AZ ULTRAHANGGAL MÉRT MAGZATI MEDENCECSONTOK ÁLTAL BEZÁRT SZÖG ÉS A GYAKORI ANEUPLOIDIÁK KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS

Átírás

1 AZ ULTRAHANGGAL MÉRT MAGZATI MEDENCECSONTOK ÁLTAL BEZÁRT SZÖG ÉS A GYAKORI ANEUPLOIDIÁK KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS Készítette: Dr. Belics Zorán Témavezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok (vezeto: Dr. Tulassay Zsolt, egyetemi tanár) Magzati és újszülöttkori orvostudomány (programvezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár) Szigorlati bizottság: Elnök: Tagok: Dr. Fekete György, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Dr. Tóth Zoltán, egyetemi tanár Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Szülészeti és Nogyógyászati Klinika Dr. Csapó Zsolt, egyetemi docens Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinika Opponensek: Dr. Hüttl Kálmán, egyetemi docens Semmelweis Egyetem Ér- és Szívsebészeti Klinika Radiológiai Diagnosztikai Központ Dr. Aranyosi János, egyetemi adjunktus Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Szülészeti és Nogyógyászati Klinika

2 AZ ULTRAHANGGAL MÉRT MAGZATI MEDENCECSONTOK ÁLTAL BEZÁRT SZÖG ÉS A GYAKORI ANEUPLOIDIÁK KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS Doktori (Ph.D.) értekezés Dr. Belics Zorán Témavezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok (vezeto: Dr. Tulassay Zsolt, egyetemi tanár) Magzati és újszülöttkori orvostudomány (programvezeto: Dr. Papp Zoltán, egyetemi tanár) Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem Doktori Iskola 2005

3 TARTALOMJEGYZÉK 1. BEVEZETÉS CÉLKITUZÉSEK A LEGGYAKRABBAN ELOFORDULÓ ANEUPLOIDIÁK JELLEMZOI A 21-es trisomia A 18-as trisomia A 13-as trisomia ANYAG ÉS MÓDSZER EREDMÉNYEK A vizsgálatsorozat általános értékelése Szurovizsgálatként történo alkalmazás jellemzoi Különbözo nemu magzatokban mért csíposzög nagyságának összehasonlítása Reprodukálhatósági vizsgálatok A csíposzög nagyságának összehasonlítása a terhességi kor függvényében MEGBESZÉLÉS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS... 76

4 10. IRODALOM Saját közlemények jegyzéke Az értekezés témájában megjelent saját közlemények Az értekezésben fel nem használt saját közlemények Az értekezés témájával kapcsolatos saját eloadáskivonatok Az értekezésben fel nem használt saját eloadáskivonatok ÖSSZEFOGLALÁS SUMMARY... 91

5 1. BEVEZETÉS A szülészet-nogyógyászati gyakorlatban a különbözo vizsgálati módszerekkel (pl. fetopathológiai vizsgálatok, postnatalis pediátriai-, antropológiai- és képalkotó vizsgálatok) bizonyított eltérések antenatalis feltérképezésére és tanulmányozására kiemelt szükség van, mivel a felkutatott anomáliák dönto többsége felhasználható a praenatalis ultrahangszurések során is. A magzati autosomalis trisomiák a leggyakrabban eloforduló magzati chromosoma-rendellenességek, amelyek közül a 21-es trisomia elofordulási gyakorisága a legnagyobb. Jelenlegi ismereteink szerint, a chromosoma-rendellenességek gyakorisága az összes fogamzásra vonatkoztatva elérheti a 75%-ot, azonban ez az arány a terhesség folyamán folyamatosan csökken a spontán szelekció eredményeként (76,77) Az un. természetes kiválasztódás ellenére a chromosoma-rendellenességek születéskori gyakorisága még így is aránylag magas (1/180-ra teheto), így értheto, hogy megelozésük igen fontos, amelyre a társadalom igényt is tart. A magzati chromosoma-rendellenességek megelozése napjainkban kizárólag az ún. secundaer preventio, a praenatalis szuro- és diagnosztikai vizsgálatok révén lehetséges, azonban a hatékony szurés jelenleg nem tekintheto megoldottnak. A praenatalis diagnosztikai vizsgálatok az 1960-as évek végén, az 1970-es évek elején kezdtek teret hódítani (32,67). Az 1980-as évek közepén, az anyai vérszérum alpha-fetoprotein (AFP) koncentrációjának a terhesség 16. hetében történo meghatározásával a chromosomarendellenességek általános praenatalis szurése is kezdetét vette (81). Az elkövetkezo évtizedekben több új biokémiai marker felfedezésére is sor került. Jelenleg az un. triple (szérum AFP, estriol E3, human choriogonadotropin hcg) és quad (inhibin-a meghatározással kiegészített triple ) teszt a leghatékonyabb eszköze a biokémiai szuréseknek. A chromosoma-rendellenességek praenatalis szurésének hatékonysága tovább fokozódott a terhességi ultrahangvizsgálatok elterjedésével. Az ultrahang elso szülészeti

6 alkalmazása Ian Donald ( ) nevéhez fuzodik, aki egyúttal 1961-ben elsoként írt le ultrahangvizsgálattal felismerheto magzati fejlodési rendellenességet (25) ben Benacerraf és mtsai ismertették az elso ultrahang-markert (rövid magzati combcsont), amely felhasználható a magzati 21-es trisomia praenatalis ultrahangszurésében (9,53). A gyakorlatban ez a felismerés jelentette az ultrahangszurovizsgálatok elterjedésének kezdetét. Az elmúlt évtizedek során, az ultrahangtechnika robbanásszeru fejlodésével, illetve az intenzív kutatások eredményeként, számos olyan további ultrahangeltérés került felismerésre és ismertetésre, amely felhasználható a magzati aneuploidiák antenatalis szurésében. A leggyakrabban eloforduló magzatai aneuploidiák közül, a 21-es, 18-as és 13-as trisomia számos jól definiált major és minor rendellenességgel társulhat, amelyek a praenatalis ultrahangvizsgálat során viszonylag jó eséllyel kiszurhetok. Az ultrahangszurés hatásfokát tovább növelheti egyéb, antropológiai-, pediátriai- vagy fetopathológiai vizsgálatokkal jól definiált magzati eltérések praenatalis feltérképezése és kivizsgálása. Ezen utóbbi feltételezésbol kiindulva kíséreltem meg egy új ultrahang-marker megtalálását, amely reményeim szerint hozzájárulhat a magzati aneuploidiák praenatalis ultrahangszurésének eredményesebbé tételéhez. Az értekezésben ismertetni kívánom mindazokat a tapasztalatokat, amelyeket a magzati medencecsontok által bezárt szög (csíposzög) ultrahangvizsgálatával és mérésével szereztem. Az értekezés tárgyát képezi azoknak az eredményeknek az elemzése, amelyeket az egészséges, valamint a 21-es, a 18-as és a 13-as trisomiás magzatok mért eredmények összehasonlításával kaptam. Tárgyalni kívánom a felmerült korlátokat és lehetséges mérési hibákat, amelyeket a vizsgálatok és az eredmények értékelése során tapasztaltam.

