A C-reaktív protein (CRP) prognosztikai jelentősége az onkológiában

Átírás

1 A C-reaktív protein (CRP) prognosztikai jelentősége az onkológiában Dr. Deme Dániel1, Prof. Dr. Telekes András2,1 (1)Onkológiai Osztály, Szent Lázár Megyei Kórház, Salgótarján (2)Onkológiai Osztály, Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Budapest

2 Agenda Mit tudunk a CRP-ről? A CRP prognosztikai szerepe korai stádiumú rosszindulatú daganatokban A CRP prognosztikai szerepe lokálisan előrehaladott vagy áttétes rosszindulatú daganatokban A CRP-csökkentés nem gyógyszeres és gyógyszeres lehetőségei

3 A CRP szerkezete Pentraxinok közé tartozó akutfázis-fehérje egy centrális pólus körül öt nem kovalens módon egymáshoz kapcsolódó, megközelítőleg 23 kda felcsavarodott fehérjeláncból áll Forrás: C-reactive_protein#/media/ File:PDB_1b09_EBI.jpg

4 A CRP felfedezése 1930-ban azonosították a heveny tüdőgyulladásban szenvedő páciensek szérumaiban, mint a Streptococcus pneumoniae C (kapszuláris = tok) poliszacharidájához kapcsolódott anyag Tillett WS, Francis T (Sep 1930). "Serological reactions in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of pneumococcus". The Journal of Experimental Medicine. 52 (4): A CRP elnevezés az elsőként leírt ligandjáról (Cpoliszacharid) származik

5 A CRP termelődésének áttekintése Rövidítések: IL = interleukin; TNF = tumornekrózis faktor; CRP = C-reaktív protein Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

6 A CRP által serkentett és gátolt jelentősebb folyamatok Rövidítések: DAF = bomlásserkentő faktor; MCP = membrán-kofaktorfehérje; CD59 = differenciációs cluster 59; C = komplement (1q, 1 4, 59); FcγR = fragment crystallizable gamma immunoglobulin receptor; CRP = C-reaktív protein Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

7 A CRP ligandjai Autológ ligandok: Módosult plazma lipoproteinek Károsodott sejthártyák Foszfolipidek és vegyületei Kis nukleáris ribonukleoprotein részecskék Apoptotikus sejtek Extrinszik ligandok: Glikánok, foszfolipidek Baktériumok, gombák, paraziták kapszuláris antigénjei Növényi eredetű összetevők Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

8 Paradigmaváltás a CRP klinikai felhasználását illetően Korábban úgy vélték, hogy a CRP nem nyújt klinikailag használható adatot, mivel termelődése a nem specifikus akutfázis-válasz részét képezi. Mára azonban a CRP a heveny és az idült gyulladás biomarkerének tekinthető. Valójában a CRP értékeinek változása csak a klinikai és kórtani eredmények ismeretében értékelhető. Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

9 A CRP plazmaszintjének meghatározása Standard eljárások (ELISA, immunoturbidimetria, immunodiffúzió, vizuális agglutináció): a CRP-értékek szélesebb tartományát (010 mg/l) mérik, azonban kevésbé érzékenyek az alacsonyabb tartományokban. Magas érzékenységű CRP- (hs-crp-) meghatározás (lézer nefelometriával): a fehérje kisebb koncentrációi (03 mg/l) is nagyobb pontossággal mérhetők. Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

10 Normális és kóros CRP értékek Egészséges, fiatal, véradó donorok (n=468) 90%-ában a CRP < 3,0 mg/l 99%-ában a CRP < 10 mg/l Az Egyesült Államok népességének (~294 millió fő) 2/3-ban a CRP < 3,0 mg/l 3 és <10 mg/l CRP-értékek esetén fokozódik a szív- és érrendszeri betegség, a vastagbélrák és az érelmeszesedés kockázata. >10 mg/l CRP klinikailag jelentős gyulladást jelez Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

