Memantine-Vera 10 mg. szájban diszpergálódó tabletta

Átírás

1 Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: (memantin-hidroklorid) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Vera Pharma Kft. Kelt: december 11.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés... 8 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 9 II.2 Hatóanyag... 9 II.3 Gyógyszerkészítmény II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés III.2 Farmakológia III.3 Farmakokinetika III.4 Toxikológia III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat IV.3 Farmakodinámia IV.4 Klinikai hatásosság IV.5 Klinikai biztonságosság IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 A forgalomba hozatal feltételei V.2 Alkalmazási előírás V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a szájban diszpergálódó tabletta gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nemklinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Vera Pharma Kft.,. A készítmény hatóanyaga a memantin-hidroklorid. Szájban diszpergálódó tablettánként 10 mg memantin-hidrokloridot tartalmaz, ami 8,31 mg memantinnak felel meg. Egyéb összetevők: mikrokristályos cellulóz, mannit, dinátrium-foszfát-dihidrát, borsmenta aroma, mentol aroma, szacharin-nátrium, nátrium-sztearil-fumarát. Fehér színű, kerek és mindkét oldalán domború felületű,. Csomagolása: Al/Al buborékcsomagolás és doboz. A az elbutulás (demencia) elleni gyógyszerek csoportjába tartozik. A közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegek kezelésére szolgál, akiknek 10 mg-os vagy 20 mg adag megfelelő és elengendő fenntartó kezeléskor. Az Alzheimer-betegségben a memóriavesztést az agyi ingerületátvitel zavara okozza. Az agyban úgynevezett N-metil-D-aszpartát (NMDA)-receptorok találhatók, melyek részt vesznek a tanuláshoz és emlékezéshez fontos idegimpulzusok továbbításában. A Memantine- Vera 10 mg az NMDA-receptor antagonisták néven ismert gyógyszerek csoportjába tartozik. A az NMDA-receptorokra gyakorolt hatásán keresztül javítja az idegi impulzusok továbbítását és az emlékezés képességét. Tudnivalók a szedése előtt Ne szedje a szájban diszpergálódó tablettát, aki allergiás a memantinhidrokloridra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére. 3

4 Figyelmeztetések és óvintézkedések A szedése előtt beszéljen kezelőorvosával, akinek volt már korábban epilepsziás rohama, nemrégiben szívinfarktusa (szívrohama) volt, vagy pangásos szívelégtelenségben szenved, illetve magas vérnyomása nincs beállítva. Ezekben az esetekben ugyanis a kezelés fokozott óvatosságot igényel, és a Memantine-Vera 10 mg -kezelés előnyeit orvosának rendszeresen újra meg kell fontolnia. Amennyiben a beteg vesekárosodásban szenved (veseproblémái vannak), úgy kezelőorvosának szigorúan ellenőriznie kell a veseműködését, és amennyiben szükséges, a memantin adagot ennek megfelelően kell módosítania. Kerülni kell az amantadin (a Parkinson kór kezelésére), a ketamin (általában érzéstelenítőként alkalmazzák), a dextrometorfán (általában köhögés kezelésére használják) nevű gyógyszerek, valamint egyéb NMDA-antagonisták egyidejű alkalmazását. Gyermekek és serdülők: a nem ajánlott gyermekek és serdülőkorúak (18 év alattiak) számára. Egyéb gyógyszerek és a Feltétlenül tájékoztatni kell a kezelőorvost a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. A főként a következő gyógyszerek hatására lehet befolyással, így szükség lehet arra, hogy e gyógyszerek adagolását kezelőorvosa módosítsa: amantadin, ketamin, dextrometorfán, dantrolen, baklofén, cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin, nikotin, hidroklorotiazid (vagy bármilyen hidroklorotiazid-kombináció), antikolinerg szerek (általában mozgászavarok vagy bélgörcsök kezelésére használt gyógyszerek), antikonvulzív szerek (görcsrohamok megelőzésére illetve kezelésére használt gyógyszerek), barbiturátok (általában altatóként használt vegyületek), dopamin agonisták (olyan vegyületek, mint pl. az L-dopa, bromokriptin), neuroleptikumok (elmezavarok kezelésére használt gyógyszerek), szájon át alkalmazott véralvadásgátló gyógyszerek. Aki kórházba kerül, figyelmeztesse az orvost arra, hogy szájban diszpergálódó tabletta-kezelés alatt áll. 4

