Biostatisztika és alkalmazásai

Átírás

1 2013. szeptember 25.

2 Tartalom 1 Mi a statisztika? 2 A statisztika alapfogalmai 3 Deskriptív statisztika A deskriptív statisztikáról általában Egyváltozós elemzés, minőségi változó Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Két minőségi változó kapcsolata: asszociáció Két mennyiségi változó kapcsolata: korreláció 4 Induktív statisztika A mintavételi helyzet konzekvenciái Becsléselmélet Hipotézisvizsgálat 5 Klinikai vizsgálatok

3 Mi a statisztika? Hivatalosan: A statisztika a valóság számszerűsíthető tényeinek szisztematikus összegyűjtésével és elemzésével foglalkozó tudományos módszer és gyakorlat Nemhivatalosan: A hazugságok három kategóriába sorolhatóak: kis hazugságok, gyalázatos hazugságok, és statisztikák (Benjamin Disraeli-nek tulajdonítva) A statisztika a matematika azon ága, melynek feladata, hogy eszközt adjon a politikusok kezébe, mellyel tetszőleges állítás és annak ellentéte is tudományos alapon igazolható (Általános iskolai matematika tanárom)

4 Miért statisztika? Akkor miért foglalkozzunk statisztikával? Ennek ellenére? Nem! Éppen ezért!

5 Miért jó, ha értünk a statisztikához? (Személyes vélemény jön) 3 fő szempont: 1 Hogy ne tudjanak átverni minket 2 Hogy új ismereteket szerezzünk 3 Hogy feltevéseinket precízen vizsgáljuk

6 Feltevések precíz vizsgálata Elsősorban az agrometriából indult a XX. század elején Nagyon hamar kapcsolódott az orvoslás is Ok: az orvostudomány empirikussá válása Később ez a gondolat az evidence-based medicine-ben teljesedett ki Például a gyógyszerkísérletek kapcsán hatalmas gyakorlati jelentősége van nüanszoknak is

7 Új ismeretek szerzése Adatok strukturálása, alkalmas megjelenítése, információtömörítés, lényegkiemelés Hatalmas motivációt jelent a számítástechnikai (és orvosi) lehetőségek fejlődése miatt létrejövő egyre nagyobb és nagyobb adatbázisok léte

8 Hogy ne tudjanak átverni minket A KSH szerint 2011-ben a magyar bruttó átlagkereset 213 ezer forint volt. Mégis, a másik táblázatból az derül ki, hogy az emberek 68%-a ennél kevesebbet keresett! Hogy a fenében lehetne akkor ez az átlag?! A KSH hazudik! A HRT-kezelésben részesülő nők körében 1,8-szer kevesebb a szív-érrendszeri megbetegedés, mint az ilyet nem kapók között. A HRT-kezelés tehát jó hatással van a kardiovaszkuláris rendszerre. A minap a suliból (munkahelyem) hazafelé tartva, a buszra vártam. Néhány diák a közelben beszélgetett. Az volt a téma, hogy milyen sokan hiányoznak az osztályból, mert betegek. Egyikük megjegyezte, hogy ő is azóta beteg, mióta megkapták az oltást.

9 Korreláció nem implikál kauzalitást Tűzoltók példája: a tűzesetben esett kár és a kiküldött tűzoltók száma HRT-s példa: HRT-kezelés megléte és a kardiovaszkuláris rizikó Két dolog együttjárásából nem következik, hogy az egyik okozza a másikat! T1DM és császármetszés: milyen confounder-ek jönnek szóba...?

10 A biostatisztika elhatárolása Valószínűségszámítás Statisztika Alkalmazott statisztikai ágak Biostatisztika, Pszichometria, Agrometria, Ökonometria stb. vs. bioinformatika: inkább számítástechnikai kérdések, nagy adatbázisokon hatékony algoritmus megoldások vs. biomatematika: inkább nem-statisztikai, elsősorban analízisbeli modellezési eszközök (pl. differenciál-egyenletek) használata

11 Milyen alapokra van szükség, hogy biostatisztikával foglalkozzak? Valószínűségszámítás, lineáris algebra Matematikai statisztika Orvosi ismeretek

12 Statisztikai programcsomagok Mai biostatisztika elképzelhetetlen számítógépes támogatás nélkül Pár közismert, biostatisztikára (is) használható program: SAS Gyógyszeripar kedveli, jól standardizált, rettenetesen drága SPSS Általános célú statisztikai programcsomag (eredetileg szociológusoknak), az alap dolgokat könnyű megcsinálni, a komplexebbeket cserében nagyon nehéz R Klasszikus akadémiai programcsomag, az alap dolgokat sem könnyű megcsinálni, a komplexebbeket cserében viszont lehet; ingyenes és nyílt forráskódú (!),

13 Ez az előadás... Áttekintés a biostatisztika szempontjából legfontosabb statisztikai alapokról Részletek nélkül, csak bevezető jelleggel (képlet, levezetés általában kevés) Összbenyomás a területről Szemléletformálás Klinikai vizsgálatok, mint a biostatisztika fontos adatforrása, alkalmazási területe

