A minőségellenőrzés szerepe a helyes gyógyszergyártási gyakorlatban

Átírás

1 Debreceni Egyetem rvos és Egészségtudományi Centrum Nukleáris Medicina Intézet Témakörök PET radiogyógyszerek minőségellenőrzése 1. A minőségellenőrzés szerepe a helyes gyógyszergyártási gyakorlatban 2. A F[FDG] minőségellenőrző vizsgálatai Dr. Jószai István Vegyész, minőségellenőrző laborvezető 3. A CMetionin minőségellenőrzése A radiogyógyszerkészítés szabályai, aktivitásszámítás Radiogyógyszerészet gyakorlat november Műszerek kvalifikálása, vizsgálati módszerek validálása A minőségellenőrzés szerepe a helyes gyógyszergyártási gyakorlatban 1. Milyen PET radiogyógyszereket ismer? 2. Mo.on melyek használatosak a humán diagnosztikában? 1. Pl.: FFDG, CMetionin, Cacetát, FFMIS, [ C]PIB 2. FFDG, CMetionin, Cacetát

2 Gyógyszergyártás Magyarországon bármilyen gyógyszergyártási tevékenység (ideértve a gyógyszer hatóanyagok gyártását, csomagolását, gyógyszerkészítmények gyártását, felszabadítását, minőségellenőrző vizsgálatát) csak a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség és Szervezetfejlesztési Intézet rszágos Gyógyszerészeti Intézet (GYEMSZI GYI) által kibocsátott, érvényes gyógyszergyártási engedély birtokában végezhető. A gyártóhelynek az érvényes törvényeknek, rendeleteknek és GMP irányelveknek megfelelően kell működnie. A gyógyszergyártási engedély jogosultjának biztosítania kell, hogy az általa gyártott termékek megfelelőek legyenek arra a célra, amire szánták őket, és hogy a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek. Ezen kívül, ezek a termékek nem veszélyeztethetik a betegeket azzal, hogy nem kielégítő a biztonságuk, a minőségük vagy a hatékonyságuk. A elyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) irányelvei. A hatályos európai irányelv (Eudralex Volume IV) fordítása 3. verzió, július 1., rszágos Gyógyszerészeti Intézet A helyes gyártási gyakorlat a gyógyszeripari minőségbiztosításnak az a része, amelynek révén biztosítható, hogy a gyógyszert úgy gyártsák és ellenőrizzék, hogy az megfeleljen az előírt követelményeknek, a forgalomba hozatali engedélyben foglaltaknak és alkalmas legyen arra a célra, amire engedélyezték. A minőséggel kapcsolatos ügyek megbízható megoldására olyan egységesen szervezett és hibátlanul működő minőségbiztosítási rendszerre és minőségellenőrzésre van szükség, amelybe a GMP vagyis a elyes Gyógyszergyártási Gyakorlat nemzetközi szabályai is beépültek. GMP (Good Manufacturing Practice), helyes gyógyszergyártási gyakorlat A elyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) irányelvei. A hatályos európai irányelv 2012 (Eudralex Volume IV) fordítása 3. verzió, július 1., rszágos Gyógyszerészeti Intézet. 6 A Nukleáris Medicina Intézet gyógyszerésze beleegyezésével gyárthatóe eddig nem törzskönyvezett jelzett vegyület humán célra? Magyarországon ki végezhet gyógyszergyártást? NEM!!! Gyógyszergyártási engedéllyel rendelkező gyártóhely!!!