7 2. CÉLKITUZÉSEK 1. Ismertetni a medencecsontok által bezárt szög vizsgálatával és mérésével szerzett tapasztalataimat a leggyakrabban eloforduló magzati aneuploidiák (21-es, 18-as, 13- as trisomia) ultrahangszurésében: a) mérési metodika, b) ultrahangvizsgálat módja. 2. Statisztikai jellemzok alapján, külön-külön értékelni a szurovizsgálat használhatóságát a: a) a 21-es trisomia, b) a 18-as trisomia és a c) 13-as trisomia praenatalis ultrahangszurésében. 3. Meghatározni azt a határértéket (szög nagyságot), amely mellett a medencecsontok által bezárt szög a leheto legnagyobb hatékonysággal használható fel a magzati chromosoma-rendellenességek antenatalis ultrahangszurésében. 4. Megvizsgálni, hogy van-e különbség a különbözo terhességi korban (elso versus második trimester) elvégzett vizsgálatok eredményei között. 5. Meghatározni, hogy a terhességnek melyik az a legkorábbi idoszaka, amikor a magzati medencecsontok az ultrahangvizsgálat során vizualizálhatók, illetve az általuk bezárt szög mérheto. 6. Megvizsgálni, hogy a csíposzög nagyságában van-e kimutatható különbség a különbözo nemu magzatokban mért értékek között.

8 7. Értékelni a különbözo vizsgáló személyek által elvégzett vizsgálatok eredményeit, illetve meghatározni, hogy a vizsgálat milyen mértékben reprodukálható. 8. Meghatározni, hogy változik-e a medencecsontok által bezárt szög értéke a magzati csontos medence különbözo síkjaiban (cranio-caudalis irány), és meghatározni azt a síkot, amely a mérés szempontjából optimálisnak tekintheto. 9. Ismertetni azokat a leggyakoribb korlátokat és akadályokat, amelyek a ultrahangvizsgálat során megnehezíthetik vagy megakadályozhatják a magzati medencecsontok által bezárt szög mérését.

9 3. A LEGGYAKRABBAN ELOFORDULÓ ANEUPLOIDIÁK JELLEMZOI Jelen esetben szükségesnek tartom a leggyakrabban eloforduló magzati aneuploidiák rövid jellemzését, mivel a szövodo anatómiai eltérések megismerése segítséget nyújt a társuló ultrahang-eltérések megértéséhez A 21-es trisomia A 21-es trisomia (1. ábra), amely klinikailag Down-syndromaként jelenik meg, elofordulási gyakorisága Magyarországon 1/800 élveszületésre teheto. 1. ábra. A 21-es chromosoma trisomiája A Down-syndroma jellemzo küllemmel járó, súlyos mentális és gyakran többszörös szervi, illetve szervrendszeri fejlodési rendellenességekkel társuló kórkép.

10 A betegek 100%-ában legalább 4, 89%-ában pedig legalább 6 rendellenessége figyelheto meg az alábbiak közül: lapos arcél (90%) az izületek hyperflexibilitása (80%) redokbe emelheto bor (80%) szivárványhártya pontozottság (80%) a medence dysplasiája (70%) rendellenes fülkagylók (60%) 2 ujjpercbol álló V. ujj (60%) 4 ujjas tenyéri barázda (majombarázda) (45%) A Down-syndromás gyermekekre jellemzo a microcephalia, brachycephalia és a lapos occiput. Az arc jellegzetessége a lapos arcél, a felfelé és kifelé ferdevágású (mongoloid) szemrések, hyperthelorismus és sok esetben epicantus is látható. Az orr kicsi, az orrgyök benyomott, az orrcsont rendszerint hiányzik (2., 3. ábra). A gyermekek szájából rendszerint kilóg a nagy, barázdált és középvonali fissura nélküli nyelv. A fülkagylók kicsik, mélyen ülnek, a helixek lefelé hajlottak. A bor, különösen a tarkótájon redokbe emelheto. A végtagok is jellegzetesek: a kéz rövid és széles, jellemzo a négyujjas árok (majombarázda), az ujjak rövidek, az esetek felében fordul elo clinodactylia. Gyakran az V. ujj két ujjpercbol áll. A lábakon jellemzo az un. szandálárok (plantáris árok az öregujj és a második lábujj közötti távolság a szokottnál nagyobb). Az izületek lazák, hyperflexibilisek. A beteg gyermekek medencéje jellegzetes: az ilium hátsó görbülete igen kifejezett (1), az acetabularis szög kisebb, a sacro-iliacalis izületben külso elfordulás látható (51), az iliacalis szárnyak kifejezetten nyitottak (38), az átlagosnál hosszabb medencecsontok (38).

11 2. ábra. A magzati orrcsont vizsgálata (transvaginalis vizsgálat, 14. terhességi hét) ORRCSONT 3. ábra. A magzati orrcsont hiánya 21-es trsiomiás magzatban (transvaginalis vizsgálat, 14. terhességi hét) A 21-es trisomiával társuló gyakoribb rendellenességeket a 1. táblázatban foglaltam össze, ahol az anomaliákat különbözo szervek, illetve szervrendszerek szerint csoportosítottam.

12 1. táblázat. A 21-es trisomiában megfigyelheto rendellenességek (31) Központi idegrendszer rendellenességei Agy Kisagy hemispherium hypoplasia Corpus callosum hypoplasia Az átlagosnál alacsonyabb súly Gerincvelo Szurkeállomány hypoplasia Atlanto-occipitális vagy atlanto-axiális instabilitás Alzheimer elváltozások Cardiovascularis rendellenességek Fallot tetralógia VSD Kettos kiáramlású bal kamra Pulmonalis hypertensio Pulmonalis vascularis sclerosis Gastrointestinalis rendellenességek Oesophagus atresia Duodenum atresia Pancreas annulare Hirschsprung betegség Anorectalis rendellenességek Rectus diastasis Köldöksérv Hepatomegalia A máj zsíros elfajulása Vese rendellenességek Hydronephrosis Vesedysplasia Vese haemangioma Csontváz- és végtagok rendellenességei Jellegzetes medence Rövidebb végtagok 2 ujjpercbol álló V. ujj Majombarázda Szandálárok Clinodactylia Endocrinológiai betegségek Hypothyreosis Korai pubertás Diabetes mellitus Hyperthyreosis Genitalis hypoplasia Adrenalis hyperplasia Immunrendszer T-sejtes (cellularis) immundeficientia Thymus hypoplasia Lép: lymphocyta szám elégtelenség Hematológiai rendellenességek Polycythaemia Leukaemia Myelopriliferativ betegségek IUGR Mentális retardáció

13 A következo táblázatban (2. táblázat) a 21-es trisomiával társuló rendellenességek elofordulási gyakoriságát ismertetem. 2. táblázat. A 21-es trisomiával társuló rendellenességek elofordulási gyakorisága KOPONYA Brachycephalia 75% (44,68) SZEMEK Szivárványhártya pontozottság 85-98% (44,68) Epicanthus 57-79% (44,68) ORR Benyomott orrgyök 83-87% (44,68) FÜLEK Redozött helix/dysplasticus fül 34-43% (44,68) Kicsi fülkagyló 80% (79) SZÁJ Nyitott száj 40-65% (44,68) Lefele forduló szájzugok 84% (88) Gótikus szájpad 68% (44) Rendellenes fogazat 31% (44) NYAK Rövid nyak 70% (44) Redokbe emelheto bor 60-87% (44,68) SZÍV Congenitális rendellenességek 46-62% (39) MELLKAS XII. borda rendellenességek. Férfiak: 15%, Nok: 26% (80) Pectus excavatum 14-18% (24,68) Pectus carinatum 6-11% (24,68) HASFAL Rectus diastasis 76-87% (24,47) Omphalocele 89% (68) GASTROINTESTINÁLIS Congenitális rendellenességek 10-12% (20,42) Duodenum atresia 4-7% (70) Anus atresia 3% (17) VÉGTAGOK Rövid és széles kéz 38-61% (44,68) 4 ujjas tenyéri barázda (majombarázda) 57-60% (44,68) 2 ujjpercbol álló V. ujj 51% (44,68) Brachyclinodactylia 48-50% (63,68) Clinodactylia 55% (69) Syndactylia 21-25% (29,69) Szandálárok 64-96% (44,68) VÁZ- ÉS IZOMRENDSZER Izületek hyperflexibilitása 60-92% (44,68)