14 Pár demonstratív kérdés, amit szeretnénk megválaszolni Egy új vérnyomáscsökkentő gyógyszer-jelölt valóban csökkenti a vérnyomást? Egy új vérnyomáscsökkentő gyógyszer-jelölt nem okoz megnövekedett epilepszia-kockázatot? Magasfeszültségű vezeték közelében tartózkodás növeli a rák-kockázatot? Milyen tényezők hatnak adott rákban a túlélési időre? Mennyi jelen kurzus hallgatóinak átlagos testtömege? Mennyi az I. éves fiú egyetemisták átlagos testtömege? Igaz-e, hogy az I. éves fiú egyetemisták átlagos testtömege 70 kg? Van-e összefüggés tehenek takarmányozása és a tejhozamuk között?

15 Pár definíció Amire (akikre) a kérdésünk irányul: (cél)populáció, sokaság Elemei: megfigyelési egységek Amely jellemzőire kíváncsiak vagyunk: változó (vagy ismérv) A változó értékének meghatározása egy adott sokasági elemre: megfigyelés Nagyon ritkán tudjuk a sokaság valamennyi elemét megfigyelni (ez lenne a teljeskörű megfigyelés), technikai gondok, és...

16 Kicsit elidőzve a sokaság fogalmánál Mennyi jelen kurzus hallgatóinak átlagos testtömege? véges sokaság (N = 23) De: Egy új vérnyomáscsökkentő gyógyszer-jelölt valóban csökkenti a vérnyomást? Mi itt a sokaság? Ez végtelen sokaság! (Szokás fiktívnek is nevezni.)

17 Mintavétel Tehát: általában nem tudjuk az egész sokaságot megfigyelni mintavételes helyzet Amit meg tudunk figyelni: minta (Illetve tervezett minta, nem biztos, hogy pont ezt figyeljük meg ténylegesen) Sokaság Tényleges minta Tervezett minta Induktív statisztikánál foglalkozunk vele tovább

18 Mérés, mérési skálák A vizsgált tulajdonságot mérhetővé kell tenni Operacionalizálás Proxy változók Mérési skálák (Stevens, 1946) 1 Nominális skála 2 Ordinális skála 3 Intervallum skála 4 Arányskála Az első két típusba tartozót szokás minőségi (kvalitatív) változónak is nevezni az utóbbi kettőt pedig mennyiségi (kvantitatív) változónak

19 Adatok jellemzői Kimenetek száma szerint Diszkrét (véges, vagy legfeljebb megszámlálhatóan sok, pl. szemszín) Folytonos (kontinuum sok, pl. testhőmérséklet) Általában megfeleltetjük a minőségi-mennyiségi csoportoknak (noha ez elvileg nem helyes), de vigyázat: a darabszám nevezetes kivétel Időbeli jelleg szerint: Keresztmetszeti (egy eszmei időpontra vonatkozó megfigyelések) Longitudinális (időbeli követés)

20 Példa adatbázis Baystate Medical Center (Springfield, Massachusetts, USA) Low Infant Birth Weight adatbázisa (1986) R-ben: MASS könyvtár birthwt adatbázis Kis kivonat: low age lwt race smoke ptl ht ui ftv bwt

21 A példa adatbázis jellemzése Keresztmetszeti n = 189 elemű minta egy fiktív, végtelen sokaságból Változók: Rövidítés Tartalom Mérési skála low Születési tömeg < 2,5 kg? [0:nem, 1:igen] Nominális age Anya életkora [év] Arányskála lwt Anya testtömege (UM) [font] Arányskála race Rassz [1: kaukázusi, 2: afroamerikai, 3: egyéb] Nominális smoke Anya dohányzik? [0:nem, 1:igen] Nominális ptl Korábbi koraszülések száma [darab] Arányskála ht Anyai hipertónia? [0:nem, 1:igen] Nominális ui Irritábilis méh? [0:nem, 1:igen] Nominális ftv Vizitek száma (1. trimeszter) [darab] Arányskála bwt Születési tömeg [g] Arányskála

22 A deskriptív statisztikáról általában Mi a deskriptív statisztika? Röviden: nem törődünk a mintavételes helyzettel! A minta az univerzum, úgy vesszük mintha csak a minta lenne Tipikus feladat itt: információtömörítés, a mintában lévő információ legjobban emészthetővé tétele Trade-off a tömörítésnél: Áttekinthetőség Hűség

23 A deskriptív statisztikáról általában Az információtömörítés trade-off-ja Nyers adat: 2523, 2551, 2557, 2594, 2600, 2622,..., 2495, 2495, 2495 Tömörítések 2944,6 2944,6 ± 729,2 2944,6 (2977) ± 729,2 (1073) 2944,6 (2977) [ ] ± 729,2 (1073) Mi a cél? az eredeti információ átláthatatlan (ki mond meg bármit is 189 számból?) Az információtömörítés ugyan adatvesztés, de épp ez teszi lehetővé, hogy a fontosat észrevegyük! Egyensúlyozni kell a kettő között

