Az absence epilepszia modell molekuláris mechanizmusai. Szakdolgozat
|
|
- Emil Szabó
- 8 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 Az absence epilepszia modell molekuláris mechanizmusai Szakdolgozat készítette: Cseri Barbara témavezető: Dr Kékesi Adrienna Katalin, egyetemi docens Élettani és Neurobiológiai Tanszék Tartalomjegyzék Rövidítésjegyzék... 3 Bevezetés... 4 Történeti áttekintés... 4 Az epilepszia... 5 Általános leírás... 5 A humán epilepsziás kórképek osztályozása... 6 Az absence epilepszia... 9 Állatmodellek az absence epilepszia kutatásában Az absence epilepszia mechanizmusai Ionáramok a thalamusban és a cortexben Ca 2+ -ioncsatornák Na + -ioncsatornák K + -ioncsatornák Egyéb ioncsatornák GABAerg folyamatok Glutaminsaverg folyamatok Monoaminerg mechanizmusok Szerotonin Noradrenalin Kolinerg mechanizmusok Dopaminerg mechanizmusok Egyéb molekulák az absence epilepsziában Neuropeptidek és receptoraik Neurális érés és plaszticitás Szinaptikus transzmisszió Transzkripciós folyamatok Egyéb szignáltranszdukciós folyamatok Stresszválasz és -helyreállítás fehérjék Metabolikus folyamatok Következtetés Összefoglalás Summary Irodalomjegyzék Köszönetnyilvánítás
2 Rövidítésjegyzék 2PD: két pórus domén káliumcsatorna ( two-pore domain ) AFA csatorna: alacsony feszültség aktiválta csatorna; AKT: alacsony küszöbű tüske ( low-threshold spike ) EPSP: excitatorikus posztszinaptikus potenciál GABA: gamma-amino-vajsav IGE: idiopátiás generalizált epilepszia IPSP: inhibitorikus posztszinaptikus potenciál KIR: központi idegrendszer MFA csatorna: magas feszültség aktiválta csatorna NAD: nikotinamid-adenin-dinukleotid nb: nucleus basalis ngl: nucleus geniculatus lateralis ntld: nucleus tegmentalis laterodorsalis ntpp: nucleus tegmantalis pedunculopontinus nrt: nucleus reticularis thalami SNpr: substantia nigra pars reticulata THK: tüske-hullám kisülés 3
3 Bevezetés Történeti áttekintés Az egyik legrégebben leírt, valamint leggyakoribb neurológiai betegség az epilepszia. A betegséget rángó izommozgásokkal kísért, eszméletvesztéssel járó rohamok jellemzik. Az ókorban is ismerték, már az i. e. 5. században is utaltak rá szent betegségként. A betegség megítélése erősen vallási színezetű volt, mivel úgy gondolták, a rohamok alatt valamiféle istenség vagy démon veszi uralmába a beteg testét. A misztikus megítélés az egész középkorban fennmaradt. Maga az epilepszia kifejezés a görög epilambanein szóból ered, melynek jelentése: lesújt, elfog. Már Hippokratész is említi írásaiban, tőle származik az első formális leírás (Magiorkinis és mtsai., 2010), és már ő is felismerte, hogy a betegség rendelkezik valamilyen örökletes komponenssel (Reid és mtsai, 2009). A későbbiek során a betegség hátterének megvilágításában az első áttörő eredmények az 1930-as évek után váltak lehetővé, az EEG módszerek kifejlesztésével. EEG-méréseket epilepsziás pácienseken először Jasper és Penfield, valamint Gibbs végzett. A témával kapcsolatos egyik korszakalkotó munkájuk Epilepsy and Cerebral Localization: A Study of the Mechanism, Treatment and Prevention of Epileptic Seizures (Epilepszia és cerebrális lokalizáció: Tanulmány az epilepsziás rohamok mechanizmusairól, kezeléséről és megelőzéséről) címen 1941-ben jelent meg. Az epilepszia állatokban is kialakul, így lehetőség nyílik arra, hogy különféle állatmodelleket alkalmazzanak a betegség vizsgálatára, elsősorban egereket, patkányokat és macskákat alkalmaznak. Már az 1940-es évektől kezdve elindultak a kutatások a neuronális hálózatok szerepének tanulmányozása irányába, amelyek során azt vizsgálták, hogy a tünetek létrehozásában milyen agyi struktúrák, idegsejt körök játszanak szerepet. Az utóbbi években a molekuláris biológiai, genetikai, agyi metabolomikai és rendszerbiológiai szemléletű vizsgálatok irányába mozdult el a szakterület. Jelen szakdolgozatban áttekintést adok a szakirodalomban fellelhető adatokról, amelyek az epilepszia egyik változatával, az absence epilepszia kialakulásával és háttérmechanizmusaival kapcsolatosak. Áttekintem a molekuláris biológiai, genetikai és proteomikai kutatások eredményeit, beleértve az in vitro vizsgálatokat és az in vivo, állatmodelleken végzett vizsgálatokat is. Összefoglalóan bemutatom a betegség működési mechanizmusairól alkotott 4
4 különféle modelleket, és az eltérő elméletek kísérleti bizonyítékait és cáfolatait. Az epilepszia Általános leírás A népesség 3-5 %-a él át epilepsziás rohamot élete során (bár enyhe roham szinte mindenkiben előfordul), és 0,5-1 % szenved valamilyen típusú aktív epilepsziában (Sridharan, 2002). Habár a klinikai tünetek és a betegség megjelenési formái nagyon különbözőek lehetnek, mégis, az összes különféle epilepszia rendelkezik egyfajta közös vonással, amely az idegsejtek hiperszinkronizált működése. Az epileptikus kórképek általános jellemzője a rohamok megléte. Az epilepszia egyik definíciója szerint az az állapot, amely során ismétlődő, spontán rohamokat tapasztalunk (Scharfman, 2007;). Egyetlen roham nem jelent epilepsziát, mivel rohamot egyéb állapotok is kiválthatnak (fertőzések, magas láz, alkoholizmus esetén alkoholmegvonás, stb.), sőt, epilepsziás roham bárkiben kiváltható. Az epilepszia diagnózisához fontos a rohamok spontaneitása és ismétlődése. A rohamok többnyire néhány másodpercig-percig tartanak, azonban az úgynevezett status epilepticus esetén prolongálódnak, ezzel életveszélyes állapotot ídézve elő (Scharfman, 2007). A roham általános definíció szerint akkor áll elő, amikor a központi idegrendszerben kialakul egy adott neuronpopuláció abnormális, erősen szinkronizált működése (Scharfman, 2007). Két rohamtípust különböztetünk meg: a grand mal, vagy nagyrohamos epilepsziát, amelyet ma tónusos-klónusos rohamnak neveznek, illetve a petit mail, vagy absence epilepsziát. Az érintett agyterületek alapján a roham lehet parciális (más néven lokális vagy fokális), vagy generalizált. A lokális rohamok általában nem okoznak olyan erős tüneteket mint a generalizáltak. Az epilepszia lehet önmagában fennálló kórállapot, de vannak olyan betegségek is, amelyek tünetei közt szerepelnek az epilepsziás rohamok, mint például a sclerosis tuberosa, Angelman-szindróma vagy Lafora-kór (Engel, 2001; Reid és mtsai, 2009). Az epilepszia amellett, hogy egyértelműen rontja a páciensek életminőségét, sok esetben neuronkárosító hatással is rendelkezik, különösen igaz ez a generalizált rohamokra, mivel feltehetően erős depolarizációt váltanak ki a központi idegrendszer sejtjeiben, ami toxikus hatású, mert a sejtek anyagcseréje nem képes elég energiát termelni a membránpotenciál helyreállításához. Az érintett agyi stuktúrák, főképp a cortex, a hippocampus és a thalamus 5
5 kapcsolatainak szerkezete megváltozik, thalamikus atrófia figyelhető meg, és a kéreg több területe is elvékonyodhat, különösen a fronto-centrális régiókban. A változások kifejezettebbek, ha a betegség már hosszabb ideje fennáll, valamint olyan esetekben, amikor rohamok gyógyszeres kezelése nem elégséges (Bernhardt és mtsai, 2009). A jelenleg alkalmazott antiepileptikus szerek némely esetben csak mérsékelten hatékonyak, vagy akár teljesen hatástalanok (ezek az úgynevezett gyógyszer-rezisztens epilepsziák) és bizonyos gyógyszertípusok absence epilepsziára alkalmazva súlyosbítják a tüneteket (Futatsugi és Riviello, 1998). A fent vázolt szövődmények miatt igen fontos, hogy megfelelő gyógyszerezést tudjanak alkalmazni a betegeknél. Mivel a jelenleg használt hatóanyagok sok esetben nem elégségesek, bizonyos gyógyszereknek pedig a hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, lényeges lépés a betegség konkrét mechanizmusainak feltárása. Amennyiben tisztában vagyunk azzal, milyen fehérjemolekulák játszanak szerepet a tünetek kialakulásában, vagy teszik lehetővé azt, találhatunk közöttük potenciális gyógyszer-target molekulákat. Minél részletesebb információk állnak rendelkezésre az érintett molekuláris mechanizmusokról, annál differenciáltabb kezelés lehetséges, vagyis a különféle molekuláris háttérmechanizmussal rendelkező, de hasonló tüneteket produkáló betegségek pontosan diagnosztizálhatóak, és ennek megfelelően gyógyszerezhetőek. Az ismert adatok alapján az is biztosra vehető, hogy az epilepszia egy, a tünetek alapján kialakult gyűjtőfogalom, és az egyes konkrét epilepsziás esetekben eltérő patomechanizmus okozza a rohamok kialakulását. Így az epilepszia molekuláris háttere is heterogén lehet, amire több adat is utal. A humán epilepsziás kórképek osztályozása A különböző epilepszia fajták osztályozása elsősorban a klinikai manifesztáció (a beteg kora a betegség megjelenésekor, a rohamok mintázata és formája, EEG jellemzők és más képalkotó diagnosztikai eljárások leletei) alapján történik. Ezeket a jellemzőket genetikai és különféle környezeti tényezők, esetleg szerzett elváltozások (agysérülés, tumor) befolyásolják és alakítják ki (Reid és mtsai, 2009), sok esetben pedig erősen valószínű a genetikai és a környezeti faktorok együttes hatása (Berkovic és mtsai, 2006b). A klasszifikáció sok esetben inkább a kezelés és gyógyszerezés módjának megválasztása szempontjából lényeges, vagyis elsősorban praktikus szempontok alapján történik. Összességében több, mint ötven fajta szindrómát írtak már le (Reid és mtsai, 2009). 6
