A megújult antithrombotikus irányelvek -2017

Átírás

1 A megújult antithrombotikus irányelvek Pfliegler György DE KK Ritka Betegségek Szakértői Központ; Belgyógyászati Intézet Ritka Betegségek Részleg; Magyar Thrombosis és Haemostasis Társaság MAÉT Kongr Szombathely 1

2 Irányelv -előírás Irányelv (Leitlinie, Guideline): nem írja elő pontról-pontra, minden betegnél a teendőt: javasol, ajánl. Az eljárónak két kötelessége van: ismerni, és ha eltér tőle azt indokolni és annak okait dokumentálni kell. Előírás(protokoll, Richtlinie, protocol): gyakorlatilag mindig, minden pontja betartandó. Az eltérés nehezen vagy nem elfogadható. MAÉT Kongr Szombathely 2

3 5. Magyar AntithrombotikusIrányelv - előzmények 1986 első ACCP konszenzus konferencia thromboemboliás betegségek kezelésére 2008 nyolcadik ACCP konszenzus konferencia német (GTH) S3-Leitlinie Európai, nemzeti konszenzus konferenciák Magyar Konszenzus Nyilatkozat Magyar Konszenzus Nyilatkozat Magyar Konszenzus Nyilatkozat (Irányelv) 2006 javított Magyar Antithrombotikus Irányelv ACCP konszenzus nyilatkozat számos kritika módosítások MAÉT Kongr Szombathely 3

4 Irányelvek fejlődési trendje Néhány ember nagyobb, szakértői csoportok a különféle szakmák képviselői ( felhasználók ) a betegek ( fogyasztók ) bevonása (US 2012.ACCP: 34 oldal: Patients preferences ) Szempontok (szakmai, finanszírozási, érvényesség időtartam, merítési anyag Jogi következmények Időnként a sarokkövek (axiomák/dogmák) is kimozdulnak, megváltoznak Pl. a DOAC megjelenésével a bridging háttérbe szorult; a veseműködés előtérbe került (idős populáció, hajlam a veseműködés romlására) antidotum kérdése laborkontroll thrombophilia szűrés speciális problémái Új, egységes szerkezet, megjelenítés (ami menetközben is változott ) MAÉT Kongr Szombathely 4

5 Az Irányelvek térbeli kiterjedése: globális lokális Study való világ betegek. Minél több tényezőre tisztítunk (homogenizálunk) az eredmény annál kevésbé alkalmas általános következtetésekre! VTE példák Rassz- és etnikai különbségek Thrombophilia: feketék>fehérek >latin/hispán > DK-Ázsia mutációk eltérő gyakorisága SZŰRÉS? Koreai tanulmány, gyomordaganat-műtét után-antithrombotikusprophylaxisnélkül -0,2 %-ban észlelt thrombosis (EU-USA: %), ami a zömmel amerikai, kisebb részben európai szakemberek által készített, de globális igénnyel írt irányelvek ajánlásaitól az adott népességre eltérő megközelítést sugall. PROPHYLAXIS? Kezelés anyagi lehetőségek, társadalmi hozzáállás Az egyes ajánlások erőssége: Kevés az 1A és az sincskőbe vésve, a 2C pedig azt jelenti: lehet így is, de lehet úgy is A nagy, nemzetközi ajánlások sosem 1:1 érvényesek egy adott népességre, helyi/országos irányelvek! MAÉT Kongr Szombathely 5

6 A jelentős változásokat (6 év!) jól jelzik például az antikoagulánsokfő indikációi és piaci részesedése, , 2014, USA(Melnikova Nature Rev. Drug Discov.) Az összes antikoaguláns 76 %-át kardiológiai indikációban adják! A DOAC fogyasztás 6.5x-re nőtt! Csökkent az eladása/bevétele a VKA-nak 33 %-kal; LMWH-nak40 %-kal, de így is a 2. a piacon! (Az adatok nincsenek az egynapi kezelés vagy a gyógyszer alapegység költségére korrigálva) MAÉT Kongr Szombathely 6