5 A egyidejű bevétele étellel és itallal Amennyiben a betegnek jelentős változás áll be étkezési szokásaiban, étrendjében (pl. szokásos táplálkozásról szigorú vegetáriánus étrendre tér át), vagy renális tubuláris acidózisban szenved (RTA a vese rossz működéséből következően savképző anyagok túlzott jelenléte a vérben), illetve a húgyutak (vizeletelvezető rendszer) súlyos gyulladása áll fenn, közölje ezt kezelőorvosával, mert szükség lehet a gyógyszer adagolásának módosítására. Terhesség és szoptatás Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. A memantin alkalmazása ugyanis terhes nők esetében nem ajánlott és a tabletta szedése mellett nem szabad szoptatni. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kezelőorvos tájékoztatja a beteget, hogy betegsége mellett biztonságosan vezethet-e járművet, illetve kezelhet-e gépeket. A szedése megváltoztathatja a reakciókészséget, ilyen esetben a beteg járművezetésre és a gépek kezelésére alkalmatlanná válhat. Hogyan kell szedni a szájban diszpergálódó tablettát? Adagolás Felnőttek és idős betegek esetében a ajánlott adagja naponta egyszer 20 mg. A mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében az ajánlott napi adagot fokozatos dózisnöveléssel kell elérni. Tekintettel arra, hogy a nem felezhető, nem alkalmas kisebb adagok biztosítására, így az adagnövelést ezzel a gyógyszerrel nem lehet megoldani. Adagolás csökkent veseműködésű betegek esetén Amennyiben a beteg veseműködése károsodott, kezelőorvosának kell megállapítani azt az adagot, amely az állapotának leginkább megfelel. Ebben az esetben a veseműködést a kezelőorvosának rendszeres időközönként ellenőriznie kell. Alkalmazás A szájban diszpergálódó tablettát naponta egyszer szájon át kell bevenni. A legjobb hatás elérése érdekében mindennap ugyanabban az időpontban kell bevenni a gyógyszert. A akár étkezéssel, akár a nélkül is bevehető. 5

6 A kezelés időtartama A Memantine-Vera 10 szájban diszpergálódó tablettát addig kell szedni, amíg használ. A kezelőorvosnak rendszeresen ellenőriznie kell a kezelést. Mi történik, ha az előírtnál több szájban diszpergálódó tablettát vett be A túladagolása rendszerint nem okoz semmiféle károsodást. Bizonyos tünetek fokozottabban jelentkezhetnek, melyek leírása a Lehetséges mellékhatások pontban található. Ha a beteg az előírtnál sokkal több szájban diszpergálódó tablettát vett be, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával vagy a legközelebbi kórházzal, mert szüksége lehet orvosi segítségre. Mi történik, ha elfelejtette bevenni a szájban diszpergálódó tablettát Aki elfelejti bevenni a adagját, várjon és vegye be a következő adagot a szokott időben. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A megfigyelt mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak: gyakori (100 betegből 1-10 beteget érint): fejfájás, aluszékonyság, székrekedés, emelkedett májfunkciós értékek, szédülés, egyensúlyzavar, légszomj, magas vérnyomás és gyógyszer túlérzékenység; nem gyakori (1000 betegből 1-10 beteget érint): fáradtság, gombás fertőzések, zavartság, hallucinációk, hányás, járászavar, szívelégtelenség és vénás rendszerben kialakuló véralvadék (trombózis/tromboembólia); nagyon ritka ( betegből kevesebb, mint 1 beteget érint): görcsrohamok; nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): hasnyálmirigy-gyulladás, májgyulladás (hepatitisz) és pszichotikus tünetek Az Alzheimer-betegség depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társulhat. Memantinnal kezelt betegeknél is jelentettek ilyen eseményeket. Hogyan kell a szájban diszpergálódó tablettát tárolni? Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást, de gyermekektől elzárva tartandó! 6