6 A klinikai praktikumban használt csoportosítás szerint az epilepszia lehet parciális, más néven fokális, amelynél az epileptikus működés csak az egyik agyféltekében jelenik meg, és konkrét, kisebb agyterület(ek) működnek epileptikus fókusz(ok)ként. Ez nem jelenti azt, hogy az epileptogén régió kis méretű, jól körvonalazható neuropatológiai fókusz lenne. A fokális rohamok és szindrómák hátterében általában diffúz, időnként nagyon kiterjedt cerebrális diszfunkció áll (Engel, 2001). Ilyen például a temporális lebeny epilepszia, amely esetben a fókusz a temporális lebeny területén található. A másik típus a generalizált, diffúz eredetű epilepszia, amikor az epileptikus működés szimmetrikusan mindkét félteke területeire kiterjed, mint például az absence epilepsziában, ahol a szinkronizált tüzelés az agykéreg teljes területére kiterjed mindkét oldalon. Mint később látni fogjuk, valójában a generalizált epilepsziák esetén is találhatunk fókuszt, amelyből kiindulva az epileptikus működés gyorsan átterjed más területekre (Blumenfeld, 2003). Felmerült annak a lehetősége is, hogy a generalizált és fokális rohamok megkülönböztetése ebben a formában nem feltétlenül helyes, mivel az epilepszia minden esetben komplex, több okra visszavezethető betegség. Klinikailag azonban mindenképp hasznos a megkülönböztetés, mivel általánosan igaz, hogy a fokális epilepsziák kezelhetőek műtéti eljárásokkal, és más gyógyszerezésre reagálnak jól, mint a generalizált epilepsziák (Lüders et al, 2006). Az egyes rohamtípusokról EEG-ábrákat lásd: 1. ábra, 2. ábra, 3. ábra. A képek forrása az American Epilepsy Society honlapja. Az EEGfelvételek a páciensekről as rendszerű elektródfelhelyezés mellett készültek. 1. ábra. Parciális roham EEG-képe. 7
7 2. ábra. Generalizált tüske-hullám kisülések. 3. ábra. Tipikus absence roham EEG-képe. A másik osztályozás alapja az etiológiai alapú kategorizálás. Így két csoportot különböztetnek meg. A szimptomatikus epilepsziák esetén ismert vagy valószínűsíthető ok áll a háttérben, például valamilyen fejlődési rendellenesség vagy agyi sérülés, vagy más neurológiai tünetek, és sokszor az epilepszián kívül más tünetek, például motoros gyengeség vagy mentális fejlődési visszamaradottság figyelhető meg. A másik esetben nincs bizonyítható oka a betegségnek, ezek az idiopátiás epilepsziák. Ezen szindrómák legtöbbjéről feltételezik, hogy genetikai eredetűek, így örökletesek is, és jellemzően korfüggőek (Engel, 2001). Újabban a betegség osztályozását megpróbálják úgy kialakítani, hogy az alapvető biológiai információk nagyobb mértékben szerepet kapjanak, az eredeti, főleg klinikai és EEG jellemzőkön alapuló kategorizálással szemben (Reid és mtsai, 2009). A leggyakoribb típus az úgynevezett lázroham, amely a gyermekek nagyjából 3%-át érinti. Ezek tipikusan 5 éves kor alatt, általában csak láz hatására kiváltódó rohamok. A generalizált epilepsziák teszik ki a kóresetek mintegy 30%-át, a lázrohamokat nem tekintve. Ezeknek nagy része úgynevezett idiopátiás generalizált epilepszia (IGE), amely kategória több, egymással 8
8 rokon betegséget foglal magába, melyek jellemzően gyermek- vagy serdülőkorban alakulnak ki (habár bármely életszakaszban előfordulhatnak) (Reid és mtsai, 2009). Az epilepsziás kórképeknek nagyon jellegzetes EEG-mintázata van, nagy epileptikus kisülésekkel, amelyeket tüskéknek neveznek. Minden absence epilepszia szindrómára jellemzőek az úgynevezett tüske-hullám kisülések (THK), bár ezek más epilepsziatípusokban is előfordulnak. Szakdolgozatomban az absence epilepsziával foglalkozom közelebbről. Az absence epilepszia idiopátiás generalizált epilepszia, habár felvetődött, nem tekinthetőek-e ezek a rohamok elsősorban a premotoros területeket érintő fokális epilepsziának (Craiu és mtsai, 2006). Ez az epilepsziatípus a leggyakoribb, az epilepsziás páciensek mintegy 30%-a érintett (Reid és mtsai, 2009), és jellemzően fiatal korban fordul elő. Az absence epilepszia háttérmechanizmusai és farmakológiai profilja határozottan elkülönül a fokális epilepsziákétól. Míg a fokális epilepsziák esetén a roham alatt az érintett neuronok rögtön depolarizálódnak, absence epilepsziánál először a sejtek hiperpolarizációja lép fel, amely lehetővé teszi a thalamusban a tónikus tüzelésről a burst tüzelésre való áttérést, ezáltal létrehozva a hiperszinkronizált működést (Khosravani és Zamponi, 2006; Shin 2006). Az absence epilepszia A betegséget először Poupart írta le 1705-ben, és 1770-től nevezték el a rohamokat petit accées -nek, petit mal -nak, vagyis kis roham -nak. Az absence kifejezést 1824-ben alkalmazta először Calmeil. Az absence epilepszia tipikusan 5-15 éves korban alakul ki, és lányok közt kicsivel gyakoribb, mint fiúk közt (Luijtelaar és Sitnikova, 2006). Aszerint, hogy mely életkorban jelentkeznek a tünetek, gyermekkori absence epilepsziáról vagy juvenilis absence epilepsziáról van szó. Bár ezek a szindrómák felnőttkorra sokszor megszűnnek, előfordul, hogy a tünetek fennmaradnak, esetleg rosszabbodhatnak is. Az epilepsziás felnőtteknél mintegy 10-15%-ban fordulnak elő THK-ek, ezekben az esetekben az absence rohamok mellett gyakran lépnek fel egyéb generalizált rohamok is (Luijtelaar és Sitnikova, 2006). A gyermekkori absence epilepsziás betegek a legtöbb esetben nem mutatnak egyéb neurológiai tünetet. Juvenilis absence epilepsziánál azonban gyakoriak a társuló mentális zavarok valamint az izomtónus csökkenése, a rohamaik pedig lehetnek atipikusak, vagyis hosszabb ideig tartanak, kevésbé váratlanul jelentkeznek az EEG-mintázatban, és gyakran más típusú rohamok is megfigyelhetőek, például generalizált tónusos-klónusos, mioklónusos vagy atónusos rohamok 9
9 (Khosravani és Zamponi, 2006). Absence rohamok más szindrómákban is előfordulhatnak, például Lafora-kór vagy Angelman-szindróma esetén. A diagnózis egyik kritériuma a tudat ideiglenes elvesztése: az addig folytatott tevékenység megszakad, a válaszkészség lecsökken, a mentális funkciók nem működnek megfelelően. Innen ered a betegség neve, mivel a páciens látszólag nincs jelen. Csak a szem kismértékű mioklónusos rángásai figyelhetők meg, valamint periorális automatizmusok, például rágás, vagy patkány és egér modellek esetén a bajuszszálak rángatózása. Az absence rohamok általában néhány másodpercig tartanak, legfeljebb 45 másodpercig, és a roham után nem áll fenn további tudatzavar. A roham kialakulása és megszűnése is váratlan, teljesen normális EEG-mintázat előzheti meg és követheti (Luijtelaar és Sitnikova, 2006). A tudatvesztés azonban úgy tűnik, változó mértékű és nem teljes, például patkányok esetében kimutatható, hogy roham alatt adott hangingerek közül képesek megkülönböztetni előzetes tréning után a releváns és a nem releváns ingereket (Drinkenburg és mtsai., 2003). A tudatvesztés mértéke attól függ, a cortexnek mely területeire terjed ki az epileptikus aktivitás. A válaszkészség csökkenését ezekben az esetekben az úgynevezett arrest -reakció okozza, vagyis a mozgásindításért felelős frontális premotoros terület működési zavara (Craiu és mtsai., 2006). A másik kritérium az emberek esetén 3-4 Hz frekvenciájú THK-ek megléte az EEGmintázatban (Niedermeyer, 1996) (1. ábra). Macskáknál a mintázat frekvenciája Hz, patkányoknál a 7-12 Hz. Az eltérés háttérmechanizmusa nem ismert, bár a priori nem zárja ki semmi a különböző fajok esetében eltérő frekvenciát (Coenen és Luijtelaar, 2003). Habár az absence epilepsziát elsősorban funkcionális zavarnak sorolják be, amelynek hátterében nem állnak strukturális elváltozások, valójában bizonyos neuropatológiai elváltozások kimutathatóak például a WAG/Rij patkányokban. Ezekben az állatokban a szomatoszenzoros kéregben és a motoros kéregben is jellemző volt a szuperficiális rétegben a piramissejtek rendellenes elhelyezkedése, valamint a dendritek fejlődésének zavarai (Karpova és mtsai, 2005). Disztrófikus neuronokat kimutattak gyermekkori absence epilepsziás páciensek neocortexében és a frontális lebeny subcorticalis fehérállományában is (Meencke, 1989). A tüske-hullám kisülésekre jellemző, hogy a két agyféltekében szimmetrikusan jelennek meg. Eleinte úgy vélték, a szimmetria teljes, azonban ez csak papírra rögzített EEG esetén, normál papírsebességnél látszik így. Valójában azonban a két félteke közt némi eltérés mutatkozik: a latencia akár 20 milliszekundum is lehet (Lüders és mtsai, 1984). Az alvás-ébrenlét fázisok erősen befolyásolják az absence rohamok létrejöttét. Tranziens 10