11 A CRP szerepe fő funkciója a gyulladás csökkentése: Sclerosis multiplex-modellben a CRP késleltette az allergiás encephalomyelitis kialakulását Alveolitis-modellben a CRP gátolta a neutrophil granulocyták toborzását Szisztémás lupus erythematosus- (SLE-) modellben a CRP-tartalmú injekció csökkentette az elhullás mértékét Családi halmozódást mutató SLE-ben (n = 586), a humán CRP-gén polimorfizmusa miatti alacsony CRP-érték hajlamosít SLE kialakulására befolyásolja a krónikus betegségek kórfolyamatit: kardiovaszk. bet., 2-es típ. diab., elhízás, daganatok Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

12 CRP és a rosszindulatú daganatok Az idült gyulladásnak kórfejlődéstani szerepe van a daganatképződésben és a daganatnövekedésben is: Egerekben a magasabb CRP-szint gátolta a nyirokcsomóáttétek kialakulását A CRP emelkedése előre jelzi a teljes rákincidenciát és bizonyos típusú daganatok (például tüdő és vastagbél) incidenciáját egészséges egyénekben CRP-emelkedés és a rosszindulatú daganatok kockázatának fokozódása közötti összefüggés bizonyított: tüdőrák, CRC, BC, HCC, bőrrák, RCC, hólyagrák A rosszindulatú daganatos betegségek progressziója és a túlélés összefüggést mutat a CRP-emelkedéssel Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

13 A CRP prognosztikai szerepe korai stádiumú daganatokban 31 fontosabb vizsgálat: 12 prospektív 19 retrospektív beteg adatai 16 daganattípus Végpont: túlélés Eredmények: Prognosztikai határérték alatti CRP esetén hosszabb a túlélés Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

14 A CRP prognosztikai szerepe a lokálisan előrehaladott vagy áttétes daganatokban 12 fontosabb vizsgálat: 6 prospektív 6 retrospektív 2020 beteg adatai 7 daganattípus Végpont: túlélés Eredmények: Prognosztikai határérték alatti CRP esetén hosszabb a túlélés Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

15 Az emelkedett CRP rossz prognosztikai szerepét feltáró néhány metaanalízis rosszindulatú daganatokban 6 fontosabb metaanalízis, 5 daganat csoport beteg adatai Eredmények: Az emelkedett CRP a OS független rossz prognosztikai faktora Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

16 A CRP, mint prognosztikai faktor: a nyelőcsőrák példája olyan nyelőcső-scc-ben, amely esetekben a műtét előtti CEA és SCC antigénértékek normálisak voltak A Glasgow Prognostic Score (GPS) értékes prognosztikai indikátor lehet A GPS-0 csoportban a CSS jelentősen hosszabb volt (p = 0,001) Glasgow Prognostic Score Módosított GPS Új módosított GPS nyelőcső-scc-ben a CRP és a CEA alacsonyabb kombinált értékük jobb DSS-sel társul (p = 0,006) Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

17 Az emelkedett CRP, mint kockázati tényező A CRP-emelkedés (>10 mg/l) összefügg: a tápanyagban szegény étrenddel, dohányzással és az elhízással a rosszindulatú daganatos kórelőzménnyel rendelkezők (n = 1359) körében jelentősen magasabb volt a kardiovaszkuláris betegségek kockázati tényezőinek előfordulása (különösképpen a diabetes). A CRP, a fibrinogén és a von-willebrand-faktor szintjei jelentős emelkedést mutattak a kontrollcsoporthoz képest (n = ). Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

18 A CRP-csökkentés nem gyógyszeres lehetőségei A gyulladásos folyamatok gátlásának preventív és terápiás szerepe lehet a szív- és érrendszeri betegségek és a rosszindulatú daganatok vonatkozásában is. Egy vizsgálat alapján (n = 2017) azoknál, akik az életmód megváltoztatására irányuló tanácsokat megfogadták, jelentős CRP-csökkenés volt elérhető. Más szerzők kardioonkológiai programok kifejlesztését tartják szükségesnek. Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

19 A CRP-csökkentés gyógyszeres lehetőségei (1/6) siltuximab (CNTO328): IL-6-ellenes kiméra monoklonális antitest gátolja az IL-6 és receptora közötti kötődést Fázis I (NCT ), majd fázis II vizsgálatokat végeztek áttétes CRPC-ben siltuximabmonoterápiával (NCT ) és kemoterápiával (NCT ) kombinálva. Eredmények: A siltuximab csökkentette az IL-6- és a CRPszinteket, Azonban stabil betegség csak 23%-ban volt elérhető PSA válaszarány csak 3,8% volt Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