3 A minőségellenőrzés helye a helyes gyógyszergyártási gyakorlatban MINŐSÉGELLENŐRZÉS A minőségellenőrzés által kiadott eredményeket felülbírálhatja a gyártás vezetője? ELYES GYÓGYSZERGYÁRTÁSI GYAKRLAT MINŐSÉGBIZTSÍTÁS ELŐÁLLÍTÁS NEM!!! A minőségellenőrzés szerepe a gyógyszergyártásban A minőségellenőrzés felépítése CÉL FELADAT A MINŐSÉG PNTS MEGÁLLAPÍTÁSA GYÓGYSZER Rendszeralkalmasság MINTAVÉTEL, MINTAELŐKÉSZÍTÉS VIZSGÁLAT DKUMENTÁCIÓ MÓDSZERFEJLESZTÉS KVALIFIKÁLÁS ÉS VALIDÁLÁS ELLENMINTÁK TÁRLÁSA STABILITÁS VIZSGÁLAT ALAPKÖVETELMÉNYEK MEGFELELŐ FELSZERELÉS KÉPZETT SZEMÉLYZET JÓVÁAGYTT ELJÁRÁSK A MINTAVÉTELEZ, A VIZSGÁLATZ 2012 Minőségellenőrzés Műszerek és vizsgálati módszerek minősítése kvalifikálás és validálás

4 Minőségellenőrző labor Mire van szükség a minőségellenőrzés kialakításakor? 1. Megfelelő berendezés 2. Képzett személyzet 3. Jóváhagyott eljárások Bejárat Anyagátadó zsilip Tisztatérből (C)

5 Tisztatéri követelmények a részecskeszám tekintetében Izotópmunkahely Mintaelőkészítés A elyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) irányelvei. A hatályos európai irányelv 2012 (Eudralex Volume IV) fordítása 3. verzió, július 1., rszágos Gyógyszerészeti Intézet A F[FDG] gyártásából származó szennyező anyagok F[FDG] minőségellenőrzés A c A c Ac [ 1 8 F] F Tf Ac Ac Ac Tf= S 2 CF 3 Ac F Ac Ac A c Ac F Ac Cl glucose F A F[FDG] ELŐÁLLÍTÁSÁNAK LÉPÉSEI F IZTÓP ELŐÁLLÍTÁS CIKLTRNNAL A SZINTÉZISPANEL ÉS AZ SZTÓBERENDEZÉS TISZTÍTÁSA A F[FDG] SZINTÉZISE KÉSZ TERMÉK ACETNITRIL [ 16 ] 2 13 N ETANL ACETN KRYPTFIX F p VIZUÁLIS ELLENŐRZÉS TARGETFÓLIA 48 V Ac F[FDG]

6 atóanyag azonosítás és radiokémiai tisztaságvizsgálat normál fázisú PLC módszerrel A FFDG minőségellenőrzése során milyen minőségi paramétereket kell vizsgálnunk? 1. Radiokémiai tisztaság 2. ldószermaradvány 3. Kriptofix tartalom 4. p 5. Radionuklidos tisztaság 6. Vizuális ellenőrzés atóanyag: F[FDG] PLC rendszer: PLC pumpa Injektor Gázmentesítő egység Kromatográfiás oszlop JASC PU2080 Rheodyne 7725i, 20µl loop JASCDG RI detektor Knauer K2301 Radioaktivitás (RA) detektor Interfész LiChrocart LiChrosper 100 N 2, 250 4,5 mm 5µm ATMKI LCNet II/ADC Szennyező: Ac F[FDG] Kromatográfiás körülmények: 2,5 ml/min,izokratikus elúció. Kiértékelő 2012 szoftver ChromPass Ver C 2 Ac Ac Ac 25ºC F Injektált térfogat: 20 µl Eluens: 95:5 V/V% acetonitril:víz elegy Standard: 19 F [FDG] Mintaelőkészítés: Ac 1:1 standard oldat: F [FDG] minta atóanyag azonosítás és radiokémiai tisztaság vizsgálat kromatogramja 200 Radioaktivitás detektor Törésmutató detektor DETEKTRVÁLASZ, mv RADIKÉMIAI TISZTASÁG: %TERÜLET > 96% Ac F[FDG] F[FDG] ATÓANYAG AZNSSÁG: IDŐ = ±5% 19 F[FDG] IDŐ, perc A FFDG PLC vizsgálatából milyen információt nyerünk? 1. Radiokémiai tisztaság 2. Azonosítás