10 állapotban (elalváskor és felébredéskor, valamint álmosság alatt) sokkal gyakrabban alakulnak ki tüske-hullám kisülések embereknél (Destexhe és mtsai, 1999) és az absence epilepszia modell patkányoknál (Pinault, 2003). Ennek oka valószínűleg az ilyenkor normálisan is fellépő, az EEG-n látható alvási orsók kóros transzformálása THK-ekké. Az alvási orsó a THK-hez hasonló elektrofiziológia jelenség, 7-15 Hz közötti szinkronizált oszcilláció (Blumenfeld, 2003). Intracelluláris mérések alapján megállapítható, hogy az absence epilepsziás GAERS patkányokban a normális, 5-9 Hz frekvenciájú thalamus aktivitás hasonló az epileptikus működéshez (4. ábra) (Pinault, 2003). 4. ábra. Szimultán mért extracelluláris aktivitás párban vizsgált thalamocorticalis (TC) és nrt sejtekből GAERS patkányban. Bal oldalon a normális 5-9 Hz frekvenciájú működés során mért jelek, jobb oldalon a hiperszinkronizált, 5-9 Hz frekvenciájú epileptikus működésből mért jelek. Forrás: Pinault, 2003, módosítva. Már az első 11 EEG vizsgálatok alkalmával felmerült a kérdés, mely területek felelősek az absence rohamok kialakulásáért. Mivel a kérgi eredetre semmiféle jel nem mutatott, ezért Jasper és Kershman feltételezték egy subcorticalis ritmus generátor, vagyis pacemaker létezését, amely szimultán közvetít mindkét agyféltekébe. Az 1940-es években Jasper és Droogleever- Fortuyn bebizonyították a specifikus thalamocorticalis reciprok kapcsolatok meglétét (5. 5. ábra. A thalamocorticalis rostokat bemutató preparátum. A feliratok fordítása: "Thalamocortical fibers": thalamocorticalis rostok; "Location of thalamus (removed)": a thalamus helye (eltávolítva). Forrás: Turnbull és mtsai, ábra), melyet Experimental studies on the functional anatomy of petit mal epilepsies (Kísérletes vizsgálatok a petit mal epilepszia funkcionális anatómiájáról) című cikkükben írtak le. Igazolták továbbá, hogy egy másodlagos projekciós rendszer is működik a thalamus és a cortex között, amely nem-specifikus, diffúz kapcsolatokat tartalmaz, és amely a thalamus intralaminaris magvaiból ered. Ezek alapján fogalmazódott meg a centrencephalicus elmélet, amely az absence epilepszia eredetével kapcsolatban azt feltételezi, hogy a thalamusnak
11 nagyobb szerepe van, mint a kéregnek. Penfield vezette be a centrencephalicus integráló rendszer fogalmát, amely az agytörzsben és a diencephalonban lokalizálható, és amely diffúzan vetül mindkét féltekébe. Ugyanakkor kísérletes bizonyítékok születtek arra is, hogy esetleg a cortexnek van vezető szerepe az absence rohamok kialakulásában ban Bennett igazolta, hogy pentiléntetrazol injektálásával a cortexet ellátó arteria carotisba generalizált THK-k válthatóak ki, míg ugyanezt a hatóanyagot a vertebralis artériába injektálva, amely az agytörzset és a diencephalont látja el, nem lép fel hasonló válasz. Ezen eredmények alapján úgy vélték, az absence rohamok kiváltója a kéreg, nem pedig valamilyen subcorticalis képződmény. Ezt a feltevést corticalis elméletnek nevezzük. A cortex jelentős szerepét alátámasztják más kutatók eredményei is, akik szerint az idiopátiás generalizált epilepsziák hátterében corticalis abnormalitások állnak (Lüders és mtsai., 1984), a thalamus csak másodlagos szerepet játszik, a thalamocorticalis kapcsolatokon keresztül. Ezzel jól egybevág a THK-eknél megfigyelhető, két agyfélteke közti kismértékű latencia. A THK-ek a cortex mesofrontalis részén keletkeznek, és innen terjednek szét igen gyorsan a kéreg más területeire, azonban a corticalis elmélet nem feltételezi egy valódi epileptikus fókusz vagy fokális terület létét (Niedermeyer, 1996). Később erre alapult Gloor corticoreticularis elmélete is. A corticoreticularis elmélet szerint a kéregnek és a formatio reticularisnak is fontos szerepe van. Erre később a macska generalizált penicillin epilepszia modell (FGPE; lásd később) szolgáltatott bizonyítékokat. Ebben a modellben a thalamus és a cortex jelenléte is szükséges volt THK-ek kiváltásához, a kétoldali szimmetriához pedig a corpus callosum épsége volt a feltétel. A tüske-hullám kisülések legfontosabb előfeltétele a diffúz kérgi hiperexcitabilitás, amelynek eredményeként a thalamocorticalis ingerlés hatására a kérgi neuronok THK-eket produkálnak alvási orsók helyett. A fázisfüggő (phase-locked) tüzelés a cortex sejtjeiben néhány ciklussal előbb mérhető, mint a thalamusban, azonban miután a thalamus felveszi a ritmust, véletlenszerűen alakul, hogy a corticalis neuronok vagy a thalamus sejtjei tüzelnek-e előbb (Avioli és mtsai, 1983). Az FGPE modell lehetséges hibája, hogy esetleg túlhangsúlyozza a kéreg szerepét, és a hiperexcitabilitás hátterében a farmakológiai hatás áll (Meeren és mtsai, 2005). Az 1990-es években egy spontán tüske-hullám kisüléseket mutató patkánytörzs (Fisher 344 patkányok) vizsgálata során azt találták, hogy a cortex kiiktatása után a thalamusban megmaradtak a THK-ek, míg a thalamus léziója esetén a corticalis tüske-hullám kisülések megszűntek (Buzsáki, 1991). Specifikusan a nucleus reticularis thalami (nrt) szelektív 12
12 léziója szüntette meg ezeket a kisüléseket. Szabadon mozgó patkányokon végzett mérések alapján a corticalis és thalamocorticalis sejtek az EEG-n látható tüskével azonos időben tüzeltek, míg a nrt sejtjei a lassú hullámú komponens alatt. A thalamusban a ritmikus sejttüzelés fokozatosan épült fel, megelőzve a kéreg sejtjeit, mielőtt a kisülések az EEG-n láthatóvá váltak volna. Ezek a mérések szolgáltak a thalamikus óra -elmélet alapjául (Buzsáki, 1991). Az elmélet szerint a nrt sejtek ritmusgeneráló (pacemaker) sejtekként működnek. Néhány ilyen neuron fázisos tüzelése thalamocorticalis relésejtek tüzelését idézi elő, amely újabb nrt sejtek működését serkenti, míg végül a szerteágazó dendrodendritikus sejtkapcsolatok révén toborzással (recruiting) a teljes thalamikus hálózat elkezd ritmikusan tüzelni. Ez az elmélet voltaképpen a centrencephalicus elmélet átdolgozása. Az absence epilepszia modell WAG/Rij (Wistar Glaxo Rijswik) és GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg) patkánytörzsek (lásd később) vizsgálata több bizonyítékot is szolgáltatott az elméletre: a GAERS patkányokban a nrt szelektív elroncsolásával megszüntethetőek az THK-ek, és mindkét törzsnél a fázisfüggő tüzelés a nrt sejtekben néhány milliszekundummal megelőzi a cortex sejtjeit (Inoue és mtsai, 1993; Seidenbecher és mtsai, 1998). A nrt sejtjekre serkentő bemenet a thalamocorticalis és a corticothalamikus pályák axonkollaterálisairól érkezik. A relésejtekre excitációs vetület a prethalamikus és a thalamocorticalis pályákról érkezik, míg inhibitorikus bemenetet a nrt-ból kapnak. A WAG/Rij és GAERS patkányoknál a THK-ek elsősorban az elülső frontális és parietális neocortex területein jelennek meg, és az ezekkel kapcsolatban lévő thalamikus magvakban. WAG/Rij patkányokban a tüske-hullám kisülések a szomatoszenzoros kéreg periorális régiójában lépnek fel először. (Meeren és mtsai., 2002). Vagyis egyfajta corticalis fókusz mutatható ki, amelytől az elektródtávolsággal arányosan egyre nagyobb a kisülések megjelenésének latenciája. A thalamusban ez nem mutatható ki, mivel az intrathalamikus kapcsolatok összetettebbek. A THK-ek amplitúdója szintén a frontális középvonal régióban a legnagyobb, lateralisan és posterior irányba csökken (Rodin és Ancheta, 1987). Humán absence epilepsziában is az EEG-mintázaton a frontális régióban, a premotoros területeken a maximális az aktivitás (Craiu és mtsai, 2006). Az első 500 milliszekundumban a cortex konzisztensen megelőzi a megfelelő thalamikus területet, majd a funkcionálisan kapcsolt thalamus és kéreg területek kölcsönösen befolyásolják egymást, a kapcsolat iránya egy rohamon belül is többször megfordul. A korábbi eredményeket, ahol a thalamus tüzelése megelőzte a cortexét, okozhatta az, hogy a fent említett periorális régióban lévő fókusztól viszonylag távolabb helyezték el az elektródokat a méréseknél. A corticalis fókusz elmélet 13
13 mellett szól, hogy minden oszcillációs ciklus legelső tüskéje a cortexben képződik. A thalamus ekkor egyfajta erősítőként működik. A tüske-hullám kisülések kialakulásához feltételezhetően intakt corticothalamikus hálózat szükséges, amely egy roham létrejöttére alkalmas állapotban van, vagyis az enyhétől közepesig terjedő hiperpolarizált állapotban lévő kérgi piramissejtek, thalamocorticalis relésejtek és thalamikus reticularis sejtek. A kezdeti lépés egy normális vagy epileptikus tüske a corticalis fókusz területén. A gyors generalizálódás a cortexben a rövid távú intracorticalis kapcsolatoknak és a hosszabb távra ható, más kérgi területekkel kapcsolódó neuronpopulációk működésének köszönhető. Az interhemisphericus terjedés a corpus callosum rostjain keresztül történik, vagyis a terjedés egy időben helyi és távolsági is. A szomatoszenzoros cortex periorális régiójának sejtjei valószínűleg még alacsonyabb tüske-generálási küszöbértékkel rendelkeznek, így működhetnek egyfajta epileptikus fókuszként. Ez az elmélet egyfajta szintézis a corticalis és a corticoreticularis elméletek közt. Az absence epilepszia patofiziológiával kapcsolatban ma a leginkább elfogadott elmélet a corticoreticularis elmélet, és a hozzá közel álló corticalis fókusz elmélet. (Az elméletekről összefoglaló ábrát lásd: 6. ábra.) ábra. Az absence epilepszia kialakulási elméleteinek sematikus ábrázolása. Bal oldalt a thalamus elméletek: centrencephalicus elmélet (Centrencephalic Theory, fent) és thalamikus óra elmélet (Thalamic Clock Theory, lent). Jobb oldalt a cortex elméletek: cort icalis elmélet (Cortical Theory, fent) és corticalis fókusz elmélet (Cortical Focus Theory, lent). Középen a corticoreticularis elmélet (Corticoreticular Theory). Forrás: Meeren és mtsai, 2005.
