ESETISMERTETÉS DYT1-POZITÍV GENERALIZÁLT DYSTONIA: EGY TESTVÉRPÁR ESETTANULMÁNYA. 342 Bereznai: DYT1-pozitív generalizált dystonia

Átírás

1 ESETISMERTETÉS DYT1-POZITÍV GENERALIZÁLT DYSTONIA: EGY TESTVÉRPÁR ESETTANULMÁNYA Bereznai Benjámin, Baraczka Krisztina, Nagy Zoltán, Molnár Mária Judit Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet, Budapest DYT1 POSITIVE GENERALISED DYSTONIA: A CASE STUDY OF TWO SIBLINGS Bereznai B, MD; Baraczka K, MD, PhD; Nagy Z, MD, PhD, DSci; Molnár MJ, MD, PhD Ideggyogy Sz 2007;60(7 8): A korai kezdetû generalizált dystoniákra jellemzô a széles klinikai fenotípusspektrum és a szûk terápiás lehetôségek. A mozgászavarok ilyen formáinak több mint 50%-ában a DYT1 gén mutációja felelôs a kórkép kialakulásáért. Közleményünkben egy testvérpár esetét ismertetjük, akik esetében 12 éves korban jelentkeztek az elsô fokális tünetek jobb alsó végtagi dystoniával, illetve írásgörccsel. Dystoniájuk hat, illetve tíz év kórlefolyás után generalizálódott. A negatív koponya-mr, elektrofiziológiai és izombiopsziás eredmények alátámasztották a generalizált dystonia diagnózist, amit a DYT1 gén 5. exonjában található GAG-deletio igazolt. Az esetleírás kapcsán rövid áttekintést nyújtunk a dystoniák rutindiagnosztikájában javasolt molekuláris genetikai vizsgálatok indikációiról és a kórkép terápiás lehetôségeirôl. Kulcsszavak: generalizált dystonia, DYT1 gén, GAG-deletio The early-onset generalised dystonia is a dyskinetic movement disorder with a wide variety in phenotype and poor response to pharmacological treatment. A mutation on the DYT1 gene is responsible for the disease in more than 50% of cases with typical early-onset dystonia beginning in a limb. We describe the medical history of two brothers with first signs of focal dystonia at age 12 starting with right side lower limb dystonia of the older brother and writers cramp of the younger one. In both over a period of 6 and 10 years dystonia generalised. The negativ results of MRI, electrophisiological testing and muscle biopsy corroborate the diagnosis of primary dystonia. The DNA from the older patient was tested for the 3 bp deletion in exon 5 of the DYT1 gene by restriction enzyme. The positive result confirmed the diagnosis of early-onset primary dystonia. A short synopsis of routine molecular genetic tests indications and treatment options is outlined. Keywords: generalised dystonia, DYT1 gene, GAG delecion Levelezô szerzô (correspondent): Dr. Bereznai Benjamin, Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet, 1021 Budapest, Hûvösvölgyi u Telefon: (1) , fax: (1) bereznai@opni.hu Érkezett: október 26. Elfogadva: február Bereznai: DYT1-pozitív generalizált dystonia

2 Az öröklôdô dystoniák leggyakoribb formája a korai kezdetû primer dystonia [dystonia musculorum deformans, Oppenheim-dystonia, OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): #128100], amely a primer dystoniák legalább 50%-át teszi ki. Ennek a dystoniaformának a prevalenciája 3,4/ A pontos diagnózis molekuláris genetikai vizsgálattal támasztható alá, mivel az esetek többségében a 9q34 locuson lévô DYT1 gén 5. exonjában található GAG-deletio felelôs a kórkép kialakulásáért 1. A DYT1 gén a torsin A nevû, ATP-t kötô fehérjét kódolja, amelynek mûködése csak részben ismert. A torsin A-val együttmûködô fehérjék között két transzportproteint találtak, amelyek feladata a vesiculumok és organellumok intracelluláris transzportja 2. További, torsin A-hoz kapcsolt fehérje