14 Az ismertetett morfológiai eltérések közül az eddigi tapasztalatok alapján csak bizonyos eltérések használhatók fel a trisomia praenatalis ultrahangszurése során. A 21-es trisomiában ultrahangvizsgálattal fellelheto rendellenességeket két nagy csoportba lehet sorolni: major vagy strukturális eltérések (az életet veszélyezteto vagy az élettartamot megrövidíto, a társadalomba való beilleszkedést akadályozó tényleges strukturális eltérések, amelyek lehetnek lethálisak, súlyosak és enyhék) minor eltérések (önmagukban nem kóros, enyhe eltérések, amelyek nem jelentenek sem funkcionális, sem jelentos esztétikai hátrányt). A 21-es trisomiával leggyakrabban társuló strukturális vagy major rendellenességek közé a szívfejlodési rendellenességek, a diaphragma hernia, a magzati hydrops (4. ábra), valamint a cysticus hygroma (5. ábra) sorolhatók (62). A 21-es trisomiás magzatokban megfigyelheto strukturális vagy major rendellenességeket a 3. táblázatban foglaltam össze (összehasonlítás céljából a táblázatban egyúttal összefoglaltam a többi aneuploidia gyakoribb major rendellenességeit is).

15 3. táblázat. A chromosoma-rendellenességekkel leggyakrabban társuló major rendellenességek (64) 21-es trisomia 18-as trisomia 13-as trisomia Szívfejlodési rendellenességek Szívfejlodési rendellenességek Szívfejlodési rendellenességek Cysticus hygroma Cysticus hygroma Cysticus hygroma Major rendellenességek Duodenum atresia Omphalocele Omphalocele Cerebellaris dysgenesia Micrognathia Spina bifida Kampó alakú kéz/csukló Radius aplasia Dongaláb Facialis anomáliák Nyúlajak, farkastorok Központi idegrendszeri rendellenességek Echogen vesék Urogenitalis rendellenességek Polydactylia Rocker-bottom feet

16 4. ábra. Magzati hydrops (transavaginalis vizsgálat, 13. terhességi hét, harántmetszeti kép) 5. ábra. Cysticus hygroma (transvaginalis vizsgálat, 13. terhességi hét, hosszanti metszet) Ritkán ugyan, de a terhesség 20. hete elott felismert duodenalis atresia, különösen, ha oesophagus atresiaval is társul, utalhat magzati 21-es trisomiára (26,66,82).

17 Meglepo, hogy a major rendellenességek a 21-es trisomiás magzatok igen alacsony százalékában ismerhetok fel a terhesség 20. hete elott (62). Ezt a megállapítást jól tükrözi Paladini és mtsai munkája, ahol a szerzok arról számolnak be, hogy a magzatok karyotypusának ismeretében, optimális terhességi korban (24 terhességi hét), optimális vizsgálati körülmények között (központban történo magzati echocardiographia) elvégzett ultrahangvizsgálatok esetén, a felismert rendellenességek közé a kisfokú kamrai sövény-defektust (VSD) is beszámítva, a magzati szívfejlodési rendellenességek a 21-es trisomiás magzatok valamivel több mint 50%-ban ismertok fel (65). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a major rendellenességek szurésével szerzett tapasztalatokkal szemben [a terhesség második harmada során észlelheto major anomáliák, a 21-es trisomiás magzatok körülbelül 20%-ában detektálhatók (36, 46,54,58,72)], a major és minor eltérések együttes szurésével a 21-es trisomiás magzatok megközelítoleg 50-70%-a (62), egyes adatok alapján 80%-a (10,11,59) szurheto ki a terhesség második harmadában. Napjainkig számos, a 21-es trisomiával összefüggo, a terhesség középso trimesterben ultrahangvizsgálattal felismerheto minor eltérést ismertettek (10,11,59,61,86,84), amelyeket a 4. táblázatban foglaltam össze, ahol a jobb összehasonlítás érdekében feltüntettem a 18-as és 13-as trisomiára jellemzo ultrahangmarkereket is.

18 4. táblázat. A leggyakrabban eloforduló aneuploidiákra jellemzo minor rendellenességek (64) 21-es trisomia 18-as trisomia 13-as trisomia Hyperechogen papillaris izom Hyperechogen papillaris izom Vastag tarkótáji redo IUGR IUGR Hyperechogen papillaris izom Minor rendellenességek Rövid humerus és femur Rövid humerus és femur Pyelectasia Hyperechogen bélkacsok Pyelectasia Ventriculomegalia (középsúlyos) Clinodactilia Szandálárok Széles csíposzög Arteria umbilicalis singularis Plexus chorioideus cysta Brachycephalia Arteria umbilicalis singularis Pericardialis effusió Jobb-bal szívfél disproportio Nagy esetszámú tanulmányok adatai arra következtetnek, hogy a 4. táblázatban összefoglalt minor eltérések közül a gyakorlatban legnagyobb hatékonysággal a megvastagodott tarkótáji redo (6. ábra), a hyperechogen bélkacsok, az egynél több, egy, vagy kétoldali hyperechogen papillaris szívizom (7. ábra), a rövidebb magzati humerus és femur, valamint a pyelectasia használhatók fel, mivel felismerésük könnyen elsajátítható és kivitelezheto (62).

19 6. ábra. A nyaki redo mérésére alkalmas harántmetszeti kép (12. terhességi hét; transvaginalis ultrahangvizsgálat) 7. ábra. Hyperechogen papillaris izom látható a magzati szív bal kamrájában (transabdominalis vizsgálat, 19. terhességi hét)

20 A rendelkezésre álló adatok azt bizonyítják, hogy a magzati 21-es trisomia kockázata jelentosen emelkedik az ultrahangvizsgálat során felismert minor eltérések számának arányával (62). Fontosnak tartom kiemelni, hogy habár a legjobb felismerési arányt a különbözo ultrahang-markerek kombinációjával lehetséges elérni (emelkedik az ultrahangszurés szenzitivitása), ezzel párhuzamosan a fals-pozitív esetek aránya is emelkedik, ami növeli az alacsony rizikócsoportba tartozó terheseknél végzett invazív beavatkozások számát (27,49). Az ultrahang-markerek klinikai értelmezésének optimalizálása érdekében Benacerraf és mtsai, a chromosoma-rendellenességek ultrahangszurésének gyakorlatában is jól hasznosítható pontrendszert dolgoztak ki (10,11,16). Az általuk kidolgozott pontrendszerben a major rendellenességek és a vaskos tarkótáji redo pontértéke ketto, az összes többi minor eltérésé pedig egy (5. táblázat). 5. táblázat. Benacerraf és mtsai által kidolgozott, a 21-es trisomia ultrahangszurésében hasznosítható pontrendszer Rendellenesség Pontérték Tarkótáji redo vastagsága = 6 mm 2 pont Major rendellenességek 2 pont Echogen belek 1 pont Rövid humerus/femur 1 pont Pyelectasia 1 pont A pontrendszer alkalmazásával, két pontos határérték esetén a módszer szenzitivitása 73%, a fals pozitív arány 4% (16). Hasonló megfontolásból, Nyberg és mtsai egy másik módszert, az un. Age-adjusted ultrasound risk assessment (AAURA) módszerét dolgozták ki. A módszer lényege a felismert ultrahang-markerek valószínuségi aránya és az anyai korból adódó kockázat egységbe rendezése (59).