14 Állatmodellek az absence epilepszia kutatásában Állatmodelleket már igen régóta alkalmaznak az absence epilepszia mechanizmusainak feltárását célzó vizsgálatokban. Általában macskán, vagy rágcsálókon (pl. egér, patkány) dolgoznak. A modellek két fő csoportra oszthatóak: a generált és a genetikus modellekre. Az indukált modellek esetén az alkalmazott állatok általában nem mutatnak spontán epileptikus aktivitást, azonban bizonyos stimulus (fotostimulus, kémiai anyag beadása, stb.) hatására absence rohamokat produkálnak. A genetikus epilepszia modellek olyan kitenyésztett törzsek, melyeknél az absence epilepszia vagy legalábbis az absence rohamok megléte genetikailag determinált. Mivel az absence epilepszia embereknél is rendelkezik számottevő genetikai komponenssel, ezek a modellek igen népszerűek a kutatásokban. Indukált modell például az egyik első kutatásban használt modell, a Prince és Farrel által felfedezett macska generalizált penicillin epilepszia (FGPE) modell, amelynél nagy, perifériásan alkalmazott penicillindózis hatására az állatok EEG-mintázata és a viselkedésük is a humán absence epilepsziára jellemző jellegeket mutat (Prince és Farrel, 1969); vagy a GBL-kezelt egér modell, amelynél gamma-butirolakton kezeléssel idézik elő a rohamokat (Ryu és mtsai., 2007), valamint a Naquet-féle fotoszenzitív pávián (Papio papio) modell (Naquet és mtsai, 1995), bár utóbbi nem kifejezetten absence epilepszia modell, hanem reflex generalizált epileptikus rohamok vizsgálatára alkalmas. Genetikailag determinált modellek főképp a rágcsálók közt találhatóak. Sok kutatásban ezeket azért preferálják, mert esetükben ugyanúgy örökletes a betegség, mint humán absence epilepszia esetén. Ilyen például a GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg) patkánytörzs, a WAG/Rij (Wistar Albino Glaxo/Rijswijk) patkánytörzs, vagy több egértörzs, mint a stargazer vagy a tottering. Ezek a modellek vagy egy ismert gén mutációja miatt mutatják a tüneteket, mint pl. az α1g knockout egér, vagy az emberekhez hasonlóan valószínűleg összetett, multigénes öröklődés áll a szindróma hátterében, amelyben bizonyos hajlamosító kulcsgének és módosító gének játszanak szerepet. Az absence epilepszia háttérmechanizmusaival kapcsolatban született, időnként egymásnak ellentmondó eredmények valószínűleg annak köszönhetőek, hogy az első eredményeket macska modellekből kapták, míg a későbbiekben a rágcsáló modellek kerültek előtérbe. A különféle modellek közt így meghatározó neurológiai különbségek vannak. Macskákban GABAerg interneuronok a teljes thalamusban találhatóak, így a relémagvakhoz is 15
15 kapcsolódnak, amelyek a nrt-ből érkező inhibitorikus kontroll alatt állnak. Patkányokban ezek az interneuronok szinte egy relésejten sem találhatóak meg, kivéve a nucleus geniculatum lateralét (ngl), amely erősebb monoszinaptikus gátló afferenseket kap a nrtből, mint az agy bármely más része. A betegség kialakulásában kulcsszerepet játszó fehérjék azonosítására két lehetőség van. Az egyik, amikor genetikai alapon választunk ki fehérjéket. Ez esetben vagy nagy, ismerten epilepsziás családfákon elváló géneket keresünk, ezek a major epilepszia gének ebben az esetben a genetikai információ elegendő, különösen, ha az adott gén mutációja egymástól függetlenül több családfában is előfordul. A komplexebb fenotípusokhoz kapcsolódó géneket nehezebb azonosítani hagyományos genetikai analízissel, és az ilyen, poligénesen öröklődő esetekben egy-egy adott gén önmagában csak csekély fiziológiai hatással rendelkezik, amelyet in vitro tesztekkel nehéz kimutatni. Az in vitro tesztek alkalmazásával az absence epilepsziában részt vevő összetett hálózat egyes elemeit vizsgálhatjuk például elektrofiziológiai szempontból, valamint kontrollált körülmények között tanulmányozhatjuk az egyes fehérjéket hatásait az őket célzó agonista vagy antagonista szerek alkalmazásával. Azonban egy in vitro rendszerben mért hatás nem biztos, hogy szerepet játszik in vivo rendszerekben is. Az állatmodelleken végzett kísérletek segítségével validálhatjuk az adott gént a patogenezis szempontjából, továbbá lehetőséget adnak a genotípus és a fenotípus közti szakadék áthidalására, valamint potenciális terápiás targetmolekulák azonosítására (Reid és mtsai, 2009). Az absence epilepszia mechanizmusai Az epilepsziára általában jellemző, hogy a neuronok erősen szinkronizált tüzelése az inhibíció és az excitáció valamilyen fajta zavarára vezethető vissza (Scharfman, 2007; Fletcher és Frankel, 1999). A neuronok tüzelésében meghatározó szerepűek az ionkörnyezet és a membránon folyó különböző ionáramok. A szinkronizált működés létrehozásában fontos szerepet kapnak a neuronok, neurális áramkörök és különböző agyi struktúrák, absence epilepszia esetén elsősorban a thalamus és a cortex közti kommunikációs folyamatok. Az IGE-k esetében az epileptogenezisben részt vesznek a cortex és a thalamus közötti kétirányú, feedforward és feedback kapcsolatok (Blumenfeld, 2003). A THK-ek létrejöttét okozhatja a cortex hiperexcitabilitása, amelyben glutaminsaverg kapcsolatok játszanak szerepet, vagy a túlzott thalamikus oszcilláció, amelynek hátterében a GABAerg inhibíció és az általa 16
16 szabályzott neuronok saját tulajdonságai állnak. A thalamo-corticalis működést monoamierg (noradrenerg és szerotoninerg), és kolinerg kapcsolatok is szabályozzák (Danober és mtsai, 1998). (A következő fejezetben az egyes fehérjékhez megadott nagybetűs jelöléseket a HUGO Gene Nomenclature Comittee adatbázisa alapján adtam meg.) Ionáramok a thalamusban és a cortexben Ca 2+ -ioncsatornák A ritmikus oszcilláció kialakításához a thalamus neuronjainak tónusos módú tüzelésből fázisos, vagyis burst tüzelési módra kell váltaniuk. Ezt a váltást a T-típusú kalciumcsatornák befolyásolják (Suzuki és Rogawski, 1989) ben Jahnsen és Llinas kísérletekkel igazolta, hogy a thalamus neuronjai képesek alacsony küszöbértékű tüskék (AKT) generálására a kalciumion-csatornák deinaktiválásán keresztül (Jeanmonod és mtsai, 1996; Futatsugi és Riviello, 1998). Ezek a Ca 2+ -tüske kisülések jóval a normál tüzelési küszöb alatt jelentkeznek és lassú depolarizációs hullám jellemzi őket, amely lehetővé teszi több gyors Na + -függő akciós potenciál generálását (Futatsugi és Riviello 1998). Az AKT Ca 2+ -függő folyamat, megléte pedig a nyugalmi membránpotenciáltól függ. A thalamus sejtjei inaktívak nyugalmi potenciál (-60 mv) mellett, 7-15 mv-os membránpotenciál esetén azonban aktiválhatóak. Relatív hiperpolarizáltság ( mv) esetén szinaptikusan vagy direkt depolarizációval kiváltható az AKT, depolarizált állapotban azonban nincs AKT, tónusos tüzelés következik be. Vagyis, a thalamus relésejtjeinek tüzelési módja a membránpotenciállal közvetlenül összefügg. A sejtek hiperpolarizációja deaktiválja a kalciumion konduktanciát, így burst kisülések jöhetnek létre. A thalamus specifikus magvai érzékenyebbek a hiperpolarizációra a mediális thalamusnál, vagyis az excitációs bemenetek csökkenése vagy az inhibitorikus bemenetek növekedése eredményeképp a specifikus magvak nrt-re vetülő excitációja csökken. Ezáltal a nrt sejtjek membránja hiperpolarizált állapotba kerül, így a mediális thalamusból vagy a kéregből érkező excitatorikus posztszinaptikus potenciálok (EPSP-k) kiválthatják az AKT-et (Jeanmonod és mtsai, 1996). A fázisos tüzelési ritmicitás kialakulásának előfeltétele a tartósabban fennálló vagy ciklikusan fellépő hiperpolarizáció, amelyet a thalamocorticalis neuronkörök működése biztosít (Crunelli és mtsai, 1994; Jeanmonod és mtsai, 1996). A thalamus relésejtjeiből kiinduló efferensek egy hosszútávra ható inhibitorikus visszacsatoló 17
17 neuronkört aktiválnak a nrt sejtjein keresztül. A gátlás posztszinaptikus GABA receptorok aktiválásával történik. A visszacsatolás miatt a relésejtek is gátlódnak, ezáltal membrán potenciáljuk eléri azt a hiperpolarizált értéket, amely lehetővé teszi az AKT-k létrejöttét. Vagyis ez a fajta gátló mechanizmus elősegíti a ritmusos burst tüzelés kialakulását (Felix, 2002; Shin 2006). A thalamus sejtjeiben a Ca 2+ -áram a feszültségfüggő kalciumion-csatornákon keresztül folyik. Ezeket többféleképpen csoportosíthatjuk. Az aktiváló feszültség alapján lehet magas feszültség aktivált (MFA) vagy alacsony feszültség aktivált (AFA) csatorna. MFA csatornák az L-típusú, P/Q-típusú és N-típusú kalciumcsatornák, AFA csatornák pedig a T-típusúak. Az R-típusú csatornák gyorsan inaktiválódnak, és relatíve alacsonyabb feszültségen aktiválódnak, mint az MFA csatornák. Nevük abból ered, hogy a többi csatornát blokkoló anyagokra rezisztensek. A csatornák expresszálása szövetspecifikus, és különböző blokkolószerekre érzékenyek (1. táblázat) (Pollard és Earnshaw, 2004; Catterall és mtsai, 2009). Típus Elhelyezkedés Funkció Blokkolószer L-típus P/Q-típus N-típus R-típus T-típus szívizom, vázizom, KIR (cortex, thalamus, gerincvelő), endokrin sejtek KIR (idegvégződések és dendritek), hipofízis, stb. excitáció-kontrakció összekapcsolása, hormon felszabadulás, szinaptikus szabályzás, stb. neurotranszmitter felszabadulás, dendritikus Ca 2+ - áramok dihidropiridin ω-fonetoxin, ω- agatoxin KIR (preszinaptikus neurotranszmitter végződések, dendritek, szekréció, hormon ω-konotoxin sejttestek), szimpatikus felszabadulás, dendrit idegek, szívizomsejt tranziens Ca 2+ -áram KIR (sejttestek és dendritek) repetitív tüzelés, dendrit tranziens Ca 2+ -áram SNX-482 neuron excitáció, KIR (cerebellum, ritmusgenerálás, burst Ni 2+, anandamid, thalamus, cortex, stb.), tüzelés kialakítása mibefradil szív nodális sejtek oszcilláció kialakítása 1. táblázat: A feszültségfüggő Ca 2+ -csatornák fő típusai, azok elhelyezkedése a szervezetben, az általuk befolyásolt funkciók és a rájuk ható blokkolószerek. (Forrás: Pollard és Earnshaw, 2004; Catterall és mtsai, 2005; Catterall és mtsai, 2009) Erősebb depolarizációnál ( mV) a sejtekben jelentős mértékű áram keletkezik, amely a depolarizáció végéig jelen van. Ekkor az N-típusú (neurális) csatornákon keresztül folyik kalciumáram. A legerősebb depolarizáció (> +10 mv) esetén az áram tartósan fennáll, ez az 18