7 A megelőzés (Irányelv) nemcsak gyógyszer kérdése Ekkor mi még 3-4 hétig fektettük a betegeket, műtétek, szívinfarktus és VTE után is Hasonlók: túlsúly esetén fogyás, bő folyadék fogyasztás, szoros ruhadarabok kerülése, hosszú repülőúton időnkénti járkálás, dohányzás elhagyása stb. stb. stb. Márai Sándor: A teljes Napló IX. kötet ( ) MAÉT Kongr Szombathely 7

8 Thrombophilia szűrés Veleszületettre, ha a VTE <45-50 évnél fiatalabb korban és/vagy szokatlan helyen; idiopathiás; aránytalanul kis triggerrealakult ki; családi halmozódás van; habit. vetélés van a kórelőzményben Tünetmentes családtagokat csak célzottan! Szerzettre Mindenkit, és ha a kora kb. >45 év malignus alapbetegség irányában (célzottan!) Hogyan? 1. lépés. auto- és heteroanamnesis 2. lépés. funkcionálisteszt: APC rezisztencia, AT, PC, PS aktivitás, hcys(!), Lp(a), thr.aggregabilitás, kivétel PS sz-ag, FII- genetikai vizsgálat) 3. lépés: mennyiségi/immunologiai, genetikai(pc, AT, PS, MTHFR, FVLeiden stb.) Mikor? VTE után 3hómúlva, egészségesen (CRP, We), 2-3 mérés, időben 1-2 hó (PC, PS, AT) VKA kezelt: felfüggesztés vagy átmenetileg LMWH ( 10 nap után mérhető a PC, PS!) DOAC: 3-7 nap, veseműködéstől függően: (PC, PS - alvadásalapú ; AT: dabigatran FIIa alapú, FXa alapú, FXainhib.:Fxa alapú ; FIIa alapú FVIIIC (FXa-inhib: ), LA- megbízhatósága. Genetikai (FII, FVLeiden) bármikor MAÉT Kongr Szombathely 8

9 (Részben) új felismerés: a súlyozott thrombophilia, ugyanazon eltérésen belül is Súlyos thrombophilia: Homozygota mutációk Az AT- deficiencia sokféle arca A súlyos thrombophiliástényező sem mindig ugyanolyan súlyú Pl. AT eltérő mutációi Kombinált thrombophilia kettő-négy stb. enyhe kombinálódása is? egy súlyos + egy-két enyhe? Szerzett tényezők szerepe ( trigger mindig kell, legfeljebb nem ismerjük fel) MAÉT Kongr Szombathely 9

10 Néhány új, vitatott megállapítás az ACCP-ben MVT-ben nem javasoljuk a postthrombotikus syndroma (PTS) megelőzésére a kompressziós harisnyákat(2b; ACCP) CLOT-Study: 2.5%-os csökkenés(nem szignifikáns ) Mai álláspont: viselhető, de nem valószínű, hogy effektív Subsegmentalis/véletlenül észlelt/néma tüdő embolia(pe), egyidejű proximális MVT nélkül csak követést igényel, hiszen a VTE ismétlődés kockázata kicsiny (2C), ezért csak követni kell(2c)? A véletlenül észlelt PE esetén még csak folyamatban vannak a prospektív tanulmányok. A subsegmentalis PE (SSPE) kivételével, azonban a retrospektív tanulmányok szerint ugyanúgy kezelendők, mint a tüneteket okozók. Közben keresni kell a thrombophiliát okozó esetleges (veleszületett/szerzett) tényezőket. MAÉT Kongr Szombathely 10

11 Antikoaguláns thrombocyta-gátló jogos-e még az éles szétválasztás? Vénás thrombosisprophylaxis, kezelés = antikoaguláns Artériás thrombosisprophylaxis, kezelés = antiplatelet De! Myeloma multiplex (aspirin VTE prophylaxisra) ragadós thrombocytaszindróma ( stickyplateletsy (VTE kezelés antikoagulánssal, megelőzés antiplatelettel?) VTE prophylaxisra: INSPIRE, 2014 Aspirin 1/3-dal csökkentette a VTE ismétlődését, a vérzés kockázata nélkül (Simes et al, Circulation, 2014) MAÉT Kongr Szombathely 11

