Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

Átírás

1 FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: évre 2012,- Ft + 5% áfa Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés 2 /Introduction/ Prof. Szabó András A D-vitaminhiány lehetséges szerepe a haemato-onkológiai betegségek kialakulásában 3 /Possible role of Vitamin D deficiency in the appearance of haemato-oncological diseases/ Dr. Bense Tamás, Prof. Szabó András D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek 9 /Endocrine diseases caused by Vitamin D deficiency/ Prof. Sólyom János, Prof. Szabó András A D-vitaminhiány immunológiai következményei 15 /Immunological consequences of Vitamin D deficiency/ Dr. Dérfalvi Beáta, Prof. Szabó András A D-vitamin jelentõsége bizonyos endokrin kórképek 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM), inzulinrezisztencia, policisztás ovárium szindróma (PCOS) gyermekkori elõfordulásában 19 /Importance of Vitamin D in childhood appearance of certain endocrine diseases T1DM, insulin-resistance, polycystic ovarium syndrome/ Dr. Luczay Andrea, Prof. Szabó András D-vitaminhiány és a génreguláció zavara 24 /Vitamin D deficiency and trouble of gene-regulation/ Prof. Szabó András p65 1

2 FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Olvasó! A XVII. századtól vastag könyvekben dokumentált irodalma van a D-vitaminhiány okozta tüneteknek. Orvosok generációi számára azt tanítottuk, hogy a D-vitaminhiány a gyermekkori rachitist jelenti. Bár már több mint 20 éve ismertek azok a felfedezések, melyek igazolták, hogy a D- vitamin a sejtregulációban tölt be kulcsszerepet, mégis napjainkig nem elfogadott az, hogy a D-vitaminhiány kialakulásának megelõzése alapvetõ a jó egészségi állapot megõrzése érdekében. Az elmúlt évtizedek társadalmi szintû életmódváltozása következtében a lakosság D-vitamin ellátottsága folyamatosan romlik, és ma már azt mutatják a vizsgálatok, hogy két harmada a lakosságnak D-vitaminhiányos. Ezzel a káros folyamattal együtt járt számos civilizációs betegségnek tartott kórállapot gyakoriságának folyamatos növekedése. Epidemiológiai vizsgálatok százai igazolták az összefüggést a D-vitaminhiány és több tucat betegség kialakulása között, azonban az ok-okozati összefüggés nem igazolható egyértelmûen, továbbá a D-vitamin kezelés a kialakult betegségek meggyógyításában sem olyan eredményes, mint ahogy azt remélni lehetett volna. A közvetlen terápiás lehetõség hiánya miatt az orvosi társadalom érdeklõdése a D-vitaminhiány okozta népegészségügyi probléma iránt továbbra sem érte még el a kritikus küszöböt, ezért nagyon indokolt az, hogy a klinikai és kutatási tapasztalatokat mind szélesebb körben ismertessük, remélve azt, hogy a probléma a jelentõségének megfelelõ mértékû felismerésre kerül. Kiadványunkban megpróbáltunk egy rövid áttekintést adni azokról a területekrõl, melyeket D-vitaminhiány szempontjából a legérdekesebbnek tartottunk. Természetesen helyet kapott az összeállításban a D-vitamin endokrin szerepének ismertetése, az immunológiai és az onkológiai kapcsolat tárgyalása, valamint a D-vitamin és a diabétesz közötti összefüggések bemutatása. Az igen széles spektrumú hatásmechanizmus érthetõvé tételét kíséreltük meg a D-vitamin génregulációban betöltött szerepének összefoglalásával. A leírt tanulmányokból az a meggyõzõdésünk fejezõdik ki, hogy a D-vitaminhiány megszüntetése a betegségek kialakulásának csökkenéséhez vezet. A téma jelentõségére szerettük volna felhívni a figyelmet azzal, hogy egy teljes kiadványt szántuk a D-vitamin pleiotrop hatásainak és a betegségek megelõzésében játszott szerepének bemutatására. Ettõl azt reméljük, hogy mind az orvosi társadalomban, mind az egészségügyi vezetésben tudatosul végre az, hogy a D-vitaminhiány megszüntetésével egy olyan nem költséges, mindenki számára könnyen elérhetõ lehetõség van a kezünkben, mely jelentõs, társadalmi szintû egészség javulást eredményezhet. Fontos megemlíteni azt a Harvard Egyetemrõl származó számítást is, mely szerint a D-vitaminhiány megelõzésére szánt pénz hússzorosan megtérülne az egészségügyi költségvetés számára a betegségek kialakulásának megelõzésé révén. Prof. Szabó András ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt magyar nyelvû absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelvû absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: sor 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva). 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), , 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket -en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu p65 2

3 A D-vitaminhiány lehetséges szerepe a haemato-onkológiai betegségek kialakulásában Dr. Bense Tamás, Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest A D-vitaminhiány lehetséges szerepe... Összefoglalás: Már közel 100 éve ismert, hogy a D-vitamin központi szerepet játszik a csontok egészségének megõrzésében azáltal, hogy a csontrendszer megfelelõ fejlõdéséhez és mineralizációjához megfelelõ mennyiségû kalciumot és foszfort biztosít. A táplálékkal a szervezetbe jutó, vagy a napfény hatására a bõrben képzõdõ inaktív hormon két hidroxilációs folyamatot követõen nyeri el aktív formáját, mint 1,25(OH) 2 vitamin (calcitriol). A belekben és a csontokban a calcitriol specifikus receptorához (D-vitamin receptor, VDR) kapcsolódik, ezzel indítja el a kalcium metabolizmust fenntartó biológiai folyamatokat. Ma már ismert, hogy a calcitriol a sejtek növekedésében, differenciálódásában, és az immunrendszer szabályozásában is fontos szerepet kap. VDR receptorral a szervezet majdnem összes sejtje rendelkezik, és ezek a sejtek arra is képesek, hogy a keringésben lévõ 25(OH) vitaminból 1- α-hidroxiláz enzimük segítségével aktív hormont képezzenek, mely aztán autokrin módon hat a környezõ szövetekre. A feltételezést, hogy a daganatok megelõzéséhez a szervezetnek megfelelõ mennyiségû D-vitaminra is szüksége van, az a megfigyelés indította el, hogy számos daganat elõfordulása fordított összefüggést mutat az adott földrajzi területet érõ napsugárzással. Azóta számos epidemiológiai vizsgálat bizonyította, hogy ennek hátterében a D-vitamin eltérõ szintje áll. A calcitriol daganatellenes hatásainak egyre jobb megismerése ellenére a randomizált klinikai vizsgálatok csekély száma miatt ma még bizonytalan, hogy mikor és milyen módon lesz helye a daganatellenes kezelésekben. Pontos válasz jelenleg arra sincs, hogy mennyi az ajánlott D-vitamin bevitel, mellyel a kedvezõ hatások biztosíthatók. Kulcsszavak: D-vitamin, malignitás, daganat, VDR, calcitriol Summary: Vitamin D has been recognised as playing an essential role in maintaining bone health for about 100 years now. Vitamin D supplies the body with adequate calcium and phosphorus for bone development and mineralization. Vitamin D enters the body in the diet or is produced in the skin in response to sunshine, but it still needs two hydroxylations to transform in the active form of 1,25(OH) 2 vitamin (calcitriol). Calcitriol binds to its specific receptor (Vitamin D receptor, VDR) in the intestine and bone, which elicits biologic responses maintaining calcium homeostasis. It is well known that calcitriol also plays an important role in cellular growth, differentation and the regulation of the immune system. Almost all tissues and cells in the body contain VDR, and these cells are capable of producing the active form of the hormon from the 25(OH) vitamin D with the help of a 1-α-hydroxylase enzyme. The 1,25(OH) 2 vitamin then acts in an autocrine fashion on the surrounding cells. The hypothesis, that the body needs adequate vitamin D supply to prevent malignant transformations derives from the fact that the prevalence of many malignant tumors is inversly related to sun exposure. A large number of epidemiologic studies have proven that it is related to the differencies in vitamin D levels. Although the antitumor mechanisms of calcitriol are more and more understood, partly because of the lack of randomised controlled trials, it is still obscure what exact role this vitamin will have in fighting malignancies.there are no exact data for the recommended dietary intake of vitamin D, which is sufficent for the beneficial effects. Key words: vitamin D, malignancy, cancer, VDR, calcitriol Bevezetés A napfény egészségre gyakorolt jótékony hatását már Hippokrates is megfigyelte az ókori Görögországban. Úgy tartotta, hogy a legegészségesebb élõhelyek a hegyek déli lejtõi, ahol a legtöbb a napsütéses órák száma. Több, mint 2000 évvel késõbb,1922-ben Sniadecki megfigyelte, hogy a vidéken élõ lengyel gyerekeknél szinte sohasem fejlõdött ki angolkór, ellentétben azokkal, akik nagyvárosokban laktak. Azt feltételezte, hogy a farmon élõ gyerekeket több napsugárzás érte, és ez védte meg õket a betegségtõl (22) ben az angol Theodore Palm utazásai során arra lett figyelmes, hogy az egyenlítõ körüli országokban a gyermekeknél nem fordul elõ angolkór (24). A késõbbiekben Sir Edward Mellanby kutyákon végzett kísérlettel bizonyította, hogy a rachitis csukamájolajjal gyógyítható (21). Pár évvel késõbb Elmer V. McCollum vegyész volt az, aki sikeresen izolálta a csukamájolajból a D-vitaminként ismertté vált vegyületet (20). Windaus és mtsai 1937-ben Nobel díjat kaptak, miután sikeresen izolálták állati bõrbõl a D-vitamin prekurzorát, a 7-dehidrokoleszterolt, majd UV besugárzást követõen abból vitamint nyertek. Már majdnem 100 éve ismert, hogy a D-vitaminnak kiemelkedõ szerepe van a csontok egészségének megõrzésében. A táplálékkal a szervezetbe jutó, vagy a bõrben képzõdõ D-vitamin még két hidroxilációs folyamaton esik át, elõször a májban (25(OH) vitamin), majd a vesékben (1,25(OH) 2 vitamin), melyek során elnyeri biológiailag aktív formáját. A vitaminnak a 25(OH) vitamin a keringésben jelen lévõ metabolitja, és szintje jól jelzi a D- vitamin ellátottság alakulását. Az aktív forma a célszervek sejtjeiben specifikus receptorhoz (D-vitamin receptor, VDR) kötõdik, ezáltal fejti ki hatását ben Stumpf és mtsai kimutatták, hogy nem csak a belek, a csontok és a vese sejtjei rendelkeznek p65 3