18 L-típusú kalciumáram ( long lasting, vagyis hosszantartó). Kismértékű hiperpolarizáció ( mV) esetén belső, viszonylag gyorsan inaktiválódó, vagyis T (tranziens) típusú áram keletkezik, az alacsony feszültség aktiválta T-típusú kalciumion-csatornán. Ez az áram depolarizálja a sejteket, és így epilepsziás szinkronizációhoz vezethet. A T-típusú kalciumcsatornákat blokkoló hatóanyagok jó antiepileptikus szerek, mivel ezeknek a csatornáknak jelentős szerepe van a thalamikus oszcillációt okozó burst tüzelés kialakításában. A relésejtek sajátossága a viszonylag nagy T-típusú áram. Ez éppen azon a membránpotenciál értéken lép fel, amely alkalmas AKT létrehozására is. Az alacsony küszöbű Ca 2+ -tüske lassú depolarizációs hullámjának tetején magas küszöbű kationáramok indulhatnak el: gyors feszültségfüggő Na 2+ -csatornák által létrehozott kisülések, valamint K + -áram és Ca 2+ -áram. Utóbbi aktiválhatja a Ca + -függő K + -csatornákat, amelyek a feszültség-függő K + -csatornákkal együttműködve repolarizálják a sejtet (7. ábra) (Perez-Reyes, 2003). Az absence rohamok kialakulásában részt vevő másik kalciumcsatorna típus a P/Q csatorna. Habár a neuronok működésének szinkronizációjában elektromos szinapszisok is szerepet játszanak, a fő mechanizmus a kémiai szinaptikus transzmisszió, amelynek kulcsmediátorai a P/Q típusú kalciumcsatornák (Khosravani és Zamponi, 2006). Ezek a csatornafehérjék szomatodendritikus membránokon és preszinaptikus terminálokon expresszálódnak. Ezeknek a csatornáknak a hibás működése a szinaptikus és nemszinaptikus jelátvitelt is befolyásolhatja (Felix, 2002). 6. ábra. A. Tónusos (regular) és fázisos (burst) tüzelés a membránpotenciál függvényében. B. A burst tüzelést kialakító áramok. Ih: hiperpolarizáció aktiválta kationáram; IT: T-áram, "Na + -spike": Na + - tüske; Low threshold Ca 2+ -spike: alacsony küszöbű Ca 2+ -tüske. Forrás: Perez-Reyes, A Ca 2+ -csatornák a legkomplexebb feszültségfüggő ioncsatornák, amelyek négy transzmembrán doménből állnak, amelyek az α 1 -alegységet alkotják. Ez a molekula a csatorna pórusrégióját képezi. Az AFA csatornák állhatnak csak ebből az alegységből, míg a MFA csatornáknál mindig találunk más alegységeket, mint a β, γ, α 2 -δ. Ezek az alegységek más fehérjékkel létesíthetnek kapcsolatot, vagy módosítják a csatorna működését (Felix, 2002; 19
19 Khosravani és Zamponi, 2006). A neuronális Ca 2+ -csatornák α 1 alegységeit három fő típusra osztják, ezek a Ca V 1, Ca V 2 és Ca V 3 család. A T-típusú csatorna α 1 fehérjét a Ca V 3 gének kódolják, ezekből szintén három izoforma létezik: Ca V 3.1 (CACNA1G), Ca V 3.2 (CACNA1H) és Ca V 3.3 (CACNA1I). Az izoformák funkcionálisan kismértékben eltérnek, és eloszlásuk a központi idegrendszer különböző területein és szubcelluláris szinten is változó (Khosravani és Zamponi, 2006; McKay és mtsai, 2006; Shin 2006). A feszültségfüggő kalciumcsatornák szerepét az absence epilepsziában több mutáns egértörzs vizsgálata igazolja. Az α 1 alegység mutációja több, absence rohamokat mutató modellben kimutatható. Ezek a modellek általában más neurológiai tüneteket is mutatnak, többnyire ataxiát és disztóniát. A tottering, leaner, rolling Nagoya és rocky egerek esetében a Cav2.1 csatornát kódoló CACNA1A gén mutálódott, a tottering esetén pontmutációval. A többi alegység mutációja a lethargic (CACNB4), ducky (CACNA2D2) és a stargazer, valamint waggler (mindkettő CACNG2 mutáns) egerekben figyelhető meg. Ezeknél a modelleknél jellemző a thalamus relésejtekben a P/Q áram csökkenése, valamint a T-áram kompenzációs növekedése (Zhang és mtsai, 2002). A CACNA1G nullmutáns egereknél, amelyekben nem fejeződik ki a Ca V 3.1 T-csatorna izoforma, a relésejtek nem produkálnak fázisos tüzelést (a tónusos tüzelés megmarad), és az egerek rezisztensek az absence epilepszia kiváltására (Kim és mtsai, 2001). GAERS patkányokban kimutatható az nrt sejtekben a megnövekedett alacsony küszöbű Ca 2+ -áram (Avanzini és mtsai, 1996). α1g-mutáns egerekben a THK-k kialakulásához nem szükséges a T-áram fiziológiás szintnél nagyobb mértéke, a relatíve erősebb inhibitorikus bemenetek miatt a hatékonyabb hiperpolarizáció önmagában megnöveli a T-típusú kalciumcsatornák nyitásának valószínűségét a relésejtekben, ezzel lehetővé téve a THK-ek kialakulását (Song és mtsai, 2004). A legtöbb egérmodellnél, valószínűleg a CACNA1A fehérje szinaptikus transzmisszióra gyakorolt hatása miatt, nemcsak az ionáramok változása figyelhető meg, de egyéb molekuláris folyamatok is megváltoznak (lásd később). Humán genetikai vizsgálatokat többek közt Chen és munkatársai végeztek, amelyben a kínai Han-populációból vett 118 fős gyermekkori absence epilepsziás páciens közül 14-ben kimutatható a CACNA1H gén missense mutációja, így ez a gén jelentős szerepet játszhat a humán absence epilepszia kialakításában (Chen és mtsai, 2003). Absence epilepsziával és mioklónusos epilepsiával kapcsolatban került leírásra az EFHC1 (Lu és mtsai, 2003b; Turnbull és mtsai, 2005; Reid és mtsai, 2009) jelű fehérje. Ez a fehérje egy Ca 2+ -kötő molekula, így részt vesz a sejt kalciumion homeosztázisának kialakításában. A 20
20 neuronok szómáján és dendritjein lokalizálható, és az R-típusú kalcium-csatornákkal interakcióba lép (Suzuki és mtsai, 2004), így befolyásolja a neuronális excitabilitást és a sejtmembránon folyó kalcium-áramot. Na + -ioncsatornák A feszültségfüggő Na + -csatornák legfontosabb szerepe az akciós potenciálok generálásában és propagálásában van, így meghatározóak a neuronok excitabilitása szempontjából (Catterall és mtsai, 2005; Reid és mtsai, 2009). Minden ingerelhető sejten megjelennek, így izom-, ideg- és neuroendokrin sejteken is. A pórusalkotó alegység az α, amely négy homológ, hat-hat transzmembrán hélixből felépülő doménből áll, valamint egy P-hurokból. Az alfa alegység önmagában is funkcionál, azonban a csatorna kinetikáját és feszültségfüggését kiegészítő béta-alegységek befolyásolják. Az alfa alegységet 9 gén kódolja, ezek sorra Na V 1 (SCN1A), Na V 2 (SCN2A), Na V 3 (SCN3A), Na V 4 (SCN4A), Na V 5 (SCN5A), Na V 6 (SCN6A), Na V 7 (SCN7A), Na V 8 (SCN10A), Na V 9 (SCN11A); a béta alegységeket 4 (SCN1B - SCN4B) (Catterall és mtsai, 2005). Az egyes génekről poszttranszkripciós módosítások során többfajta fehérje izoforma íródhat le, amelyek eloszlása a szervezetben szövetspecifikus. A KIR-ben elsősorban a Na V 1.1, Na V 1.2, Na V 1.3, Na V 1.6 fehérjék expresszálódnak (Catterall és mtsai, 2005). A szakirodalomban epilepsziával kapcsolatban elsősorban az SCN1A fehérjéről találhatóak adatok. Ennek a molekulának a mutációi megnövekedett perzisztens Na + -áramot eredményeznek, amely hozzájárul a sejtek depolarizációjához, így csökkentve az akciós potenciál keletkezéséhez szükséges feszültségértéket. A perzisztens nátriumion-áram hozzájárulhat a repetitív tüzeléshez is, a ritmusgeneráláshoz és befolyásolják mind az inhibitorikus, mint az excitatorikus folyamatokat (Reid és mtsai, 2009). Bizonyos mutációk okozhatják a Na + -áram csökkenését is. Amennyiben ez az inhibitorikus interneuronokon történik, ezeknek a thalamocorticalis hálózat működésében való részvétele csökken, így létrehozva a hiperexcitábilis fenotípust (Martin és mtsai, 2010). Az SCN1A fehérje mutációit eddig lázrohamos generalizált epilepsziában és az igen súlyos Dravet-szindrómában (súlyos gyermekkori mioklónusos epilepszia) írták le (Miller és de Menezes, 2007; Reid és mtsai, 2009; Catterall és mtsai, 2010; Meisler és mtsai, 2010). Ugyanezekhez a betegségekhez köthető az SCN2A gén mutációja is (Baulac és mtsai, 1999; Shi és mtsai, 2009). Mindkét kórkép generalizált epilepszia, és Dravet-szindrómás betegekben 21
A sejtmembrán szabályozó szerepe fiziológiás körülmények között és kóros állapotokban
A sejtmembrán szabályozó szerepe fiziológiás körülmények között és kóros állapotokban 17. Központi idegrendszeri neuronok ingerületi folyamatai és szinaptikus összeköttetései 18. A kalciumháztartás zavaraira
RészletesebbenGyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan
Az idegrendszert felépítő sejtek szerepe Gyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan Neuronok, gliasejtek és a kémiai szinapszisok működési sajátságai Neuronok Információkezelés Felvétel Továbbítás Feldolgozás
RészletesebbenEgy idegsejt működése. a. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Akciós potenciál
Egy idegsejt működése a. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Akciós potenciál Nyugalmi potenciál Az ionok vándorlása 5. Alacsonyabb koncentráció ioncsatorna membrán Passzív Aktív 3 tényező határozza
Részletesebbena. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Akciós potenciál. Nyugalmi potenciál. 3 tényező határozza meg:
Egy idegsejt működése a. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Nyugalmi potenciál Az ionok vándorlása 5. Alacsonyabb koncentráció ioncsatorna membrán Passzív Aktív 3 tényező határozza meg: 1. Koncentráció
Részletesebben2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra.