24 A deskriptív statisztikáról általában Exploratív adatelemzés Grafikus technikák előnyei Az emberi agy különösen jó az ilyen (vizuális) információk feldolgozásában Ügyes vizualizáció sokat érhet! There is no excuse for failing to plot and look! (JW Tukey)

25 A deskriptív statisztikáról általában A deskriptív statisztika dimenziói Eszköze szerint Analitikus (mutatószám) Grafikus (ábra) Változók száma szerint Egyváltozós Többváltozós (Sokváltozós) A változók mérési skálája szerint Minőségi Mennyiségi (Vegyes)

26 Egyváltozós elemzés, minőségi változó Példa race (rassz): low age lwt race smoke ptl ht ui ftv bwt

27 Egyváltozós elemzés, minőségi változó Analitikus eszközök Gyakorisági sor: Kategória f i g i Kaukázusi 96 0,508 Afroamerikai 26 0,138 Egyéb 67 0,354 Összesen 189 1,000 (Istenigazából semmilyen adatvesztést nem jelent most)

28 Egyváltozós elemzés, minőségi változó Analitikus eszközök Módusz: leggyakoribb kimenet (Mo = arg max i f i ); ez már kompromisszum! Ordinálisnál: van értelme az ún. kumulálásnak is (elvileg mediánról is lehetne beszélni, inkább máshol vezetjük be) Ezen kívül más mutatónak nincs sok értelme

29 Egyváltozós elemzés, minőségi változó Grafikus eszközök: oszlopdiagram Oszlopdiagram Gyakoriság [fő] Kaukázusi Afroamerikai Egyéb Rassz

30 Egyváltozós elemzés, minőségi változó Grafikus eszközök: tortadiagram Kördiagram Kaukázusi 50.8 % Afroamerikai 13.8 % Egyéb 35.4 % Rassz

31 Egyváltozós elemzés, minőségi változó Grafikus eszközök Melyik jobb? Miért? (Van rá tudományos válasz!) Az emberi szem sokkal jobban érzékeli a lineáris méreteket, mint a relatív területeket

32 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Példa bwt (születési tömeg): low age lwt race smoke ptl ht ui ftv bwt

33 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Analitikus eszközök: osztályközös gyakorisági sor I. Szokásos gyakorisági sor már nem készíthető (könnyen lehet, hogy minden számból csak 1 lesz!) Megoldás az osztályközös gyakorisági sor, például: C i0 C i1 f i g i f i g i , , , , , , , , , , , , , , , , , ,000 Összesen 189 1,000

34 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Analitikus eszközök: osztályközös gyakorisági sor II. De vigyázat, itt már van információvesztés! kérdés, hogy hogyan vesszük fel az osztályközöket

35 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Analitikus eszközök: a centrális tendencia mutatói I. Átlag, jele x: az a szám, mellyel valamennyi megfigyelési egységnél helyettesítve a változó tényleges értékét, az értékösszeg változatlan maradna, azaz x = S n = n i=1 x i n Akkor van értelme, ha a változónál az összeg bír tárgyi értelemmel! (Ha a szorzat, akkor a mértani átlag adódik.) Előnye, hogy közismert tartalmú, jól értelmezhető, hátránya, hogy nem robusztus (outlier-ekre érzékeny trimmelt átlag)

36 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Analitikus eszközök: a centrális tendencia mutatói II. Medián, jele Me: az a szám, melyre teljesül, hogy a megfigyelési egységek fele nála kisebb, fele nála nagyobb, tehát a középső elem (páratlan elemszámnál egyértelmű, párosnál legyen mondjuk a két középső átlaga) Előnye, hogy robusztus, hátránya, hogy kevésbé közismert p-kvantilis: a medián általánosítása, a minta p-ed része alatta, (1 p)-ed része felette van Nevezetes kvantilisek: kvartilisek (negyedelőpontok: Q 1, Q 2 Me, Q 3 ), decilisek (tizedelőpontok: D 1, D 2,..., D 9 ), percentilisek (századolópontok: P 1, P 2,..., P 100 )

37 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Analitikus eszközök: a szóródás mutatói Minimum, maximum: a minta legnagyobb és legkisebb eleme Terjedelem, jele R: a maximum és a minimum különbsége Szórás, jele σ x : az átlagtól vett átlagos eltérés, négyzetes átlagot használva n i=1 σ x = (x i x) 2 n Előnye, hogy közismert tartalmú, hátránya, hogy nem robusztus (duplán nem) Interkvartilis terjedelem, jele IQR: a felső és alsó kvartilis különbsége (IQR = Q 3 Q 1 ); előnye, hogy robusztus ( xi MAD: MAD = Me Me (x) )

38 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Analitikus eszközök: alakmutatók Még finomabb leírása az eloszlásnak Szimmetria/ferdeség Csúcsosság