21 Mindkét módszer jól hasznosítható a 21-es trisomia praenatalis szurésében, segítségükkel az érintett magzatok közel 80 %-a kiszurheto (10,11,59). A fentiekben említett, jól ismert minor eltérések mellett több olyan rendellenesség is ismert, amelyek alkalmazásával a 21-es trisomia praenatalis ultrahangszurésének hatékonysága növelheto. Azonban az eddig elvégzett vizsgálatok adatai alapján még nem áll rendelkezésre elegendo információ arra vonatkozóan, hogy módunkban álljon reális képet alkotni a praenatalisan végzett ultrahang-szurésékben betöltött szerepükrol. A Down-syndromás újszülöttek csontos medencéjének rendellenességei több mint négy évtizede ismertek (18). Említést érdemel, hogy a medence elváltozásainak némelyikét már maga John Langdon Down is felismerte az 1860-as évek második felében (43). Többségük viszont a késobbi évszázadok során, döntoen az antroplógiai, majd idovel a radiológiai vizsgálatok elterjedésével került feltérképezésre. A legkorábban elvégzett röntgenológiai kutatások (postnatalis vizsgálatok) elsosorban a betegek medencéjének morfológiai eltérései és az aneuploidiák közötti összefüggéseket vizsgálták (18,19) ban Caffey és Ross elsoként ismertették és foglalták össze azokat a jellegzetes morfológiai eltéréseket, amelyek jellemzoek a Down-syndromás betegek csontos medencéjére (18). Ezeket a megállapításokat késobb, az elvégzett radiológiai és pathológiai vizsgálatok eredményei alapján több szerzo is megerosített (1,28,33,34,38,48,51,56,78). Történelmi érdekességként megemlíteném, hogy az 50-es évek második felében, csecsemokben a Down-syndroma radiológiai diagnózisa alapvetoen a betegek medencéjének antero-posterior (AP) röntgenfelvételének elemzésén, a sajátságos dysmorfológiai jellegzetességek felismerésén alapult. Ebben az idoben a morfológiai elemzéseket eredetileg az acetabulum magasságában történt röntgen-felvételeken végezték, ezek leginkább a csípo körüli medencekontúrok és a medencecsontok oldalsó szélének vizsgálatából álltak. Az elvégzett vizsgálatok eredményei alapján a Down-syndromás betegek több mint 80%-ban megfigyelhetok voltak a medence

22 csontjainak rendellenességei. Ezek közé tartozott a tágabb, kiszélesedett csíposzög is. A korabeli leírások alapján ez a jellegzetes, kiszélesedett csíposzög megjelenésében leginkább, egy megnyúlt görbületre hasonlított. Ugyanebben az idoben, néhány kutató megkísérelte az említett antero-posterior irányú röntgenvizsgálatokkal megállapított eltérések további vizsgálatát, a röntgenológiai diagnosztikai lehetoségek további fejlesztését. Ennek érdekében a vizsgálatokat úgy végezték el, hogy a Down-syndromás betegekben a medencérol cranio-caudalis irányban készítettek röntgen-felvételeket és ezeken elemezték a látható eltéréseket (1,38,51). Kaufmann és mtsai (38), valamint Mortensson és mtsai (51) a vizsgálatokat postmortem végezték el. Velük ellentétben, Andren és mtsai (1) a vizsgálatokat in vivo végezték el, mégpedig úgy, hogy a Down-syndromás csecsemoket a röntgenasztalon kometszo helyzetbe helyezték el, a röntgen-felvételeket caudalisan kezdték végezni és a test hosszanti irányú tengelye mentén haladtak cranialis irányban (1). A felsorolt három tanulmány szerzoi a Down-syndromás betegek jellegzetes eltéréseinek hátterében az alábbi rendellenességeket találták: az ilium hátsó részén lévo görbület igen kifejezett (1), a sacro-iliacalis izületben külso elfordulás látható (51), az iliacalis szárnyak kifejezetten nyitottak (38). A Computer Tomográfia (CT-képalkotás) megjelenése megerosítette a korábban leírt, fentiekben említett röntgen-eltéréseket (8. ábra). A technika feltételek korszerusítésével további vizsgálatok elvégzésére nyílt lehetoség, amelyek újabb információkkal szolgáltak a trisomiával összefüggésbe hozható rendellenességek feltérképezéséhez. (28,94).

23 8. ábra. Az egészséges (fehér) és a Down-syndromás (szürke) csecsemo medencéjérol készült harántmetszeti CT-felvételek egymásra helyezésének számítógépes interpretálása (28). A szerkesztett CT-felvétel alapján jól látható a medencecsontok által bezárt szög különbsége. A praenatalis vizsgálatok terén nélkülözhetetlennek bizonyult ultrahangtechnika robbanásszeru fejlodésével, a jobb felbontás és az ebbol következoen elérheto részletgazdagabb ultrahangkép generálása lehetové tette a 21-es trisomiás magzatok medencéjének áttekintését is. Ezáltal megvalósulhatott a korábbi röntgenológiai tanulmányokban leírt sajátságos eltérések ultrahangvizsgálattal történo felismerése (9., 10. ábra).

24 9. ábra. 21-es trisomiás magzat medencecsontjainak bezárt szöge (transabdominalis vizsgálat, 19. terhességi hét, harántmetszeti kép) a) bal oldali medencecsont b) gerinc c) jobb oldali medencecsont d) magzati húgyhólyag a) d) b) c)

25 10. ábra. Ikerterhesség (transabdominalis vizsgálat, 22. terhességi hét, a magzati medence harántmetszeti képe): a) B magzatnál cytogenetikai vizsgálattal igazolt normális karyotypus (csíposzög nagysága 64,5 o ), b) A magzatnál cytogenetikai vizsgálattal igazolt 21-es trisomia (csíposzög nagysága 103 o ) a) b)

26 3.2. A 18-as trisomia A 18-as trisomia (11. ábra), amely klinikailag Edwards-syndromaként jelenik meg, jellegzetes multiplex malformatiós syndroma képét mutatja. Jellemzo a jellegzetes koponya, a szív és a vesék fejlodési rendellenességei, a campto- vagy clinodactylia, a tenyéren megfigyelheto majombarázda, az alacsony születési súly stb. 11. ábra. A 18-as chromosoma trisomiája A 18-as trisomiaval társuló leggyakoribb rendellenességeket, szervek illetve szervrendszerek szerinti csoportosításban a 6. táblázatban foglaltam össze.