a TIP2, amely valószínûleg a ventralis mesencephalon dopaminerg sejtjei embrionális differenciálódásának egyik szereplôje 2. Ezek a sejtbiológiai megfigyelések képezik az alapját annak a feltételezésnek, hogy a dystonia az említett proteinek interakciójának függvényeként alakul ki, bizonyos neuronalis populációkat és azok fejlôdését érintve 2. Az autoszomális domináns öröklôdésû DYT1-dystonia penetranciája 30-40%. Az elsô fokális tünetek általában gyermekkorban, a 10. életév körül jelentkeznek, majd gyakran a következô években generalizálódnak. Elôfordulhat, hogy a dystonia nem fejlôdik ki teljesen, csupán enyhe, illetve csak fokális tüneteket mutat, így akár egy családon belül is változatos a klinikai fenotípus elõfordulása. A Segawa-szindrómán kívül a dystoniák csoportjában jelenleg nem létezik oki terápia, a tüneti gyógyszeres (per os, subcutan, intrathecalis) vagy sebészeti [denerváció, stereotaxia, mély agyi stimuláció (deep brain stimulation, DBS)] kezelés gyakran csak részleges javulást eredményez. éves korában tûnt fel elôször, hogy jobb lábával lábujjhegyen jár, sarkát nehezen tudja letenni. Ugyancsak ebben a korban jelentkezett elôször a jobb kéz írásgörcse. Izmainak fokozott tónusa progrediált, 18 éves korára kiterjedt a nyaki és a vállövi izmokra is, ami a finomabb koordinációt igénylô mozdulatokban zavarta. A leírt tüneteken túl az utóbbi években gyors fáradékonyságról, intenzív verejtékezésrôl számolt be. A dystoniateszteken a Burke Fahn Marsden-féle dystoniabecslô skála 3 (BFM-teszt) I. részében (disability scale) 7/30 pontot, a II. részében (movement scale) 17/120 pontot ért el. Öccse (B beteg) 1981-ben született, születése normálisan zajlott. Tizenkét éves kora elôtt súlyos allergiás tünetei voltak, gyakori tüdôgyulladás miatt kezelték. Elsô dystoniás tünete 12 éves korában írás közben jelentkezett, 15 éves korától romlott a járása. Panaszai testvéréhez hasonlóan ugyancsak jobb alsó végtagi dystoniával kezdôdtek. Crohnbetegség miatt 20 évesen teljes colonectomiát és parciális ileumreszekciót végeztek nála. Bal lábán és a hátizmaiban 22. életévében jelentkeztek elô- DYT1 exon 5: vad típusú szekvencia DYT1 exon 5: 3 bp (GAG) deletio Esetismertetés Az idôsebbik fiútestvér (A beteg) 1977-ben született normális terhességbôl per vias naturales. Perinatalis komplikációk nem ismertek. Korai fejlôdése és gyermekkora tünetmentes volt. Tizenkét 1. ábra. DYT1 gén 5. exonjának vad típusú és 3 bp nagyságú heterozigóta GAG-deletio mutáns szekvenciája Ideggyogy Sz 2007;60(7 8):

3 ször dystoniás tünetek. Jelenleg egyoldali támasztékkal önállóan jár. A dystoniateszt eredménye: BFM I.: 7/30, BFM II.: 23/120. DIAGNOSZTIKAI VIZSGÁLATOK Az A beteg elektrofiziológiai vizsgálatai [szomatoszenzoros kiváltott válasz (somatosensory evoked potencial, SSEP), motoros kiváltott válasz (motor evoked potencial, MEP), elektroneurográfia (ENG), elektromiográfia (EMG)] eltérést nem detektáltak. A koponya és ágyéki gerinc MR-vizsgálata normális képet mutatott. A jobb oldali m. tibialis anterior izombiopsziájának szövettani vizsgálata során a rostok a szokottnál nagyobb átmérôvariabilitását és diffúzan több, parciálisan atrophiás, döntôen angulárisan konfigurált rostot lehetett látni, ami neurogen károsodásra utalt. A B beteg ENG/EMG vizsgálata nem mutatott szignifikáns neurogen, illetve myogen károsodást. A koponya és a nyaki gerinc MR-vizsgálata szintén normális eredményt hozott. GENETIKAI VIZSGÁLATOK Az A beteg molekuláris