39 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Grafikus eszközök: hisztogram A születési tömegek hisztogramja Sűrűség 0e+00 1e-04 2e-04 3e-04 4e-04 5e Születési tömeg [g]

40 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Grafikus eszközök: hisztogram A számegyenest diszjunkt intervallumokra osztjuk, és megszámoljuk, hogy az egyes intervallumokba hány megfigyelési egység esik f i n h i (Mintha az osztályközös gyakorisági sorból gyártanánk oszlopdiagramot csak rések nélkül) A hisztogram hatalmas előnye, hogy hihetetlenül szemléletes: az eloszlás rengeteg fontos jellemzője ránézésre leolvasható (A hisztogram a háttéreloszlás sűrűségfüggvényét fogja becsülni)

41 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Grafikus eszközök: hisztogram Hátránya, hogy érzékeny az intervallumok határainak megválasztására: A születési tömegek hisztogramja A születési tömegek hisztogramja A születési tömegek hisztogramja Sűrűség 0e+00 1e-04 2e-04 3e-04 4e-04 5e-04 6e-04 Sűrűség 0e+00 1e-04 2e-04 3e-04 4e-04 5e-04 6e-04 Sűrűség 0e+00 1e-04 2e-04 3e-04 4e-04 5e-04 6e Születési tömeg [g] Születési tömeg [g] Születési tömeg [g]

42 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Grafikus eszközök: magfüggvényes becslő A születési tömegek magfüggvényes sűrűségbecslése Sűrűség 0e+00 1e-04 2e-04 3e-04 4e-04 5e Születési tömeg [g]

43 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Grafikus eszközök: magfüggvényes becslő A mintapontokat koncentrált helyett valódi eloszlással helyettesíti Kevésbé paraméterérzékeny (de azért ezen is kell paraméterezni)

44 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Grafikus eszközök: boxplot A születési tömegek boxplot-ja Születési tömeg [g]

45 Egyváltozós elemzés, mennyiségi változó Grafikus eszközök: boxplot Doboz Q 1 -től Q 3 -ig, benne megjelölve Me Antennák vagy a minimumig és a maximumig nyúlnak ki, vagy a legtávolabbi elemig, ami nincs messzebb a Me-től mint az IQR α-szorosa (tipikusan α = 1,5) Ez utóbbi egyszerű outlier-keresést is lehetővé tesz Nagy előnye, hogy rendkívül kompakt (gondoljunk arra, ha pl. rasszok szerint akarjuk ábrázolni a születési tömeg eloszlását), és robusztus is

46 Két minőségi változó kapcsolata: asszociáció Példa Két minőségi változó kapcsolatát asszociációnak nevezzük race (rassz) és ui (irritábilis méh): low age lwt race smoke ptl ht ui ftv bwt

47 Két minőségi változó kapcsolata: asszociáció Analitikus eszközök: kontingenciatábla Ez is hordoz minden információt: Irritábilis méh Rassz Nem Igen Összesen Kaukázusi Afroamerikai Egyéb Összesen Kapcsolat értelmezése: viszonyítás a függetlenséghez (mennyi információt jelent a sor szempontjából, ha tudjuk, hogy az alany melyik oszlopba tartozik? és viszont) Mutatók: χ 2, Cramer-V stb. stb.; nagyon számítanak a feltevések

48 Két minőségi változó kapcsolata: asszociáció Grafikus eszközök Esetleg mozaikábra vagy asszociációs ábra nem túl gyakori Vetületi megoszlások vagy feltételes megoszlások ábrázolhatóak oszlop-, illetve kördiagramon

49 Két mennyiségi változó kapcsolata: korreláció Példa Két mennyiségi változó kapcsolatát korreláció nevezzük lwt (anyai testtömeg) és bwt (születési tömeg): low age lwt race smoke ptl ht ui ftv bwt

50 Két mennyiségi változó kapcsolata: korreláció Grafikus eszközök: szóródási diagram Ez minden információt hordoz: Az anya és az újszülött testtömegének szóródási diagramja Születési tömeg [g] Anya testtömege (UM) [font]

51 Két mennyiségi változó kapcsolata: korreláció Analitikus eszközök: korrelációs együttható Korrelációs együttható, jele r: a két változó közti sztochasztikus kapcsolat mérőszáma 1 n [ n i=1 (xi x) (y i y) ] r x,y = σ x σ y A kapcsolat irányát és szorosságát mutatja

52 Két mennyiségi változó kapcsolata: korreláció Analitikus eszközök: korrelációs együttható A kapcsolat iránya és szorossága szemléletesen: corr = -1 corr = corr = -0.7 corr = -0.2 corr = 0 corr = 0.2 corr = 0.7 corr = 0.99 corr = 1 y y y y y y y y y x x x x x x x x x

53 Két mennyiségi változó kapcsolata: korreláció Analitikus eszközök: korrelációs együttható De vigyázzunk (Anscombe-kvartett): y y x x2 y y x x4

54 A mintavételi helyzet konzekvenciái Emlékeztetőül Nagyon sok esetben technikai okokból, vagy elvileg is lehetetlen a teljes sokaság megfigyelése Csak egy részét, a mintát ismerjük És itt jön a kulcsprobléma: mi mégis a sokaságról akarunk nyilatkozni! Lehet egyáltalán? Hogyan? Biztosat már nem tudunk mondani... de valószínűségi állítást igen!