4 VDR-okkal, hanem olyan sejtek is melyeknek nincs köze a kalcium anyagcseréhez (28). Ezt követõen sorra jelentek meg közlemények arról, hogy a bõr, a colon, a prosztata, az emlõ, a szív, a vázizom, az agy, a monocyták, az aktivált T- és B-lymphocyták és további más sejtek is hordoznak VDR-okat, lényegében a szervezet összes sejtje. D-vitamin és malignitás A D-vitaminhiány lehetséges szerepe... A napfény szerepének felismerése a rák megelõzésében 1936-ban kezdõdött, amikor Peller megfigyelte, hogy amerikai tengerészeknél, akiknél bõrrák fejlõdött ki, sokkal kisebb eséllyel alakult ki más daganatos megbetegedés (25) ben Apperly érdekes megfigyelést tett: azoknál, akik az Egyesült Államok északi részén élnek, sokkal nagyobb valószínûséggel fordul elõ halálos daganatos megbetegedés, mint azoknál, akik a délibb fekvésû államok lakói. Megjegyezte azt is, hogy a délibb települések lakói között gyakoribb az életet kevésbé fenyegetõ bõrrákok elõfordulása, és felvetette, hogy esetleg ezáltal bizonyos immunitás alakul ki bennük a súlyosabb emlõ-, vastagbél- és prosztatarákok ellen (1). Apperly megfigyelése ezt követõen azonban évtizedekig feledésbe merült, mígnem az 1970-es években, a rák elleni harc jegyében az Egyesült Államokban a National Cancer Institute feltérképezte a rákos mortalitást az ország különbözõ államaiban. Ezeket a térképeket tanulmányozva Cedric és Frank Garland az 1980-as években arra figyeltek fel, hogy a vastagbélrák halálozása magasabb az Egyesült Államok északkeleti lakosai körében a déli államokéhoz viszonyítva (9,11). Ez alapján feltételezték, hogy a különbözõ mértékû UV-B besugárzás és a következményes D-vitaminszintbeli különbségek tehetõk felelõssé a rákos megbetegedések különbözõ gyakoriságáért. Korábban nem merült fel, hogy a D-vitaminnak rákmegelõzõ hatása is lehet. Suda és mtsai (1982) megfigyelték, hogy az 1,25(OH) 2 jelentõsen gátolja azoknak az M-1 leukémiás sejteknek a növekedését, amelyek rendelkeznek D-vitamin receptorral, illetve elõsegíti ezeknek a sejteknek a differenciálódását is. Ezt a nagyon lényeges megfigyelést aztán sok másik követte, melyekben kimutatták, hogy a tenyésztett emlõ, colon, prosztata, bõr, tüdõ és számos egyéb tumor sejtjeit 1,25(OH) 2 vitaminnal összehozva a sejtnövekedés jelentõsen lassul és beindul a végsõ differenciálódás (5,7,14,23). A megfigyeléseket nagy lelkesedés követte, úgy tûnt, az 1,25(OH) 2 vagy analógjai alkalmasak lehetnek különbözõ daganatok kezelésére. Az egyik elsõ klinikai próbálkozás 1985-ben Koeffler és mtsai (16) nevéhez fûzõdik, akik preleukémiában szenvedõ betegeknél jelentõs remissziót értek el 1,25(OH) 2 alkalmazásával. A betegek azonban sajnálatos módon a kezelés hatására egyrészt hypercalcaemiások lettek, másrészt a késõbbiekben érzéketlenné váltak a 1,25(OH) 2 antiproliferativ és differenciálódást elõsegítõ hatásával szemben, és végül alapbetegségükben elhaláloztak. Ez alaposan visszavetette a D-vitamin analógok tumorellenes szerként való fejlesztését. Az a megfigyelés azonban, hogy a 1,25(OH) 2 epidermalis sejtkultúrában jelentõsen gátolja a sejtek növekedését, és elõsegíti a végleges differenciálódásukat, végül alapjául szolgált a D-vitamin származékok sikeres alkalmazásának az egyik leggyakoribb hyperproliferativ epidermalis betegségben, a psoriasisban (18). Azóta rengeteg tanulmány született arról, hogy a prosztata-, emlõ-, vastagbél-, petefészek- és nyelõcsõrákok, a non-hodgkin limfóma és még néhány egyéb daganattípus halálozása annál magasabb, minél magasabb szélességi fok mentén él valaki. Prospektív és retrospektív vizsgálatok bizonyították, hogy amennyiben a 25(OH) vitaminszintje legalább 50 nmol/l (20 ng/ml), a prosztata-, az emlõ- és a vastagbélrák kockázata mintegy 30-50%-kal csökken. A legegyszerûbb magyarázata annak, hogy a napfény mi módon csökkenti a gyakran elõforduló daganatok kockázatát az volt, hogy a napfény hatására a bõrben nagyobb mennyiségben képzõdik vitamin, ezáltal megemelkedik a 25(OH) vitaminszintje, melybõl a vese több 1,25(OH) 2 vitamint lenne képes elõállítani. A calcitriol ezt követõen a szervezet számos, VDRral rendelkezõ sejtjében kifejtheti a sejtnövekedésre és sejt-differenciációra gyakorolt jótékony hatását. Ezzel az elmélet azonban több pontos is téves, mivel az 1,25(OH) 2 vitamin képzése a vesében pontos szabályozás alatt áll melynek fõ regulátorai a parathormon, a szérum kalcium és foszfor szintje ezért a fokozott vitamin bevitel nem jár magasabb 1,25(OH) 2 vitaminszinttel. Az 1980-as években sikerült kimutatni, hogy a keratinocyta és néhány más sejt sejtkultúrában tenyésztve képes 1,25(OH) 2 vitamint elõállítani (2). Jóval késõbb 1998-ban Schwartz és mtsai leírták, hogy prosztata biopsziából nyert prosztata sejtek képesek 25(OH) vitaminból 1,25(OH) 2 vitamint képezni (22). Ezt követõen hasonlóképpen kimutatható volt vastagbél, tüdõ, emlõ és számos egyéb sejtekrõl is, hogy rendelkeznek az aktív D-vitamin képzéséhez szükséges 1-α-hidroxiláz enzimmel (cyp27b1). Ezek alapján úgy tûnik, hogy a magasabb 25(OH) vitaminszint ahhoz szükséges, hogy megfelelõ mennyiségû szubsztrát legyen jelen a különbözõ szövetekben az ott helyileg képzõdõ 1,25(OH) 2 vitamin elõállításához. Nem ismeretes pontosan, hogy a képzõdõ calcitriol milyen mechanizmussal fejti ki jótékony hatását, de úgy néz ki, jelentõsen képes gátolni bizonyos sejtszaporodáshoz szükséges géneket, mint amilyen a p21 és p27 is, képes apoptosist kiváltó géneket, illetve a sejt-differenciálódásban szabályozó szerepet betöltõ géneket indukálni. Az 1,25(OH) 2 vitamin saját metabolizmusát is szabályozza, mivel az emelkedett 1,25(OH) 2 gátolja az 1-αhidroxiláz enzim aktivitását és fokozza a 24-hidroxiláz enzim aktivitását, mely a 25(OH) -24 hidroxilálásával biológiailag inaktív, 24,25(OH) 2 -t szintetizálva csökkenti a 25(OH) szubsztrát-szintet és az 1,25(OH) 2-24 hidroxilálásával pedig 1,25,24(OH) 2 -t szintetizálva inaktiválja a calcitriolt p65 4

5 A D-vitamin lehetséges tumorellenes hatásai A D-vitamin tumorellenes hatásáért elsõsorban a calcitriol (1,25(OH) 2 vitamin) felelõs. A sejtek, beleértve a daganatsejteket is, specifikus receptorral (VDR) rendelkeznek a D-vitamin számára. Az aktív D-vitamin receptorához kötõdve, mintegy 2700 gén aktivitását befolyásolja, ezekbõl több mint 60 gén a sejtdifferenciálódást segítõ, antiproliferativ, antimetastaticus és angiogenesist gátló hatással bírnak. A D-vitamin leállítja a sejtciklust a G0/G1 fázisban azáltal, hogy növeli a ciklindependens kináz gátló enzimgének expresszióját, mint amilyen pl. a p21, vagyis csökkenti a ciklin-dependens kináz aktivitást (6,15). A calcitriol és analógjai ezen kívül szabályozzák bizonyos onkogének expresszióját (cmyc és cfos), és módosítják egyes növekedési faktorok hatását, mint pl. az epidermalis növekedési faktor (EGF), a transzformáló növekedési faktor β (TGF-β), inzulinszerû növekedési faktor 1 (IGF-1). A calcitriol elõsegíti bizonyos daganatsejtek, pl. az emlõrák-sejtek differenciálódását. A calcitriol ezen kívül apoptosist is indukál azáltal, hogy az antiapoptotikus (bcl-2 és bcl-xl) és a proapoptoticus fehérjék (bax és bak) arányát az utóbbiak javára tolja el (4). A calcitriolról kimutatták még, hogy fokozza a tumornecrosis faktor α (TNF-α) hatását (26). A calcitriol csökkenti bizonyos in vitro invazív és in vivo kifejezett metasztatikus hajlamot mutató tumorsejtek agresszív tulajdonságait oly módon, hogy növeli az E-cadherin expresszióját (8). Az E-cadherin szintje fordított összefüggést mutat a daganatsejtek invazivitásával és metasztatizáló képességével. A daganatsejtek áttétképzõ tulajdonságát mérsékli a calcitriol azon tulajdonsága révén is, hogy a mátrix metalloproteinázok és a plazminogén aktivátor aktivitását csökkenti. Az 1,25(OH) 2 tumorképzõdést és növekedést gátló hatásában fontos szerepet tulajdonítanak angiogenesist gátló tulajdonságának is. A krónikus gyulladás jól ismert rizikófaktora a daganatképzõdésnek (19). A proinflammatios mediátorok az angiogenesist is fokozzák, és ezáltal is hozzájárulnak a tumorok progressziójához. A calcitriol antiinflammatoricus hatása révén gátolja ezeket a folyamatokat. Prosztata ráksejtekben kimutatható volt, hogy az 1,25(OH) 2 gátolja a prosztaglandinok képzõdését és biológiai hatásukat, valamint gátolja a stressz-aktiválta kinázt és ezzel a gyulladásos folyamatokban jelentõs szerepet betöltõ interleukin-6 (IL-6) szintézisét is. A calcitriolról kimutatták, hogy mellrák sejtekben csökkenti a prosztaglandin szintézisben fontos szerepet játszó ciklooxigenáz-2 (COX2) expresszióját, valamint fokozza a prosztaglandinok lebomlását is. Végeredményben a calcitriol kezelés szignifikánsan csökkenti a prosztaglandinok szintézisét és biológiai aktivitását is (29). A prosztaglandinok fontos szerepet játszanak a mellrák progressziójában, mert a daganatsejtekbõl felszabadulva autokrin/parakrin módon hatva fokozzák a daganat növekedését. Ezen hatásuk a sejtproliferáció, sejtmigráció és az angiogenezis fokozódásán, a csökkent apoptosison keresztül valósul meg. A COX2 fokozott expressziója mellrák esetében nagyobb tumormérettel és rosszabb prognózissal jár. Kísérleti körülmények között kimutatható volt, hogy a calcitriol gátolja az ösztrogének szintézisét és biológiai hatását, amelyek a mellrák növekedésének fõ stimulátorai. A calcitriol gátolja annak az aromatáz enzimnek (CYP19A1) az expresszióját, amely azért felelõs, hogy az androgén prekurzorokból ösztrogént állítson elõ (17). Az ösztrogén hatásának csökkentése a sejtmag receptorok (ERα) számának csökkentése révén valósul meg. Egyes daganatsejtek képesek arra, hogy csökkentsék az 1,25(OH) 2 vitamin antiproliferativ hatását. Ezt a célt szolgálja pl. a fokozott 24-hidroxiláz aktivitása prosztata ráksejtekben, mely a calcitriol inaktív formájának kialakulásához vezet (3). D-vitamin analógok A D-vitaminhiány lehetséges szerepe... A calcitriol antiproliferativ hatása in vitro sejtkultúrákban vizsgálva csak magas koncentráció mellett mutatkozik meg, ennek az eléréséhez in vivo olyan nagy adagokban kéne adni, amely már jelentõsen fokozza a hypercalcaemia kialakulásnak veszélyét. A kutatók és a gyógyszercégek éppen ezért jelentõs energiát fordítanak hatásos D-vitamin analógok elõállítására. A daganatkezelésben szerepet játszó D- vitamin analógok fejlesztésének fõ kihívása, hogy az antiproliferativ hatást növeljék a szer hypercalcaemiás hatásával szemben. Több, mint ezer D-vitamin analóg ismert, közülük néhánynak az antiproliferatív hatását pl. a psoriasis kezelésében aknázzák ki. Jelenleg kevés az olyan klinikai vizsgálat, amely a D-vitamin analógok daganatellenes terápiás hatását méri fel. Egy reményteli közleményben inoperábilis hepatocellularis carcinomában szenvedõ betegeknek adták a D-vitamin analóg seocalcitolt, és a 22 betegbõl kettõnél jelentõs remissziót értek el. Újabban felfedezték, hogy azok a Gemini névvel jelölt D-vitamin analógok, amelyek két oldallánccal rendelkeznek, antiproliferativ hatásukban szer felülmúlják a természetes hormont, ezekkel a szerekkel egerekben nagyon jó eredménnyel gátolták a vastagbélrák növekedését, míg a calcaemiás hatásuk minimális maradt. Máig azonban egy D- vitamin analógról sem mondhatjuk el, hogy klinikailag bizonyíthatóan önmagában is hatásos daganatellenes szer lenne. Kételyek a D-vitamin tumorellenes hatásával kapcsolatban Az elképzelés, miszerint a D-vitamin segíthet a daganatos betegségek megelõzésében, a vitamin biológiai hatását ismerve kézenfekvõ. Mind sejtkultúrákon, mind kísérleti körülmények között végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a calcitriol elõsegíti a sejtek differenciálódását, gátolja a daganatos sejtek proliferációját és gyulladásellenes, proapoptoticus, valamint antiangiogen p65 5