2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca 2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra. A kutatócsoportunkban Közép Európában elsőként bevezetett két-foton
RészletesebbenEgy idegsejt működése
2a. Nyugalmi potenciál Egy idegsejt működése A nyugalmi potenciál (feszültség) egy nem stimulált ingerelhető sejt (neuron, izom, vagy szívizom sejt) membrán potenciálját jelenti. A membránpotenciál a plazmamembrán
RészletesebbenIONCSATORNÁK. Osztályozás töltéshordozók szerint: pozitív töltésű ion: Na+, K+, Ca2+ negatív töltésű ion: Cl-, HCO3-
Ionáromok IONCSATORNÁK 1. Osztályozás töltéshordozók szerint: 1. pozitív töltésű ion: Na+, K+, Ca2+ 2. negatív töltésű ion: Cl-, HCO3-3. Non-specifikus kationcsatornák: h áram 4. Non-specifikus anioncsatornák
RészletesebbenAz idegsejtek kommunikációja. a. Szinaptikus jelátvitel b. Receptorok c. Szignál transzdukció neuronokban d. Neuromoduláció
Az idegsejtek kommunikációja a. Szinaptikus jelátvitel b. Receptorok c. Szignál transzdukció neuronokban d. Neuromoduláció Szinaptikus jelátvitel Terjedő szignál 35. Stimulus PERIFÉRIÁS IDEGRENDSZER Receptor
RészletesebbenDebreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet
Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet Az ioncsatorna fehérjék szerkezete, működése és szabályozása Panyi György www.biophys.dote.hu Mesterséges membránok
Részletesebbena. Szinaptikus jelátvitel b. Receptorok c. Szignál transzdukció neuronokban d. Neuromoduláció. Szinaptikus jelátvitel.
Az idegsejtek kommunikációja a. Szinaptikus jelátvitel b. eceptorok c. Szignál transzdukció neuronokban d. Neuromoduláció Szinaptikus jelátvitel Terjedő szignál 35. Stimulus eceptor végződések Érző neuron
RészletesebbenCa 2+ Transients in Astrocyte Fine Processes Occur Via Ca 2+ Influx in the Adult Mouse Hippocampus
Ca 2+ Transients in Astrocyte Fine Processes Occur Via Ca 2+ Influx in the Adult Mouse Hippocampus Ravi L. Rungta, Louis-Philippe Bernier, Lasse Dissing-Olesen, Christopher J. Groten,Jeffrey M. LeDue,
RészletesebbenAz orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Az orvosi biotechnológiai mesterképzés
RészletesebbenAz ioncsatorna fehérjék szerkezete, működése és szabályozása. A patch-clamp technika
Az ioncsatorna fehérjék szerkezete, működése és szabályozása. A patch-clamp technika Panyi György 2014. November 12. Mesterséges membránok ionok számára átjárhatatlanok Iontranszport a membránon keresztül:
RészletesebbenAz alvás biológiája. Lőrincz Magor
Az alvás biológiája Lőrincz Magor mlorincz@gmail.com Alvás a. Szerepe b. cirkadián ritmusok, mechanizmusai b. elektromos jelenségek, mechanizmusai c. szabályzás d. alvászavarok Alvás a. Szerepe b. cirkadián
RészletesebbenMembránpotenciál, akciós potenciál
A nyugalmi membránpotenciál Membránpotenciál, akciós potenciál Fizika-Biofizika 2015.november 3. Nyugalomban valamennyi sejt belseje negatív a külső felszínhez képest: negatív nyugalmi potenciál (Em: -30
RészletesebbenTranszportfolyamatok a biológiai rendszerekben
A nyugalmi potenciál jelentősége Transzportfolyamatok a biológiai rendszerekben Transzportfolyamatok a sejt nyugalmi állapotában a sejt homeosztázisának (sejttérfogat, ph) fenntartása ingerlékenység érzékelés
RészletesebbenÉrzékszervi receptorok
Érzékszervi receptorok működése Akciós potenciál Érzékszervi receptorok Az akciós potenciál fázisai Az egyes fázisokat kísérő ionáram változások 214.11.12. Érzékszervi receptorok Speciális sejtek a környezetből
RészletesebbenSejtek közötti kommunikáció:
Sejtek közötti kommunikáció: Mi a sejtek közötti kommunikáció célja? Mi jellemző az endokrin kommunikációra? Mi jellemző a neurokrin kommunikációra? Melyek a közvetlen kommunikáció lépései és mi az egyes
RészletesebbenIONCSATORNÁK. I. Szelektivitás és kapuzás. III. Szabályozás enzimek és alegységek által. IV. Akciós potenciál és szinaptikus átvitel
IONCSATORNÁK I. Szelektivitás és kapuzás II. Struktúra és funkció III. Szabályozás enzimek és alegységek által IV. Akciós potenciál és szinaptikus átvitel V. Ioncsatornák és betegségek VI. Ioncsatornák
RészletesebbenA GLIASEJTEK ÉS AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS KAPCSOLATA GÁSPÁR ATTILA GLIA SEJTEK ÉLETTANA EA
A GLIASEJTEK ÉS AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS KAPCSOLATA GÁSPÁR ATTILA GLIA SEJTEK ÉLETTANA EA 2017.11.14. AZ ASZTROGLIA SEJTEK FONTOSABB TULAJDONSÁGAI AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS SZEMPONTJÁBÓL (Devinsky és mtsai.,
RészletesebbenAZ ÖSZTROGÉN ÉS A DEHIDROEPIANDROSZTERON SZEREPE A SZINAPTIKUS ÁTRENDEZŐDÉSBEN
AZ ÖSZTROGÉN ÉS A DEHIDROEPIANDROSZTERON SZEREPE A SZINAPTIKUS ÁTRENDEZŐDÉSBEN c. PhD-értekezés magyar nyelvű összefoglalója Csákvári Eszter Témavezető: Dr. Párducz Árpád Magyar Tudományos Akadémia Szegedi
RészletesebbenAz agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5.