55 A mintavételi helyzet konzekvenciái Mintavételi ingadozás Ha csak a sokaság egy részét (a mintát) ismerjük, akkor minden belőle számolt jellemző két dologtól fog függeni 1 a jellemző sokaságbeli értékétől 2 attól, hogy konkrétan hogyan választottuk ki a mintát Mi értelemszerűen az elsőre vagyunk kíváncsiak... csakhogy a kikerülhetetlen második ( pont milyen mintát vettünk ) azt fogja okozni, hogy minden eredményünk mintáról-mintára változni fog A szerencse: ez az ún. mintavételi ingadozás követ valószínűségszámítási törvényeket, így valószínűségi állításokat meg tudunk fogalmazni! Hibázhatunk, de ennek természetéről tudunk nyilatkozni

56 A mintavételi helyzet konzekvenciái Mintavételi hiba Figyelem, ennél a hibázásnál nem arról van szó, hogy rosszul veszünk mintát: például a legtökéletesebben véletlenszerű mintavételnél is előfordulhat, hogy egy 1000 fős sokaságból úgy becsüljük az átlagos testtömeget, hogy pont a 30 legkönnyebbet választjuk ki De: ennek a valószínűsége extrém kicsi! (Egész pontosan 1/ ( ) %) Így értendő, hogy ez a hiba valószínűségszámítási úton, sztochasztikusan limitálható Ezt nevezzük mintavételi hibának

57 A mintavételi helyzet konzekvenciái Nem-mintavételi hiba Ez természetesen arra vonatkoznak, hogy mi a mintavételi ingadozásból adódó hiba De nem csak ilyen van: alullefedés, túllefedés, kódolási hiba stb. és a legnagyobb baj: a minta megválasztása Mi van, ha a minta nem véletlen részhalmaza a sokaságnak? ( reprezentativitás kérdése) Literary Digest esete Különösen óvatosan a kényelmi mintával Survey statisztika (külön szak!)

58 Becsléselmélet Pontbecslés Feladat: valamely sokasági jellemző meghatározása minta alapján Például sokaság átlaga/várhatóértéke minta alapján Naiv tipp: mondjuk a minta átlagát becslésként! Az ilyen szabály a becslőfüggvény: a mintaelemekből megmondja a legjobb tippünket a sokasági jellemzőre Mi az, hogy jó becslő? A két legfontosabb tulajdonság: 1 Elfogadjuk, hogy a becslőfüggvény által szolgáltatott becslés mintáról-mintára ingadozik, de legalább az teljesüljön, hogy az ingadozás centrumában a valódi (sokasági) jellemző legyen (torzítatlanság) 2 Ennek az ingadozásnak a mértéke lehetőleg minél kisebb legyen (hatásosság) A becslőfüggvény eloszlása (ugye annak eloszlása lesz, és nem értéke, hiszen mintáról-mintára változik; és adott tartományokban különböző valószínűséggel esik!) az ún. mintavételi eloszlás

59 Becsléselmélet Mintavételi eloszlás: egy állítás Ha a sokaság X N ( µ, σ 2 0) eloszlást követ (tehát figyelem: ez egy ún. eloszlásával (és nem elemeivel!) adott sokaság; fiktív, végtelen sokaságnál tipikus), akkor a belőle vett n elemű minták átlaga, azaz a µ sokasági várhatóérték (mint sokasági jellemző) fenti becslőfüggvénye x N ( µ, σ 2 0 /n) eloszlást fog követni (Tehát feltételeztük, hogy azt a priori tudjuk, hogy normális eloszlású a sokaság, sőt, σ-t is ismertnek vesszük csak a µ a kérdés) Figyelem, a sokasági jellemző, amit becsülni szeretnénk, itt a µ maga; az tehát nem követ semmilyen eloszlást, egy konstans szám! (Csak mi nem ismerjük.) Ez csak fae (független, azonos eloszlású) mintavételre igaz Ez matematikai úton (valószínűségszámítási módszerekkel) belátható; hogy legyen pár képlet is, bármennyire is bevezetésről van szó, ezt megmutatjuk