6 tulajdonságokkal is bír. Mindezen tulajdonságai alkalmassá tennék arra, hogy szerepet játsszon a daganatok megelõzésében, vagy a daganatos elváltozások növekedésének lassításában. A számos kutatás során észlelt alacsony D-vitaminszint és a daganatos betegségek elõfordulása között észlelt összefüggés nem jelent feltétlenül ok-okozati viszonyt, a randomizált vizsgálatok száma csekély. A legtöbb bizonyíték olyan laboratóriumi kutatásokból és megfigyelési vizsgálatokból származik, ahol a szérum 25(OH) vitaminszintjének és a daganatos betegségeknek az elõfordulását vizsgálták. A szérum 25(OH) vitamin szintje jól jelzi a D-vitamin ellátottságot, azonban az alacsony 25(OH) vitaminszint gyakran jár együtt olyan tényezõkkel is, melyek önmagukban is emelik a daganatos betegségek kockázatát, ilyen pl. a túlsúly (a D-vitamin szekvesztrálódik a zsírszövetben), a fizikai aktivitás hiánya, a sötét bõrpigmentáció, valamint bizonyos étkezési szokások. Ezen túl az összefüggés fordított is lehet: meggyengült egészségi állapotban csökken a fizikai aktivitás, a napon töltött idõ és ezzel csökkenhet a D-vitaminképzõdés. A D-vitaminhiányban egyértelmûen nõ a malignitások kialakulásának kockázata és a D-vitaminszint normalizálásával ez a kockázat csökkenthetõ. Azt azonban még nem sikerült igazolni, hogy a D-vitaminhiány közvetlenül vagy csak indirekt módon befolyásolja a daganatképzõdést. Sajnos az is egyértelmû, hogy a kialakult daganatok esetében D-vitaminkezeléssel nem lehet a folyamatot meggyógyítani. A D-vitamin és gyakori malignitások közötti összefüggések Mellrák A VDR jelen van a normál emlõszövet fõ sejtjeiben, és a receptor szintje az emlõ fejlõdési és funkcionális állapotának megfelelõen változik az élet folyamán. Epidemiológiai tanulmányok adatai szerint azokon a területeken, ahol magasabb az UV-B sugárzás, a mellrák elõfordulása és mortalitása alacsonyabb. Általában elmondható, hogy az ösztrogén-receptor pozitív tumorok érzékenyebbek a calcitriol növekedést gátló hatásával szemben, mint az ösztrogén-receptorral nem rendelkezõ tumorok. A mellrákban szenvedõ nõk többsége menopausa után van, amikor a jellemzõen alacsony ösztrogénszint és a magasabb életkor hozzájárul a D-vitamin hiányállapot kialakulásához. Állatkísérletekben xenograftként beültetett humán emlõrák sejtek kedvezõen reagáltak a calcitriol és analógjai tumorellenes kezelésére. Humán vizsgálati adatok szerint amennyiben a szérum 25(OH) vitamin szintje eléri az 52 ng/ml feletti értéket, az emlõrák elõfordulása 50%-kal csökken (10). Kimutatták azt is, hogy az emlõrák kialakulására való hajlamot befolyásolja a VDR gén polimorfizmusa is. Colorectalis tumorok A szérum D-vitamin szintjének és a colorectalis tumorok elõfordulásának összefüggését kutató megfigyeléses vizsgálatok a kettõ között általában fordított összefüggést találtak. Öt ilyen vizsgálat eredményeinek elõzetes meta-analízise azt mutatja, hogy azoknál az egyéneknél, akiknek 25(OH) vitamin szintje 38 ng/ml, vagy ennél magasabb, a colorectalis tumor kialakulásának kockázata kb. fele azokhoz képest, akiknek csupán 16 ng/ml, vagy ennél alacsonyabb a 25(OH) vitamin szintje (12). A European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition nevû vizsgálat hasonlóképpen egyértelmû összefüggést talált. A Japán Közegészségügyi Központ által végzett prospektív vizsgálat már nem tudott összefüggést kimutatni a plazma 25(OH) vitamin szintje és a coloncarcinoma elõfordulása között, bár a rectalis carcinoma tekintetében kétségtelenül fennállt fordított összefüggés. Randomizált vizsgálatokból származó bizonyítékok száma korlátozott. Prosztatarák Annak ellenére, hogy epidemiológiai vizsgálatok alapján úgy tûnt, hogy a prosztatarák elõfordulása fordítottan arányos a napsugárzás behatási idejével, a prosztatarák elõfordulása és a szérum 25(OH) vitamin szintje közötti összefüggés mégsem olyan egyértelmû, mint pl. a mell-, a vastagbél-, az ovárium-, az endometrium-, és a veserákok esetében. Woo és mtsai azt találták, hogy metasztatikus prosztatarákban szenvedõ betegeiknél napi 2000 IU D-vitamin adása mellett 21 hónapot követõen akár felére is csökkenhet a prosztataspecifikus antigén szintje (30). Diétás ajánlás A D-vitaminhiány lehetséges szerepe... D-vitamin hiánynak a 20 ng/ml alatti szérum 25(OH) vitaminszintet tekintjük ng/ml érték még alacsony vagy elégtelen D-vitamin ellátottságot jelez. Igazán megfelelõ D-vitaminszintrõl a 30 ng/ml feletti 25(OH) vitamin értékénél beszélhetünk. A legtöbb szakértõ ma úgy tartja, hogy ahhoz, hogy a 25(OH) - vitamin szérum szintje meghaladja a 30 ng/ml-t, kisgyermek esetén legalább 400 NE, felnõttek esetében minimum 1000 NE D-vitamin bevitele szükséges naponta, amennyiben nyáron a napon töltött idõ nem számottevõ, vagy a késõ õsztõl tavaszig. A D-vitamin nagyon kevés élelmiszerben fordul elõ természetes módon. Ilyenek az olajos halak, mint pl. a lazac, a makréla és a szardíniák. Európában egyes tejtermékek, margarin és néhány gabonafélék tartalmaznak hozzáadott D- vitamint. Az Amerikai Egyesült Államokban D-vitaminnal dúsítják a tejet, a narancslét, a kenyeret, a gabonapelyhet és a joghurtokat, de csak korlátozott mértékben. Sok szakértõ szerint az élelmiszerek D-vitaminnal való dúsítása jelenleg nem elégséges mértékû. Becslések szerint 400 IU szájon át bevitt D-vitamin 1 ng/ml-rel emeli meg a szérum 25(OH) vitamin szintjét (13). Úgy tûnik, az ésszerû mértékû napozás hatékonyabban emeli a szérum 25(OH) vitamin szintjét, mint 1000 IU szájon keresztül bejuttatott vitamin p65 6

7 Összefoglalás Egyre több tudományos bizonyíték szól a mellett, hogy az elégtelen napozás és a következményesen csökkent vitaminszintézis és bizonyos tumorok kockázatának növekedése között összefüggés van. Az epidemiológiai megfigyelések során észlelt összefüggések hátterében egyre pontosabban megismert biokémiai mechanizmusok is megerõsítik a D-vitaminhiány szerepét a malignus daganatok kialakulásában. Számos vizsgálati adat van már arra is, hogy a D-vitaminpótlás csökkenti mind a halálozást, mind a malignus betegségek elõfordulását. Az összefüggés mechanizmusának bizonyítására és az ideális D-vitamin bevitel mennyiségének meghatározásához további kutatások szükségesek. Az azonban biztosan állítható, hogy a malignus betegségek kialakulásának csökkentése olyan jelentõs egészségnyereséget jelent társadalmi és egyéni szinten is, hogy egyértelmû bizonyítékok hiányában is javasolható, hogy a lakosság igen széles körében elõforduló D- vitaminhiányt megszüntessük. Az ajánlott kisdózisú (napi NE) adagban adott D-vitaminnak biztosan nincsen mellékhatása, ezért nem szól semmilyen érv a széleskörû D-vitamin pótlás bevezetése ellen. Irodalomjegyzék 1. Apperly F.L.: The relationship of solar radiation to cancer mortality in North America. Cancer Res., 1, , Bikle D.D, Nemanic M.K., Gee E. et al.: 1,25-dihydroxyvitamin production by human keratinocytes: kinetics and regulation. J. Clin. Invest., 78, , Chen T.C, Holick M.F.: Vitamin D and prostate cancer prevention and treatment. Trends Endocrinol. Metab., 14, , Colston K.W., Hansen C.M: Mechanisms implicated in the growth regulatory effects of vitamin D in breast cancer. Endocr. Relat. Cancer, 9, 45-59, DeLuca H.:Overview of general physiologic features and function of vitamin D. Am. J. Clin. Nutr., 80 (Suppl): 1689S-1696S, Fan F.S., Yu W.C.: 1,25-dihydroxyvitamin suppresses cell growth, DNA synthesis and phosphorylation of retinoblastoma protein in a breast cancer cell line. Cancer Invest., 13, , Feldman D, Zhao X.Y. Krishnan A.V.: Editorial/Mini review: Vitamin D and prostate cancer. Endocrinology, 141, 5-9, Flanagan L., Packman K., Juba B. et al.: Efficacy of vitamin D compounds to modulate oestrogen receptor negative breast cancer growth and invasion. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 84, , Garland C., Garland F.: Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of colon cancer? Int. J. Epidemiol., 9, , Garland C., Gorham E.D., Mohr S.B. et al.: Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 103, , 2007 A D-vitaminhiány lehetséges szerepe Garland C., Shekelle R.B., Barrett-Connor E. et al.: Dietary vitamin D et calcium and risk of colorectal cancer: a 19 year prospective study in men. Lancet, 1, , Gorham E.D., Garland C.F., Garland F.C. et al.: Optimal Vitamin D Status for Colorectal Cancer Prevention: A Quantitive Meta Analysis. Am. J. Prev. Med., 32, , Heany R.P, Davies K.M., Chen T.C. et al.: Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am. J. Clin. Nutr., 77, , Holick M.F.:Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers and cardiovascular disease. Am. J. Clin. Nutr., 80, 1678D- 1688S, Jensen S.S., Madsen M.W., Lukas J. et al.: Inhibitory effects of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin on the G(1)-S phase controlling machinery. Mol. Endocrinol., 15, , Koeffler H.P., Hirjik J., Iti L.: Southern California Leukemia Group. 1,25-dihydroxyvitamin : In vivo and vitro effects on human pre-leukemic and leukemic cells. Cancer Treat. Rep., 69, , Krishnan A.V., Swami S., Peng L. et al.: Tissue-selective regulation of aromatase expression by calcitriol: implication for breast cancer therapy. Endocrinology, 15, 32-42, MacLaughlin J., Gange W., Taylor D. et al.: Cultured psoriatic fibroblasts from involved and uninvolved sites have a partial, but not absolute resistance to the proliferation-inhibition activity of 1,25-dihydroxyvitamin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 52, , Mantovani A., Allavena P., Sica A. et al.: Cancer- related inflammation. Nature, 454, , McCollum E., Simmonds N., Becker J. et al.: Studies on experimental rickets. An experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. J. Biol. Chem., 53, , Mellanby T.: The part played by an accessory factor in production of experimental rickets. J. Physiol., 52, 11-14, Mozolowski W., Sniadecki J.: On the cure of rickets. Nature, 143, 121, Norman A.W., Bishop J.E., Bula C.m. et al.:molecular tools for study of genomic and rapid signal transduction responses initiated by 1α-25(OH) 2 -vitamin. Steroids, 67, , Palm T.: The geographical distribution and etiology of rickets. The Practioner, 45, , , Peller S.: Skin irritation and cancer int he U.S Navy. Am. J. Med. Sci., 194, , Rocker D., Ravid A., Liberman U.A. et al.: 1,25-dihydroxyvitamin potentiates the cytotoxic effect of TNF on human breast cancer cells. Mol. Cell. Endocrinol., 106, , Schwartz G.G., Witlatch L.W., Chen T.C.: Human prostate cells synthesize 1,25-dihydroxyvitamin p65 7