7 Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás szeptember 19-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 7

8 I. BEVEZETÉS A kérelmező az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelvének 10. cikk (3) bekezdése és I. melléklet II. rész 3. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (XI. 18.) EüM rendelet 7. (7) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 3. pontjában foglaltaknak megfelelő (hibrid) kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI engedélyezte a Memantine-Vera 10 mg forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Vera Pharma Kft.,. A készítmény hatóanyaga a memantin. A szájban diszpergálódó tablettának a referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálattal igazolta kérelmező. A referens készítmény az Ebixa 10 mg filmtabletta (Lundbeck A/S), mely központosított (centralizált) eljárással kapott forgalomba hozatali engedélyt 2002-ben. Az idézett 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet értelmében abban az esetben, ha a gyógyszer nem felel meg a generikus gyógyszer fogalmának, vagy a bioegyenértékűsége a hivatkozott gyógyszerével biohasznosulási vizsgálatok útján nem igazolható, vagy igazolható ugyan, de megváltoztatták a hatóanyago(ka)t, a terápiás javallatokat, a hatáserősséget, a gyógyszerformát vagy az alkalmazási módot a hivatkozott (referens) gyógyszerhez képest, akkor megfelelő farmakológiai, toxikológiai és más nem-klinikai vizsgálatok, illetve klinikai vizsgálatok eredményeit kell benyújtani. A esetén a forgalomba hozatali engedély jogosultja a gyógyszerforma és az alkalmazási mód megváltoztatásával indokolta a referens terméktől való eltérést, de a referenssel való egyenértékűséget biohasznosulási vizsgálattal igazolta. Ezért a beadvány jogalapja hibrid. javallatai: közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegség kezelése azon betegek esetén, akiknek 10 mg-os vagy 20 mg-os dózis megfelelő és elegendő fenntartó kezeléskor. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 8

9 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A gyógyszerkészítmény memantinhidrokloridot tartalmaz hatóanyagként. A referens gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referencia készítmény a 2002-ben centralizált eljárás során engedélyezett Ebixa 10 mg filmtabletta volt. Az eltérő gyógyszerforma és alkalmazási mód miatt a beadvány hibrid jogalapúnak minősül. II.2 Hatóanyag A memantin-hidroklorid hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező két hatóanyaggyártótól származó hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártók hozzájárulását tanúsító nyilatkozatokat. Nemzetközi szabadnév (INN): memantin-hidroklorid Kémiai név: 1-amino-3,5-dimetil triciklo (3,3,1,1 3,7 )dekán-hidroklorid Szerkezet: A memantin-hidroklorid fehér, kristályos por. Vízben oldódik. A molekula kiralitáscentrumot nem tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A gyártók adatokkal igazolták, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártók a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolták, valamint benyújtották a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag nem hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur.), ezért a hatóanyaggyártók saját minőségi követelményeket dolgoztak ki, melyek a következőket tartalmazzák: leírás, azonosítás, szulfáthamu, nehézfémek, részecskeméret-eloszlás, víztartalom, rokon vegyületek, maradékoldószerek és tartalmi meghatározás. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártók által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. 9

10 A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. Valamennyi hatóanyagforrásból származó hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagokban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelő módon alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja az referens készítményhez hasonló biohasznosulású szájban diszpergálódó készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: szacharin-nátrium, mentol aroma, borsmenta aroma, nátrium-sztearil-fumarát, dinátrium-foszfátdihidrát, mikrokristályos cellulóz. A készítmény fehér színű, kerek és mindkét oldalán domború felületű, szájban diszpergálódó tabletta. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A készítmény mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától - összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével - garantált. Összehasonlító szennyezésprofilés a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referens készítménnyel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A készítmény minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerformacikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. 10