60 Becsléselmélet Bizonyítás I. Legyen az n elemű mintánk X 1, X 2,..., X n N ( µ, σ 2) fae (mivel fae, mindegyik ugyanolyan eloszlást követ) Nagy betűket írtunk: ezek nem konkrét (realizálódott) értékek, hanem maguk is val. változók (eggyel nagyobb dimenzió a statisztikai analízishez) n i=1 X i n Ezzel a becslőfüggvényünk: X = Valószínűségszámításból tudjuk, hogy 1 Normális eloszlású v.v.-k összege normális (szépen: a normális eloszláscsalád zárt a konvolúcióra) 2 A várhatóérték-képzés lineáris, így az összeg várhatóértéke a várhatóértékek összege 3 Ha ráadásul függetlenek, akkor a szórásnégyzetek (nem a szórások!) is összeadódnak

61 Becsléselmélet Bizonyítás II. A fenti háromból már következik, hogy n i=1 X i N ( nµ, nσ 2) Szintén valószínűségszámításból tudjuk, hogy 1 E (ax ) = a EX 2 D 2 (ax ) = a 2 D 2 X Amiből pedig már következik, hogy n i=1 X = X i N n ahogy állítottuk is ( ) µ, σ 2 /n, Íme egy nagyon egyszerű példa a matematikai statisztikára! Tehát: torzítatlan becslő (többet is be lehetne látni)

62 Becsléselmélet Intervallumbecslés A fentiekkel egyetlen számot, a legjobb becslést adjuk vissza eredményként Nem adunk számot arról, hogy ebben mekkora a bizonytalanság pedig erről is tudunk nyilatkozni! ( Kalkulálható bizonytalanság ) Tipikus szemléltetés: konfidenciaintervallum (CI): mi az a tartomány, amire igaz, hogy ha sokszor megismételnék a mintavételt, és mindegyik mintából megszerkesztenénk a CI-t, akkor ezen CI-k várhatóan 95%-a tartalmazná az igazi (sokasági) értéket (95% megbízhatóság melletti CI) Nagyobb megbízhatóság semmitmondóbb intervallum

63 Becsléselmélet Példa I. Például: tudjuk, hogy X N ( µ, σ 2 /n ) Ebből következik, hogy X µ σ/ N (0, 1) n Azaz P ( z < X µ σ/ n < z Emiatt, ha ) = Φ (z) Φ ( z) = Φ (z) [ 1 Φ (z) ] = = 2Φ (z) 1 2Φ (z) 1 = 1 α Φ (z) = 1 α 2 z = Φ 1 ( 1 α 2 ) =: z 1 α 2, [ ] akkor rögtön látható, hogy a µ z 1 α σ 2 n, µ + z 1 α σ 2 n tartományba 1 α valószínűséggel esik X ( deduktív statisztika )

64 Becsléselmélet Példa II. Átrendezve kapjuk az induktív statisztikát: ( ) P z 1 α < X µ 2 σ/ n < z 1 α = 1 α 2 ( ) σ σ P X z 1 α < µ < X + z 2 1 α = 1 α n 2 n Tipikusan: α = 0,05, ekkor a 95%-os[ konfidenciaintervallum immár ] egy konkrét mintára a fenti alapján: x z 1 α σ 2 n, x + z 1 α σ 2 n Vigyázat, csak mintavétel előtt vannak val. változók, utána ( kis betűk ) már nem, ezért használtuk a megbízhatóság szót a valószínűség helyett az állítás csak (képzeletbeli) ismételt mintavételi értelemben igaz

65 Hipotézisvizsgálat A hipotézisvizsgálat alapfogalmai Feladat: sokaságra vonatkozó állítás eldöntése minta alapján Lényegében az intervallumbecslés ikertestvére, de hatalmas gyakorlati jelentősége miatt külön eszköztára van Alapeszköze a statisztikai próba (vagy teszt), mely a mintaelemek alapján kiszámol egy ún. tesztstatisztikát (próbafüggényt) Vizsgált állításaink: nullhipotézis ellenhipotézis Egy tipikus példa: H 0 : µ = µ 0 H 1 : µ µ 0 Itt µ 0 általunk megadott, ismert szám (pl. µ 0 = 70 kg a példánkban)

66 Hipotézisvizsgálat Próbafüggvény megszerkesztése Itt jön a kulcs: a próbafüggvényt úgy kell megszerkeszteni, hogy H 0 fennállása esetén ismert eloszlást kövessen (nulleloszlás) Például (sokasági normalitás, ismert szórás): ( ) X : nem jó, mert X N µ 0, σ 2 /n (most ugye H 0-t igaznak vesszük!) és ez függ µ 0-tól (σ-tól és n-től is, de az nem baj, mert azokat tudjuk most) Próbálkozzunk ( máshogy, ) X µ 0: technikailag jó, mert X µ 0 N 0, σ 2 /n, de nem túl praktikus, mert minden σ-hoz és n-hez külön táblázat kéne Ennek fényében X µ 0 σ/ : teljesen jó, minden paramétertől függetlenül n N (0, 1) eloszlást követ, ez lesz a jó próbafüggvény

67 Hipotézisvizsgálat Próbafüggvény megszerkesztése Ez ún. pivot, eloszlása már nem függ ismeretlen paramétertől: Z := X µ 0 σ/ n H 0 N (0, 1), azaz a próbafüggvény H 0 fennállása esetén N (0, 1) eloszlást követ