8 from 25-hydroxyvitamin., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 7, , Stumpf W.E., Sar M, Reid F.A. et al.: Target cells for 1,25-dihydroxyvitamin in intestinal tract, stomach, kidney, skin, pituitary and parathyroid. Science, 206, , 1979 A D-vitaminhiány lehetséges szerepe Wang D., Dubois R.N.: Cyclooxygenase-2: a potential target on breast cancer. Semin. Oncol., 31, 64-73, Woo T.C., Choo R., Jamieson M. et al.: Pilot study: Potential role of vitamin D (cholecalciferol) in patients with PSA relapse after definitive therapy. Nutr. Cancer, 51, 32-36, 2005 Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt évre,... példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2012,- Ft + 5% áfa. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) Mobil: (06-30) dursusz@mail.datanet.hu p65 8

9 D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek Prof. Sólyom János, Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. számú Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A kalcium- és csontanyagcsere hormonális szabályozás alatt áll. A szabályozó rendszer fontos eleme a hormonnak tekinthetõ aktív D-vitamin a calcitriol. Prohormonja a -vitamin. Prehormonja a D-vitaminból a májban képzõdõ 25(OH). Ez a szervezet aktuális szükségletének megfelelõ ütemben alakul át a vesében calcitriol-hormonná, 1,25(OH) 2 -má, ami hatását a célsejtekben lévõ D-vitaminreceptoron keresztül fejti ki. A kalciumháztartást szabályozó láncot aktiváló inger a szervezet Ca-készletének elégtelensége. Az aktiválás a Ca-készlet emelkedését eredményezi éves korig, ezután a készlet csökkenését mérsékli. D-vitaminhiány komplex zavart okoz, aminek része a csecsemõkorban kialakuló angolkór. A rachitis a laboreltérések mellett jellegzetes radiológiai jelekkel, majd típusos klinikai tünetekkel jár. Az újszülött korban elkezdett D-vitamin adagolással a rachitis kialakulása megelõzhetõ. Kulcsszavak: kalcium, csont, D-vitamin, 25(OH), calcitriol Bevezetés A szervezet kalcium-(ca)-készletének növekedése a magzati kortól a fiatal felnõtt korig folyamatos. Ezen növekedés-gyarapodás elégtelen üteme az egész szervezet mûködését károsan befolyásolja. A kalcium-hiány rejtett és manifeszt jelekkel, tünetekkel jár (1). A kalcium-készlet alakulásában központi szerepet játszik a D- vitaminnak (cholecalciferol, ) a vesében zajló szabályozott aktiválása. Kalcium-hiány esetén a vesébõl fokozott ütemben szintetizálódik az aktív D-vitamin, a calcitriol, mely hormonként hatva serkenti a bélbõl való kalcium-felszívódást, így növeli a kalcium-készletet. Ezen mechanizmus analóg azzal, ahogyan a nátriumkészlet befolyásolja a mellékvesében az aldoszteron szekrécióját. Na-hiányban a fokozottan termelõdõ aldoszteron a vesére hatva serkenti a nátrium visszaszívódását, így mérsékli a Na-ürülést, növeli a Na-készletet. Mivel az aktív D-vitamin elõanyagának elõállítására képes a szervezet, a calcitriol inkább hormon, mint vitamin-származék. Ez már a múlt század 70-es éveiben felismerésre került (2). A kalcium lényeges összetevõje a csont ásványi anyag tartalmának, ugyanakkor Summary: Metabolism of calcium and bone is controlled by hormonal regulation. One of the regulatory factors is calcitriol, the active form of vitamin D. Its prohormone is vitamin which can be synthesized in skin epithelial cells and therefore technically is not a vitamin. The prehormone of calcitriol is 25-hydroxyvitamin D, 25(OH) which is synthesized in the liver. Because of little regulation of this step, measurement of 25(OH) is the standard method for determining vitamin D status of patients. Calcitriol, 1,25(OH) 2 is synthesized in the kidney. This step is regulated indirectly by the calcium store of the body, and directly by the level of parathormone and phosphate. Decrease of calcium store activate secretion of calcitriol hormone which results in a marked increase in calcium absorption in the intestine. This hormonal regulation insures increase of calcium store till the age of years, and results in slowly decrease of calcium store thereafter. Due to pleiotrop effect of vitamin D its deficiency results in complex failure of human body. One of these pathological events is rickets in infants. The diagnosis of nutritional vitamin D deficiency is based on the combination of a history of poor vitamin D intake and risk factors for decreased cutaneous synthesis, radiographic changes consistent with rickets and typical laboratory findings. The clinical features are typical but not specific. Most cases of nutritional rickets can be prevented by daily administration of vitamin D to infants who are breastfed. Keywords: calcium, bone, Vitamin D, 25(OH), calcitriol szükséges a szervezet összes sejtjének megfelelõ mûködéséhez is. A kalcium-ion másodlagos küldöncként (hírvivõként) része a sejteken belüli jeltovábbító rendszernek, így szerepe van a sejtmozgásban (pl. izomsejtek kontrakciójában), a szintetizált termékek szekréciójában (a tágabb értelemben vett endokrin sejtekben), a sejtek osztódásában és növekedésében. A D-vitamin és aktív metabolitjainak szintézise, hatásmechanizmusa és regulációja A D-vitamin egy perkurzorból a 7-dehydrocholesterolból a bõrben keletkezik ultraibolya sugárzás hatására, de megtalálható a táplálékban, és a bél limfatikus rendszerén keresztül szívódik fel. A D-vitamin a májban hidroxilálódik elõször és átalakul calcidiollá (25(OH) ), mely a D-vitamin receptorhoz alacsony affinitással kötõdõ aktív D-vitamin metabolit. A 25(OH) további hidroxilációja révén a D-vitaminnak egy ezerszer hatékonyabb formája képzõdik a calcitriol (1,25(OH) 2 ). Az 1-α-hydroxylase enzim (CYP27B1) p65 9

10 szinte valamennyi szövetünk sejtjében megtalálható. Attól függõen, hogy hol szintetizálódik az 1,25(OH) 2, más-más hatásmechanizmussal különbözõ élettani hatása lehet. Legnagyobb mennyiségben a vesében, a nephron proximalis tubulusában képzõdik, ahonnan a keringésbe jutva endokrin hormonként fejti ki hatását. Az aktív D-vitamin klasszikus célszervei a bél, a csont és a mellékpajzsmirigy, melyek az 1,25(OH) 2 hatására a kalcium és foszfát felszívódás fokozásával, a kalcium mobilizálásával és a parathormon (PTH) szint csökkenésével válaszolnak a hormonhatásra (1.ábra). Ez a mechanizmus a kalcium és foszfát háztartás endokrin szabályozó funkciójának a részét képezi, amely a calcitriol mellett a PTH és a Fibroblast Grows Faktor 23 (FGF 23) jól szabályozott együttmûködését igényli. A calcitriol szintézisét a vesében a PTH stimulálja, míg az FGF23 és a kalcium gátolja. A calcitriol metabilizálódását 24,25(OH) 2 metabolittá történõ átalakulását pedig a kalcium és az FGF23 mellett maga az emelkedõ calcitriol szint is fokozza. Bár a szabályozás hatásmechanizmusa nem tisztázott még minden részletében, annyit már tudunk, hogy a növekedési hormon, az oestrogen, a prolactin, az inzulin, a pajzsmirigyhormon és a glukokortikoidok is befolyásolják a keringõ 1,25(OH) 2 koncentrációt. D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek pajzsmirigy), addig a szervezetben extrarenalisan (szinte valamennyi sejtben) képzõdõ calcitriol autokrin hormonként mûködik, és a kalcium háztartás szabályozásától független pleiotrop hatást fejt ki, a sejtek génregulációjában vesz részt. A szervezet megfelelõ kalciumellátását döntõen a D-vitaminból képzõdõ, biológiailag hatásos anyagok az aktív D-vitaminok biztosítják. A plazma-kalciumkoncentráció hormonális szabályozásának részleteit a 2. ábra mutatja (12). Kalciumban bõ táplálék (pl. tej) elfogyasztását követõ fokozott kalciumfelszívódás megemeli a plazma kalciumszintjét. Erre a jelre a pajzsmirigy tüszõi között elhelyezkedõ ún. parafollicularis (C-) sejtek fokozott calcitonin-termeléssel reagálnak. Hatására a csontokban a kalcium-beépülés kerül túlsúlyba (elsõsorban az osteoclast-aktivitás csökkenése révén). Így egyrészt a plazma-kalciumszint normalizálódik, másrészt a felszívódott kalcium a csontokban raktározódik (9,11). A D-vitamin, mint hormon prohormon prehormon hormon A plazma és a sejten kívüli víztér kalciumkoncentrációjának állandóságát az endokrin rendszer biztosítja három hormon közbejöttével (12). Ezek a parathormon, a calcitonin és a calcitriol. A vérben keringõ és a vesében a szervezet szükségletének megfelelõ ütemben képzõdõ calcitriol-hormon szintézisét a parathormon fokozza. Hatását a hormon-receptorként mûködõ D-vitamin-receptoron (VDR) keresztül fejti ki (1. ábra). Míg a vesében termelõdõ calcitriol a kalcium anyagcserét szabályozó endokrin hormonként mûködik, vagyis a véráram útján jut el a célszervekhez (bél, vese, mellék- hormonreceptor MÁJ VESE Vitamin 25(OH)ase 25(OH)ase 1α(OH)ase 1α,25(OH) 2 VDRE célszövet VDR Gén X 1. ábra: A D-vitamin hormonná alakításának útja, az aktív D-vitamin hatásának elsõ lépése 2. ábra: A plazmakalcium-koncentráció hormonális szabályozása Ha a táplálék kalciumban szegény vagy a szervezet D-vitamin-ellátottsága elégtelen, akkor a kalcium bélbõl való felszívódási üteme nem tart lépést a szervezet kalciumvesztésével (a széklettel és a vizelettel). Ez a plazma kalciumkoncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami a mellékpajzsmirigy sejtjeit a parathormon-termelés fokozására serkenti. A parathormon az osteoclastokat aktiválva fokozza a kalcium reszorpcióját a csontokból, amíg a plazma kalciumszintje a kellõ mértékre nem emelkedik. Ugyanakkor a csontból a vérbe került foszfátion a parathormon vesére kifejtett hatása révén a vizelettel távozik a szervezetbõl. A plazma-kalciumszint normalizálása ezzel a mechanizmussal tehát csupán a csontok ásványi-anyag tartalmának elszegényedése árán valósulhat meg (1,6). A fenti kalcium szint szabályozás a szervezet gyors reakciója, mely perceken belül biztosítja a normális szérum kalcium szintet. A szervezet teljes kalcium készletének csecsemõgyermekkorban és fiatal felnõttkorban való megfelelõ gyarapodásához nélkülözhetetlen az optimális D-vitamin-ellátottság. A D-vitamin képes ugyanis a táplálékból a kalcium felszívódást fokozni, ezáltal a szervezet kalcium készletét növelni. A D-vitamin forrása kis részben a táplálék, mintegy 90%-a azonban a bõrben ultraibolya fény hatására képzõdik a 7-dehydrocholesterinbõl. A D-vitaminból p65 10