12 VTE diagnózis Irányelv a prompt felállításra törekvés, amelynek a klinikumon(clinical probability) a laboratóriumi leleten (D-dimer teszt) a képalkotók eredményein (kompressziós doppler ultrahang; mellkas CT) kell alapulnia. MAÉT Kongr Szombathely 12

13 VTE kezelés minden esetben személyre szabott döntés! Antikoagulálás? igazolt vagy alapos gyanú esetén: IGEN Hol? Kedvező prognózis, kis kockázat(például térd alatti thrombosis) esetén ambulánsan. Egyéb esetekben a kezelést fekvőbeteg intézményben célszerű elkezdeni. Mivel? DOAC, VKA, LMWH, UFH Intervenció (thrombolysis, vénás stent, VCI) nagyon-nagyon ritkán, speciális alcsoportokban MAÉT Kongr Szombathely 13

14 VTE kezelés/másodlagos prophylaxis: MEDDIG? Amíg a haszon > kockázat! (ismétlődés veszélyének elhárítása vérzésveszély) VTE Distális MVT, átmeneti kockázat: 3 hó Általában 6 hó Leállítás feltételei (DOKUMENTÁLNI!) Van-e súlyos/kombinált thrombophilia? A gyógyszer elhagyását követően néhány héttel D-dimermérés (idiopathiásthrombosisnál), ha emelkedett, célszerű néhány hónapig újraindítani, majd ismételni a folyamatot Rekanalizáció? (A maradék thrombus terhe ) Kollaterális hálózat? Fennáll-e a régi vagy éppen új (szerzett) thrombophiliástényező? Első vagy ismételt VTE volt? A beteg körülményei, együttműködése, társbetegségei; relatív ellenjavallatok fellépte. Hatékony volt-e az akut szakasz kezelése? Stroke megelőzés (PF-ben) Abszolút ellenjavallatig, akár élethosszan MAÉT Kongr Szombathely 14

15 Az antikoaguláns kezelés folytatása/megszakítása való élet DOAC dózis sem mindig fix? 40 éves férfi Kórelőzmény: nagyobb ivászatot követően jelentős hasi fájdalmak pancreatitis? nem, hanem v. mesenterica, v. portaethrombosis vékonybél elhalás, nagyobb szakasz rezekciója. Thrombophilia szűrés negatív. Kezelés: éveken át warfarin, majd egy ízben bélvérzés rivaroxabanraállítás mellkasi szenzáció (PE?) LMWH örökre (40 éves!) Kezelőorvos, kórházi hematológus: nincs lehetősége DOAC antixameghatározásra ezért LMWH-n marad. Kérdés: hogyan tovább? VKA vérzés; LMWH évig szúrja magát? DOAC? Antikoagulánsleállítása? újabb thrombosisa splanchnikusterületen: verosimfatális. Javaslat: Apixaban2x2.5 mg Crowther, Cuker: Reduced-Intensity Rivaroxaban for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism(NEJM, 2017; 376: ) MAÉT Kongr Szombathely 15

16 Hatásfelfüggesztés, vérzéscsillapítás: VKA és heparinok Antithrombotikum A hatás felfüggesztése Megjegyzések Kumarinok: aceno-, dikumarin (warfarin), fenprokumon Kvitamin: iv: <0,5-1,0 mg/min(max.2 mg) po.2-5mg PCC: IU/tskg vagy 4000 E rfviia: 1,0 mg, vagy µg/tskg FFP:5-20ml/tskg,10ml/min A rebound hatás felismerésére az első 24 órában 6 óránként INR mérés életveszélyes vérzésben életveszélyes vérzésben, sz.e. ismételve Csak ha PCC nem elérhető, ismételt INR növekedés lehet, az antikoagulánshatás hosszabb, mint egyszeri adag FFP-é LMWH Protaminszulfát (LMWHfüggőadag) Csak a IIahatást közömbösíti! Lassan (<5mg/min), bronchoconstrictio, hypotensio! UFH APCC(FEIBA)25E/tskg Protamin szulfát 1 mg/100 IU UFH, <5mg/min,max.50mg súlyos vérzés, gyors hatás igénye esetén fontolandó meg FFP ellenjavallt (AT tartalma miatt) Lassan! (ld.fent) MAÉT Kongr Szombathely 16