68 f Hipotézisvizsgálat Döntés a hipotézisvizsgálatban I. Hihető-e, hogy az empirikus (adott, konkrét mintából kapott) érték ebből az eloszlásból származik? Biztos döntés nincs! De: mennyire hihetőek ezek? f z z

69 Hipotézisvizsgálat Döntés a hipotézisvizsgálatban II. Valahol határt kell húznunk szó szerint is! Azt mondjuk, hogy a nagyon kis valószínűségű területekre esést már nem hisszük el Pedig az nem lehetetlen, sőt: az is tudható, hogy az oda esés (azaz a fenti logikával történő hibázás) valószínűsége épp ez a nagyon kis valószínűség Tipikus, hogy a felső és alsó szélén is 2,5-2,5 % valószínűségű területet jelülünk ki (α = 5%, ez a szignifikanciaszint), határai: a c a alsó és a c f felső kritikus értékek (példában: ±1,96)

70 Hipotézisvizsgálat p-érték Vagy: Mennyi lenne az a szignifikanciaszint, ami mellett a mintából kapott (empirikus) tesztstatisztika-érték épp az elfogadás és az elutasítás határára kerülne? (Ez nem más, mint az empirikus értéktől extrémebb helyeken vett integrálja a mintavételi eloszlásnak) A neve: p-érték Manapság (hogy a számításigény már nem probléma), ezt szokták megadni, mert nem binarizálja az eredményt Az olvasó is tud dönteni : ha a választott szignifikanciaszint nagyobb, mint a p-érték, akkor elutasítunk, különben elfogadunk Frekvencionista szemlélet!

71 Hipotézisvizsgálat Példa I. (Csak szemléltetésként, részletek nélkül) Van-e különbség a dohányzó és a nem-dohányzó nők gyermekeinek születési tömege között? A mintában 2772 g a dohányzóknál az átlag, 3056 g a nem-dohányzóknál; csakhogy a kérdés nem ez... Ez egy sokaságra vonatkozó kérdés próbát kell végeznünk! Adott a dohányzó nők sokaságában az újszülöttek tömegének eloszlása, és ugyanez a nem-dohányzó nők sokaságában operacionalizáljuk úgy a kérdést, hogy a várhatóértékük eltér-e egymástól Erről kell minta alapján dönteni

72 Hipotézisvizsgálat Példa II. Elég nagy minta, ún. kétmintás Welch-próba alkalmazható: p = 0,007 Szokásos szignifikanciaszinteken elvethető a feltevés, hogy a dohányzó és a nem-dohányzó nők csoportjában azonos a születési súly: a születi súly kapcsolatban van azzal, hogy dohányzik-e a várandós anya A dohányzás csökkenti a születési súlyt! na ilyet viszont nem mondhatunk! (Korreláció nem implikál kauzalitást!) Confounderek? (Bár itt jó eséllyel tényleg kauzális kapcsolat van, de ezt csak más kísérleti elrendezéssel lehet szabatosan kimutatni)

73 Hipotézisvizsgálat Próba hibái I. Elvetjük H 0 -t, pedig fennáll (elsőfajú hiba, α): pontosan szabályozható valószínűségű Elfogadjuk H 0 -t, pedig el lehetne vetni (másodfajú hiba, β): általánosságban nem ismert, függ a valóságtól 1 β: próba ereje ( mennyire ismeri fel az eltérést, ha tényleg van ) Mi két dologgal tudjuk befolyásolni a próba erejét, mindkettőhöz egy-egy tételmondat: 1 Választott próba: mindig annyi előfeltevésre építő próbát használjunk, amennyit tudunk, se többet se kevesebbet (több előfeltevésre építő próbák erősebbek ugyan, de ha szükséges előfeltevés nem teljesül, a próba nem lesz valid) 2 Mintanagyság: kis hatáshoz nagy minta kell, nagy hatáshoz elég a kisebb minta is

74 Hipotézisvizsgálat Próba hibái II. Bár néhol bevett szokás, de elvileg nem korrekt egy próba előfeltevését ugyanazon mintán egy másik próbával eldönteni ( testing hypothesis suggested by data )

75 Hipotézisvizsgálat Szignifikanciavadászat I. Mivel minden tesztnek α elsőfajú hibája van, ezért (sajnos!) aki keres az talál!