11 képzõdik a májban a D-vitamin elsõ aktív formája a 25- hidroxi-cholecalciferol (25(OH), calcidiol). A 25(OH) felezési ideje több mint két hét, ezért vérszintje jól mutatja a szervezet D-vitaminnal való ellátottságát. 25(OH) további hidroxilációja révén a vesében képzõdik az 1,25(OH) 2 (1,25-dihydroxy-cholecalciferol, calcitriol). Ez a biológiailag legaktívabb formája a D-vitaminnak, hatékonysága mintegy ezerszerese 25(OH) -nak. Azonban a szérum koncentrációja kb. ezerszer kisebb, mint a 25(OH) szintje, ezért ez a két aktív D-vitamin nagyjából egyformán felelõs a kalciumszint szabályozásáért. Az 1,25(OH) 2 képzõdésének ütemét a parathormon, mint trophormon szabályozza. A vesében képzõdõ calcitriol a keringés révén jut el a klasszikus célszerveihez a bélbe, a vesébe és a mellékpajzsmirigybe, ahol endokrin hormonként a célsejtjeiben a sejtmembránban és a sejtmagban egyaránt megtalálható ligandspecifikus hormon-receptoron keresztül fejti ki hatását. A calcitriol a sejtmagban a receptoron keresztül különbözõ gének promoter régiójában elhelyezkedõ D-vitamin-responsiv elemhez (VDRE) kötõdik. Ezen gének transzkripciójával képzõdõ fehérjéken keresztül fejti ki biológiai hatásait, többek között a bélben az aktív Ca-felszívódást biztosító kalcium-kötõ fehérje (calbindin) szintézisét fokozza (5). A D-vitaminhiány kórélettana A kalcium-anyagcsere hormonális eredetû zavarai Hypocalcaemiához vezet a parathormon elégtelen termelése vagy hatása, a D-vitamin-ellátottság vagy -hatás zavara, valamint néhány további kiváltó ok (1. táblázat) (3). Hypercalcaemia mögött megbújhat a parathyreoidea adenomája, de ez gyermekkorban ritka. Okozhatja malignus tumor, ritkán a D-vitamin extrém túladagolása, valamint néhány egyéb állapot (7). A calcitriol-hormon elégtelen termelése mint endokrin betegség a szervezet mûködésének komplex zavarát okozza. Ezek között van a csecsemõkön manifesztálódó rachitis. D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek A rachitis etiológiája és pathomechanizmusa A fejlõdõ csontokba történõ kalcium- és foszfátlerakódás elégtelen üteme angolkór, rachitis kialakulására vezet. Rachitis kialakulásához a csontok gyors ütemû növekedése szükséges, így általában egy éves kor alatt és a pubertás idején találkozhatunk a típusos elváltozásokkal. A növekedés leállása után D-vitaminhiány a csontok osteomalaciájához vezet, mely szövettanilag és radiológiailag hasonló a rachitishez, azonban a csontgörbületek és a porcduzzanat nem alakul ki. A koponyacsontok puhasága és a gerinc súlyos görbülete azonban idõs korban is kialakulhat. A rachitis kialakulása mögött számos kiváltó ok húzódhat meg (2. táblázat). Elégtelen D-vitamin-ellátottság D-vitamin-hiányos rachitis (elégtelen bevitel szájon át, illetve elégtelen képzõdés a bõrben) felszívódási zavar D-vitamin-aktiválás zavarai májbetegség vese szintjén lévõ hiba veleszületett D-vitamin-dependens rachitis (1. típus) szerzett: renalis osteodystrophia idült veseelégtelenség következtében D-vitamin-hatás zavara D-vitamin-dependens rachitis (2. típus) a D-vitamin receptor hibája miatt Foszfátanyagcsere zavara hypophosphataemiás (D-vitamin-rezisztens) rachitis 2. táblázat: Rachitisre vezetõ állapotok A rachitis leggyakoribb oka a D-vitamin-hiány volt Európában a 20. század közepéig, és ma is még igen gyakori az egész világon. Ahol a csecsemõk D-vitaminnal való ellátottsága javult (rachitis-profilaxis szervezetten), ott elenyészõvé vált a D-vitamin hiány okozta rachitis, ha mégis kialakul a jellegzetes csontelváltozás, akkor annak hátterében a foszfátvesztõ kórképek vagy a D-vitamin-aktiválás és hatás zavaraira visszavezethetõ rachitis formák valószínûek (3. ábra) (4). Alacsony parathormon koncentrációval a mellékpajzsmirigy fejlõdésének zavarai a mellékpajzsmirigy izolált hypoplasiája összetett fejlõdési zavarok, szindrómák részeként a mellékpajzsmirigy pusztulása autoimmun folyamat eredményeként sebészi eltávolítás a mellékpajzsmirigy-mûködés szabályozásának zavarai genetikai hiba miatt elégtelen parathormon-képzés hyperparathyreosisos anya újszülöttjének átmeneti hypoparathyreosisa Megfelelõ parathormon szint mellett parathormonhatás hiánya (inszenzitivitás, rezisztencia) a D-vitamin-ellátottság vagy hatás zavarai (köztük idült veseelégtelenség) gyógyszerek hatása (pl. egyes epilepszia ellenes szerek, egyes daganatellenes szerek) egyéb betegségek (pl. pancreatitis) 1. táblázat: A hypocalcaemia okai 3. ábra: A D-vitamin- és a kalciumanyagcsere zavarai 1: D-vitamin-hiányos rachitis (elégtelen mennyiségû D-vitamin a táplálékban, elégtelen felszívódás a bélbõl, elégtelen képzõdés a bõrben); 2: D-vitamin-dependens rachitis 1. típus (elégtelen 1α-hidroxilálás a vesében); 3: D-vitamin-dependens rachitis 2. típus (D- vitamin-receptor inaktiváló hibája); 4: D-vitamin-rezisztens rachitis (foszfátvesztõ vese); 5: Hypoparathyreosis miatt elégtelen D-vitamin-aktiválás p65 11

12 2011. XIII. évfolyam 3. szám D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek A D-vitaminhiány klinikai képe csecsemõkorban A D-vitaminhiány korai jelei csak laboreltérések formájában észlelhetõk. A rachitis klinikai jelei késõbb lépnek fel, és csak tartósan fennálló D-vitaminhiány esetén kialakuló súlyos rachitis esetén jeleznek (8). A klinikai tüneteket megelõzik a radiológiai vizsgálattal kimutatható típusos csonteltérések. A rachitis klinikai jelei a koponya tapintásával (craniotabes), a csukló és a boka megtekintésével (megvastagodás), valamint a mellkas megtekintésével és a bordákon a porc-csonthatár tapintásával (rachitises olvasó) észlelhetõk (4., 5. és 6. ábra). 4. ábra: Csuklóduzzanat rachitisben 6. ábra: Rachitises olvasó Az elõrehaladott rachitis csontjelei között van a fejnek oldalról való megtekintésekor feltûnõ formaváltozása (caput quadratum, 7. ábra), a gerinc, a medencecsont és a végtagok deformitása (8. ábra). 5. ábra: Bokaduzzanat rachitisben 7. ábra: Koponya-deformitás rachitisben p65 12

13 2011. XIII. évfolyam 3. szám D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek séges 1-2 hónapos csecsemõknél, továbbá hydrocephalusban, osteogenesis imperfectában. Osteochondralis megvastagodás észlelhetõ skorbutban és csontdysplasiákban is. A végtagok görbék lehetnek familiárisan is, vagy pl. renalis osteodystrophiában. A D-vitaminhiány esetén a csontelváltozások kialakulását megelõzi az általános tünetek jelentkezése. A fejlõdés és növekedés elmaradása, az izomgyengeség, pókhas, infekció hajlam, fokozott izzadás a fejbõrön és az obstipáció. A gyermekkori lábfájások hátterében is leggyakrabban a D-vitaminhiány áll, sõt az úgynevezett tavaszi fáradtság, izomgyengesége is a D-vitaminhiányra vezethetõ vissza. A fenti tünetek csak részben a D-vitamin hiány okozta endokrin betegség jelei. A tünetek a D-vitamin pleiotrop hatásának a D-vitamin hiány miatt kialakuló zavara által okozott nagyszámú betegség jelei. D-vitaminhiány kialakulásának lehetséges okai 8. ábra: Az alsóvégtag deformitása rachitisben A rachitis diagnosztikájának támpontjai a kórelõzmény (Ca- és D-vitamin-bevitel?), a klinikai kép, a csuklóról készült röntgenkép (9. ábra), valamint a vérkémiai eltérések (se-foszfát csökkent, se-ca a referenciatartomány alsó részén, se-ap és parathormon emelkedett, a vizelet kalciumürítés pedig csökkent). A rachitises csontelváltozások differenciál-diagnosztikájában figyelembe veendõ állapotok a következõk. Craniotabesnek megfelelõ tapintási lelet van egész- 9. ábra: Csukló-rtg-kép rachitisben A D-vitaminhoz a szervezet a napsugárzás hatására a bõrben szintetizálódó D-vitamin révén jut, ez fedezi a szükségletek 90%-át. A táplálkozás révén nagyon kevés D-vitamin jut a szervezetbe. A természetes táplálékok közül a gombákban és a halakban van jelentõsebb mennyiségû D-vitamin. Az elmúlt évtizedekben az életmódváltozás miatt jelentõsen csökkent a napozás, sõt a szabadban való tartózkodás ideje is. Továbbá ha valaki mégis kimegy a napra, akkor nagy hatásfokú fényvédõ krémeket használ a bõrcarcinoma kockázatától való félelem miatt. Mivel ez a félelem megalapozott, sajnos a kialakult gyakorlat a D-vitamin képzõdés jelentõs csökkenését eredményezi. A táplálék útján bejutott D-vitamin felszívódását jelentõsen befolyásolja a bélben az emésztõ enzimek hiánya, illetve az epe kiválasztás zavara is. Számos zsírfelszívódási zavarral járó betegség csökkenti a D-vitamin felszívódását a bélbõl. Ha a D-vitamin ellátottság megfelelõ lenne, akkor is lehet alacsonyabb a 25(OH)D3 szérum szint, ha a máj enzimek mûködése korlátozott. A májfunkciók mérsékelt csökkenésének is egyik jele lehet a csökkent 25(OH)D3 szintéziskapacitás anélkül, hogy a rutin májfunkciós laborvizsgálatok eltérést mutatnának. Erre példa az is, hogy számos gyógyszer csökkenti a 25-hydroxylase enzim aktivitását. Az osteoporosis vagy vesebetegség miatt adott 1,25(OH)2D3 szintén csökkentik a 25(OH)D3 szintet a metabolizmus fokozása révén. Rachitis kezelésére D-vitamin oralis bevitelét javasolják. A kezelésre napi adagolás esetén NE 3-4 hónapon át történõ bevitele szükséges. Ha a hiány súlyos mértékû (10 ng/ml alatti 25(OH)D3 szint), vagy a beteg testsúlya nagyobb, mint 50 kg, akkor NE is adható. Ahol forgalomban van nagy dózisú készítmény is, ott nem ritkán a havi adagot egyszerre adják be ( NE havonta). Ha a szokásos 4 hetes kezelésre a csontelváltozások nem javulnak, akkor D-vitamin-dependens vagy rezisztens rachitis irányába terjesszük ki vizsgálatainkat p65 13