Az agy betegségeinek molekuláris biológiája 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Alzheimer kór 28 Prion betegség A prion betegség fertőző formáját nem egy genetikai
RészletesebbenAz akciós potenciál (AP) 2.rész. Szentandrássy Norbert
Az akciós potenciál (AP) 2.rész Szentandrássy Norbert Ismétlés Az akciós potenciált küszöböt meghaladó nagyságú depolarizáció váltja ki Mert a feszültségvezérelt Na + -csatornákat a depolarizáció aktiválja,
RészletesebbenEpilepszia és görcsállapotok gyermekkorban. Fogarasi András. Bethesda Gyermekkórház, Budapest. Gyermekgyógyászati kötelező szinten tartó tanfolyam
Epilepszia és görcsállapotok gyermekkorban Fogarasi András Bethesda Gyermekkórház, Budapest Gyermekgyógyászati kötelező szinten tartó tanfolyam Budapest, 2013. november 22. fog.andras@gmail.com Tel: 4222-875
RészletesebbenAdatelemzési eljárások az idegrendszer kutatásban Somogyvári Zoltán
Adatelemzési eljárások az idegrendszer kutatásban Somogyvári Zoltán MTA KFKI Részecske és Magfizikai Intézet, Biofizikai osztály Az egy adatsorra (idősorra) is alkalmazható módszerek Példa: Az epileptikus
RészletesebbenFEJEZETEK AZ ÉLETTAN TANTÁRGYBÓL
Eke András, Kollai Márk FEJEZETEK AZ ÉLETTAN TANTÁRGYBÓL Szerkesztette: Ivanics Tamás Semmelweis Kiadó www.semmelweiskiado.hu B u d a p e s t, 2 0 0 7 Szerkesztette: Ivanics Tamás egyetemi docens, Semmelweis
RészletesebbenA sejtek közöti kommunikáció formái. BsC II. Sejtélettani alapok Dr. Fodor János
A sejtek közöti kommunikáció formái BsC II. Sejtélettani alapok Dr. Fodor János 2010. 03.19. I. Kommunikáció, avagy a sejtek informálják egymást Kémiai jelátvitel formái Az üzenetek kémiai úton történő
RészletesebbenKÉSZÍTETTE: BALOGH VERONIKA ELTE IDEGTUDOMÁNY ÉS HUMÁNBIOLÓGIA SZAKIRÁNY MSC 2015/16 II. FÉLÉV
KÉSZÍTETTE: BALOGH VERONIKA ELTE IDEGTUDOMÁNY ÉS HUMÁNBIOLÓGIA SZAKIRÁNY MSC 2015/16 II. FÉLÉV TÉNYEK, CÉLOK, KÉRDÉSEK Kísérlet központja Neuronok és réskapcsolatokkal összekötött asztrocita hálózatok
RészletesebbenA gyermekkori epilepsziák felismerése
A gyermekkori epilepsziák felismerése Dr. med. habil. Fogarasi András Tudományos igazgató Bethesda Gyermekkórház, Budapest fogarasi@bethesda.hu Tel: 4222-875 Fıbb lépések Felismerés Diagnózis Klasszifikáció
RészletesebbenRITMUSOS DELTA AKTIVITÁSOK ÉS EPILEPSZIA
RITMUSOS DELTA AKTIVITÁSOK ÉS EPILEPSZIA Dr. Dömötör Johanna Kenézy Gyula Kórház és Rendelőintézet Neurológia Osztály, Debrecen Magyar Epilepszia Liga XIII. Kongresszusa 2016. május 26-28. Szeged Bevezetés
RészletesebbenAz agykéreg és az agykérgi aktivitás mérése
Az agykéreg és az agykérgi aktivitás mérése Intrakortikális hálózatok Elektromos aktiváció, sejtszintű integráció Intracelluláris sejtaktivitás mérés Sejten belüli elektromos integráció 70 mv mikroelektrod
RészletesebbenAz agyi jelek adaptív feldolgozása MENTÁ LIS FÁ R A DT S ÁG MÉRÉSE
Az agyi jelek adaptív feldolgozása MENTÁ LIS FÁ R A DT S ÁG MÉRÉSE Bevezetés I. A fáradtság lehet fizikai: a normál testi funkciók hiánya mentális: csökkent agyi aktivitás vagy kognitív funkciók. Megjelenhet
RészletesebbenSZOCIÁLIS VISELKEDÉSEK
VISELKEDÉSÉLETTAN 10. ELŐADÁS SZOCIÁLIS VISELKEDÉSEK Dobolyi Árpád ELTE, Élettani és Neurobiológiai Tanszék AZ ELŐADÁS VÁZLATA A szociális viselkedések a társas kapcsolat, mint jutalom Fajtársakkal kapcsolatos
RészletesebbenNyugat-magyarországi Egyetem. Természettudományi Kar Biológia Intézet. Számítógépes modellek alkalmazása az epilepszia kutatásban
Nyugat-magyarországi Egyetem Természettudományi Kar Biológia Intézet Számítógépes modellek alkalmazása az epilepszia kutatásban Konzulens: Dr. Molnár Péter Docens Készítette Fekete János Tibor Biológia
RészletesebbenOTKA ZÁRÓJELENTÉS Magasabbrendű talamikus magvak serkentő és gátló kontrollja
OTKA ZÁRÓJELENTÉS Magasabbrendű talamikus magvak serkentő és gátló kontrollja 2005-2008 Új talamikus gátló pálya az anterior pretektális magból Anterográd és retrográd pályajelölési kísérletekkel igazoltuk,
RészletesebbenS-2. Jelátviteli mechanizmusok
S-2. Jelátviteli mechanizmusok A sejtmembrán elválaszt és összeköt. Ez az információ-áramlásra különösen igaz! 2.1. A szignál-transzdukció elemi lépései Hírvivô (transzmitter, hormon felismerése = kötôdés
RészletesebbenAz idegi működés strukturális és sejtes alapjai
Az idegi működés strukturális és sejtes alapjai Élettani és Neurobiológiai Tanszék MTA-ELTE NAP B Idegi Sejtbiológiai Kutatócsoport Schlett Katalin a kurzus anyaga elérhető: http://physiology.elte.hu/agykutatas.html
RészletesebbenFUSARIUM TOXINOK IDEGRENDSZERI HATÁSÁNAK ELEMZÉSE
FUSARIUM TOXINOK IDEGRENDSZERI HATÁSÁNAK ELEMZÉSE Világi Ildikó, Varró Petra, Bódi Vera, Schlett Katalin, Szűcs Attila, Rátkai Erika Anikó, Szentgyörgyi Viktória, Détári László, Tóth Attila, Hajnik Tünde,
RészletesebbenDózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai
Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai gyakorlatban. Például egy kísérletben növekvő mennyiségű
RészletesebbenMembránpotenciál. Nyugalmi membránpotenciál. Akciós potenciál
Membránpotenciál Vig Andrea 2014.10.29. Nyugalmi membránpotenciál http://quizlet.com/8062024/ap-11-nervous-system-part-5-electrical-flash-cards/ Akciós potenciál http://cognitiveconsonance.info/2013/03/21/neuroscience-the-action-potential/
RészletesebbenPszichiátriai zavarok neurobiológiai alapjai
Pszichiátriai zavarok neurobiológiai alapjai Kéri Szabolcs 1 1. Alapfogalmak: anatómia, fiziológia 2. Funkcionális lokalizáció az agyban 3. Szinapszisok és neurotranszmitterek 4. A neurotranszmisszió molekuláris
RészletesebbenOrvosi élettan. Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1.
Orvosi élettan Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1. Prof. Sáry Gyula 1 anyagcsere hőcsere Az élőlény és környezete nyitott rendszer inger hő kémiai mechanikai válasz mozgás alakváltoztatás
RészletesebbenA somatomotoros rendszer
A somatomotoros rendszer Motoneuron 1 Neuromuscularis junctio (NMJ) Vázizom A somatomotoros rendszer 1 Neurotranszmitter: Acetil-kolin Mire hat: Nikotinos kolinerg-receptor (nachr) Izom altípus A parasympathicus
RészletesebbenReceptorok és szignalizációs mechanizmusok
Molekuláris sejtbiológia: Receptorok és szignalizációs mechanizmusok Dr. habil Kőhidai László Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Sejtek szignalizációs kapcsolatai Sejtek szignalizációs
RészletesebbenLimbikus rendszer Tanulás, memória
Limbikus rendszer Tanulás, memória Limbikus kéreg Részei: septum, area piriformis, preapiriformis, amygdala, hippocampus, hypothalamus thalamus bizonyos részei. Limbikus rendszer: Funkciója: motiváció,
RészletesebbenPhD vizsgakérdések április 11. Próbálja meg funkcionális szempontból leírni és példákon bemutatni az intralimbikus kapcsolatok jelentőségét.
PhD vizsgakérdések 2012. április 11 1 Mi a szerepe a corpus geniculatum lateralé-nak a látásban? Próbálja meg funkcionális szempontból leírni és példákon bemutatni az intralimbikus kapcsolatok jelentőségét.
RészletesebbenNyugalmi potenciál, akciós potenciál és elektromos ingerelhetőség. A membránpotenciál mérése. Panyi György
Nyugalmi potenciál, akciós potenciál és elektromos ingerelhetőség. A membránpotenciál mérése. Panyi György Nyugalmi membránpotenciál: TK. 284-285. Akciós potenciál: TK. 294-301. Elektromos ingerelhetőség:
RészletesebbenMAGYAR NYELVŰ ÖSSZEFOGLALÁS
MAGYAR NYELVŰ ÖSSZEFOGLALÁS Bevezetés Ph.D. munkám során az agynak a neurodegeneratív folyamatok iránti érzékenységét vizsgáltam, különös tekintettel a korai neonatális fejlődést befolyásoló különböző
Részletesebben9. előadás Sejtek közötti kommunikáció
9. előadás Sejtek közötti kommunikáció Intracelluláris kommunikáció: Elmozdulás aktin szálak mentén miozin segítségével: A mikrofilamentum rögzített, A miozin mozgékony, vándorol az aktinmikrofilamentum
RészletesebbenSzívelektrofiziológiai alapjelenségek. Dr. Tóth András 2018
Szívelektrofiziológiai alapjelenségek 1. Dr. Tóth András 2018 Témák Membrántranszport folyamatok Donnan egyensúly Nyugalmi potenciál 1 Transzmembrán transzport A membrántranszport-folyamatok típusai J:
RészletesebbenAz ingerületi folyamat sejtélettani alapjai
Az ingerületi folyamat sejtélettani alapjai Dr. Oláh Attila DEOEC Élettani Intézet 2011.09.15. Alapvetések I. Mi az a membránpotenciál? Az intakt sejtmembrán elektromosan szigetel -> a rajta keresztül
Részletesebben1. Mi jellemző a connexin fehérjékre?