76 Hipotézisvizsgálat Szignifikanciavadászat II. Védekezés ellene: az orvosok nem viszik túlzásba... A p-érték korrekciója: Bonferroni-, Holm-, Hochberg-, Hommel-eljárások Ezek az ún. familywise α (az összes tesztben együtt mennyi az elsőfajú hiba; értsd: legalább egy tesztben hibásan elutasítunk) erős kontrollját jelentik Alternatíva: például az FDR-eljárások A microarray és hasonló adatok kiértékelése kapcsán nagyon megnőtt a jelentőségük

77 Empirikus adatgyűjtés nehézségei Szolgáltatott információk: Keresztmetszeti adatokból nem lehet időbeli viszonyokon alapuló következtetést levonni Korreláció nem implikál kauzalitást stb. Nehézségek: Technikai (szervezési, pénzügyi, stb.) Időbeli Bioetikai stb. Evidenciák hierarchiája (tipikusan trade-off a két fenti szempont között: az informatívabb, megbízhatóbb vizsgálat nehezebb)

78 Klinikai vizsgálatok kategorizálása Klinikai vizsgálat (clinical study) lehet 1 Experimentális (beavatkozásos), más szóval klinikai kísérlet 2 Obszervációs (megfigyeléses)

79 Klinikai kísérletek fajtái A fő kérdések: Randomizálás Kontrollálás Vakosítás A kettős vak RCT a gold standard egy kérdés megválaszolására ugyanis nem érzékeny a korreláció nem implikál kauzalitást problémára! Cserében a legösszetettebb, legdrágább stb. feladat a megvalósítása Gyógyszerbevezetésnél különösen fontos a szerepe (elsősorban fázis-iii)

80 Megfigyeléses vizsgálatok Főbb típusok: 1 Kohorsz 2 Eset-kontroll 3 Keresztmetszeti 4 Ecological 5 (Esetismertetés, case series) Ez a megbízhatóság sorrendje is Közös gond: ki vannak téve a confounding-nak (különféle bias-ek) Például: ABC-hipotézis (tudományos szempontok mellett a politika (és a média) megjelenése tette tanulságossá)

81 A világ első dokumentált klinikai kísérlete Leírás: 10 És mondá az udvarmesterek fejedelme Dánielnek: Félek én az én uramtól, a királytól, aki megrendelte a ti ételeteket és italotokat; minek lássa, hogy a ti orcátok hitványabb amaz ifjakénál, akik egykorúak veletek? és így bűnbe kevernétek az én fejemet a királynál. 11 És mondá Dániel a felügyelőnek, akire az udvarmesterek fejedelme bízta vala Dánielt, Ananiást, Misáelt és Azariást: 12 Tégy próbát, kérlek, a te szolgáiddal tíz napig, és adjanak nékünk zöldségféléket, hogy azt együnk, és vizet, hogy azt igyunk. 13 Azután mutassák meg néked a mi ábrázatunkat és amaz ifjak ábrázatát, akik a király ételével élnek, és aszerint cselekedjél majd a te szolgáiddal. 14 És engede nékik ebben a dologban, és próbát tőn velük tíz napig. 15 És tíz nap mulva szebbnek látszék az ő ábrázatuk, és testben kövérebbek valának mindazoknál az ifjaknál, akik a király ételével élnek vala. Dokumentálás helye: Biblia, Dániel könyve, 1. fejezet (Károli Gáspár fordítása)

82 Mik ezzel a bajok? Nagyon jó, de felmerül azért pár kérdés is: Dániel beszerezte a Regionális Bioetikai Bizottság engedélyét a kutatáshoz? A résztvevők teljes írásos tájékozott beleegyezéssel vettek részt a kísérletben? Regisztrálta Dániel a kutatást nemzetközi adatbázisban (pl. ClinicalTrials.gov-on)? Nem világos a végpont meghatározása: a szebbnek látszék az ő ábrázatuk pontosan milyen módon került operacionalizálásra? Hiányzik a használt kvantitatív mérési eljárás kellő pontosságú megadása. Nem derül ki, hogy a kísérleti alanyok randomizálásra kerültek-e, illetve milyen módszerrel. Nem világos, hogy a vizsgálók, illetve az alanyok vakosítva voltak-e az ételek tekintetében. Az eredményközlés elégtelen: hiányzik a végpontokon mért numerikus kimenet, és szignifikanciára vonatkozó statisztikai próba dokumentálása.

83 DE! DE! A fenti mégis fantasztikus: felmerült a gondolat (kb. i.e. 600-ban vagyunk!), hogy a kérdést empirikus alapon kell megválaszolni! Tények alapján (nem szent iratok, sámánok, vakszerencse vagy tapasztalati sejtés alapján)!

84 Pár hasznos link A tárgy anyagai elérhetőek a Moodle-ön A tárgy lapja a saját honlapomon (véleményezés!): Szakmai blogom (részben ide is kapcsolódó témákban): http: //vedooltas.blog.hu/2012/09/04/tartalomjegyzek_gyanant

85 Útravaló jótanácsok 1 És végül a legfontosabb: Csak olyan statisztikának higyj, amit sajátkezűleg hamisítottál! (Churchill-nek tulajdonítva) 2 A korreláció nem implikál kauzalitást! 3 Az anekdota többes száma nem az adat! (Roger Brinner) 4 Döntést csak adatra alapozhatunk! 5 Mindig ellenőrizzük és gondoljuk végig az adatok származását!

86 Köszönöm szépen a figyelmet! tamas.ferenci@medstat.hu