14 A D-vitaminhiány megelõzésének fõ eszköze a D- vitamin oralis bevitele folyamatosan az életkornak megfelelõ adagban. Egy év alatti csecsemõknek napi 400 NE az ajánlott adag, míg nagyobb gyermeknek és felnõttnek napi NE adása szükséges. Ha a gyermek nyáron sokat van a szabadban, akkor a nyári idõszakban nincs szüksége D-vitamin gyógyszer formában történõ szedésére. Idõseknek és a téli idõszakban mindenkinek ajánlott a D-vitamin szupplementáció. Irodalomjegyzék 1. Brook Ch.G.D., Brown R.S.: Disorders of calcium and bone metabolism. In: Handbook of clinical pediatric endocrinology (ed. Brook and Brown). Blackwell. Oxford, DeLuca H.F.: Recent advances in our understanding of the Vitamin D endocrine system. J. Steroid Biochem., 11, 35-52, Guise T.A., Mundy G.R.: Evaluation of hypocalcaemia in children and adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, , Holick M.F.: Deficiency of sunlight and vitamin D. BMJ, 14, 336(7657), , 2008 Jun. D-vitaminhiány okozta endokrin betegségek 5. Kato S., Yoshizazawa T., Kitanaka S. et al.: Molecular genetics of Vitamin D-dependent hereditary rickets. Horm. Res., 57, 73-78, Lakatos P., Speer G.: A D-vitamin biológiai és klinikai hatásai. LAM, 12, 8-17, Péter F., Ilyés I.: Kalcium- és csontanyagcsere endokrin zavarai. In: Gyermekendokrinológia (szerk. Péter F.). Semmelweis Kiadó, Budapest, Raine J.E., Donaldson M.D.C., Gregory J.W. et al.: Calcium and bone. In: Practical endocrinology and diabetes in children (ed. Raine et al. Blackwell, Oxford, Root A.W., Diamond F.B.: Disorders of mineral homeostasis in the newborn, infant, child, and adolescent. In: Pediatric endocrinology (ed. Sperling M.A.). Saunders, Philadelphia, Sólyom J.: Az endokrin rendszer mûködés. In: Élettan-kórélettan (szerk. Ormai L.). Semmelweis Kiadó, Budapest, Sólyom J.: Endokrinológia. In: Gyermekgyógyászat (szerk. Boda M., Sulyok E.). Medicina, Budapest, Sólyom J., Ilyés I.: Endokrinológia. In: Gyermekgyógyászat (szerk. Maródi L.). Medicina, Budapest, p65 14

15 A D-vitaminhiány immunológiai következményei A D-vitaminhiány immunológiai következményei Dr. Dérfalvi Beáta, Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: Az utóbbi években kitüntetett szerepet kapott a D-vitamin immunitásra kifejtett pleiotrop hatásainak tanulmányozása. Az immunsejtekben kimutatható a D-vitamin receptor, valamint ezek a sejtek immunszignálok által szabályozottan képesek a D-vitamin prekurzorok hidroxilációján keresztül az aktív hormon metabolizmusára is. Mindezek révén a 1,25(OH) 2 vitamin szuprafiziológiás dózisban autokrin és/vagy parakrin úton jelentõs szerepet tölt be az immunfolyamatok szabályozásában. A kézirat irodalmi adatok alapján összefoglalja a D-vitamin veleszületett és szerzett immunitásra gyakorolt hatásainak molekuláris és klinikai bizonyítékait, valamint elemzi azt, hogy miként befolyásolja ez a hormon a fertõzéses immunválaszt illetve a szisztémás és szervspecifikus autoimmun betegségeket. Kulcsszavak: D-vitamin, veleszületett immunitás, szerzett immunitás, infekciók, autoimmun betegségek Summary: Vitamin D has received increased attention recently for its pleiotropic action on the immunity. Vitamin-D receptors (VDR) can be detected in immune cells, and these cells produce vitamin D metabolizing enzymes, and so the active hormone as well regulated by immune signals. The supraphysiological levels of 1,25(OH) 2 in autocrine and/ or paracrine way plays an important role in the regulation of the immune physiology. The purpose of this manuscript is to review the molecular and clinical evidence for vitamin D as a modulator of the innate and adaptive immune system and to present how this hormone is able to influence the immune response in infections and the systemic and organ specific autoimmune diseases as well. Key words: vitamin D, innate immunity, adaptive immunity, infections, autoimmune diseases Bevezetés D-vitaminszintünk sok tényezõtõl függ, beleértve a napozást, kort, bõrszínt, elhízást, rendszeres gyógyszerszedést, genetikai adottságokat és a D-vitamin bevitelt. Mivel az aktív forma, az 1,25(OH) 2 fél-életideje 4 óra, ezért a D-vitamin ellátottságot a 2 hetes fél-életidejû 25(OH) vitaminszint mérésével határozzuk meg, és D-vitaminhiányról beszélünk, ha a mért 25(OH) - szint alacsony. A D-vitamin immunfunkciókat befolyásoló szerepe szempontjából a kívánatos optimális szint 30 ng/ ml, azaz 75 nmol/l feletti. Különbséget kell tennünk elégtelen D-vitamin ellátottság (20-30 ng/ml azaz nmol/l szérumkoncentráció) és D-vitaminhiány között (20 ng/ml azaz 50 nmol/l szérumkoncentráció) (15). A D-vitamin intracellularis hatása az 1,25(OH) 2 (calcitriol vagy aktív D-vitamin) által érvényesül. Az extrarenalis aktív D vitamin szintézis esetén nem érvényesül a parathormon (PTH) kompenzáló hatása, ezért alacsony D-vitamin ellátottság esetén csökken a 25(OH) szint és ezzel arányosan csökken a vesén kívüli intracellularis aktív D-vitaminszintézis. A D-vitamin élettani jelentõségét hangsúlyozza, hogy szervezetünkben több mint 2700 gén átíródását befolyásolja. Az utóbbi években kitüntetett szerepet kapott a D-vitamin immunitásra kifejtett pleiotrop hatásainak tanulmányozása is. Bizonyítást nyert, hogy a D- vitamin receptor (VDR) és D-vitamin metabolizáló enzimek az immunrendszer sejtjeiben is megtalálhatóak, és aktivitásuk immunszignálok által szabályozott. Az immunrendszer szinte valamennyi sejtje, az aktivált CD4+Th, CD8+Tc, B-lymphocyták, neutrofil granulocyták, antigén bemutató sejtek (APC), mint a makrofágok és a dendritikus sejtek (DC) számos funkciója a VDR-en keresztül befolyásolható. Naív T-sejtek alacsony VDR expressziója megnõ az aktivációjuk idején, míg az antigén bemutató sejteké lecsökken érésük során így az utóbbiak érzéketlenebbé válnak a D-vitaminra (2,3). Ezen felül az immunsejtek képesek aktív D-vitaminszintézisére is. Ha figyelembe vesszük az aktív 1,25(OH) 2 vitamin 4-6 órás rövid fél-életidejét, valamint azt, hogy az immunsejtek szabályozásához in vitro vizsgálatokban szuprafiziológiás koncentrációjú hormon jelenlétére van szükség, akkor kézenfekvõ volt a feltételezés, hogy maguk az immunrendszer sejtjei is képesek az aktív D- vitamin elõállítására. Ezt igazolta a makrofágokban, dendritikus sejtekben, T- és B-lymphocytákban kifejezõdõ és immunszignálok által szabályozott CYP27B1 és CYP2R1 enzimek kimutatása is, melyek a 25(OH) molekulát a vesében történõ hidroxilációhoz hasonlóan aktív 1,25(OH) 2 molekulává hidroxilálják (5). A CYP27B1 expresszió monocytákban és makrofágokban több tényezõ hatására fokozódik a fertõzéses immunválasz során; emeli az enzim expresszióját pl. vírusinfekciókban a γ-ifn, a TLR4 ligand lipopolysaccharid, illetve a Mycobacterium tuberculosis is. A vesében történõ hidroxilációval ellentétben a makrofágokban nem érvényesül a 1,25(OH) 2 molekula negatív feedback hatása, ezért granulomás betegségekben, ahol jelentõsen fokozódik az intracelluláris aktív D-vitaminszintézis, mérhetõen magas plazma D-vitaminszint alakul ki (10). Összefoglalva elmondható tehát, hogy az aktív D- vitamin receptor sejten belüli kifejezõdése, valamint a D-vitamin metabolizáló enzimek jelenléte az immunsejtekben immunológiai folyamatok által szabályozott; ami azt igazolja, hogy ez a hormon autokrin és parakrin úton fontos immunmodulátor szerepet tölt be (1,2,3). Az ak p65 15

16 tív D-vitamin immunmoduláló hatásait összefoglalva az 1. ábrán mutatjuk be. D-vitamin hatása a veleszületett immunitásra A D-vitaminhiány immunológiai következményei A D-vitamin serkenti a természetes immunválaszhoz tartozó fagocyták (monocyták, makrofágok) kemotaxisát, fagocitózisát, továbbá a hcap-18 gén indukcióján keresztül fokozza ezen sejtek bactericid funkcióját az antimikrobiális peptid, a cathelicidin termelésével. A cathelicidin a kórokozók sejtmembránját károsítja, illetve ismert kemotaktikus hatása is. Súlyos, szeptikus betegekben alacsony D-vitamin és cathelicidin szinteket mértek (8). A nyálkahártyák és a bõr barrier funkcióját a gap junction gének, valamint az epithel sejtek antimikrobiális defensin termelésének stimulálásával fokozza (18). A D-vitamin vírusinfekciókban, tumoros megbetegedésekben fokozza a természetes ölõsejtek aktivitását is. Összességében tehát segíti a veleszületett immunitást a fertõzéses immunválaszban. Másrészt szabályozó szerepe, gyulladáscsökkentõ hatása az IL-1, IL-6, TNF-α, IL-8, IL-12 citokintermelés gátlásán keresztül nyilvánul meg. Szintén csökkenti a TLR2, TLR4 expressziót a fagocytákon. Utóbbi gátló szabályozó faktorként a monocyták érzéketlenné válását okozza a patogénekkel (pathogen associated molecular patterns, PAMPS) szemben a fertõzéses immunválasz késõbbi szakaszában, segítve az effektor funkciók lecsengését, akadályozva a krónikus gyulladás kialakulását a kórokozók elpusztítása után (3). 1. ábra: A D-vitamin mind a veleszületett, mind a szerzett immunválasz számos résztvevõjére hat (2 nyomán, módosítva) A természetes immunitás komponensei közül egyrészt serkenti a fagocita választ a kemotaxis, fagocitózis és az antimikrobiális cathelicidin fehérje termelés fokozásával. Serkenti továbbá a természetes ölõsejtek aktivációját is. Másrészt a D vitamin gyulladáscsökkentõ is hatása az IL-1, IL-6, TNF-α termelés és a TLR2, TLR4 expresszió gátlásán keresztül nyilvánul meg. Az adaptív immunrendszer tekintetében az antigén-bemutatást gátolja az MHC-II molekulák, a kostimulációs molekulák expressziójának csökkentésén keresztül, valamint gátolja a dendritikus sejtek érését is. Az antigén-bemutató sejtek citokintermelését úgy módosítja, hogy a celluláris immunválaszt a humoralis irányba tolja el, a T-sejtek a Th1 és Th17 fenotípus helyett a Th2 és Treg irányba polarizálódnak. Továbbá a T-sejtekre közvetlenül hatva azok citokinszekrécióját módosítva tovább erõsíti a Th2 választ és a gátló folyamatokat a Treg sejtek polarizációján keresztül. (Fokozza az IL-4, és IL-5, valamint az IL-10 termelést) Ugyanakkor a citotoxikus válasz és az autoimmun gyulladás ellen hat az IL-2, γ-ifn és IL-17, IL-21 szintézist gátló hatása. Végül gátolja a B-sejt osztódást, a plazmasejtek érését és immunglobulin termelését p65 16

