ACKVLGIVFF LFVVMWCPFF ITIMAVICK ESCEDVIGA LLVFVWIGY LSSAVPLVY TLFKTYRSA FSRYIQCQYK EKKPLQLIL VTIPALAYK SSQLQMGQKK SKQDAKTTD DCSMVALGK QSEEASKD SDGVEKVSC V 3. lépés: l a ligandum(ok) illesztése se (dokkolás) a feltételezett telezett receptorhelyhez in silico hatóanyag anyag-tervezés 12/27

13 Az LSD és s a 5-T 2A receptor komplexe in silico T 2A A jövő: hallucinogének tervezése számítógép p segíts tségével? 13/27 Chambers J, ichols DE (2002) J Comput-Aided Mol Design 16, 511; Braden MR, ichols DE (2007) Mol Pharmacol 72, 1200; Parker MA et al (2008) Bioorg Med Chem 16, 4661

14 Az ibogain, egy középnyugat-afrikai afrikai trópusi cserje (iboga, mámorcserje, morcserje, Tabernanthe iboga) terpén-indol alkaloidja 1 2 % Gabon, Kamerun - bwiti ceremóni niák (vallási si-beavatási ritusok, ünnepek), gyógy gyítás, vadászat állatkísérletekben csökkenti a morfin, kokain, metamfetamin, nikotin és s alkohol önadagolást humánklinikai humánklinikai kísérletek / alkalmazások: akut megvonási tünetek t csökkentése se drog utáni sóvárgás s megelőzése α3β4 nikotinos ACh receptor antagonista (gátolja a dopaminkibocsátást, st, a glutamát/mda-,, az 5-T, az opioid ill. a GABA rendszerek modulátora) Me ( )-ibogain (Taylor, 1957) Kis adag (<0,2( g): pszichostimuláns agy dózis (0,5-1 g): hallucinogén Mérgezés: hányinger, ataxia, szív- ritmus-zavar, hirtelen szívhalál Alper 14/27et al (2008) J Ethnopharmacol 115, 9; ; Ujváry & Demetrovics (2009) in: Addiktológia II.. ELTE Eötvös Kiadó, Bp.

15 Az ibogain és s rokon szerkezetű pszichoaktív v anyagok metabolizmus Me 10 C 2 Me 18 Me ( )-ibogain (12-metoxiibogamin) 12-metoxiibogamin bioaktív v metabolitja: noribogain (12-hidroxiibogamin) 12-hidroxiibogamin totálszintézis: Büchi et al, metoxikoronaridin (18-MC, 1992) kevésbé toxikus szintetikus származék nem tremorigén, keringésre nem hat, stb. A katarantin és s a koronaridin hasonlósága C 2 Me 14 C 2 Me (+)-katarantin 14S,16R,21R,16R,21,21R ( )-koronaridin 14R,16S,21S,16S,21,21S 15/27

16 Ibogain és s rokon alkaloidok affinitása célfehérjékhez kötőhely ibogain noribogain K i (μm) 18-MC KR 2,2 0,61 5,1 MR 2,0 0,68 1,1 DR >10 5,2 3,5 MDA 3,1 15 >100 D 1 >10 >10 >100 D 2 >10 >10 16 D 3 70 > M T 1A >100 > T 2A 16 > T 2C >10 >10 >100 GABA B >100 >100 >100 nach α3β4 (IC 50 0,22 nincs adat 0,75) szigma-1 2,5 11 >100 noradrenalin reuptake > >10 5-T 4,1 0,57 >10 T reuptake 4,1 16/27 Az adatok különbk nböző vizsgálatokb latokból l származnak, ezért csak tájékoztatt koztató jellegűek! ek! Forrás: Glick et al (2001) in: The Alkaloids 56, 39

17 A (±)-18-metoxikoronaridin első szintézise zise (Kuehne, 1990-es évek) Me Bn C 2 Me + C Me Bn Δ, toluol C 2 Me Me Bn C 2 Me ab, 4 ecetsav Me C 2 Me 18 Me 18-MC (18-metoxikoronaridin, 18--metil-albifloranin) Δ, toluol C 2 Me Me 1) 2, Pd/C, EtAc 2) 10% Cl, Me Bn C 2 Me fő diasztereomer 17/27 Bandarage et al (1999) Tetrahedron 55, 9405; továbbá Kuehne et al (2001) Tetrahedron 57, 2085

18 Ayahuasca, hoasca, yagé, yahé, Daime, caapi, vegetal, stb. (a holtak/lelkek lelkek folyondárja; Dél-Amerika, Amazonia) + Psychotria viridis (kábító hánytatógyökér) v. Diplopterys cabrerana folyondár leveleiből készített főzet: Banisteriopsis caapi szárából 18/27

19 Az ayahuasca etnofarmakológiája Psychotria viridis leveleiben,-dimetil-triptamin triptamin (DMT, 1946, 1955) Me 2 orális dózis d a főzetben: f mg 5-T 2A agonista sigma-1 1 receptor agonista hallucinogén rálisan önmagában nem hat! szinergizmus Banisteriopsis caapi szárában harmin harmalin Me Me + tetrahidroharmin orális dózis: d mg MA-gátlók (MA A) 5-T reuptake gátlók citokróm m P450 gátlók Me Me A DMT szippantva v. pipából l elszívva is hatékony pl. Anadenanthera (Piptadenia) peregrina porrá tört magja (cohoba), Virola fajok szárított gyantás s háncsah (yopo, epená) asonlóan, an, egy e sivatagi cserje, a Peganum harmala (törökpirosító)) magjai β- karbolinokat, okat, a Phalaris arundinacea (pántlikaf ntlikafű) pedig DMT-t t tartalmaz. Cao et al (2007) Curr Med Chem 14, 479; Ujváry & Demetrovics (2009) in: Addiktológia II.. ELTE EötvE tvös s Kiadó 19/27