genetikai vizsgálata során a DYT1 gén 5. exonjának PCR-amplifikációt követô szekvencia- (1. ábra) és restrikciós enzimatikus hasítás utáni analízise (2. ábra) 3 bp nagyságú heterozigóta GAG-deletiót igazolt (a vizsgálatot végezte: Children s Cancer Research Institute Kinderspitalgasse 6, A-1090 Bécs). Ez a deletio a korai kezdetû primer dystoniákra jellegzetes. Megbeszélés hasítatlan fragmens: 205 bp vad típus: 120/70 bp 3 bp heterozigóta deletio: 130/120/70 bp 2. ábra. Restrikciós enzimatikus hasítás utáni analízis Az elmúlt évek genetikai kutatásai lehetôvé tették, hogy a dystoniákat a mindmáig használatos topológiai és a dystonia megjelenésének idôpontjához kötött klasszifikációk mellett etiológiai szempontból is osztályozhassuk (1., 2. táblázat). Ez nemcsak tudományos jelentôségû, hanem a beteg számára gyakorlati szempontból is fontos. A továbböröklés kérdésén túl a modern terápiás lehetôségek kiválasztásához is ismernünk kell a dystonia okát, hiszen például a DBS az egyes dystoniákban változó eredményességgel alkalmazható 5. A korai kezdetû generalizált dystoniák hátterében körülbelül 90%-ban találhatunk genetikai okokat. Mivel a penetrancia csupán 30-40% és akár egyes családokon belül is nagyon különböznek a fenotípusok, ez sokszor megnehezíti a klinikai diagnózist 6. Az ismertetett testvérpár családi anamnézisében nem szerepelt dystoniára utaló adat, bár egyik nagyapjukról ismert, hogy idôskorában reszketett. Mindkettôjüknél megegyezett az elsô tünet fellépésének idôpontja, de az idôsebb fiúnál alsó végtagi dystonia és járászavar, míg öccsénél írásgörcs formájában manifesztálódott a dystonia. A kezdetben fokális dystonia az elsô fiú esetében hat év alatt, a második fiú esetében tíz év alatt generalizálódott. A mindkét fiú esetében elvégzett és szignifikáns eltérést nem mutató elektrofiziológiai kivizsgálás nagymértékben elôsegítette más szekunder dystoniák kizárását (toxikus, metabolikus és heredodegeneratív kórképek). Ezt a célt szolgálta az elvégzett fénymikroszkópos hisztokémiai és elektronmikroszkópos szövettani vizsgálat is. Nagyobb dystoniás betegcsoportok genetikai vizsgálata során igazolták, hogy a korai kezdetû generalizált primer dystoniában szenvedô betegek körülbelül 72,2%-ában a DYT1 gén GAG-deletiója okozza a betegséget. A nem klasszifikálható dystoniás betegek 12,8%-a volt pozitív erre a deletióra, míg a kései kezdetû fokális, illetve szegmentális dystoniában szenvedôk csoportjában csupán 1%- ban találták meg ezt a deletiót 7. Ezek az eredmények nemcsak a fenotípus-genotípus korrelációt erôsítették meg, hanem arra is rámutattak, hogy a klinikai kritériumok helyes és szigorú betartása az esetek kétharmadában lehetségessé teszi a genetikai entitás felismerését. Ezen alapszik az a nemzetközileg elfogadott javaslat, hogy minden 30 évesnél fiatalabb, dystoniás és/vagy korai generalizált dystoniára pozitív családi anamnézisû beteg esetében el kell végezni a DYT1-tesztet. A szekunder dystoniák csoportjából differenciáldiagnosztikai szempontból a dopa-responsive dystonia (DRD, Segawa-szindróma, DYT5b) emelendô ki. Ez a típus ugyancsak részben korai kezdetû generalizált dystonia, gyakran súlyos manifesztációval, ami kiválóan reagál akár már kis dózisban adott levodopára is anélkül, hogy hosszú távon fellépnének a Parkinson-kór kezelésébôl ismert motoros szövôdmények. A kezelés egyszerûsége és az adott esetben látható drámai javulás minden tisztá- 344 Bereznai: DYT1-pozitív generalizált dystonia