7 PLC rendszer AUTSAMPLER RI DETEKTR PUMPA KLNNA RA DETEKTR INTERFACE BX A FFDG PLC vizsgálata során milyen detektort alkalmazunk a radioaktív komponensek kimutatására? SLVENT RGANIZER 1. Radioaktivitás detektor DEGASSER UV DETEKTR Radiokémiai tisztaság vizsgálat radiotlc módszerrel A radiokémiai tisztaság vizsgálat radiotlc kromatogramja atóanyag: F[FDG] Szennyező: Ac F[FDG] F C 2 Ac Ac Ac Ac RADIKÉMIAI TISZTASÁG: %TERÜLET > 95% F TLC rendszer: Kromatográfiás körülmények: radiotlc szkenner GMC béta detektor Szoftver minigita Star (raytest)5 Beta Detector GMC (raytest) GINA Star TLC (raytest) Silica gel 60F254 típusú kromatográfiás vékonyréteg Eluens 95:5 V/V% acetonitril:víz elegy Kifejlesztési idő: 45 perc

8 RadioTLC rendszer GMC BETA DETEKTR A FFDG TLC vizsgálata során milyen radioaktív komponenseket tudunk kimutatni? SZKENNER 1. Szabad F 2. FFDG 3. Acetilezett FFDG ldószermaradványok gázkromatográfiás meghatározása ldószermaradvány vizsgálat kromatogramja Szennyezők Megengedett koncentráció (mg/ml) acetonitril 0,52 aceton 6,25 etanol 6,25 Mintaelőkészítés: 5 µl Metanol (ISTD) (0,6 g/l) 95 µl F[FDG] minta A gázkromatográf egységei: Clarus 500 GC FID detektorral NCI 901 Interfész boksz TotalChrom Client/Server and Workstation Software Kromatográfiás körülmények: Kolonna: Porabond U., 25m, 0,32mm, 7 µm. Detektor: FID Injektor hőmérséklete: 250 C Detektor hőmérséklete: 250 C Vivőgáz nyomása: 30 psi Split arány: 15 Levegő: 45 ml/min idrogén: 450 ml/min Injektált térfogat: 1 µl őmérséklet program: 60 C 1 perc, 2 C/perc 100 C Belső standard: metanol

9 Clarus 500 gázkromatográf A FFDG gázkromatográfiás vizsgálata során milyen komponenseket tudunk kimutatni, ehhez milyen detektort és típusú kolonnát kell alkalmazni? 1. Etanol aceton, acetonitril 2. Lángionizációs (FID) detektor 3. Kapilláris kolonna γspektrometriás vizsgálatok A F[FDG] γspektruma Radionuklidos azonossági a vizsgálat Követelmény Vizsgálat gyakorisága EGYSÉGEK TÍPUS 2,5E06 5 kev 5 kev energia csúcs etente 2,0E06 109,7 perc ± 5% etente Ge félvezető detektor Főerősítő, nagyfeszültségű tápegység, előerősítő tápegység GEM 10P4 Canberra CPS 1,5E06 1,0E06 Radionuklidos tisztaság t vizsgálat Követelmény Vizsgálat Személyi számítógép analizátor kártyával Canberra 5,0E05 Szennyező radionuklid max 0,1% etente gyakorisága Eu152 Energiakalibrálás 0,0E ENERGIA, kev