20 Egy braziliai ayahuasca alkaloidösszetétele tele (GC) DMT 0,73 mg/ml tetrahidroharmin 0,67 mg/ml harmin 0,83 mg/ml difénhidramin harmalin 1,72 mg/ml 20/27 Salum Pires et al (2009) Phytochem Anal 20,

21 Egy délkelet-ázsiai fafajta, a kratom, ketum, biak (Rubiaceae; buzér- v. kávéfélék k k családja) Malajziában, Mianmarban és s Thaiföldön n honos; ópium helyettesítőként használják kratomlevelek & forróvizes kivonatuk: kis adagban (5-15 g levél) l): enyhe stimuláns nagy adagban (>15 g levél) l): köhögés- és fájdalom- csillapító, hasmenés s ellenes; nyugtató, euforizáló asonlóan an az opiátokhoz: függőséget get okoz; állatkísérletekben tolerancia alakul ki (+ kereszttolerancia morfinra) Leszokni (átszokni?)( kívánók heroinfüggők k a meg- vonási tünetek t enyhítésére használnak kratom- kivonatot. Egyéb b hatások: maláriaellenes Törvényi szabályoz lyozás: Ausztrália, Dánia, D Litvánia, Malajzia, Mianmar és s TájfT jföld. 21/27 Mitragyna speciosa (egy nő-süveg n faj) Chan et al (2005) Bull arcotics 57, 249

22 A kratom korinantinvázas főf hatóanyagai anyagai μ-opioidreceptor agonisták Me MeC mitraginin Field, 1921 Zacharias et al, 1965 Me PIFA aq. MeC Me 7 MeC Me 7α-hidroxi-7-mitraginin Ponglux et al, 1994 Ishikawa et al,, 2002 Me Me MeC mitraginin-pszeudoindoxil Zarembo et al,, 1974 Affinitási állandók k opioidreceptorokon (tengerimalac agyi membránprepar npreparátum) Fájdalomcsillapító hatás (egér, orális adagolás) 22/27 vegyület morfin mitraginin 7-hidroximitraginin mitraginin- pszeudoindoxil MR 2,7 ~5,6 11 ~0,06 K i (nm) DR 310 ~45 96 ~22 KR 55 ~ ~10 vegyület ED 50 (mg/kg) tail-flick hot-plate writhing morfin 63 48,2 4,6 7-hidroximitraginin 4,4 2,2 1,0 Takayama (2004) Chem Pharm Bull 52, 916 Matsumoto et al (2008) europharmacology 55, 154

23 A ( )-mitraginin totálszintézise zise (Cook szerint) Me I Boc + TMS Et Et Pd(Ac) 2, K C 2 3 LiCl, DMF, 100 o C Me Et TMS Et 2 Cl TF Me 4 1) védőcsoportv csoport- csere C 2 Et 2 2) Cs C 2 3 TF/DMF Br Me C 2 Bn I Me 2 C 1) PhS, kat. a DME 2) MCPBA, C Cl o C 3) a C 2 3, toluol reflux Me C 2 Bn I SPh Me SPh 2 C C SPh Me 2 C SPh aq. ecetsav, C Cl 2 2 Me I C 2 Bn I 1) i(c CD), Et 2 3 MeC, Et Si 3 2) PdCl, Et 2 3 toluol, Et Si 3 3) dekarboxilezés Me Me 2 C 1) 2, Crabtree Ir-kat., C Cl 2 2 2) LDA, C 2 Me, TF 3) C(Me) 3, Me, Cl 4) tbuk, DMF Me 9 a e Me 2 C Me 23/27 Ma et al (2009) J rg Chem 74, 264; első totálszintézis: Takayama et al (1995) Tetrahedron Lett 36, 9337

24 A SPICE és s hasonló szabadforgalmazású növénykeverékeknykeverékekkek A kellemes illatú füstölő (Spice, Yucatan Fire, stb.) árusítása: sa: internet, ún. head v. smart shop Emberi fogyasztásra sra nem alkalmas!... A fogyasztók erős, marihuánaszerűnaszer hatásról számolnak be EMCDDA Korai Jelzőrendszer: Svédország, 2007; további 20 EU ország: szeptemberétől 24/ ,- Ft + ÁFA 1150,- Ft + ÁFA Andrew Jack (2009. February 14-15) Financial Times p. 19

25 A SPICE iránti érdeklődés s a Google Insight tükrében 25/27

26 A Spice hatóanyagai: anyagai: agai: szintetikus s kannabinoidok (a CB 1 receptor affinitási értékek tájékoztatóak) ak) A ténylegesen pszichoaktív anyagok azonosítása sa:* dec jan. C 2 C 5 11 C 5 11 C 5 11 TC (K i =40nM) = CP-47,497 (K i =2,1nM) = -C 6 13 homológ (K i < <2,1nM) U-210 (K i =0,7nM) = Me C 5 11 C 4 9 pravadolin (WI-48098) (K i =2510nM) = JW-018 (K i = =9,0nM) JW-073 (K i = =8,9nM) stb.? 26/27 *C. Steup (2008, TC Pharm) Auwärter et al (2009) J Mass Spectrom 44,, 832; Uchiyama et al (2009) Chem Pharm Bull 57,, 439

27 Köszönöm m a figyelmet! 27/27