20 A CRP-csökkentés gyógyszeres lehetőségei (2/6) Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAIDs): Ciklooxigenáz gátlása során a sejtciklust felfüggesztik, gátolják az érképződést, és csökkentik a prosztaglandin termelést Emlőrák: Számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az NSAIDok szerepet játszanak azon folyamatokban, melyek csökkentik az emlőrák kialakulásának kockázatát Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

21 A CRP-csökkentés gyógyszeres lehetőségei (3/6) Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAIDs): Vastag- és végbélrák: Nők körében, obszervációs vizsgálat (n = ) során három gyulladásos marker (szolúbilis TNF-R-II, CRP és IL-6) kiindulási értékét határozták meg, és megfigyelték a CRC kialakulását. Az eredményeket annak függvényében értékelték, hogy a páciensek szedtek-e acetilszalicilsavat (325 mg) vagy más NSAID-ot. Akiknél a kiindulási TNF-R-II magas volt, és a vérvétel után rendszeresen alkalmazták a gyulladásgátló kezelést, jelentősen alacsonyabb lett a CRC kockázata (RR 0,39; 95%-os CI 0,180,86) Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

22 A CRP-csökkentés gyógyszeres lehetőségei (4/6) Hydroxy-methyl-glutaryl koenzim A (HMG-CoA) reduktáz gátlók (=sztatinok): A lipidcsökkentő sztatinok is csökkentik a CRP-t, és kimutatott a daganat ellenes hatásuk is. Azonban a vizsgálatok ellentmondó eredményeket hoztak a sztatinok daganatmegelőző szerepét illetően. Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

23 A CRP-csökkentés gyógyszeres lehetőségei (5/6) Aszkorbinsav: In vitro vizsgálatok: kimutatták, hogy a proinflammatorikus útvonal gátlása lehetséges millimoláris koncentrációjú aszkorbinsavval (C-vitamin) Egészséges, nem dohányzó egyéneket (n = 396) randomizáltak a per os bevitt antioxidánsok alapján három csoportba: 1000 mg/nap C-vitamin, 800 IU/nap E-vitamin és placebo: Az emelkedett szív- és érrendszeri kockázattal bíró alcsoportban (CRP 1 mg/l) a C-vitamin 25,3%-kal csökkentette a CRP-t a placebót kapó csoporthoz képest. Ez a hatás hasonló azon eredményekhez, melyeket a sztatinokkal értek el. Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

24 A CRP-csökkentés gyógyszeres lehetőségei (6/6) Aszkorbinsav: Prosztatarák, emlőrák, hólyagrák, hasnyálmirigyrák, tüdőrák, pajzsmirigyrák, bőrrák, B-sejtes lymphoma pácienseknél (n=45): nagy dózisú (alkalmanként 7,550 g, hetente kétszer háromszor) intravénás C-vitamin kezelést (IVC) alkalmaztak Az emelkedett CRP- (>10 mg/l) szintű páciensek (n = 28) körében 86 ± 13%-ban (95%-os CI) észlelték a CRP csökkenését, amelynek medián értéke 80% volt Az összes páciens esetében 76 ± 13% (95%-os CI) volt a CRP-csökkenés az IVC-kezelés alatt Az IVC a proinflammatorikus citokinek és a tumormarkerek szintjeit is csökkentette Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

25 Összefoglalás Számos vizsgálat alapján a CRP valószínűleg a rosszindulatú daganatok prognosztikus faktora. Adott daganattípusok esetén más prognosztikai határértéke van a CRP-nek. Ennek egyik lehetséges magyarázata lehet, hogy a különféle daganatos megbetegedéseket eltérő intenzitású gyulladásos reakciók kísérik. Az adatok arra is utalnak, hogy a terápiás válasz korai megítélésében is szerepe lehet a CRPmérésnek. A CRP más paraméterekkel együtt történő vizsgálata javíthatja a CRP előrejelző értékét. A CRP-t csökkentő nem gyógyszeres és gyógyszeres lehetőségek további vizsgálata is indokolt. Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7),

26 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!