11 A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A készítmény Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban kerül forgalomba. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A gyógyszer stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 4 év lejárati időt, különleges tárolási utasítás nélkül. A gyógyszer alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 11

12 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A kérelmező hivatkozott gyógyszerrel való bioegyenértékűséget igazolt. A gyógyszerforma () és az alkalmazási mód különbségei a referens készítménytől nem tették szükségessé nem-klinikai adatok benyújtását. A memantin farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ezért sem volt szükség további kísérletes farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzésére a készítmény kockázat/haszon arányának eldöntéséhez. III.2 Farmakológia Neurodegeneratív demencia esetében a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDAreceptorok működési zavara, egyaránt hozzájárul a tünetek megjelenéséhez és a betegség progressziójához. A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista. A memantin modulálja azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet. III.3 Farmakokinetika A memantin abszolút biohasznosulása körülbelül 100%-os. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását. A memantin plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke körülbelül 45%. A szervezetben keringő memantin-rokon anyagok 80%-a az anyavegyületként van jelen. A metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA-antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust. A memantin eliminációja monoexponenciális. A vesében történő kiválasztás bizonyos mértékű tubuláris reabszorpcióval jár, amelyet valószínűleg kationos szállító-proteinek közvetítenek. A memantin renális eliminációs aránya lúgos vizelet mellett csökkenhet. 12

13 III. 4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ez nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert vegyület ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázatbecslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelveknek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Jelen hivatkozó, hibrid jogalapú beadvány esetében, melynél a forgalomba hozatali engedély jogosultja a gyógyszerforma és az alkalmazási mód megváltoztatásával indokolta a referens terméktől való eltérést, nem volt szükséges új, a kérelmező által a készítménnyel elvégzett nem-klinikai vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a memantin farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A készítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 13

14 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegség kezelésére javallt azon betegek esetén, akiknek 10 mg-os vagy 20 mg-os dózis megfelelő és elegendő fenntartó kezeléskor. A kérelem referens készítménnyel való bioegyenértékűség igazolásán alapult, noha a gyógyszerforma és az alkalmazási mód eltér a referens készítményétől ( versus filmtabletta). IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok A memantin abszolút biohasznosulása körülbelül 100%-os. A t max 3 és 8 óra között van. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását. Napi 20 mg-os memantin dózissal ng/ml (0,5-1 μmol) érték közötti egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely egyénenként nagymértékben eltért mg-os napi dózis mellett 0,52-es átlagos (cerebrospinalis folyadék, CSF) liquor/szérum arányt mértek. A megoszlási térfogat körülbelül 10 l/kg. A memantin plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke körülbelül 45%. Az emberi szervezetben keringő memantin-rokon anyagok 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő emberi metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6- hidroximemantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA-antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust. A 14 C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a 20 napon belül eliminálódott, több mint 99%-a a veséken keresztül választódott ki. A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t 1/ óra. A normális veseműködésű önkénteseken 170 ml/perc/1,73 m 2 teljes clearance (Cl tot ) volt mérhető, és a teljes renális clearance egy része tubuláris szekréció útján ment végbe. A vesében történő kiválasztás bizonyos mértékű tubuláris reabszorpcióval jár, amelyet valószínűleg kationos szállító-proteinek közvetítenek. A memantin renális eliminációs aránya lúgos vizelet mellett hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd 4.4 pont). A vizelet lúgosságának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsav lekötők nagymértékű bevitele is. Önkénteseken végzett vizsgálatokban a memantin farmakokinetikája a mg-os dózistartományban lineáris. 14