17 Oralisdirekt thrombingátló: dabigatran Oralis direkt Xagátlók (rivaroxaban, apixaban, edoxaban stb) Hatásfelfüggesztés, vérzéscsillapítás: : DOAC idarucizumab(2x2.5 g, iv, egyszer ismételhető), mivel a haemostasishelyreállásához 11 h kell, igengyors hatáshoz kiegészítendő 8-25 E/tskgFEIBA-val; Ill. kiegészíthető tranexamsavval1 g iv, majd 8 h-n át 1 g infuzióban PCC 50 E/tskg APCC(FEIBA) 50 E/tskg rfviia(30-90 µg/tskg) orvosi szén, haemofiltráció,-dialízis PCC 50 E/tskg APCC(FEIBA) 50 E/tskg rfviia(30-90 ug/tskg) FIII FII: andexanet alfa, cirapantag a) életveszélyes/csillapíthatatlan vérzés b) halaszthatatlan műtét célzottan a dabigatranhatás felfüggesztéséhez szén: 2 h-n belül; filtráció, dialízis: időt-és szervezést igénylő Cirapantag: univerzalis Kiürülés vese!!!: dabigatran80 %, rivaroxaban66 %, edoxaban35 %, apixaban25 %. MAÉT Kongr Szombathely 17

18 DOAC az antidotumok jelentősége 68 é ffi. AF, stroke Dabigatran 2x110 mg Hemianopsia(funkcionális defect, módosított Rankinskála 3 + diffúziós súlyozott FLAIR mismatch; DWI + időablakon belüliség) IdaricuzumabbalDabigatranhatás felfüggesztése, 10 perc múlva rtpa 110 perccel a tünet jelentkezése után: Dopplerrel teljes áramlás TÜNET DEFINITÍV ELLÁTÁS: 3 h 10 perc Terápia: LMWH, majd dabigatran 2x150 mg Hazabocsátás: 3. napon. Non contrast CT neg. MRI mismatch b. occipit. lebenyben 2 hét múlva, demarkálódott (Mützenbach et al Ann Clin Transl Neurol, 2016, Sep 17. doi: /acn3.346) MAÉT Kongr Szombathely 18

19 VKA, LMWH, UFH, DOAC indikációk, szempontok DOAC PF, VTE Perioperatív bridging (LMWH) sok esetben szükségtelenné válik Antidotum egyelőre csak a dabigatrannál van és az sem olcsó Orvos beteg találkozások száma csökken (nem mindig jó), Idősebbekben, csökkent veseműködés esetén, legalább 3 havonta vesekontroll! VKA Súlyos veseelégtelenség, műbillentyű LMWH Várandósság; daganatos betegek; egynapos sebészet; ha mégis szükséges a bridging, VTE akut szak, ha a folytatás VKA-val, dabigatrannal, edoxabannal; ha az oralisanticoag. ellenjavallt. UFH Súlyos veseelégtelenség Személyre szabott, dokumentált, időről-időre újra átgondolt választás MAÉT Kongr Szombathely 19

20 Egyidejű, kétirányú kockázatfelmérés thromboembolia CHA 2 DS 2 -VASc-kockázat Congestiv szívelégtelenség vagy BKEF< 40 % Magasvérnyomás 1 Kor > 75 év 2 Diabetesz 1 Stroke vagy TIA vagy thromboembolia Érbetegség 1 Kor: év között 1 Női nem 1 Pontszám 1 2 Betűjel Vérzési kockázati tényező (HASBLED) H Hypertensio 1 A Kóros (Abnormal) vese (1) vagy máj (1) működés S Stroke 1 B Vérzés (Bleeding) 1 L Labilis INR 1 E Időskor (Elderly), > 65 év 1 D vérzés Gyógyszer (Drug) (1) vagy alkohol (1) Max. pontszám 9 Pont 1 vagy 2 1 vagy 2 Vérzési kockázat: 0 pont = 1 %/év; 5 vagy több pont: 12,5 %/év Néhány példa CHADS2-VASc2 score 0-1 (PCI): csak DAPT DAPT/TAPT : kis dózisú aspirin ISZB (OAC +PCI): P2Y12i 3 hó ACS (OAC+PCI): P2Y12i 6 hó, ASA 1 év Nagyobb vérzési kockázat: rövidebb idő vagy csak P2Y12i NOAC + prasugrel/tricagrelor: TILOS NOAC + clopidogrel vagy DAPT??? MAÉT Kongr Szombathely 20

21 Thrombosis megelőzés malignitás 2017 Kockázatfelmérés: Khorana-score(tumor, thr, hgb, fvs, BMI) Kórházi fekvőbetegek 1. Ellenjavallat hiányában, akut betegség, aktív tumor és/vagy csökkent mobilitás esetén. 2. Egyéb kockázati tényezők nélkül is meggondolandó 3. Rövid infúzió, kis beavatkozás vagy csontvelő átültetés, őssejt beültetés esetén nincs elegendő bizonyíték az indikációra Járóbetegek 1. Rutin thromboprophylaxisnem indokolt, csak nagy kockázatú és/vagy thrombogen kemoterápiában részesülő betegekben. Választandó: LMWH. 2. Myelomamultiplex: thalidomid+dexametasone nagy kockázat:lmwh, kis vagy közepes kockázat: LMWH vagy aspirin. MAÉT Kongr Szombathely 21

22 Sebészeti betegek thromboprophylaxisa Kockázati csoportok felállítása (mennyi?) Kis-közepes-nagy? Igen kis - kis- közepes - nagy- igen nagy?) Műtétek jellege szerint (hasi sebészet, traumatológia, ortopédia) Időtartam (néhány naptól a kiterjesztett ideig 4 hét, ortopédiai nagy műtét: 5 hét) Antikoagulálás és anaesthesia (általános, lokális, spinális biztonságos időablak!) Ellenjavallatok Abszolút, részleges Gyógyszeres és/vagy mechanikai prophylaxis(lmwh, DOAC, VKA) A folyamat dinamikája indikáció és ellenjavallatok erőssége időben, egy betegen belül is változik MAÉT Kongr Szombathely 22

23 Perioperatív megfontolások bridging háttérbe szorulása bridging Raval et al Circulation, 2017 MAÉT Kongr Szombathely 23

24 A VTE valós kockázata 2017-ben sokkal kisebb, mint volt az ajánlásokat megszabó felmérések idején Az idő halad Combnyaktörés 1970-es évek 2000-es évek ellátás időtartama 35 nap 3.2 nap mobilizálás napok 2-4 óra VTE (tünettel járó) % 2-5 %(1980), 1 %(2001) Falck-Ytter et al Chest 2012 MAÉT Kongr Szombathely 24

25 A VTE prophylaxis néhány, további speciális kérdése Idős, otthonukban, vagy idősotthonban lakó/gondozott immobilis vagy csökkent mobilitású betegek Nem ajánlott rutinszerű a gyógyszeres megelőzés Hydrálás, mobilitás segítése (pl. WC-re kísérés, sokszor attól való félelmükben isznak keveset) Immobilitás Legveszélyesebb az ülő helyzet II.vh. légoltalmi pincékben 6x növekedés azokban, akik órákig karosszékben üldögéltek (vö. repülő, computer thrombosis) v.poplitea áramlás 40 %-kal csökken MAÉT Kongr Szombathely 25

26 Thrombosis prophylaxis, kezelés mindannyiunk, mindennapos gondja Sebész Nőgyógyász Neurológus Belgyógyász MAÉT Kongr Szombathely 26