17 D-vitamin hatása a szerzett immunitásra Az antigénbemutató sejtek a D-vitamin fõ célpontjai. Számos ponton gátolja azokat: érésükben, valamint az exogén antigén bemutató MHC-II-, és a kostimulatorikus molekulák (CD40, CD80, CD86) expressziója révén. A dendritikus sejtek immunszabályozó hatását is befolyásolja; IL-12, IL-23 és IL-17 termelés korlátozása révén a Th1 és Th17 differenciálódást gátolja, míg a Th2- es dominanciát és a gyulladásgátló, tolerogén Treg sejtek fejlõdését támogatja. Utóbbi jelentõsége a D-vitaminhiány autoimmun betegségek kialakulásánál észlelt kockázatfokozó szerepénél válik nyilvánvalóvá (2). A B-sejtek osztódását, plazmasejtté fejlõdését, immunglobulin termelését, memória B-sejtté differenciálódását mind gátolja a D-vitamin, és B-lymphocyta apoptosist is indukál (4). D-vitamin hatása az infekciókra Nem véletlen, hogy a 19. század ugrásszerû ipari fejlõdésnek indult, szmogos Angliájában (különösen az északi városokban) a lakosság körében vészesen terjedt a TBC. Az alacsony D-vitamin szintek kockázatnövelõ szerepét tükrözik azok az adatok is, miszerint idõsek, sötétbõrûek és urémiások gyakrabban fertõzõdnek meg TBC-vel. A betegek ápolása napfényes szanatóriumokban gyakran gyógyszer nélkül is javulást hozott ban Roller javasolta elõször a napfényterápiát TBC-vel mûtött betegeknek Svájcban, és ugyanebben az évben Finsen fiziológiai és orvostudományi Nobel-díjat kapott a betegségek, különösen a bõrtuberkulózis koncentrált fénysugárzással való kezeléséhez való hozzájárulásáért, amely új utat nyitott meg az orvostudomány elõtt. Mai tudásunk szerint ez többnyire a Mycobacterium ingerre a makrofágok TLR-án keresztül indukálódó D-vitamin hidroxilációnak, majd az aktív D-vitamin hatására termelõdõ antibakteriális cathelicidinnek köszönhetõ. Kiterjedt populációs vizsgálatok alapján közel éven felüli egyénben az alacsony D-vitamin szintek (10 ng/ml alatt) gyakoribb felsõ légúti infekciókkal jártak együtt, különösen asthmás és krónikus obstruktív tüdõbetegekben (7). Téli idõszakban napi IU D vitamin adagolása csökkentette az influenzás megbetegedések számát (18). Alacsonyabb 25(OH)D-vitamin szint (16 ng/ml alatt) katonákban is növelte az infekciós hajlamot, illetve újszülöttekben és gyermekekben az alsó légúti infekciók gyakoriságát (5,13). D-vitamin hatása az autoimmun betegségekre Számos állatmodell kísérlet igazolta a D-vitamin jótékony hatását autoimmun betegségekben, ahol a D- vitamin analógok kivédték, vagy javították az autoimmun encephalitist, arthritist, T1DM-t, gyulladásos bélbetegségeket, lupust, uveitist (12). Humán szervspecifikus autoimmun betegségek tekintetében egy finnországi nagy prospektív vizsgálat szerint (n=10366) az elsõ életévben napi 2000 IU D-vitamin kezelésben részesülteknél 30 éves koruktól kezdve a T1DM rizikója 80%-kal csökkent, még a D-vitamin hiányosoknál 200%-kal emelkedett (11)! Itt jegyzendõ meg, hogy a hazai ajánlás alapján csak napi 400E D-vitamin profilaxisban részesülnek a magyar csecsemõk! Csak remélni lehet, hogy az alacsonyabb D-vitamin bevitelt a kedvezõbb napfényviszonyok kompenzálják legalább a nyári idõszakban, télen azonban ez a lehetõség hiányzik. A D-vitamin hiány diabetes kialakulásában játszott szerepe nyilvánvaló, azt azonban nem tudjuk még, hogy ez a szerep egy közvetlen hatáson vagy az immunrendszer funkciójának zavarán, az autoimmunitás mechanizmusán keresztül érvényesül. A sclerosis multiplex kockázata, relapsus rátája is fordítottan arányos a D-vitamin szinttel (9). Szisztémás autoimmun betegségek esetében nemdifferenciált kollagenosisban szenvedõknél egy D-vitamin analóg rövid távú adagolása javította a Th17/nTreg egyensúlyzavarát azáltal, hogy gátolta a Th17-sejtek IL- 17 citokintermelését és növelte a ntreg sejtek számát (19). Rheumatoid arthritis prevalenciája magasabb északi országokban, ahol gyakoribb a D-vitamin hiány, és a betegség aktivitása is fordítottan arányos a D-vitamin szinttel (14). Számos tanulmány egyéb reumatológiai betegségekben scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, antifoszfolipid szindróma, szisztémás lupus erythematodes szenvedõknél is alacsony D-vitaminszintekrõl tudósít egészségesekhez viszonyítva (16). Az SLE aktivitása szintén fordítottan arányos a D-vitamin szérumszintjével, ami az SLE-sek D-vitamin szupplementációjának a szükségességét veti fel, különös tekintettel arra, hogy a fényérzékenység miatt a betegeket tiltjuk a napozástól! Gyermekkori reumatológiai betegségeket illetõen kevés adatunk van; 113 juvenilis idiopathiás arthritises, SLE-s és juvenilis dermatomyositises gyermeknél érdekes módon a 25(OH)D-vitaminszintek nem voltak alacsonyak (17). Ezeknél a betegeknél azonban nem a betegség kezdetének idején vizsgálták a D-vitamin ellátottságot, hanem hónapokkal, évekkel késõbb, ezért ezekbõl az adatokból az nem derül ki, hogy a betegséget megelõzõen fennálló esetleges D-vitamin hiánynak lehetett e szerepe az autoimmun folyamatok kiváltásában. Befejezés A D-vitaminhiány immunológiai következményei A D-vitamin fontos szerepet tölt be az immunhomeosztázis szabályozásában. Míg az elsõsorban az infekciós immunválaszban jelentõs veleszületett immunitás számos elemét serkenti, addig a saját antigénekkel szembeni tolerancia, a kóros autoimmunitás szabályozásában védõ szerepe igazolható. Az immunrendszer szabályozó funkciója a D-vitaminhiányban csökken, valószínûleg a hiány mértéke és fennállásának idõtartama nagy jelentõséggel bír a betegségek kialakulásában. Az is valószínû bár ez még igazolva nincs, hogy önmagában a D-vitaminhiány és az immunrendszer kontrollálásának csökkenése nem vezet betegséghez, azonban ebben az állapotban egy esetleges fertõzés és p65 17

18 az erre adott kontrollálatlan immunválasz indítja be azokat a folyamatokat, melyek végeredményét látjuk az ismert klinikai kórképekben. Irodalomjegyzék 1. Adams J.S., Hewison M.: Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab., 4(2), 80-90, Baeke F., Korf H., Overbergh L. et al.: Human T lymphocytes are direct targets of 1,25-dihydroxyvitamin in the immune system. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 121(1-2), , Baeke F., Takiishi T., Korf H. et al.: Vitamin D: modulator of the immune system. Curr. Opin. Pharmacol., 10(4), , Chen S., Sims G.P., Chen X.X. et al.: Modulatory effect of 1,25-dihydroxyvitamin on human B cell differentiation. J. Immunol., 179, , Chesney R.W.: Vitamin D and the Magic Mountain: the anti-infectious role of the vitamin. J. Pediatr. 156(5), , Chun R.F., Adams J.S., Hewison M.: Back to the future: a new look at old vitamin D. J. Endocrinol., 198(2), , Ginde A.A, Mansbach J.M., Camargo C.A.: Association between serum 25-Hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the third national health and nutrition examination survey. Arch. Intern. Med., 169, , Gombart A.F.: The vitamin D-antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection. Future Microbiol., 4(9), , 2009 A D-vitaminhiány immunológiai következményei 9. Guillot X., Semerano L., Saidenberg-Kermanac h N. et al.: Vitamin D and inflammation. Joint Bone Spine, 77(6), , Hewison M.: Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 39(2), , Hypponen E., Laara E., Reunanen A. et al.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet, 358, , Kamen D.L., Tangpricha V.: Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med., 88(5), , Laaksi I., Ruohola J.P., Tuohimaa P. et al.: An association of serum vitamin D concentration 40nmol/l with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am. J. Clin. Nutr., 86, , Maruotti N., Cantatore F.P.: Vitamin D and the immune system. J. Rheumatol., 37(3), , Miller J., Gallo R.L.: Vitamin D and innate immunity. Dermatol. Ther., 23(1),13-22, Pelajo C.F., Lopez-Benitez J.M., Miller L.C.: Vitamin D and autoimmune rheumatologic disorders. Autoimmun Rev., 9(7), , Reed A., Haugen M., Pachman L.M. et al.: Abnormalities in serum osteocalcin values in children with chronic rheumatic diseases. J. Pediatr., 116, , Schwalfenberg G.K.: A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol. Food Res., 55(1), , Zöld É., Szodoray P., Gaál J. et al.: D-vitamin-analóg alfacalcidol hatása a regulative T-sejtmûködésre nem differenciált kollagenosisban Magy. Reumatol., 51, 12-20, p65 18