10 Kryptofix tartalom meghatározása színfoltteszt módszerrel Kryptofix tartalom meghatározása színfoltteszt módszerrel Kryptofix Követelmény: 2,2 mg/v V maximálisan felhasznált mennyiség 8 ml Követelmény Vizsgálat gyakorisága 1 FDG készítmény 2 Kryptofix oldat (275µg/ml) <275µg/ml Minden sarzsból 3 Fiziológiás sóoldat A F[FDG] minőségellenőrzés összesített eredménye Gyártás szám Gyártás időpont (2007) Kémhatás (p) min. 5, max. 8 Rad.kém.tisztaság PLC, min 96% Rad.kém.tisztaság TLC min 95% ldószer maradék Etanol, max.: 6,25 mg/ml ldószer maradék Aceton, max.: 6,25 mg/ml ldószer maradék Acetonitril, max.: 0,52 mg/ml Kriptofix Koncentráció <275 mg/ml Radionuklidos tisztaság >99.5 % Felezési idő: 109, 7 perc 5 % (104,25,2) perc CMetionin minőségellenőrzés , 27 98, 74 <0,035 0, 091 0, 041 <275 >99,5%/3,6 perc , 07 98, 22 0, 166 0, 544 0, 034 < , 14 98, 33 1, 258 0, 851 0, 034 < , 27 98, 34 0, 131 0, 205 0, 042 < , 30 99, 00 0, 731 0, 269 0, 051 < , 98, 69 1, 034 0, 702 0, 132 < , 26 98, 67 <0,035 0, 224 0, 034 < , 08 98, 55 0, 881 0, 795 0, 037 < , 19 98, 75 0, 104 0, 232 0, 043 < , 24 98, 79 <0,035 0, 081 0, 054 < , 33 98, 85 <0,035 0, 105 0, 035 < , 68 98, 09 1, 7 1, 036 0, 073 < , 99 97, 10 0, 472 0, 307 0, 084 < , 22 98, 73 1, 040 0, 6 0, 192 <275 >99,5%/3,6 perc S N 2 C 3 I I C 3 S Lomocisztein LMetionin N 2

11 A CMetionin minőségi követelményei Radiokémiai tisztaság Radiokémiai tisztaság: Radionuklidos tisztaság: ATÓANYAG CMetionin %os aránya >95%. Enantiomer tisztaság: L CMetionin %os aránya >90%, D CMetionin %os aránya <10%. 5 kev fotocsúcs %os aránya >99%. p vizsgálat: indikátorpapír: 4,58,5. 3 [ C] S CMetionin N 2 C 2 Kémiai tisztaság: omocisztein: 2mg/Vml0,2 mg/ml, Metionin: 2mg/Vml0,2 mg/ml. Azonosítás: Egyéb vizsgálat: sterilitás, bakteriális endotoxin. radionuklidos: 5 kev, t 1/2 =19,920,9perc, kémiai: 2012 t R =5%. 41 CMetioninS,Sdioxid SZENNYEZİK 3 [ 3 [ C] N 2 C] N 2 S S 3 [ C] C C 2 2 CMetioninSoxid CMetanol Radiokémiai tisztaság Radiokémiai tisztaság Kromatográfiás körülmények: Kromatográfiás körülmények: Nucleodur C Pyramid, 5 µm kromatográfiás oszlop Eluens K 2 P 4 (p=3,3) MetioninS,Sdioxid Nucleodur C Pyramid, 5 µm kromatográfiás oszlop Eluens K 2 P 4 (p=3,3) CMETININ 1 ml/perc 1 ml/perc Törésmutató detektor Radioaktivitás detektor Kromatografálási idı: 10 perc Metanol METININ Kromatografálási idı: 10 perc MetioninSoxid

12 Enantiomer tisztaság Enantiomer tisztaság ATÓANYAG SZENNYEZİ Kromatográfiás körülmények: 2 N S S N 2 LiChrospher C, 5 µm kromatográfiás oszlop Eluens: 30mM NaAc, 17mM Lprolin, 8mM CuAc 2 2 ml/perc Radioaktivitás detektor D( C)METININ L( C)METININ C C 3 3 Kromatografálási idı: 15 perc L CMetionin D CMetionin Enantiomer tisztaság Kémiai tisztaság Kromatográfiás körülmények: Kromatográfiás körülmények: LiChrospher C, 5 µm kromatográfiás oszlop Eluens: 30mM NaAc, 17mM Lprolin, 8mM CuAc 2 L( C)METININ Nucleodur C Pyramid, 5 µm kromatográfiás oszlop Eluens K 2 P 4 (p=3,3) 1 ml/perc omocisztein Metionin 2 ml/perc UV/Vis detektor: 225 nm Radioaktivitás detektor Kromatografálási idı: 10 perc Kromatografálási idı: 15perc