4 1. táblázat. A dystoniák klasszifikációi 4 Életkor szerinti osztályozás Korai kezdetû dystonia Késôi kezdetû dystonia Lokalizáció szerinti osztályozás Fokális Szegmentális Multifokális Generalizált Hemidystonia Etiológiai osztályozás Definíció Rendszerint alsó vagy felsô végtagban kezdôdô és a többi végtagra, illetve a törzsre kiterjedô dystonia. Rendszeresen cervicalis (beleértve a larynxot), cranialis vagy egyoldali felsô végtagi manifesztáció. A dystonia fokális marad, esetleg a szomszédos izmokra is kiterjed. Egy körülírt területet érintô dystonia (például írásgörcs, blepharospasmus). Szomszédos testrészek dystoniája (például cranialis és cervicalis vagy cervicalis és felsô végtagi dystonia). Távoli testrészek dystoniája (például felsô és alsó végtagi vagy cranialis és felsô végtagi dystonia). Kétoldali alsó végtagi és legalább még egy régió dystoniája (általában egy, illetve mindkettô felsô végtag). Teljes féloldalt érintô dystonia (legtöbbször a contralateralis törzsdúcok strukturális laesiójának következménye). Kórkép Primer (idiopathiás) dystonia Kizárólag dystoniás tünetek, egyéb DYT1-dystonia öröklôdô vagy degeneratív kórképre, illetve exogén okra utaló jel nélkül. Dystonia plusz szindróma Dystonia a vezetô tünet, de más Myoclonus-dystonia (DYT-11). mozgászavar is jelen van, neurodegenerációra utaló jel nélkül. Heredodegeneratív etiológia Dystonia a vezetô tünet, több más Wilson-kór. neurológiai, heredodegeneratív kórképre utaló tünettel. Szekunder etiológia Egy diagnosztizált neurológiai betegség Például tumorasszociált dystonia, okozta dystonia, például fokális Parkinson-kór kezelésével járó agysérülés, gyógyszer, illetve kémiai off-dystonia. expozíció. Paroxysmalis dystonia A dystoniás tünetek rövid epizódokban Fô kórképcsoportok: jelentkeznek, az epizódok között 1. Paroxysmalis kinesigenicus tünetmentesség jellemzô. Ezek a kórképek dyskinesia (PKD; DYT-9), amely idiopathiás (gyakran öröklôdô, de részben hirtelen mozdulatok által triggerelhetô. sporadikus szindrómák), illetve szekunder 2. Paroxysmalis exercise induced csoportokra oszthatók. dystonia (PED), amelyet bizonyos gyakorlatokkal (gyaloglás, úszás) lehet kiváltani. 3. Nem kinesigenicus dystonia (PNKD; DYT-8), amely alkohol, kávé és tea fogyasztásával provokálható. Leírtak egy öröklôdô paroxysmalis nonkinesigenicus dyskinesiát (PNKD), amelyre spasticitás is jellemzô (DYT-10). Ideggyogy Sz 2007;60(7 8):

5 2. táblázat. A dystoniák genetikai klasszifikációja Gén Öröklôdés Kromoszóma Protein Klinikai jellemzôk DYT1 AD 9q34 torsin A Oppenheim-dystonia DYT2 AR?? generalizált dystonia DYT3 XR Xq13.1 DSC3 dystonia-parkinson-kór többes transzkripciós rendszer DYT4 AD?? generalizált dystonia DYT5 AD 14q22.1-q22.2 GTP-ciklohidroláz I Segawa-szindróma, DRD DYT6 AD 8p21-p22? kevert dystonia-fenotípus DYT7 AD 18p? fokális dystonia DYT8 AD 2q35 MR-1 PNKD DYT9 AD 1p31? paroxysmalis dystonia DYT10 AD 16p11.2-q12.1? paroxysmalis kinesigenicus choreoathetosis DYT11 AD 7q21-q22 epsilon-sarcoglycan myoclonus dystonia DYT12 AD 19q13.31 ATP1A3 gyors lefolyású dystonia, Parkinson-kór DYT13 AD 1p36? juvenilis vagy korai felnôttkori kezdetû generalizált dystonia DYT14 AD 14q13? DRD DYT15 AD 18p11? myoclonus dystonia AD: autoszomális domináns, AR: autoszomális recesszív, XR: X-kromoszomális recesszív, DRD: dopareszponzív dystonia, DSC: disease-specific single-nucleotide changes, MR: myofibrillogenesis-regulátor, GTP: guanozin-trifoszfát, ATP: adenozin-trifoszfát, PNKD: paroxysmalis nonkinesigenicus dystonia zatlan dystoniás esetben indokolja a rövid, ex juvantibus levodopakezelést 8. Betegeink nem szorultak gyógyszeres, illetve sebészeti kezelésre, rendszeres fizikoterápia alkalmazása mellett állapotuk stagnált, szekunder szövôdmények nem jelentkeztek. A dystonia kezelésének elsô lépése gyermekkorban, illetve fiatalkorban kezdôdött kórképekben mindig a levodopa, dózisa lassú lépésekben mg-ig emelhetô. Ezt a dózist nyolc hétig adjuk 8. Fokális dystoniák kezelésében a perifériás denervációt okozó botulinustoxin áll elsô helyen 9. A generalizált, multifokális és szegmentális dystoniák gyógyszeres kezelésében az antikolinerg hatású trihexyphenidylrôl áll rendelkezésünkre a legtöbb adat 10. Szükség esetén baclofen 11, benzodiazepin, tetrabenazin 12 vagy clozapin önmagában, vagy kombinációban hozhat némi enyhülést 10. Ultima ratióként idegsebészeti beavatkozásra is szükség lehet, intrathecalis baclofenpumpa 13, perifériás denerváció 14 és mély agyi stimuláció 5 formájában. 346 Bereznai: DYT1-pozitív generalizált dystonia

6 IRODALOM 1. Ozelius LJ, Hewett JW, Page CE, Bressman SB, Kramer PL, Shalish C, et al. The early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein. Nat Genet 1997; 17(1): Kamm C, Boston H, Hewett J, Wilbur J, Corey DP, Hanson PI, et al. The early onset dystonia protein torsin A interacts with kinesin light chain 1. J Biol Chem 2004;279(19): Burke RE, Fahn S, Marsden CD, Bressman SB, Moskowitz C, Friedman J. Validity and reliability of a rating scale for the primary torsion dystonias. Neurology 1985;35(1): Albanese A, Barnes MP, Bhatia KP, Fernandez-Alvarez E, Filippini G, Gasser T, et al. A systematic review on the diagnosis and treatment of primary (idiopathic) dystonia and dystonia plus syndromes: report of an EFNS/MDS-ES Task Force. Eur J Neurol 2006;13: Bereznai B, Steude U, Seelos K, Botzel K. Chronic highfrequency globus pallidus internus stimulation in different types of dystonia: a clinical, video, and MRI report of six patients presenting with segmental, cervical, and generalized dystonia. Mov Disord 2002;17(1): Fletcher NA, Harding AE, Marsden CD. A genetic study of idiopathic torsion dystonia in the United Kingdom. Brain 1990;113(Pt2): Klein C, Friedman J, Bressman S, Vieregge P, Brin MF, Pramstaller PP, et al. Genetic testing for early-onset torsion dystonia (DYT1): introduction of a simple screening method, experiences from testing of a large patient cohort, and ethical aspects. Genet Test 1999;3(4): Nutt JG, Nygaard TG. Response to levodopa treatment in dopa-responsive dystonia. Arch Neurol 2001;58(6): Ceballos-Baumann AO. Evidence-based medicine in botulinum toxin therapy for cervical dystonia. J Neurol 2001; 248(Suppl1): Review. 10. Bressman SB, Greene PE. Dystonia. Curr Treat Options Neurol 2000;2(3): Greene P. Baclofen in the treatment of dystonia. Clin Neuropharmacol 1992;15(4): Review. 12. Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorders with tetrabenazine: a double-blind crossover study. Ann Neurol 1982;11(1): Walker RH, Danisi FO, Swope DM, Goodman RR, Germano IM, Brin MF. Intrathecal baclofen for dystonia: benefits and complications during six years of experience. Mov Disord 2000;15(6): Munchau A, Palmer JD, Dressler D, O Sullivan JD, Tsang KL, Jahanshahi M, et al. Prospective study of selective peripheral denervation for botulinum-toxin resistant patients with cervical dystonia. Brain 2001;124(Pt4): Ideggyogy Sz 2007;60(7 8):