27 6. táblázat. 18-as trisomiaval társuló rendellenességek (31) Cranio-facialis rendellenességek Dolichocephalia Promineáló occiput Microcephalia Benyomott orrgyök Hypertelorismus Microstomia Micrognathia Nyúlajak/farkastorok Alacsonyan ülo abnormális fülek Külso hallójárat atresia (ritka) Choana atresia Arányaiban kicsi arc Gótikus szájpad Alacsony hajvonal Cardiovascularis rendellenességek VSD ASD Dysplasticus billentyuk Bal szívfél hypoplasia Kettos kiáramlású jobb kamra Coarctatio aortae Rendellenes coronalis arteriák Nagyér transpositio Fallot tetralógia Dextrocardia Diffúz myocardialis fibrosis Endocardialis fibroelastosis Mitralis atresia Thoracoabdominalis rendellenességek Rövid nyak Rövid sternum Kis emlobimbó Köldök- és lágyéksérv Rectus diastasis Szuk medence Urogenitális rendellenességek Patkóvese Ectopiás vese Hydronephrosis Megaloureter vagy kettos ureter Vese hypoplasia Kettos vesemedence és ureter Húgycso atresia Megacystis Hydrourether Húgyhólyag diverticulosis Fiúk Hypospadiasis Cryptorchismus Leányok Hüvely agenesia (ritka) Clitoris hypoplasia Kisajak hypoplasia Méh fejlodési rendellenességek Petefészek hypoplasia Csontváz- és végtagok rendellenességei Campodactylia Clinodactylia Hypoplasiás, hyperconvex körmök Comb adductios korlátozottsága Radius hypoplasia vagy aplasia Hüvelykujj aplasia Hüvelykujj kettozöttség Rocker-bottom feet A II. és III. ujj syndactyliája Postaxialis hexadactylia Medial aplasia Phocomelia Dongaláb Felhajló sarok

28 Ultrahangvizsgálattal a terhesség második harmadában felismerheto, és a magzati 18-as trisomiával összefüggésbe hozható rendellenességek igen változatosak (3., 4., 7. táblázat). A táblázatokban felsorolt major rendellenességeken kívül, 18-as trisomiával társulhat még vermis agenesia (60,83), valamint kizárólag vékonybélkacsokat tartalmazó omphalocele (57,12) is. A terhesség harmadik harmadában 18-as trisomiára utalhat a magzati növekedés polyhydramnionnal szövodött visszamaradása (intrauterin growth retardation IUGR) is (62). A minor rendellenességek közül leggyakrabban plexus chorioides cysta (12. ábra), eperalakú magzati koponya (54), arteria umbilicalis singularis (23) észlelheto. Idonként kimutathatók hyperechogen bélkacsok is (35). Irodalmi adatokra hivatkozva, felismert magzati plexus chorioideus cysta (CPC) esetén a szóban forgó aneuploidia kockázatának mértéke nem mutat összefüggést azzal, hogy az elváltozás egy vagy kétoldali, viszont egyes megfigyelések arra utalnak, hogy a nagyobb méretu CPC (CPC>10 mm) fokozottabb kockázatot jelent (52). A major és minor rendellenességek együttes ultrahang-szurésével a 18-as trisomiás magzatok 80%-a szurheto ki a terhesség középso harmadában (62).

29 12. ábra. A magzati koponya harántmetszeti képén a bal oldali plexus chorioideusban kürülírt echomentes képlet (cysta) látható (transabdominalis vizsgálat, 20. terhességi hét).

30 7. táblázat. A 18-as trisomiara utaló ultrahangeltérések major és minor rendellenességek (37) Központi idegrendszer rendellenességei Gastrointestinalis rendellenességek CPC Omphalocele Meningomyelocele Diaphragma hernia Tágabb cysterna magna Oesophagus atresia Kisagy hypoplasia Urogenitalis rendellenességek Corpus callosum agenesia Patkó vese Microcephalia Cysticus vese dysplasia Cranio-facialis rendellenességek Hydronephrosis Eperalakú koponya Egyoldali vese agenesia Alacsonyan ülo, rendellenes fülek Csontváz- és végtagok rendellenességei Micrognathia Egymást fedo ujjak Vaskos tarkótáji redo Végtagok reductiós rendellenességei Cardiovascularis rendellenességek Dongaláb ASD Rocker-bottom feet VSD Kicsi placenta Kettos kiáramlású jobb kamra IUGR Coarctatio aortae Polyhydramnion A szív dextropositiója Magzatmozgási rendellenességek Chordae tendinae meszesedése Arteria umbilicalis singularis A köldök vénában pulzatilis áramlás detektálása Pitvari összehúzódás alatti kóros áramlás detektálása AV septum defektus

31 3.3. A 13-as trisomia A 13-as chromosoma trisomiájának (13. ábra) következményeként létrejövo jellegzetes multiplex malformatiós tünetegyüttes Patau-syndromáként ismert. A betegség leggyakoribb jellemzoi: az arc- és agykoponya deformitások, a holoprosencephalia-sequentia, az abnormális fülek, a tenyéren megfigyelheto harántbarázda (majombarázda), valamint a veleszületett szívhibák (8. táblázat). A betegek mind vakok, süketek, epilepsiásak és mentálisan erosen retardáltak. A 13-as trisomia igen súlyos elváltozás, a magzatok többsége méhen belül elhal. A terhesség elso harmadában bekövetkezett spontán vetélések egyik gyakori oka. 13. ábra. A 13-as chromosoma trisomiája

32 8. táblázat. 13-as trisomiaval társuló rendellenességek (31) Központi idegrendszer rendellenességei Holoprosencephalia Kisagy rendellenességei Corpus callosum agenesia Anencephalia Microcephalia Dandy-Walker syndroma Cardiovascularis rendellenességek VSD ASD Dextrocardia Pulmonalis billentyu stenosis Nagyér transpositió Kettos kiáramlású jobb kamra Coarctatio aortae Thoracoabdomialis rendellenességek A tüdo rendellenes lebenyezettsége Tüdohypoplasia A máj rendellenes lebenyezettsége A bélkacsok malrotatiója Hypoplasiás/malrotált/hydropicus epehólyag Cholestasis Omphalocele Gastroschisis Járulékos lép Ectopiás lép Meckel diverticulum Köldök-és lágyék sérv Adrenalis hypoplasia Urogenitalis rendellenességek Kettozött vese és ureter Hydronephrosis és hydroureter Vese dysplasia Patkó vese Fiúk Hypospadiasis Cryptorchismus Micropenis Testis agenesia Leányok Clitoris hypertrophia Méhfejlodési rendellenességek Csontváz- és végtagok rendellenességei Mélyen ülo, sokszor csökevényes fülek Hiányzó philtrum Proboscis Arcközépvonal rendellenességek Nyúlajak/farkastorok Hypotelorismus Micrognathia Rocker-botom feet Dongaláb Flexiós kontrakturák Kéz és láb hexadactylia Kisujj clinodactylia Camptodactylia XII. borda hypoplasia vagy aplasia Medence hypoplasia Kyphoscoliosis Arteria umbilicalis singularis Polyhydramnion Oligohydramnion

33 A 13-as trisomia számos ultrahangeltéréssel társulhat (9. táblázat). Ezen aneuploidiával társuló major rendellenesség közül a központi idegrendszer rendellenességei (holoprosencephalia, corpus callosum agenesia, vermis agenesia, Dandy-Walker syndroma), valamint velocso záródási rendellenességek figyelhetok meg a leggyakrabban (62). Ugyancsak gyakoriak az arcfejlodési rendellenességei (cyclopia, hypotelorismus, szájpad- és ajakhasadék), az urogenitalis, és a végtagfejlodési rendellenességek, valamint a cysticus hygroma (62). A minor anomáliák közül 13-as trisomiával gyakran társul az oldalsó agykamra középsúlyos tágulata (14. ábra), hyperechogen bélkacsok, vagy hyperechogen papillaris izom. A major és minor rendellenességek együttes ultrahang-szurésével a 13-as trisomiás magzatok körülbelül 90%-a szurheto ki a terhesség második trimestere során (62). 14. ábra. Magzati ventriculomegalia (transabdomianlis ultrahangvizsgálat, 21. terhességi hét, harántmetszeti kép)

34 9. táblázat. A 13-as trisomiában leggyakrabban megfigyelheto ultrahang-eltérések Központi idegrendszer Has Holoprosencephalia Oldalkamra tágulat Cysterna magna tágulat Microcephalia Omphalocele Hyperechogen bélkacsok Húgyhólyag exstrophia Vese Arc Echogen vesék Ajak/szájpad hasadék Cyclopia Arc hypoplasia Hypotelorismus Nyak/hydrops Vaskos tarkótáji redo Cysticus hygroma Hydrops Megnagyobbodott vesék Hydronephrosis Végtagok Polydactylia Rocker-bottom feet Egymást fedo ujjak Szívfejlodési rendellenességek IUGR Egyéb Arteria umbilicalis singularis

35 4. ANYAG ÉS MÓDSZER Prospektiv kohorsz tanulmány formájában, öt éves idoszak alatt (1999 és 2004 között), a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nogyógyászati Klinikán, 1928 magzatban mértem meg a medencecsontok által bezárt szög nagyságát. A méréseket a terhesség elso és a második trimesterében történo ultrahangvizsgálatok során végeztem. Az ultrahangvizsgálatok 1999 és 2002 között Ultramark 4-es és Ultramark 9-es vizsgálóberendezésekkel (Ultramark 4 and 9, Advanced Laboratories Technology, Bothwell, WA, 3,5 MHz curved array transabdominalis transducer és 5,0 MHz convex transvaginalis transducer), 2002-tol GE Voluson 730PRO és Medison SA9900 vizsgálóberendezésekkel (GE Medical System Kretztechnik GmbH & Co OHG, AC2-5 transabdominalis és IC5-9 transvaginalis curved array transducer; Medison Co., LTD, EC4-9ES transvaginalis és C3-7IM transabdominalis curved array transducer) végeztem. A vizsgált terhesek többsége alacsony szérum AFP (AFP < 8 MoM) szint, idos anyai és/vagy apai életkor (35 év feletti anyai, 45 év feletti apai életkor), terhelo szülészeti anamnesis, vagy kóros ultrahanglelet miatt jelentkeztek klinikánk Genetikai Tanácsadásán. A genetikai tanácsadás keretében történt az ultrahangvizsgálatok többsége (1928 vizsgálatból 1355, 70,28%). A további vizsgálatokat és méréseket (29,72%), a rutin terhességi ultrahang-szurovizsgálatok során (a gestatio elso és második harmadában, hét, illetve hét) végeztem el a vizsgálatokat és a méréseket. A magzat fekvésének, a placenta elhelyezkedésének és a magzatvíz mennyiségének meghatározását követoen megmértem az embryo vagy a magzat biometriai paramétereit: a terhesség 14. hetéig az embryo vagy magzat ülomagasságát (CRL - Crown-Rump Length);

36 a 14. terhességi héttol a következo biometriai mutatókat mértem: Biparietalis átméro - BPD (Biparietal Diameter) Occipitofrontalis átméro - OFD (Occipitofrontal Diameter) Fej körfogat - HC (Head Circumference) Has körfogat - AC (Abdominal Circumference) Combcsont hossza - FL (Femur Length), szükség esetén felkarcsont hossza - HUM (Humerus Length). Értekezésemben, kizárólag azokat az eseteket dolgoztam fel, amelyeknél a vizsgálat a terhesség 11. és 24. között hete történt. Tapasztalataim szerint, a jelenlegi legmodernebb technikai feltételek mellett, a medencecsontok a szóban forgó terhességi korban válnak láthatóvá, továbbá, az általuk bezárt szög nagysága ugyancsak a gestatio 11. héttol vizsgálható legkorábban. Az embryot vagy magzatot az érvényben lévo szakmai protokoll (MSZNUT 2003 évi ajánlása) szerint vizsgáltam meg. A fentiekben felsoroltakat követoen látótérbe hoztam az embryo vagy a magzat medencéjét, majd annak transversalis síkjában, cranio-caudalis irányban azt megvizsgáltam. A medence transversalis síkjában, az ultrahang-vizsgálófej finom mozgatásával, az embryo vagy magzat medencecsontjai divergáló hyperechogen vonalként jelentek meg. A megfelelo metszeti kép eléréséhez idonként ki kellett várni az embryo vagy magzat megmozdulását, ami értheto módon megnövelte a vizsgálati idot, de a leghosszabb vizsgálat sem tartott 5 percnél tovább. Minden esetben, megfelelo metszeti síkban (az embryo vagy magzat medencéjének megfelelo magasságában) videóprinter segítségével, fotódokumentációt készítettem. A képekhez csatoltam az aktuális írásos leletet, amely tartalmazta az embryo vagy magzat aktuális méhen belüli fekvését, a placenta elhelyezkedését, a magzatvíz aktuális mennyiségét, a magzat biometriai adatait, valamint az esetlegesen látható rendellenességek leírását.

37 2002-ig az Ultramark 4-es és Ultramark 9-es ultrahangkészülékeken végzett vizsgálatok képén (videóprinter: SONY SN-19954) végeztem el a méréseket. Az ultrahang-képen vonalzó segítségével mindkét oldalon meghosszabbítottam a medencecsontokat. Tapasztalatom szerint a mérés eredményét nem befolyásolta, hogy a csont belso vagy külso széle mentén húztam meg a vonalat, viszont lényeges volt, hogy a vonal mindkét oldalon a csont identikus szélén haladjon (16. ábra). A medencecsontok meghosszabbítását követoen, szögméro segítségével megmértem a medencecsontok által bezárt szög nagyságát. A szög értékét fokban fejeztem ki. A vizsgálat lépéseinek menetét az általam szerkesztett sematikus ábrán szemléltetem (15. ábra).

38 15. ábra. A vizsgálat menete 2002-ig. A magzat medencéjének sematikus képe (a), a medencecsontok meghosszabbítása (b), a medencecsontok által bezárt szög mérése (c) a) b) c)

39 16. ábra. A medencecsontok által bezárt szög mérése a magzati medence transversalis síkjában 2002-ig tol, a GE Voluson 730PRO és Medison SA9900 ultrahangkészülékek használatával lehetoség nyílt arra, hogy a csíposzöget közvetlenül a vizsgálat közben mérjem meg (17, 18. ábra). A mérést a következoképpen végeztem: a magzati medence transversalis síkjának megfelelo magasságú metszetében, a képet a freeze gomb segítségével kimerevítettem, a készülékbe beépített un. hip joint mérovel megmértem a szög nagyságát (virtuálisan meghosszabbítva a kétoldali medencecsontokat, a képernyon egyúttal megjelent a bezárt szög fokban kifejezett értéke is).

40 Az új berendezések biztosította körülmények között elvégzett vizsgálatok több szempontból is elonyösebbek voltak, amelyek közül csak a leglényegesebbeket emelném ki: a vizsgálat ideje és körülményessége számottevoen csökken a csíposzög nagyságának az értéke közvetlenül a vizsgálat alatt meghatározható a vizsgálat alatt is lehetoség nyílik az esetleges sík-korrekciók elvégezésére A korábbiakhoz hasonlóan minden vizsgálatnál készült fotódokumentáció SONY UP- 895MDW és SEIKO Precision VP-1200 videóprinter segítségével (17., 18. ábra). A kép tartalmazta a magzati medence transversalis síkjában virtuálisan meghosszabbított medencecsontokat és a csíposzög aktuálisan mért értékét is. A szög értéke fokban volt megadva. A 2002 elott elvégzett vizsgálatokhoz hasonlóan, a GE Voluson 730PRO és Medison SA9900 ultrahangkészülékeken elvégzett vizsgálatok fotódokumentációjához is csatoltam az aktuális ultrahangvizsgálat írásos leletét. A leletezés metodikája megegyezett a korábbiakban leírtakkal. Az esetek dokumentálását és archiválását nagy gondossággal végeztem, így bármikor lehetoség van a vizsgálati leletek ismételt esetben eltéro szempontok alapján történo újrafeldolgozására.

41 17. ábra. A medencecsontok által bezárt szögének mérésének menete 2002 után. Magzati medence transversalis metszete (I. lépés) 18. ábra. A medencecsontok által bezárt szögének mérésének menete 2002 után (II. lépés). A mért szög értéke a vizsgálat során közvetlenül megjelenik a kétoldali medencecsontok virtuális meghosszabbítása után.

42 A vizsgált terhesek és magzatuk adatait, a csatolt írásos leletek alapján (anyai életkor, terhességi hét, a mért szög nagysága, látható ultrahangeltérések stb.) Microsoft Office Excel táblázatban (Microsoft, Redman, Wash) gyujtöttem össze. A vizsgálatokat prospektív kohorsz tanulmány formájában végeztem el. A betegek vizsgálata anamnesticus adatok, AFP-érték és az esetleges chromosomavizsgálat eredményének ismerete nélkül történt. A terheseket nyomonkövettem, majd az adatok feldolgozása során áttanulmányoztam a terhesség kimenetelét, illetve a chromosoma-vizsgálat eredményét. Az anya életkorára, a terhességi korra, valamint a mért szög nagyságára vonatkozó adatok bemutatása az átlagérték és a szórás (átlag ±SD) megadásával történik. Az adatgyujtést követoen, az adatok feldolgozása során ismerté vált magzati karyotypusok alapján beteg (21-es, 18-as és 13-as trisomiás magzatok) és egészséges (normális karyotypusú magzatok) csoportot állítottam fel. A 21-es trisomiás, a 18-as trisomiás és a 13-as trisomiás magzatoknál mért szög nagyságát összehasonlítottam az egészséges magzatokban mért szög értékével, a mért értékek alapján kiszámítottam a vizsgálat következo mutatóit: szenzitivitását, specificitását, pozitív és negatív prediktív értékét. A 21-es trisomiás magzatoknál kiszámítottam a fals pozitív esetek arányát is. Részletesen elemeztem, hogy hogyan változik a vizsgálat specificitása, szenzitivitása, pozitív és negatív prediktív értéke a szöghatár függvényében (70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110 fok). A vizsgálat eredményeinek szemléltetésére a ROC (Receiver Operating Characteristic) analízist alkalmaztam.

43 A kétmintás Student-féle t-próba az egészséges és a 21-es, a 18-as és a 13-as trisomiás magzatokban mért szög nagyságának összehasonlítására szolgált. Az eredményt akkor tartottam szignifikánsnak, ha p <0,001. A reprodukálhatósági vizsgálatot, az interobserver hiba meghatározására, a következoképpen végeztem: egy véletlenszeruen kiválasztott betegnél ugyanazon vizsgálat során két szakember egymás után végzete el a szög mérését. A két vizsgáló a vizsgálat ideje alatt nem ismerte a másik által mért szög nagyságát (n=43). A statisztikai analízis során átlagértéket, szórást (átlag ±SD), variációs együtthatót számoltam és Bland-Altman tesztet használtam. Szignifikánsnak tekintettem a különbséget, ha a kétmintás Student-féle t-próba során p <0,001 volt. Az adatok feldolgozása során összehasonlítottam két különbözo gestatiós korban mért szög értékét is. A vizsgálatokat a következok szerint végeztem: 44 esetben a medencecsontok által bezárt szög értékének mérése, ugyanazon betegnél, két különbözo terhességi korban történt. A korábbi terhességi korban mért csíposzög értéket a következo vizsgálat elvégzése során nem ismertem. A korai (döntoen elso trimesteri) és a késobbi (második trimesteri) vizsgálatok két csoportjának adatainak bemutatása az átlag ±SD megadásával történik. A statisztikai elemzéskor variációs együtthatót számítottam és Bland-Altman tesztet használtam. A két csoport közötti statisztikai szignifikancia számításához kétmintás Student-féle t-próbát alkalmaztam, ahol a szignifikancia kritériuma: p <0,001 volt. A magzati csontos medence transversalis síkjáról cranio-caudalis irányban sorozatfelvételeket készítettem annak érdekében, hogy meghatározzam azt a síkot (medence magasságot), amelyben a medencecsontok által bezárt szög mérése a legmegfelelobb.

44 Megvizsgáltam, hogy a különbözo nemu egészséges magzatok között kimutatható-e szignifikáns különbség a medencecsontok által bezárt szög mért nagyságában (n=75). A vizsgálat szempontjából véletlenszeruen kiválasztott eseteknél a terhesek nyomonkövetése során vagy az elvégzett chromosoma-vizsgálat eredményébol, vagy az újszülött adataiból szereztem tudomást a magzat nemérol. A különbözo nemu magzatokban mért csíposzög értékeinek jobb szemléltetésére, az adatok alapján hisztogramokat készítettem. A statisztikai analízis során átlagértéket, szórást (átlag ±SD) számoltam. A statisztikai szignifikancia számításához kétmintás Student-féle t-próbát alkalmaztam. A szignifikancia kritériuma: p <0,001 volt.

45 5. EREDMÉNYEK fel. Az 1928 vizsgált magzatból a disszertációban 1836 esetet (95,23%) dolgoztam A tanulmányból 92 esetet (4,77%) zártam ki az alábbiakban felsorolt okok miatt: 85 esetben (4,41%) a szög mérésének a körülményei nem voltak megfeleloek (85-bol 80) - döntoen az embryo, vagy a magzat kedvezotlen elhelyezkedése miatt, vagy a magzat karyotypusa eltért a vizsgálat besorolási kritériumaitól (85-bol 5) - csak az egészséges és a 21-es, 18-as és 13-as trisomiás magzatokat vizsgáltam. 7 esetben (0,36%) a terhesség magzati malformatió miatt, a házaspár kérésére, az érvényes jogszabályok értelmében, muvi megszakításra került, így ezekben az esetekben nem álltak rendelkezésre a karyotypusra vonatkozó adatok. Az 1836 vizsgált magzatból, 1754 magzat (95,53%) volt egészséges. 82 magzatnál (4,47%) citogenetikai vizsgálatokkal igazolt chromosoma-rendellenesség állt fenn: 21-es trisomia: 50 eset 18-as trisomia: 16 eset 13-as trisomia: 11 eset egyéb chromosoma-rendellenesség: 5 eset. Az egyéb chromosoma-rendellenességek közé tartozó öt esetet [46,X0 (n=2), 47,XXY (n=2), 47,XXX (n=1)] kizártam a vizsgálatokból. Az 1836-ból 1240 esetben (67,54%) történt cytogenetikai diagnosztikai vizsgálat (10. táblázat). A fennmaradó esetekben a szülészeti dokumentációból szereztem meg a terhesség kimenetelére vonatkozó adatokat.