13 A CMetionin kísérleti gyártás mintáinak minőségellenőrzése Gyáráti tétel Radioké miai tisztaság >95% Enantiomer tisztaság >90% Kémiai tisztaság <0,2mg/ml Radionukli dos tisztaság >99% Felezési idı 19,920, ,7 54,3 99,990 20,4 Műszerek kvalifikálása, vizsgálati módszerek validálása ,6 99,3 0,02 99,997 20, ,6 99,4 0,02 99,998 20, Műszerkvalifikáció Tervezési kvalifikálás (Design qualification D.Q.) A készülék specifikációjával szemben támasztott igények megfogalmazása Telepítési kvalifikálás (Installation qualification I.Q.) A készülék üzembe helyezése Működési kvalifikálás (perational qualification.q.) A készülék helyes működéséről való megbizonyosodás Üzemelési kvalifikálás (Performance qualification P.Q.) A rendszer az alkalmazott minőségellenőrzési vizsgálatokhoz felhasználható MCL Network of the Council of Europe, Quality assurance document, PA/P/MCL (07) 48 DEF Qualification of equipment core document, EDQM EDQM European Directorate for the Quality of Medicines & ealthcare 51 Egy PLC rendszer radioaktivitás detektora javításon esett át. Milyen típusú kvalifikáláson kell átesnie a rendszernek? IQ Q PQ

14 Linearitás vizsgálat LINEARITÁS y = 2,1669x R 2 = 0, ,000 10,000 Milyen célt szolgál a műszerek üzemelési kvalifikálása? Area arány 8,000 6,000 Követelmény: R 2 >0,99 4,000 2,000 A műszer megfelelően működik a készítmény vizsgálati körülményei között! , Koncentráció arány KR0201/2 A CLARUS 500 GC kvalifikálása RSD % Csúcsterület = 0,64% RSD % retenciós idő = 0,54% Ismételhetőség Miért fontos, hogy lineáris tartományban mérjen a műszerünk? Követelmény: RSD % < 1% 100 ( yi y) 2 RSD % = y n 1 A vizsgálandó komponens tartalmát pontosan tudjuk meghatározni! ahol, yi y n az egyes mérési eredmények (oldószeristd csúcs alatti terület arányok) a mérési eredmények átlaga a mérési eredmények száma KR0201/2: A CLARUS 500 GC kvalifikálása

15 Vizsgálatvalidálás Vizsgálat típusa Azonosítás Szennyezők Vizsgálata Teljes vizsgálat Vizsgálat típusa Azonosítás Szennyezők Vizsgálata Teljes vizsgálat Validálási paraméter elyesség Pontosság Ismételhetőség Középfokú precizitás Specifikusság Kimutathatósági határ Meghatározási határ Linearitás Tartomány mennyiség kimutatás Validálási paraméter mennyiség kimutatás Egy módszerrel szennyező komponensek mennyiségi Ismételhetőség meghatározását kívánjuk megoldani. Középfokú precizitás Az eljárás minősítése során milyen paraméterekre kell validálni? elyesség Pontosság Specifikusság Kimutathatósági határ Meghatározási határ Linearitás Tartomány IC guideline Validation of analytical procedures: text and methodology Q2(R1) 2012 IC International Conference on armonisation A FFDG azonosítás és radiokémiai tisztaságvizsgálat validálása KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! Vizsgált paraméter Követelmény Eredmény Az [ F]FDG azonosítási vizsgálatának validálása Linearitás R 2 >0,990 R 2 =0,9965 Kimutatási határérték (LD) < 1 mg/ml 0,09 mg/ml Specifikusság R S >1,5 3,856,92 Robosztusság R S >1,5 1,924,74 Az [ F]FDG radiokémiai tisztaság vizsgálatának validálása Linearitás R 2 >0,990 [ F]FDG R 2 = 0,9985 Ac[ F]FDG R 2 = 0,9972 Precizitás RSD % <1% 0,08% Specifikusság R S >1,5 4,595,01 Robosztusság R S >1,5 2,004,87 VR0902/1: A 2[F]FDG azonosítását és radiokémiai tisztaságát meghatározó PLC módszer validálása MINŐSÉGELLENŐRZÉS