15 Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek): a memantin napi 20 mg-os dózisa mellett a liquor (CSF) szintje megegyezik a memantin k i -értékével (k i =inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol. IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat A készítmény bioegyenértékűségét az originális (referens) készítménnyel képest nyílt, randomizált, egyszeri adagolású, három-karú, három-periódusú, keresztezett vizsgálatban ellenőrizték. A referens készítmény az Ebixa 10 mg filmtabletta (Lundbeck A/S), mely központosított (centralizált) eljárással kapott forgalomba hozatali engedélyt 2002-ben. A vizsgálatban összehasonlították, hogyan változik felszívódás az ismert originálishoz képest, ha tablettákat a betegtájékoztatóban leírtak szerint veszik be (Teszt 1 csoport), illetve, ha bevétel után még egy pohár vizet is isznak (Teszt 2 csoport). A memantint a plazmában validált HPLC/MS/MS eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP-követelményeknek. A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozták meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: elsődleges paraméterek: AUC t, C max, másodlagos paraméterek: AUC, t ½, t max, k el. A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a vizsgálati készítmény (teszt, T) és a referens készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 90%-os konfidencia-intervallumát. Az egyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUC t és C max konfidencia intervallumai a kiindulási skálán a intervallumba estek. Farmakokinetikai paraméter Arány T/R, % Konfidenciaintervallum, % Teszt 1 csoport AUC t C max Teszt 2 csoport AUC t C max

16 Az eredményeket bemutató táblázatból látható, hogy a vizsgálati készítmény (szájban diszpergálódó tabletta) bioegyenértékű a referens készítménnyel, s ezt nem befolyásolja, ha a bevétel után egy pohár vizet is iszik a beteg. IV.3 Farmakodinámia A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista. A memantin modulálja azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet. IV.4 Klinikai hatásosság Az egyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez ebben az esetben hibrid beadványként elegendő és elfogadható. IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott egyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése Az elsődleges hatékonysági paraméterek vonatkozásában a vizsgálati célok teljesültek, mert az AUC t és C max vonatkozásában a megfelelő konfidencia intervallumok a intervallumba estek. Ennek alapján a egyenértékűnek tekinthető a referens készítménnyel és azonos indikációban (fenntartó adagolás) helyettesíthető vele. 16

17 V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány a memantin-hidroklorid készítménye. A kért javallatok: közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegség kezelése azon betegek esetén, akiknek 10 mg-os vagy 20 mg-os dózis megfelelő és elegendő fenntartó kezeléskor. A kérelmező hivatkozott az Ebixa 10 mg filmtabletta (Lundbeck A/S) készítményre, mely központosított (centralizált) eljárással kapott forgalomba hozatali engedélyt 2002-ben. A kérelmezett készítmény gyógyszerformájában és alkalmazási módjában különbözik a hivatkozott (referens) készítménytől () azonban a Memantine Vera 10 mg szájban diszpergálódó tablettának a referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálattal igazolta kérelmező. A beadvány így hibrid. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A memantin-hidrokloridra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező által bemutatott farmakovigilancia rendszer megfelel a követelményeknek. Folyamatosan rendelkezésére áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv A kérelmező úgy érvelt, hogy kockázatkezelése terv amint azt a vonatkozó útmutató: EMEA/CHMP/96268/2005 meghatározza benyújtása az adott esetben nem szükséges, mert a szóban forgó hibrid beadványban szereplő hatóanyag biztonságossága jól ismert, s alkalmazására első sorban másik, azonos hatóanyag-tartalmú gyógyszer helyettesítésekor kerül sor. Ezért a kérelmező a benyújtott kísérőiratokban lévő biztonságosságra vonatkozó ajánlásokat elegendőnek találja a gyógyszer biztonságos alkalmazásának fenntartásához. A kérelmező rutin farmakovigilancia tevékenységen túlmenően kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységet nem tervez. Ez az indoklás elfogadható. 17

18 Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) A forgalomba hozatali engedély jogosultja a PSUR-okat az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2012. (VII. 22.) EMMI rendelet 9. (3) bekezdése szerint az EMA által az európai internetes gyógyszerportálon közzé tett EU referencia-időpontok listája (EURD lista) szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. Osztályozás Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható. V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás mind orvosi, mind gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a referens készítményével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 18

19 VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: