Az előadás tárgya. Jogszabályi háttér

Átírás

1 Gyógyszertechnológia - Daganat-ellenes készítmények és fájdalomcsillapítók - Szív-érrendszeri betegségek gyógyszerei - Légúti betegségek (asztma, allergia, COPD) - A magisztrális gyógyszerkészítésben rejlő lehetőségek Dr. Antal István, Ph.D. egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészeti Intézet Az előadás tárgya - a mindennapi gyakorlatban előforduló innovatív gyógyszertechnológiájú gyógyszerkészítmények kölönös tekintettel a jelzett indikációkra, - a módosított hatóanyagleadási profil a gyógyszerforma különleges szerkezete közötti kapcsolat, - a szerkezet és működés összefüggéseinek ismerete, amely magyarázatot ad az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre, (valamint az esetleg magasabb előállítási költségekre), Jogszabályi háttér Alkalmazási elıírás: az orvos, illetve a gyógyszerész részére szóló, a forgalomba hozatali engedélyben szereplı szakmai elıírás, amely a gyógyszer legfontosabb adatait, az alkalmazás feltételeit és jellemzıit tartalmazza Betegtájékoztató: a gyógyszerhez mellékelt, a felhasználónak (betegnek) szóló, e törvény szerinti közérthetı tájékoztatás Alkalmazási előirat 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE 2. MINİSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3. GYÓGYSZERFORMA 4. KLINIKAI JELLEMZİK 4.1 Terápiás javallatok 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja 4.3 Ellenjavallatok 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 4.6 Terhesség és szoptatás 4.7 A készítmény hatásai a gépjármővezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 4.9 Túladagolás 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorpció és disztribúció Metabolizmus és Elimináció preklinikai biztonsági vizsgálatok 5.3 A eredményei 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZİK 6.1 Segédanyagok felsorolása 6.2 Inkompatibilitások 6.3 Felhasználhatósági idıtartam 6.4 Különleges tárolási elıírások 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés : X Kiadhatóság: 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSİ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENİRZÉSÉNEK DÁTUMA Retard, R, MR, ER, XL, GITS, ZOK, Z...???? Innováció: K+F Originális hatóanyagot tartalmazó készítmény: -14 év és 1,15 milliárd USD Felfedezés Preklinika Klinika Törzskönyv Marketing Generikus (lejárt szabadalmú hatóanyagot tartalmazó) készítmény BE Törzskönyv Marketing 3-5 év és néhány millió USD 1

2 Originális hatóanyagok kutatása 1. Növekvı költségek- csökkenı kibocsátás 2. Rövidülı piaci jelenlét 3. Biofarmáciai nehézségek Farmakoökönómiai előny ben hozták forgalomba ben eléri az 1 milliárd USD forgalmat A hatóanyag (nifedipin) generikus, mégis új technológia... Kevesebb mellékhatás, a beteg együttműködése (compliance) javul. Saks, S.R., Gardner, L.B.:The pharmacoeconomic value of controlled release dosage forms. J. Control. Rel., 48, , Powers-Cramer, M., Saks, S.R.: Translating Safety, Efficacy and Compliance into Economic Value for Controlled Release Dosage Forms, Pharmacoeconomics, 5, 482-, A nifedipin készítmények esetében a túl alacsony vérnyomás valamint a szív vérellátási zavarainak kockázata jelentősen csökkent. A nitroglicerin-tartalmú transzdermális tapaszok az 1980-as években kerültek forgalomba és azóta az anginás rohamok veszélye számottevően kisebb. Gyógyszerformák fejlıdése ALTERNATÍV adagolás Célzott szállítás (nano) OROS, GITS (1989) A gyógyszerformát (gyógyszeradagolási formát) meghatározott fizikai szerkezettel és fizikai kémiai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerhordozó rendszernek kell tekintenünk. transzdermális tapasz 1980-as évek retard (1952 Spansulekapszula) tabletta Hatóanyag és Segédanyag 1800 injekció (1867 British Pharmacopoeia: Injectio Morphinae Hypodermica) zselatin kapszula (1833) galenikumok (oldat, kivonat, főzet, kenőcs, kúpok, por, pilula, stb.) 1900 Alapvető feladata, hogy lehetővé tegye a hatóanyag alkalmazását illetve szervezetbejuttatását az adagolás valamint alkalmazási mód figyelembevételével. Szerkezet-funkció a gyógyszerformában SZERKEZET FUNKCIÓ (drug delivery) összetétel hatóanyag segédanyag MINŐSÉG összetétel (API+EXC azonosság és tartalom) kiindulási anyagok ellenőrzése (API+EXC+PACK) gyártás módszere (validálás!) gyógyszerforma vizsg. tisztaság (szennyezők, mikrob.) stabilitás kémiai (minőség-mennyiség), fizikai kémiai jellemzők eloszlás-felépítés (gyógyszertechnológia) ÁRTALMATLANSÁG (tisztaság, stabilitás, biofarmácia) HATÉKONYSÁG (biofarmácia!) Koncepcióváltás (1960-as évek): szabályozott/célzott hatóanyagleadás Alejandro Zaffaroni 1968 ALZA Corp. (Palo Alto, California) fizika mérnöki tudomány, és technika gyógyszertechnológia a member of the Johnson & Johnson Company kémia farmakológia, biológia The human spirit is always in the search for new ideas. 2

3 Gyógyszertechnológiai innováció alapja II. biofarmácia/farmakokinetika/farmakodinámia függvényei Hatékonyság, hatástartam, adagolási rend Plazma koncentráció Hagyományos hatóanyagleadás, napi pl. 3 x napi 1 adag 3 x 1 adag Nyújtott/hosszantartó Nyújtott/lassú hatóanyagleadás, pl. napi 2 x x 11 adag MAXIMÁLIS Nyújtott/nulladrendű Nyújtott/állandósebességű hatóanyagleadás hatóanyagleadás (pl. GITS), napi (GITS), 1 adag TOLERÁLHATÓ napi 1 adag KONCENTRÁCIÓ esetleges mellékhatások gyakoribb előfordulása MINIMÁLIS HATÉKONY KONCENTRÁCIÓ Idő Ha adagját elfelejtette bevenni: Ha előírt adagját elfelejtette bevenni és a következő adag bevételéig még óra hátra van, vegye be a kimaradt adagot vagy fél adagot. Ha korábban eszébe jut, vegye be a teljes kimaradt adagot, de ha közeli az időpont a következő dózis bevételéhez, csak fél adagot vegyen be. A soron következő adagját időben szedje be. Nyújtott hatóanyagleadás eredménye: felszívódási sebesség által meghatározott elimináció 100 t ½ <látszólagos t ½ A (k a =1,2 1/óra) plazmaszint (mg/l) 10 t ½ t ½ B (k a =0, 1/óra) idő (óra) Szilárd gyógyszerformák csoportosítása a hatóanyag-leadás típusa szerint Hagyományos hatóanyagleadású ( ) Módosított hatóanyag-leadású Hatóanyagleadás (%) hatóanyag oldódása hagyományos késleltetett szakaszos (pulzatív) 2.1 késleltett 2.2. nyújtott 2.3. szakaszos (pulzatív) Módosított hatóanyagleadású gyógyszerforma: a különleges összetétel és gyártási eljárás miatt a hatóanyagleadás sebessége és/vagy helye jelentısen eltér az azonos módon alkalmazott hagyományos hatóanyagleadású gyógyszerformához képest Nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerforma a különleges összetétel és gyártási eljárás miatt a hatóanyagleadás lassabb, mint az azonos módon alkalmazott hagyományos hatóanyagleadású gyógyszerformához képest késleltetési idő (t lag ) Idő 3

4 Gasztrointesztinális felszívódást befolyásoló tényezők ph! motilitás! ételinterakció! DRUG DELIVERY INDUSTRY, mint innovációs út a funkció érdekében p.o. CR 60% Egyéb 2% Transdermális 8% Implantátum 10% Inhalációs 27% Forrás: IMS America - Drug delivery based products Egyenletes hatékonyság hosszú időtartamon át egyszerűbb adagolási rend ( once a day ), jobb tolerálhatóság (plazmaszint ingadozás csökkentése) Módosított hatóanyagleadás A nyújtott hatóanyagleadású készítményeknél a hatóanyagleadás lassabb, mint az azonos módon alkalmazott hagyományos hatóanyagleadású készítményeké. Mivel a felszívódás is elhúzódóvá válik, így a változtatás eredménye általában a hatástartam növelése illetve a mellékhatások veszélyének csökkentése. Egyenletesebb a hatóanyag vérszintje. Ez lehetővé teszi az adagok gyakoriságának ritkítását, új adagolási rend (pl. napi egyszeri) bevezetését a hatóanyag konvencionális gyógyszerformában történő alkalmazásához képest. MEMBRÁN VEZÉRLÉS (rezervoár típus: bevonatos, mikrokapszulált formák) A hatóanyagot a készítmény egy meghatározott része raktározza, elkülönül egy membránburok, amely a hatóanyagleadást szabályozza. MEMBRÁN Ha. raktár (REZERVOÁR ) MÁTRIX DIFFÚZIÓ ÁLTALI VEZÉRLÉS A monolitikus mátrix rendszerekben a hatóanyag egyenletesen eloszlatva található az egységes és összetartó vázszerkezetben. Ha. diszpergálva mátrixot adó polimerben Géldiffúzió (mozgó front) (kémiai is!) erózió Retard mátrixtabletta vérnyomáscsökkentésre: szabályozott duzzadás Mátrix tabletta, de egészben, összetörés, szétrágás nélkül kell bevenni, mert különben a felület változik! indapamide kioldódása mátrixtablettából mag mag mozgó gélfront Retard klaritromicin Segédanyagok felsorolása Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, talkum, povidon, poliszorbát 80, nátrium-alginát, nátrium-kalcium-alginát. Bevonat: kinolinsárga (E 104), propilénglikol, talkum,titán-dioxid (E 171), hipromellóz. Felszívódás A klaritromicint azonnali és a módosított kioldódású tablettában adva az utóbbi alkalmazásakor lassúbb a hatóanyag felszívódásának üteme, a mértéke azonban azonos. A maximális koncentráció valamivel alacsonyabb és a kialakulásához is hosszabb idő (t max ) szükséges. A plazmaszint tetőzése után azonban nem különbözik az azonnali, ill. módosított kioldódású készítményben adott klaritromicin farmakokinteikája. A steady-state farmakokinetikai viszonyok kialakulásához 3 nap szükséges. A módosított kioldódású tablettát éhgyomorra bevéve 30%- kal alacsonyabb a biohasznosulás, ezért ezt a készítményt étkezés közben kell bevenni. kiiindulás duzzadás duzzadás, erózió, kioldódás 10 perc, ph=6,8 10 perc, ph=1 4

5 Opioid hatóanyagok jellemző eliminációs sebessége Hagyományos hatóanyagleadás Bifázisos hatóanyagleadás Állandó sebességő hatóanyagleadás Fájdalom Idı erős opioidok ± NSAID ±adjuváns gyenge opioidok ± NSAID ±adjuváns I. NSAID ±adjuváns II. Opoidok szervezetbeni viselkedése Vegyület Biológiai felezési idő (óra) buprenorfin 3-5 butorfanol 2,5-3,5 III. 3,7 hidromorfon 2-3 Rövid biológiai kodein 3 felezési idejű meperidin 3-4 opiodok morfin 2-3,5 morfin-6-glukuronid 2 nalbufin 5 oxikodon 2-3 pentazocin 2-3 levorfanol -16 Hosszú biológiai metadon 24 felezési idejű normeperidin opiodok norpropoxifen propoxifen Nyújtott hatóanyagleadású opioid tartalmú per os gyógyszerformák Magyarországon Gyógyszerforma Hatóanyag Hatóanyag biológiai kapszula tabletta tramadol morfin hidromorfon hidromorfon hidromorfon morfin oxikodon tramadol tramadol tramadol felezési ideje Készítmény Gyártó/forgalmazó Hatástartam 6 óra Adamon SR kapszula Meda Pharma Hungary Kft. 2-3,5 óra M-Eslon retard kapszula EGIS Gyógyszergyár Nyrt. 2-3 óra Palladone XL retard kapszula Mundipharma GmbH Palladone SR retard kapszula Mundipharma GmbH Jurnista retard tabletta Janssen-Cilag Kft. 2-3,5 óra MST Continus retard tabletta Mundipharma GmbH 2-3 óra OxyContin retard filmtabletta Mundipharma GmbH 6 óra Contramal retard filmtabletta Ralgen SR retard tabletta Tramadolor retard tabletta TEVA Gyógyszergyár Zrt. Zentiva A.S. Sandoz Hungária Kft. (óra) Nyújtott hatóanyagleadás per os készítmények gyógyszertechnológiai megoldásai GYÓGYSZERFORMA MECHANIZMUS HATÓANYAGLEADÁS TÍPUS Nyújtott hatóanyagleadású bevont pelletek kapszulában Nyújtott hatóanyagleadású bevont pelletek tablettában Nyújtott hatóanyagleadású mátrixtabletta Nyújtott hatóanyagleadású ozmotikus tabletta (OROS) nyújtott hatóanyagleadás - lassú vagy - állandó sebességű (nulladrendű kinetika) nyújtott hatóanyagleadás állandó sebességű (nulladrendű kinetika) Tartós és egyenletes hatás trandermális tapasszal csak 500 Daltonnál kisebb molekulatömegő anyagok képesek a bırön áthatolni Fentanil koncentráció (µg/l) Idő (óra) a bır-depot feltöltıdése után várható egyenletes szérumszint Nyújtott hatástartamú opioid tartalmú transzdermális gyógyszerkészítmények Magyarországon Gyógyszerforma Hatóanyag Hatóanyag biológiai felezési ideje transzdermális tapasz buprenorfin buprenorfin 1-18 perc (megoszlási) 8-13 óra (terminális) Készítmény Gyártó/forgalmazó Hatástartam (óra) Durogesic transzdermális tapasz Dolforin transzdermális tapasz Fentanyl 1a Pharma transzdermális tapasz Fentanyl Hexal transzdermális tapasz Fentanyl Pliva transzdermális tapasz Fentanyl Sandoz transzdermális tapasz Fentanyl-ratiopharm transzdermális tapasz Fentawin transzdermális tapasz Matrifen transzdermális tapasz Sedaton transzdermális tapasz 3-5 óra Norspan transzdermális tapasz 3-5 óra Transtec transzdermális tapasz Janssen-Cilag Kft. Richter Gedeon Nyrt. 1a Pharma GmBH Hexal Hungária Kft. Pliva Hungária Kft. Sandoz Hungária Kft. Ratiopharm Hungária Kft. Sanofi-aventis Zrt. Nycomed Danmark Aps Actavis Group Ltd. Mundipharma GmbH Grünenthal GmbH

6 Hagyományos hatóanyagleadás Hatóanyag Készítmény Gyártó/forgalmazó Bifázisos hatóanyagleadás Állandó sebességő hatóanyagleadás Transzmukozális készítmények áttöréses fájdalom csillapítására buprenorfin Bupren szublingvális tabletta Valeant Pharma Magyarország Kft. buprenorfin, naloxon Suboxone szublingvális tabletta SP Europe buprenorfin Subutex szublingvális tabletta SP Europe Lunaldin szublingvális tabletta* Richter Gedeon Nyrt. Onsolis bukkális oldható film** BioDelivery Sciences International, Inc. Fájdalom Idı Effentora bukkális tabletta*** Almac Pharma Services Ltd./Cephalon *várhatóan 2010-ben kerül forgalomba Magyarországon **várhatóan 2010-ben kerülhet forgalomba az USA-ban ***2008-ban került forgalomba az USA-ban Europe Transzmukozális adagolásnál igen gyors a hatáskezdet, mert azonnali a hatóanyag-felszabadulás és gyors a felszívódás Speciális gyógyszeradagolási formák bukkális film Áttöréses fájdalmak csillapítása: Effentora bukkális pezsgő tabletta inhalációs bevitel mikrofabrikáció (mikrotűk) Iontoforetikus transzdermális rendszer ITS (Iontophoretic Transdermal System). 9,7 mg adagonként 40 mikrogramm/10 perc PCTA: Patient Controlled Transdermal Analgesia Pontosan szabályozott hatóanyagleadású per os készítmény ozmotikus (OROS, Osmotic Release Oral System) technológia segítségével A krónikus, súlyos daganatos fájdalom csillapítható napi 1x adagolással. iontoforézis Miért van szükség a hatóanyagleadás pontos szabályozására? 6

7 Kétrétegű ozmotikus (OROS ) tabletta szerkezete és működése: a hatóanyagleadás feltétele csak a víz bejutása az ép tabletta szemipermeábilis héján keresztül A beteg tájékoztatása elengedhetetlen! 4.2 Adagolás és alkalmazás A JURNISTA retard tablettát a betegnek egészben, egy pohár vízzel, mindig a nap azonos szakában kell bevenni, szétrágni, kettévágni vagy összetörni nem szabad. Miért kell egészben bevenni az ozmotikus (OROS ) tablettákat? A módosított hatóanyagleadású gyógyszerformáknál a terápiás célkitőzésnek megfelelı hatóanyagleadási profilnak és a fiziológiás környezetbeni viselkedésnek, alapja a gyógyszerforma szerkezete, ezért alkalmazásuk nagyobb körültekintést igényel! FELEZNI, SZÉTRÁGNI, SZÉTTÖRNI TILOS, mert a tabletta ép szerkezete a megfelelı hatóanyagleadás feltétele! A polimer hirtelen duzzadása, az adag túl gyors felszabadulását és relatív túladagolást okozna! Fontos a beteg tájékoztatása 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A JURNISTA retard tabletta nem oldódó, külső héja a széklettel ürül, ezért a beteg figyelmét fel kell hívni, hogy ne ijedjen meg, ha a székletében észreveszi azt. ozmotikus tabletta kioldódás után ( szellemtabletta ) Állandó sebességő (nulladrendő) hatóanyagleadás kb órán keresztül A hidromorfon biológiai hasznosíthatósága hagyományos hatóanyagleadású és nyújtott hatóanyagleadású ozmotikus (OROS ) tabletta esetén Hatóanyagleadás (%) Idő (óra) Az ozmotikus technológia hatóanyag-felszabadulásának ~80%-ban a vastagbél a helye, ezért a felszívódást a máj first pass effektusa kevésbé érinti, így a biológiai hasznosíthatóság javul 7

8 Plazmaszint változása egyszeri dozírozást követıen A farmakokinetikai profilban nincs szignifikáns különbség étkezés elıtt és étkezés utáni alkalmazást követıen Plazmakoncentrcáió (ng/ml) OROS tabletta 16 mg étkezés előtt OROS tabletta 16 mg étkezés után Idő (óra) Fájdalomcsillapítás A megfelelı gyógyszerforma kiválasztása a fájdalomcsillapítás sikerének fontos elıfeltétele. A gyógyszeres fájdalomterápia hatékonyságának és tolerálhatóságának növelésére biztosítanak lehetıséget a farmakokinetikai szempontok és innovatív gyógyszertechnológiai megoldások Az egyenletes hatóanyag felszabadulás 24-órás, tartós fájdalomcsillapítást képesbiztosítani A nyújtott hatóanyagleadású OROS tabletta megengedi az adagok gyakoriságának ritkítását, kedvezıbb adagolási rend bevezetését, ez javítja a beteg együttmőködési készségét a kezelés során. Módosított hatóanyagleadású készítmények: gyorsított hatóanyagleadás???? DDS (Drug Delivery Systems) technológiájának rövidítései. TS: Therapeutical System DS: Delivery System FDDS: Fast Dissolving Delivery System TDDS: Transdermal Drug Delivery System GITS: Gastrointestinal Delivery Sytem Egyéb, mechanizmusra utaló nevek Pl. OROS (Osmotic Release Oral System) 8

9 Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System a szájban másodperceken belül elolvad vagy szétesik növelik a betegek compliance-ét, mivel nem kell nyelni nincs szükség folyadékra meghosszabbítható vele a hagyományos tablettákra vonatkozó szabadalom a hatóanyag kioldódásáig vezetı folyamatból a szétesés is kontrollált idıben Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System Szájon át történő alkalmazás. Mivel a szájban diszpergálódó tabletták törékenyek, nem szabad összenyomni őket a buborékfóliában, mert az a tabletta károsodását okozza. A buborékfólia csomagolást a fólia sarkának felhúzásával kell kinyitni. Azután a tablettát ki kell venni a buborékfóliából. A kivételt követően azonnal be kell venni. A tabletta nyelvre helyezése után pár másodperc múlva elkezd szétesni, víz használata nélkül. A tablettát nem szabad kettétörni. Másodperceken belül elkezd szétesni a szájban, következtetésképpen vízzel vagy víz nélkül is lenyelhető. Szájának üresnek kell lennie, amikor beveszi a tablettát. ZYDIS termékek: FAMOTIDIN (PEPCID RPD), PIROXICAM (FELDENE MELT), LORATADINE, (CLARITIN REDITABSR) OLANZAPINE, (ZYPREXA ZYDIS) ONDANSETRON (ZOFRAN ODT) RIZATRIPTAN (MAXALT-MLT) COMBINATION FOR COLD&ALLERGY (DIMETAPP QUICK DISSOLVE) APOMORPHIN, SELEGILIN, SILDENAFIL, OXAZEPAM, LOPERAMID, LORAZEPAM, DOMPERIDON, BROMPHENIRAMINE, ENALAPRIL Különleges szerkezettel rendelkező gyógyszerformára utaló gyakori rövidítések I Módosított hatóanyagleadású készítmények rövidítései Rövidít és CD CR Utalt angol kifejezés controlled dose/delivery controlled release Jelentése Példa Szokáso s adagolá s naponta szabályozott (nyújtott) adagolás/hatóanyagleadás szabályozott (nyújtott) hatóanyagleadás Duo - hatóanyag kétféle pellet formájában EC enteric coated enteroszolvens (gasztrorezisztens) bevonattal Ceclor CD* 2 x 1 Sinemet CR 2 x 1 Diclofenac Duo Pharmavit Videx EC ER extended release nyújtott hatóanyagleadás Efectin ER 1 x GITS HBS gastrointestinal therapeutic system hydrodynamically balanced system gasztrointesztinális terápiás rendszer (nyújtott/állandó sebességű hatóanyagleadás) hidrodinamikailag kiegyensúlyozott rendszer (úszó gasztroretentív gyógyszerforma) Adalat GITS Madopar HBS LA long acting nyújtott hatás Inderal LA* 1 x *külföldön forgalmazott készítmény 1-2 x 1-2 x 1 x 3 x Különleges szerkezettel rendelkező gyógyszerformára utaló gyakori rövidítések II Rövidít és Utalt angol kifejezés Jelentése Példa Szokásos adagolás naponta MR modified release módosított hatóanyagleadás Preductal MR 2 x 1 OD SR TR Uno/ Duo XL once daily sustained release/slow release time release/ timed release - extended liberation extra long (release) napi egyszeri adagolást lehetıvé tevı nyújtott hatóanyagleadás nyújtott hatóanyagleadás nyújtott/idızített hatóanyagleadás napi egyszeri/ kétszeri adagolású nyújtott hatóanyagleadás Ciplox OD* Flugalin SR Rondec TR* Klacid UNO Augmentin DUO Cardura XL XR extended release nyújtott hatóanyagleadás Glucophage XR* 1 x ZOK, Z zero order kinetics *külföldön forgalmazott készítmény nulladrendő kinetikájú (állandó sebességő) nyújtott hatóanyagleadás Betaloc ZOK Metoprolol Z Hexal 1 x 1 x 2 x 1 x 2 x 1 x 1 x Magyarországon forgalomban lévő felezhető és nem felezhető készítmények az alkalmazási előiratok alapján. (Gyógyszer Kompendium 2005.) Felezhető Nem felezhető Betaloc ZOK Isoptin SR (kivéve E) Sinemet CR Convulex retard Theospirex retard Metoprolol Z Tegretol CR Adalat GITS Cardura XL Contramal retard Ceclorretard Corinfar (UNO) retard Diaprel MR Kálium-R Kaldyum Klacid UNO, XL Pretanix retard Trental Nitromint retard Olicard Milyen esetben felezhetı a módosított hatóanyagleadású készítmény? ha a hatóanyagleadást módosító mechanizmus mőködésének nem feltétele a gyógyszerforma szerkezeti integritása és az alkalmazási elıírat alapján 9

10 Szerkezet és hatóanyagleadás delayed release Drug release (%) Drug release (%) t lag Time Nyújtott hatóanyagleadású teofillin készítmények Egifillin Euphylong Retafyllin, Theospirex Time pulsatil release Drug release (%) Time Nyújtott hatóanyagleadású teofillin készítmények Ha elfelejtette bevenni a Theospirex -et: Ne vegyen be a következő alkalommal kétszeres adagot a kihagyott tabletta pótlására, hanem forduljon orvosához, és az utasításnak megfelelően folytassa a szedést. 6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK Mit tartalmaz a Theospirex - A készítmény hatóanyaga: 300 mg teofillin retard filmtablettánként. - Egyéb összetevők: magnézium-sztearát, talkum, tisztított víz, Eudragit RSPO, povidon (Kollidon 25); hipromellóz 5-6 cps, makrogol 6000, "Opadry blue OY-S " (makrogol 4000, indigókármin (E132), titán-dioxid (E171), hipromellóz) Milyen a Theospirex készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás Kék színű, hosszúkás, filmbevonatú tabletta, mindkét oldalán felezővonallal ellátva. Szerkezeti integritás és funkció Köpenyes tabletta mikroszkópos vizsgálata A Clarinase tabletta kétféle hatóanyagot: -antihisztamint és - nyálkahártya-duzzanatot csökkentő szert tartalmaz. 5 mg loratadine, 60 mg pszeudoefedr. 60 mg pszeudoefedr. 6. óra után FELEZNI TILOS! A beteg tájékoztatása II. példa. OROS tabletta 4.4 Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések A betegeket fel kell világosítani arról, hogy a tablettákat egészben kell lenyelni. A beteg ne rágja össze, ne ossza ketté ill. ne törje össze a tablettát. A betegek figyelmét hívjuk fel, hogy aggodalomra nincs ok, ha időnként a székletükben a tablettára emlékeztető burkot észreveszik. A Cardura XL gyógyszerformában a hatóanyag egy fel nem szívódó burokban található, ez biztosítja a hatóanyag lassú kiáramlását, és a szervezetbe történő felszívódását. A folyamat befejeztével az üres tabletta-héj kiürül a szervezetből. 10

11 A multipartikuláris gyógyszerforma előnyei - A gasztrointesztinális traktusban az egységek eredeti állapotukban felszabadulnak és kis méretük révén egyenletesen oszlanak el továbbhaladásuk során. A többegységes gyógyszerforma előnyei 1. A dózis alegységekben elosztva mikrorezervoár pelletek tablettában - A hatóanyag által kiváltott nyálkahártya irritáció csökkenthető (lokalizált kioldódás) - Egyenletesebb a felszívódás. - mérsékelhetők a plazmaszintek ingadozásai, - az esetlegesen fellépő mellékhatások. - elkerülhető a dózis-felhalmozódás a vérben, - kisebb a plazmaszintek inter- és intraperszonális variabilitása. A dózis egyetlen egységben d 1 d 7 d 8 d 2 d 3 d 4 d 9 d 10 d 13 d 14 d 15 A DÓZIS több egységben D= d 5 d 6 d 11 d d 16 d 17 n d i i= 1 Gyógyszerforma feltérképezése Bevont pelletek mikrorezervoár Tablettává préselt pelletek (belül multipartikuláris) (pl. Betaloc ZOK, Metoprolol Z ) Felezhető, de nem porítható, nem összerágható! coating layered drug neutral pellet core 500 µm Pellet excipients: sugar spheres (sucrose and maize starch, hydroxypropylcellulose, povidone, ethylcellulose, dibutyl sebacate and talc stereo microscopic photo of cross sectioned pellet colored map of cross sectionv Alternatív adagolási módok keresése Az alternatív adagolási módok a korábban csak invazív módon alkalmazható hatóanyagok szervezetbe juttatására kínálnak lehetőséget más beviteli kapun (száj-, orr-, és tüdőnyálkahártya, bőr) át. Alternatív adagolás: transzdermális Dózis-felület-hatás 11

12 Esetismeretetés (Dr.Bonyhády Elemértől) 1100 ug/h fentanyl-ig jutottunk. A beteg fennjáró, hobbijának /kertészkedés/ élő - magát kis segítséggel ellátó volt haláláig. Az utolsó receptre 88 db 100 ug/h Durogesic tapasz lett felírva /havi 150 db tapasz/ Alternatív adagolási módok keresése Pulmonális alkalmazás Inzulin mikroszemcsékben Inhalációs inzulin???? szeptember A fehérjemolekulát sikerült mikroszemcsékben stabilizálni! október COPD Hosszú hatású antikolinerg hörgőtágitó 1. Antikolinerg : rövid és hosszú hatású 2. Béta-2 agonista : rövid és hosszú hatású 3. Teofillin 4. Mukolitikumok 5. Kortikoszeroidok: inhalációs és per os

13 Célzott hatóanyag-szállítás a daganatellenes terápiában A célzott gyógyszerhatás előnyei 1. A szükséges hatóanyag mennyisége csökkenthető 2. Csökkenthető a mellékhatás, hatékonyság fokozható 3. Csökkenthető a terápia összköltsége Márkanév Gyártó Hatóanyag Indikáció Epaxal Berna Swiss Serum and Vaccine Institute Berne Vakcina Hepatitis A AmBisome Gilead (NeXstar) Amfotericin B Szisztémás gomba ABELCET Elan (TLC) Amfotericin B Szisztémás gomba DaunoXome Gilead (NeXstar) Daunorubicin Kaposi szarkóma Doxil Alza (Sequus) Doxorubicin Kaposi szarkóma Myocet Elan (TLC) Doxorubicin Metasztázisos mellrák Visudyne QLT Photo Therapeutics Vertepordin Makula degeneráció HeparinPUR forte spray-gel DepoDur (morphine sulfate extended-release liposome injection) 5 napos kezelés után 220%-os javulás a mikrocirkulációban. Haematoma reabszorpciója gyorsul; jobb (4x) hatás, mint egyéb géleknél, kenőcsöknél. Description: DepoDur (morphine sulfate extended-release liposome injection) is a sterile suspension of multivesicular liposomes using proprietary DepoFoam formulation technology containing morphine sulfate, intended for epidural administration. Indication: DepoDur is an extended-release liposome injection of morphine sulfate intended for single-dose administration by the epidural route, at the lumbar level, for the treatment of pain following major surgery. DepoDur is administered prior to surgery or after clamping the umbilical cord during cesarean section. DepoDur is not intended for intrathecal, intravenous, or intramuscular administration. Administration of DepoDur into the thoracic epidural space or higher has not been evaluated and therefore is not recommended. 76 Felszívódás elősegítés Citosztatikum célzott hatóanyag-szállítása PEG Bilipid-réteg Doxil (Caelyx Európában) ~ 15,000 molekula doxorubicin/liposzóma Doxorubicin Szelektív felhalmozódás a Kaposi-szarkómás léziókban 77 13

14 Célzott hatóanyag-szállítás: Abraxane Nanotechnológia: Depofoam -rendszer Multivezikuláris liposzóma DepoDur (morphine sulfate extended-release liposome injection) DepoDur (morphine sulfate extended-release liposome injection) Molekuláris gyógyszertechnológia: PEGILÁLÁS Fehérje Előnyök: oldékonyság stabilitás proteolízis immunogenicitás jobb felszívódás és megoszlás biológiai felezési idő PEG nem toxikus, kiürül PEG 81 Anémia (pl. daganatos betegségeknél) Az eritropoetin (EPO) 165 aminosavból álló glikoprotein, a vörösvérsejt prekurzor sejtek képződését serkenti a csontvelőben. Szubkután injekció alkalmazásakor a biohasznosulás jóval alacsonyabb, mint iv. adagoláskor. A szubkután alkalmazáskor becsült felezési idő 24 óra. Biohasznosulás: kb. 20% A β-epoetin metoxi-polietilénglikollal képzett konjugátuma kedvezőbb farmakokinetikai sajátságokkal rendelkezik, a pegilálásnak köszönhetően szubkután injekcióban alkalmazva az abszolút biohasznosulás már meghaladja az 50%-ot, és a felezési idő kb. 142 óra, hosszabb a konjugálatlan készítményekéhez képest. 83 Összefoglalás A biofarmácia elvei alkalmazást nyernek a mindennapi gyakorlatban Számos gyógyszerkészítmény jellemzően módosított hatóanyagleadási profillal rendelkezik, amely a gyógyszerforma különleges szerkezetéhez kapcsolódik. A szerkezet és működés összefüggéseinek ismerete magyarázatot ad az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre (TÁJÉKOZTATÁS), valamint az esetleg magasabb előállítási költségekre. 14

15 Segédanyagok funkciói a gyógyszerformában Segédanyagok, magisztrális gyógyszerkészítés AZONOSSÁG &MEGJELENÉS színező és pigment TOLERÁLHATÓSÁG ízesítő, édesítő, izotonizáló, pufferek GYÁRTHATÓSÁG Alapvető alkotók: vivő- és alapanyag oldószer, kenőcs és kúp, töltőanyag, propellens Eljárást könnyítő segédanyagok kötő, glidáns, lubrikáns, közvetlen préselést elősegítő, szuszpendáló, emulgeáló. HATÓANYAGLEADÁST, - FELSZÍVÓDÁST SZABÁLYOZÓ szétejtő nedvesítő mátrixképző bevonó biodegradábilis penetrációt növelő bioadhezív SEGÉDANYAG HA. STABILITÁS Antioxidáns Adszorbens Komplexképző ph-módosító, fényvédő Mikroiológiai tartósító Fizikai stabilizálós Diszpergáló, viszkozitás növelő, felületaktív MINŐSÉG Eutektikum képződés/elfolyósodás Ennek megakadályozására rendszerint kicsiny lineáris mérető szemcsékbıl álló, por alakú segédanyagot adunk a porkeverékhez, amely az egymással eutektikumot képezı alkotórészek közvetlen érintkezését gátolja meg. Ilyenek pl. magnéziumoxid, aluminiumoxid, bolus alba, kolloid sziliciumdioxid. Nanotechnológia a gyógyszertári gyógyszerkészítésben? Pulvis combinatus FoNo VII (Pulv. combinat.) Eutektikum képződés/elfolyósodás Coffeinum 0,50 g Noraminophenazonum natrium mesylicum 3,5 g Acidum acetylsalicylicum 3,5 g Acidum silicicum colloidale hydrophylum 0,50 g 10 db osztott porra Készítés: Az alkotórészeket eldörzsölés nélkül összekeverjük. Expedició: Cerátkapszulában, kartondobozban. Szignatúra: Szükség szerint naponta 1-3 port étkezés után bevenni. Naponta legfeljebb... port. Felhasználhatósági idő 1 hónap. Analgeticum. Antipyreticum. Megjegyzés: Alvadásgátlókkal, difenilhidantoinnal és PAS-készítményekkel együtt, interakciós mellékhatás veszélye miatt alkalmazása nem ajánlatos. Gyermeknek, éves kor alatt alkalmazása nem ajánlatos. A női tejbe átjutó acetil-szalicilsav a szoptatott csecsemőben toxikus tüneteket okozhat. Szükség esetén az orvos koffein nélkül, Pulvis combinatus sine coffeino néven is rendelheti. Konzisztenciát befolyásoló, viszkozitást növelő, gélképző anyagok Kémiai név Ph.Eur. Szinonim nevek Alginsav Polymannuronsav Acidum alginicum Kelacid, Protacid,Satialgine, Kelco, Manucol, Algipine Bentonit Bentonitum Bentopharm,.Veegum H S, Ben-A-gél, Elkonite, Volday Etilcellulóz Cellulóz-etiléter Ethylcellulosum Aethocel,Aethoxose, Aquacoat, Surelease Guar Gum Guar galactomannan Jaguar gum Galactomannan poliszaharid Cyamopsidis seminis pulvis Hidroxipropilmetilcellulóz Methylhydroxypropyl- Methocel E, K, Pharmacoat, 2-Hydroxypropyl methyl-ether Cellulosum Metolose, HPMC Karboximetil keményítő Amilopektinglikolát Carboxymethylamylum natricum Explotab, Primojel,Glycolys D, Ultraamilopektin Nátriumalginát Nátrium polimannuronát Natrii alginas Kelcosol, Keltone, Pronova, Manugel, Satialgine H8 Poliakrilsavak Karboxipolimetilén Carbomera Carbomer, Carbopol, Carboxyvinyl polymer Tragakanta Tragacantha Tragakantmézga, Tragant Poliszaharidok keveréke Xantan gum Poliszaharidok keveréke Xanthani gummi Merezan, Keltrol, Rhodigel NÁTRIUM-ALGINÁT Tulajdonságok.Színtelen vagy sárgás-fehér színű por. Szagtalan és íztelen. Gyakorlatilag nem oldódik etilalkoholban, éterben, szerves oldószerekben és savakban, melyek ph-ja alacsonyabb 3- nál. Vízben duzzadással lassan oldódik. 1%-os vizes oldatának ph-ja: 7.2, viszkozitása mpa s. Gyógyszertechnológiai alkalmazások. Viszkozitást növelő tulajdonsága következtében ph=6-7 körüli értéken előnyösen alkalmazható emulziók, szuszpenziók, gélek, kenőcsök stabilizátoraként. Tablettakészítésnél kötőanyag, por formában főleg a külső fázisban alkalmazva szétesést elősegítő anyag. A III. táblázatban a leggyakrabban alkalmazott koncentrációk láthatók. III. táblázat Nátriumalginát felhasználási területe és az alkalmazott koncentrációk Alkalmazási terület Koncentráció (%) Krémek, paszták 5-10 Stabilizátor emulziókban 1-3 Szuszpendáló anyag 1-5 Tabletta kötőanyag 1-3 Tabletta szétesést elősegítő Stabilitás. Higroszkópos, stabil, ha nedvességtől és magas hőmérséklettől védve tároljuk. Vizes oldata ph=4-10 között stabil, ph=4 alatt az alginsav kicsapódik. Tárolás. Jól záró edényben, száraz, hűvös helyen. Inkompatibilitás, Kalcium ionokkal, higanyvegyületekkel, elektrolitokkal, erős savakkal, lúgokkal. Toxicitási adatok. LD50 (patkány i.v.) 1 g/kg, LD50 ( patkány p.o.) >5 g/kg 15

16 XANTAN GUM Tulajdonságok. Fehér vagy krémszínű, szagtalan finom por. Jól oldódik hideg és meleg vízben egyaránt, gyakorlatilag nem oldódik etilalkoholban és éterben. 1 %-os vizes oldatának ph-ja: 6-8 között van, viszkozitása mpa s. Olvadáspontja: 270 o C. Gyógyszertechnológiai alkalmazások. Használják a gyógyszeriparban és az élelmiszeriparban egyaránt stabilizátorként, szuszpendáló anyagként. Szabályozott hatóanyagleadású tablettákban a liberáció késleltetése révén is sikerrel alkalmazható. A FoNo VII. is felvette új segédanyagai közé. A Detergens sulfuratum módosított összetétellel (2 % xantan gum) jelenik meg. Vizsgálatok bizonyították, hogy a xantan hozzáadásával megfelelőbb homogenitás biztosítható a lejárati idő végéig. Stabilitás. Stabil anyag. Vizes oldata ph 3- között a legstabilabb. Viszkozitása magas hőmérsékleten sem változik. Tárolás. Jól záró edényben száraz hűvös helyen. Inkompatibilitás.Jól kombinálható más viszkozitásnövelő anyagokkal. (szinergista hatás). Inkompatibilis oxidáló komponensekkel, néhány filmbevonó anyaggal, pl. CMC-Na-al. Toxicitási adatok. Nem toxikus, nem irritál. LD50 ( kutya p.o. ) > 20 g/kg, LD50 (patkány p.o.) >45 g/kg. CARBOMER A Formulae Normales VII. kiadása már több készítményben alkalmazza a poliakrilsavat.a Carbopolum 934-t tartalmazó Hydrogelum carbopoli 3 % galenikumként szerepel, így mint alapgél felvétele újabb lehetőségeket biztosít egyes hatóanyagok számára a megfelelő kenőcs és gél készítéséhez.többek között a Hydrogelum antiphlogisticum, a Hydrogelum refrigeratum gélképző komponense. A szemészetben is alkalmazható, egy új műkönnynek az Oculogutta carbopoli készítménynek viszkozitásnövelő komponense. Stabilitás. Viszkozitásuk ph=6-10 között állandó, ph=10-11-nél a viszkozitás gyorsan csökken. Tároláskor is a viszkozitás csökkenésével kell számolni. A mikrobiológiai stabilitás biztosítására nyákok, oldatok esetében tartósítószer alkalmazására van szükség. Tárolás. Por formában jól záró edényben, levegőtől védve, száraz hűvös helyen. Inkompatibilitás. Kis koncentrációban a kationok konzisztencia csökkentő ill. koaguláló hatásúak. 30 %-nál töményebb etilalkohollal összeférhetetlenek. Inkompatibilisek fenollal, rezorcinnal. Toxicitási adatok. Nem toxikus, nem irritál. LD50 ( egér i.v. Carbopol 934 ) 0.07 g/kg, LD50 ( egér p.o. Carbopol 934) 4.6 g/kg, LD50 ( patkány p.o. Carbopol 934 ) 4.1 g/kg HYDROGELUM CARBOMERI (Hydrogel. carbomer.) Karbomer gél Carbomer... 3,0 g Natrium hydroxydatum... 1,2 g Solutio conservans... 2,0 g Aqua destillata... ad 100,0 g (93,8g) Köszönöm a figyelmet! Készítés: 1. nap: A karbopolt 50 g desztillált vízzel és a konzerváló oldattal leöntjük és 1 napig 10 0 C alatti hőmérsékleten tartjuk. Másnap: a maradék desztillált vízben oldott nátrium hidroxiddal összekeverjük és kiegészítjük az adott tömegre. Eltartás: Jól záró tartályban, hűvös helyen. HYDROGELUM CARBOMERI PRO OCULOGUTTIS (Hydrogel. carbomer. pro oculog.) Karbomer gél szemcseppekhez Carbomer... 3,0 g Natrium hydroxydatum... 1,2 g Cetrimid... 0,01 g Aqua destillata pro injectione... ad 100,0 g (95,79g) Készítés: 1. nap: A karbopolt 50 g desztillált vízzel leöntjük és 1 napig 10 0 C alatti hőmérsékleten tartjuk. Másnap: a maradék desztillált vízben oldott nátrium hidroxiddal és cetrimiddel összekeverjük és kiegészítjük az adott tömegre. A megfelelő méretű, sterilezési folyamatra alkalmas tartályokba töltött gélt autoklávban 1 C-on 20 percen át, vagy hőlégsterilezőben 140 C-on 3 órán át sterilezzük. Eltartás: Sterilitást biztosító tartályban, fénytől védve, hideg helyen. A felbontott készítmény a felbontástól számítva aszeptikusan kezelve és hideg helyen tárolva 14 napig felhasználható. Hallom és elfelejtem, látom és emlékszem, csinálom és megértem (Konfuciusz, i.e ) Confucius temple in Shanghai, Jiading ( 16