19 A D-vitamin jelentõsége bizonyos endokrin kórképek 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM), inzulinrezisztencia, policisztás ovárium szindróma (PCOS) gyermekkori elõfordulásában Dr. Luczay Andrea, Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest A D-vitamin jelentõsége bizonyos endokrin kórképek Összefoglalás: Az elmúlt évek irodalmi adatai alapján a D- vitamin a jól ismert csonthatásokon kívül a szervezet számos folyamatában szerepet játszik. Alacsony D-vitamin szint esetén nõ az összmortalitás, de fokozódik bizonyos daganatos betegségek, autoimmun kórképek, cardiovascularis kórállapotok megjelenésének gyakorisága is. Ezek az esetek nemcsak a súlyos D-vitaminhiányban, hanem már az enyhébb mértékû D-vitamin elégtelenségben is jelentkezhetnek. A D-vitamin elégtelenségség növeli a T1DM kialakulásának kockázatát, hozzájárul a késõi microvascularis szövõdmények megjelenéséhez, de összefüggés mutatható ki a D-vitamin elégtelenség és az inzulinrezisztencia valamint a PCOS között is. D- vitaminpótlással megfelelõ szérumszint érhetõ el, ami fontos szerepet játszhat a fenti kórformák prevenciójában és esetleges kezelésében is. Kulcsszavak: D-vitamin, 1-es típusú diabetes mellitus, inzulinrezisztencia, policisztás ovárium szindróma Summary: More recently the term vitamin D insufficiency has been used to described low levels of serum 25-hydroxyvitamin D that may be associated with other disease outcomes (malignancies, autoimnune diseases, cardiovascular diseases). However, these diseases may occur not only in the serious Vitamin D deficiency but in the milder Vitamin D insufficiency. The vitamin D insufficiency increases the risk of type 1 diabetes and its microvascular complications. Furthermore vitamin D insufficiency can play a role in insulin resistance and in PCOS. The supplementation of adequate dose of vitamin D may have an important role in the prevention and treatment of the above mentioned diseases. Keywords: vitamin D, type 1 diabetes, insulin resistance, polycystic ovary syndrome, vitamin D supplementation Bevezetés Az elmúlt évtizedben egyre növekvõ mennyiségû adat áll rendelkezésre annak bizonyítására, hogy a D- vitamin jelentõsége messze túlmutat a csont-mineralizációra gyakorolt hatásán. A csonteltéréseket okozó súlyos D-vitaminhiány (szérum koncentráció <10 ng/ml ) mellett bevezetésre került a D-vitamin elégtelenség fogalma is (szérum 25(OH) vitaminszint <30 ng/ml), és a D-vitamin hiány (szérum 25(OH) vitaminszint <20 ng/ml). Az elégtelen D-vitamin szint többek között növeli az összmortalitást, fokozza a cardiovascularis kockázatot, emeli a szisztémás vérnyomást. Megfelelõ D- vitaminszint csökkenti a colon- és az emlõcarcinoma elõfordulását (3,5,8,11, 32). A következõkben a D-vitamin T1DM-ben, inzulinrezisztenciában és policisztás ovárium szindrómában betöltött szerepérõl rendelkezésre álló adatokat foglaljuk össze. D-vitamin és T1DM A hetvenes évektõl a kilencvenes évekig többen közöltek adatokat arról, hogy a diabetes elõfordulása a Skandináv országokban magasabb, mint a Földközi tenger mentén élõk között és ezt a jelenséget már akkor a D-vitaminhiánnyal magyarázták (6,7). Finnországban észlelték azt a jelenséget, hogy a hatvanas évek közepétõl az egy év alatti csecsemõknek adott rachitis profilaxis csökkentésével párhuzamosan elkezdett növekedni a diabetes ben a napi 4500 NE-rõl 2000 NE-re csökkentették a csecsemõk D-vitamin adagját, emellett a 14 év alatti gyermekekben a diabetes incidenciája 15-rõl 26-ra emelkedett ( lakosra vonatkoztatva) a következõ 11 év során ben tovább csökkentették a D-vitamin napi adagját 1000 NE-re. Ezt követõ 17 év során a diabetes incidencia 36/ re emelkedett ben ismét csökkentették 400 NE-re a rachitis profilaxis céljából adott D-vitamin bevitelt. Ezt követõen 2006-ra a 14 év alatt kezdõdõ diabetes incidencia 65/ re nõtt. Hyppönen E. és mtsai (14) megvizsgálták, hogy a két jelenség között milyen összefüggés van. Finnországban gyermek bevonásával végzett vizsgálat során igazolták, hogy azok között, akik az élet elsõ évében legalább napi 2000 IU D-vitamint kaptak 31 éves utánkövetés során mintegy 80%-kal kevesebb volt a diabetes kialakulása, azokhoz képest, akik napi 2000 NEnél kevesebb D-vitamint kaptak. A D-vitamin és a diabetes közötti összefüggés patofiziológiai kapcsolatát vizsgálva már 1980-ban Norman A. és mtsai a Science-ben leírták, hogy D- vitamin hiányban csökken a pancreasban az inzulin szekréció (22). Azóta többen igazolták, hogy a D-vita p65 19

20 min receptorok kimutathatók a hasnyálmirigy béta sejtjeinek felszínén, D-vitamin jelenlétében nõ az inzulin elválasztás (17), a D-vitaminhiány csökkenti az inzulinszekréciót és IGT kialakulásához vezet. Fiatalokban elvégzett vizsgálat szerint a 15 ng/ml alatti 25-hydroxy- D-vitamin szint esetén szignifikánsan magasabb a vércukor értéke, mint a 25 ng/ml feletti csoportban. Egy 5 tanulmányt értékelõ metaanalízis szerint megfelelõ D-vitamin pótlás esetén az T1DM megjelenésének kockázata átlagosan közel 30%-ban csökken. Ez utóbbi esetben az eredmények értékelését és a következtetések levonását nehezíti, hogy obszervációs vizsgálatokról volt szó, nem ismertek pontosan az alkalmazott D- vitamin adagok és nem történt randomizáció sem (22,24,27,34). A D-vitaminhiány a diabetes kialakulásához valószínûleg többféle módon kapcsolódik. Az inzulin termelés befolyásolása mellett a D-vitaminhiánynak az autoimmun folyamatok kialakulásában játszott szerepe is hozzájárul a diabetes kockázatának növekedéséhez. Fontos ezért azt is hangsúlyozni, hogy a patológiai folyamatot nem egy vitaminhiány okozta állapotként kell értelmezni, minta a rachitist. Ami azt jelentené, hogy a D-vitamin szint normalizálása a tünetek megszûnéséhez kellene, hogy vezessen. A D-vitaminhiány a sejtregulációnak egy olyan zavarához vezet, melynek következtében az immunrendszer stabilitása változik meg, eltolódik az egyensúly az autoimmun folyamatok irányában. Így képzelhetõ csak el az, hogyan függhet össze az egy éves kor alatti D-vitamin szupplementáció mértéke és az évtizedekkel késõbb induló diabetes, mely nyilvánvalóan már nem fog meggyógyulni D-vitamin adására. Izgalmas kérdés az, hogy vajon az egy éves kor alatt elmulasztott D- vitamin szupplementáció korrigálható-e késõbbi gyermekkorban alkalmazott a rachitis prevencióhoz hasonló diabetes prevenció céljából adott D-vitaminnal. Másképp megfogalmazva a kérdést, az immuntolerancia kialakulását követõen jelen lévõ D-vitaminhiány is szerepet játszik-e a diabetes kialakulásában. Egyes adatok alapján a diabeteses betegek anyagcserekontroljára is kedvezõ hatású, ha D-vitamin szintjük megfelelõ (1). Nincs azonban meggyõzõ adat arra, hogy az I. típusú diabeteses anyagcserét D-vitaminadással korrigálni, vagy esetleg javítani lehetne. A diabetes késõi szövõdményeinek megjelenését, azonban biztosan befolyásolja a beteg D-vitamin státusza. Diabeteses betegek mintáit vizsgálva a proinflammatoricus állapot túlsúlyát találták, ami a tartós gyulladásos állapot fenntartásával elõsegítheti a késõi szövõdmények megjelenését. Egy közelmúltban megjelent közlemény szerint 517 beteg adatait vizsgálva a D-vitaminhiányos csoportban retinopathia kétszer gyakrabban fordult elõ (18% vs. 9%), nephropathia és neuropathia esetében ebben a betegcsoportban hasonló összefüggés nem volt kimutatható. Két másik tanulmányban összefüggést találtak a D-vitaminhiány és a betegek halálozási adatai között, de a microvascularis szövõdményekkel nem volt hasonló összefüggés igazolható (33,34). A A D-vitamin jelentõsége bizonyos endokrin kórképek natív D-vitamin adással ellentétben az aktív D-vitamin kezelésnek mind kísérletes, mind klinikai körülmények között igazolható hatása volt a microalbuminuria és a proteinuria csökkentésére, illetve megszüntetésére (2,10). Az aktív D-vitamin nefroprotektiv hatása hasonlít az ACE receptor blokkolók hatásához, ami nem meglepõ annak ismeretében, hogy az ACE receptor blokkolók és az aktív D-vitamin térszerkezete annyira hasonló, hogy képesek egymás receptorába bekötni. Így mindegyikük hasonló módon képes az RAAS-t (Renin Angiotensin Aldosteron System) gátolni és a D-vitamin receptorokat stimulálni (9,20,30). Az ellentmondásos adatok ellenére nagyon valószínû, hogy a D-vitamin ellátottság normalizálása kedvezõ hatással van a diabeteses betegek túlélésére (15). Ezért a T1DM-ben szenvedõ gyermekek D-vitaminszintjét érdemes ellenõrizni, és szükség esetén megfelelõ pótlással biztosítani kell a D-vitaminszint normalizálását. D-vitamin és inzulinrezisztencia Az alacsony D-vitaminszint inzulinrezisztenciát okoz. D-vitamin adása növeli az inzulin érzékenységet és javítja a glukóz toleranciát. A magasabb D-vitaminszint szignifikánsan csökkenti a 2-es típusú diabetes mellitus elõfordulását. A D-vitaminhiány és az inzulin rezisztencia közötti összefüggés túlsúlyos egyénekben kifejezettebb volt, mint normál súlyúakban. Inzulinérzékenység szempontjából az ideális szérum D-vitamin koncentráció 30 ng/ml körül van. A 40 ng/ml feletti szérumszint nem javítja tovább az inzulinérzékenységet. A fenti adatok felnõtt populációra vonatkoznak. Hasonló összefüggést gyermekekben sokáig nem sikerült kimutatni. Elõször adoleszcens korú fiatalokon mutattak ki összefüggést az alacsony D-vitaminszint és a metabolikus szindróma komponensei (magas éhomi vércukorszint, emelkedett csípõkörfogat, alacsony HDLkoleszterinszint, emelkedett trigliceridszint, hypertonia) között. Kelly és munkatársai 2011-ben megjelent közleményükben 93 gyermek adatait elemezve pubertas-stádiumra és testtömegindexre korrigálva az adatokat, összefüggést talált az alacsony D-vitaminszint és az inzulinrezisztencia között (19,24,26,29). Míg T1DM-ben nem igazolódott a D-vitamin kezelés kedvezõ hatása a diabetes kezelésére, addig a T2DM-ban az inzulin rezisztenciát lehetett csökkenteni D-vitamin adással. Gesztációs diabetesben írták le azt, hogy igazolt D-vitaminhiány esetén a szülést követõen beadott nagydózisú D-vitamin a D-vitaminszint normalizálása mellett csökkentette az inzulin rezisztenciát, míg a kezeletlen anyákban az inzulin rezisztencia mértéke tovább növekedett (21). Ezek alapján úgy gondoljuk, hogy túlsúlyos, inzulinrezisztencia klinikai és laboratóriumi jeleit mutató gyermekekben a D-vitaminszint normalizálása az egyéb terápiás intervenciók mellett (életmódváltás, diéta) csökkentheti a 2-es típusú diabetes és a cardiometabolicus rizikó kockázatát. Az inzulin rezisztencia és a D-vitamin közötti kapcsolatot egy figyelemre méltó hipotézissel is le lehet p65 20