46 10. táblázat. A cytogenetikai vizsgálatok végzésének indikációi az általam feldolgozott beteganyagban. INDIKÁCIÓ ESETEK SZÁMA SZÁZALÉK Egészséges (n=1158) Anyai életkor > 35 év ,79 Alacsony Se-AFP ,20 Ultrahang eltérés ,00 Egyéb ,01 21-es trisomia (n=50) Anyai életkor > 35 év Alacsony Se-AFP 2 4 Ultrahang eltérés 7 14 Egyéb as trisomia (n=16) Anyai életkor > 35 év 11 68,75 Alacsony Se-AFP - 0 Ultrahang eltérés 3 18,75 Egyéb 2 12,5 13-as trisomia (n=11) Anyai életkor > 35 év 6 54,55 Alacsony Se-AFP - 0 Ultrahang eltérés 5 45,45 Egyéb - 0 Az egyes chromosoma-rendellenességek elofordulását az összes vizsgált esetre és az összes kóros esetre vonatkoztatva a 11. táblázatban foglaltam össze.

47 11. táblázat. A 21-es, a 18-as, a 13-as trisomia, valamint az egyéb chromosoma- rendellenességek százalékos megoszlása Chromosomarendellenesség Az összes kóros esetre (n=82) vonatkozatott százalékos megoszlás Az összes vizsgált esetre (n=1836) vonatkoztatott százalékos megoszlás 21-es trisomia 60,97% 2,72% 18-as trisomia 19,51% 0,87% 13-as trisomia 13,41% 0,60% Egyéb 6,11% 0,28% 100% 4,47% A vizsgálat idején az átlagos anyai életkor a 21-es trisomiás magzatokat viseloknél 36,24 ± 7,07 év volt (15-46 év között). A 18-as trisomiás magzatokat viseloknél az átlagos anyai életkor 36,44 ± 6,80 év volt (26-45 év között), a 13-as trisomiás magzatokat viseloknél pedig 33,90 ± 6,49 év volt (27-44 év között). Az egészséges magzatokat viseloknél az anyai átlag életkor 29,76 ± 5,27 év volt (15-49 év között). A vizsgált beteganyagban az átlagos terhességi kor a következo volt: egészséges magzatok esetében 19,11 ± 3,17 hét (11-24,6 hét között) 21-es trisomiás magzatok esetében 20,41 ± 2,51 hét (13,2-24,2 hét között) 18-as trisomiás magzatok esetében 20,05 ± 2,29 hét (14-23 hét között) 13-as trisomiás magzatok esetében 20,56 ± 2,12 hét (18-24,4 hét között)

48 A terhességi kor megoszlását az egészséges és a beteg magzatok számának függvényében a 12. táblázatban foglaltam össze. 12. táblázat. A terhességi kor megoszlása a vizsgált magzatok számának függvényében Terhességi kor (hét) Egészséges 21-es trisomia 18-as trisomia 13-as trisomia (2,85%) , (11,07%) 3 (6,00%) 1 (6,25%) - 15, (44,58%) 15 (30,00%) 5 (31,25%) 5 (45,45%) 20,1 < 728 (41,50%) 32 (64,00%) 10 (62,50%) 6 (54,55%) 1754 (100%) 50 (100%) 16 (100%) 11 (100%) Összesen 238 egészséges magzatnál (13,57%) a vizsgálat a terhesség 11. és 14. hete között történt, valamint 32 magzat (1,82%) gestatios kora a vizsgálat idején nem haladta meg a terhesség 12. hetét. A medencecsontok által bezárt szög nagyságának átlaga az egészséges magzatoknál 63,99 o ± 14,25 o volt (24,1-108 o között). A vizsgált trisomiás magzatokban a medencecsontok által bezárt szög átlagára vonatkoztatva a következo értékeket mértem: 21-es trisomia: 90,71 o ± 14,50 o (50,5-118,0 o között) 18-as trisomia: 73,46 o ± 25,11 o (46,7-158,0 o között) 13-as trisomia: 75,64 o ± 16,56 o (51-105,5 o között) A mért csíposzög értékének megoszlását a vizsgált magzatok számának függvényében a 13. táblázatban foglaltam össze.

49 13. táblázat. A mért szög megoszlása a magzatok számának függvényében Szög (fok) Egészséges 21-es trisomia 18-as trisomia 13-as trisomia < (39,74%) 2 (4,00%) 4 (25,00%) 2 (18,18%) (26,51%) 2 (4,00%) 5 (31,25%) 3 (27,28%) (20,52%) 5 (10,00%) 4 (25,00%) 2 (18,18%) (10,72%) 15 (30,00%) 2 (12,50%) 2 (18,18%) (2,11%) 14 (28,00%) - 1 (9,09%) 101< 7 (0,40%) 12 (24,00%) 1 (6,25%) 1 (9,09%) 1754 (100%) 50 (100%) 16 (100%) 11 (100%) 5.1. A vizsgálatsorozat általános értékelése A kétmintás Student-féle t-próba segítségével összehasonlítottam, az egészséges és a 21-es trisomias magzatokban, az egészséges és a 18-as trisomias magzatokban, valamint az egészséges és a 13-as trisomiás magzatokban mért szög nagyságát. A különbséget akkor tartottam szignifikánsnak, ha a p < 0,001 volt. A Student-féle t-próba elvégzésekor a következo eredményeket kaptam: 21-es trisomia: p < 0, as trisomia: p = 0, as trisomia: p = 0,043 A fenti adatok alapján, szignifikáns különbség nem igazolható az egészséges és a 18-as, magzatokban mért szög nagysága között. Hasonlóképpen összevetve az egészséges magzatokkal, a 13-as trisomiás magzatokban mért csíposzög nagysága sem mutat szignifikáns különbséget.

50 Szemben a 18-as és 13-as trisomiás magzatoknál mért értékekkel, a 21-es trisomiás és az egészséges magzatokban mért csíposzög értéke között a különbség szignifikáns (63,99 versus 90,71 fokos átlagérték) Szurovizsgálatként történo alkalmazás jellemzoi Tanulmányomban a szurovizsgálatot érzékenységével (szenzitivitás), fajlagosságával (specificitás), pozitív és negatív elojelzo (prediktív) értékével (PPÉ és NPÉ) jellemeztem. A mutatókat százalékban fejeztem ki. Az adatok elemzése során összehasonlítottam a 70 o, 75 o, 80 o, 85 o, 90 o, 95 o, 100 o, 105 o és 110 o szög, mint határszög esetén kapott eredményeinket is (14. A-B-C táblázat). A korábban feldolgozott és publikált eseteim kapcsán szerzett tapasztalataim, valamint az irodalomban megjelent közlemények adatai (63-70) alapján a 90 o -os szöget vettem kórosnak (határérték). 90 fokos szög határérték választása esetén a vizsgálat mutatói a következok voltak: - SPECIFICITÁS 21-es trisomia: 97,15% (1704/1754) 18-as trisomia: 97,15% (1704/1754) 13-as trisomia: 97,15% (1704/1754) - SZENZITIVITÁS 21-es trisomia: 60,00% (30/50) 18-as trisomia: 6,25% (1/16) 13-as trisomia: 18,18% (2/11)