Sejtbiológia ea (zh2) / (Áttekintés) (1. csoport) : Start 2019-02-25 20:35:53 : Felhasznált idő 00:01:02 Név: Minta Diák Eredmény: 0/121 azaz 0% Kijelentkezés 1. Mi jellemző a connexin fehérjékre? (1.1)
RészletesebbenA pályázat célul tűzte ki a gerincvelői nociceptív ingerületfeldolgozást végző érző és a gerincvelői szintű motoros működéseket irányító mozgató
A pályázat célul tűzte ki a gerincvelői nociceptív ingerületfeldolgozást végző érző és a gerincvelői szintű motoros működéseket irányító mozgató neuronhálózatok vizsgálatát. A munkaterv célkitűzéseinek
RészletesebbenFIZIOLÓGIÁS ÉS PATOLÓGIÁS SZINKRONIZÁCIÓK MECHANIZMUSAI A VIZUÁLIS RENDSZERBEN
DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI FIZIOLÓGIÁS ÉS PATOLÓGIÁS SZINKRONIZÁCIÓK MECHANIZMUSAI A VIZUÁLIS RENDSZERBEN EÖTVÖS LORÁND TUDOMÁNYEGYETEM BIOLÓGIA DOKTORI ISKOLA MOLEKULÁRIS SEJT- ÉS NEUROBIOLÓGIA PROGRAM
RészletesebbenIoncsatorna szerkezetek
Jellegzetes Ioncsatorna szerkezetek Ördög Balázs Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Kapuzás Feszültség szabályozott Voltage-gated Fesz. szab. Na +, +, Ca 2+ 2+,, K + + csatornák channels Transiens
RészletesebbenMozgás, mozgásszabályozás
Mozgás, mozgásszabályozás Az idegrendszer szerveződése receptor érző idegsejt inger átkapcsoló sejt végrehajtó sejt központi idegrendszer reflex ív, feltétlen reflex Az ember csontváza és izomrendszere
RészletesebbenAZ IDEGSEJTEK KÖZTI SZINAPTIKUS KOMMUNIKÁCIÓ Hájos Norbert. Összefoglaló
AZ IDEGSEJTEK KÖZTI SZINAPTIKUS KOMMUNIKÁCIÓ Hájos Norbert Összefoglaló Az idegsejtek közt az ingerületátvitel döntően kémiai természetű, míg az idegsejten belül az elektromos jelterjedés a jellemző. A
RészletesebbenII. félév, 8. ANATÓMIA elıadás JGYTFK, Testnevelési és Sporttudományi Intézet. Idegrendszer SYSTEMA NERVOSUM
II. félév, 8. ANATÓMIA elıadás JGYTFK, Testnevelési és Sporttudományi Intézet Idegrendszer SYSTEMA NERVOSUM Mit tanulunk? Megismerkedünk idegrendszerünk alapvetı felépítésével. Hallunk az idegrendszer
RészletesebbenAz orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi
RészletesebbenNorvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL
Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL KÖZÖS STRATÉGIA KIFEJLESZTÉSE MOLEKULÁRIS MÓDSZEREK ALKALMAZÁSÁVAL
RészletesebbenGyógyszerészeti neurobiológia Idegélettan 3. A gerincvelő szerepe az izomműködés szabályozásában
Gyógyszerészeti neurobiológia Idegélettan 3. A gerincvelő szerepe az izomműködés szabályozásában A szomatomotoros szabályozási központok hierarchiája A hierarchikus jelleg az evolúciós adaptáció következménye
RészletesebbenSZAGLÁS 2
AZ ÉRZÉKELÉS BIOLÓGIÁJA 1 SZAGLÁS 2 ÍZLELÉS 3 HALLÁS 4 ÉRINTÉS EGYENSÚLY 5 FÁJDALOM 6 túl az emberi érzékelésen 7 HOGYAN ALAKÍTJÁK ÁT A RECEPTOR SEJTEK A KÜLÖNBÖZŐ STIMULUSOKAT AKCIÓS POTENCIÁLLÁ? HOGYAN
RészletesebbenNeuronális hálózatok aktivitás-mérése, biológiai ritmusok
Neuronális hálózatok aktivitás-mérése, biológiai ritmusok Emlős agykéreg szerkezete patkány agykéreg emberi agykéreg Intrakortikális hálózatok Az agykéreg szerkezeti és működési térképezése szerkezeti
RészletesebbenIII./2.2.: Pathologiai jellemzők, etiológia. III./2.2.1.: Anatómiai alapok
III./2.2.: Pathologiai jellemzők, etiológia Ez az anyagrész az önálló fejfájások pathomechanizmusát foglalja össze. A tüneti fejfájások kóreredetét terjedelmi okokból nem tárgyaljuk. III./2.2.1.: Anatómiai
RészletesebbenNagyon köszönöm a disszertáció alapvetően pozitív megítélését és a gondos bírálatot. A következőkben válaszolok a feltett kérdésekre.
Válasz Dr. Tamás Gábor bírálói véleményére Tisztelt Professzor Úr, Nagyon köszönöm a disszertáció alapvetően pozitív megítélését és a gondos bírálatot. A következőkben válaszolok a feltett kérdésekre.
RészletesebbenA beszéd lateralizáció reorganizációjának nyomonkövetésea fmri-velaneurorehabilitációsorán
A beszéd lateralizáció reorganizációjának nyomonkövetésea fmri-velaneurorehabilitációsorán (klinikai tanulmány terv) Péley Iván, Janszky József PTE KK Neurológiai Klinika Az (emberi) agy egyik meghatározó
RészletesebbenA tanulási és emlékezési zavarok pathofiziológiája. Szeged,
A tanulási és emlékezési zavarok pathofiziológiája Szeged, 2015.09.09 Szerkezet, működés, információáramlás, memória, tanulás: 1. Neokortex 2. Limbikus rendszer Limbikus rendszer és a memória Paul Broca
RészletesebbenGyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan 4. Spinalis shock. Agytörzs, kisagy, törzsdúcok, agykéreg szerepe a mozgásszabályozásban.
Gyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan 4. Spinalis shock. Agytörzs, kisagy, törzsdúcok, agykéreg szerepe a mozgásszabályozásban. Gerincvelői shock A gerincvelő teljes harántsérülését követően alakul
RészletesebbenAz orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi
RészletesebbenÚj terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában
Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem Kardiomiociták Ca 2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok 2. 1. 3. 6. 6. 7. 4. 5. 8. 9. Ca
RészletesebbenÖSSZ-TARTALOM. 1. Az alapok - 1. előadás 2. A jelutak komponensei 1. előadás 3. Főbb jelutak 2. előadás 4. Idegi kommunikáció 3.
Jelutak ÖSSZ-TARTALOM 1. Az alapok - 1. előadás 2. A jelutak komponensei 1. előadás 3. Főbb jelutak 2. előadás 4. Idegi kommunikáció 3. előadás Jelutak 1. a sejtkommunikáció alapjai 1. Bevezetés 2. A sejtkommunikáció
RészletesebbenA látás alapjai. Látás Nyelv Emlékezet. Általános elv. Neuron idegsejt Neuronális hálózatok. Cajal és Golgi 1906 Nobel Díj A neuron
Látás Nyelv Emlékezet A látás alapjai Általános elv Külvilág TÁRGY Érzékszervek (periféria) Felszálló (afferens) pálya AGY Kéregalatti és kérgi területek Szenzoros, majd motoros és asszociációs területek
RészletesebbenAz elért eredmények. a) A jobb- és baloldali petefészek supraspinális beidegzése
Az elért eredmények A perifériás belsőelválasztású mirigyek működésének szabályozásában a hypothalamushypophysis-célszerv rendszer döntő szerepet játszik. Közvetett, élettani megfigyelések arra utaltak,
RészletesebbenAz idegsejtek diverzitása
Az idegsejtek diverzitása Készítette Dr. Nusser Zoltán előadása és megadott szakirodalma alapján Walter Fruzsina II. éves PhD hallgató A neurobiológia hajnalán az első idegtudománnyal foglalkozó kutatók
RészletesebbenA membránpotenciál. A membránpotenciál mérése
A membránpotenciál Elektromos potenciál különbség a membrán két oldala közt, E m Cink Galvani (1791) Réz ideg izom A membránpotenciál mérése Mérési elv: feszültségmérő áramkör Erősítő (feszültségmérő műszer)
RészletesebbenSzexuális izgalom (arousal) Szexuális izgalom Sexual Arousal A SZEXUÁLIS AROUSAL 3 NAGY RENDSZERE:
Szexuális izgalom (arousal) Szexuális izgalom Sexual Arousal Humán szexuális válasz: interperszonális, vallási, szociális, pszichológiai és biológiai tényezők Szexuális izgalom (arousal): egy emelkedett
RészletesebbenNOAC-kezelés pitvarfibrillációban. Thrombolysis, thrombectomia és kombinációja. Az ischaemiás kórképek szekunder prevenciója. A TIA új, szöveti alapú
NOAC-kezelés pitvarfibrillációban. Thrombolysis, thrombectomia és kombinációja. Az ischaemiás kórképek szekunder prevenciója. A TIA új, szöveti alapú meghatározása. (Megj.: a felsorolt esetekben meghatározó
RészletesebbenBiológiai perspektíva 2: Biológiai folyamatok és személyiség
Biológiai perspektíva 2: Biológiai folyamatok és személyiség Alapkérdés: milyen mechanizmusok révén gyakorolnak hatást a genetikai tényezők a személyiségre? Kiindulópont: A személyiséget biológiai működések
RészletesebbenJellegzetességek, specialitások
Fájdalom Jellegzetességek, specialitások Szomatoszenzoros almodalitás Védelmi funkcióval bír Affektív/emocionális aspektusa van A pillanatnyi környezetnek hatása van az intenzitásra Ugyanaz az inger másoknál
RészletesebbenIdegsejtek közötti kommunikáció
Idegsejtek közötti kommunikáció Idegrendszer funkcionális alapegysége: neuron (idegsejt) Neuronok morfológiája: Morfológia leírása: Soma és dendritek geometria leírása: dendritek száma, elágazások száma
RészletesebbenPERIÓDIKUS EEG MINTÁK. Dr Besenyei Mónika KNF Tanfolyam Debrecen 2011.
PERIÓDIKUS EEG MINTÁK Dr Besenyei Mónika KNF Tanfolyam Debrecen 2011. Periódicit dicitás s az EEG-ben Regulárisan, meghatározott, intervallumonként jelentkező minta Az ismétlődő minta lehet: meredek hullám,
RészletesebbenNÖVÉNYÉLETTAN. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010
NÖVÉNYÉLETTAN Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 Sejtfal szintézis és megnyúlás Környezeti tényezők hatása a növények növekedésére és fejlődésére Előadás áttekintése
RészletesebbenMEDICINÁLIS ALAPISMERETEK BIOKÉMIA AZ IZOMMŰKÖDÉS 1. kulcsszó cím: A SZERVEZETBEN ELŐFORDULÓ IZOM- SZÖVETEK TÍPUSAI 1. képernyő cím: Sima izomszövet
Modul cím: MEDICINÁLIS ALAPISMERETEK BIOKÉMIA AZ IZOMMŰKÖDÉS 1. kulcsszó cím: A SZERVEZETBEN ELŐFORDULÓ IZOM- SZÖVETEK TÍPUSAI 1. képernyő cím: Sima izomszövet G001 akaratunktól függetlenül működik; lassú,
RészletesebbenGyógyszeres kezelések
Gyógyszeres kezelések Az osteogenesis imperfecta gyógyszeres kezelésében számos szert kipróbáltak az elmúlt évtizedekben, de átütő eredménnyel egyik se szolgált. A fluorid kezelés alkalmazása osteogenesis
RészletesebbenAsztroglia Ca 2+ szignál szerepe az Alzheimer kórban FAZEKAS CSILLA LEA NOVEMBER
Asztroglia Ca 2+ szignál szerepe az Alzheimer kórban FAZEKAS CSILLA LEA 2017. NOVEMBER Az Alzheimer kór Neurodegeneratív betegség Gyógyíthatatlan 65 év felettiek Kezelés: vakcinákkal inhibitor molekulákkal
RészletesebbenZárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban.
Zárójelentés A kutatás fő célkitűzése a β 2 agonisták és altípus szelektív α 1 antagonisták hatásának vizsgálata a terhesség során a patkány cervix érésére összehasonlítva a corpusra gyakorolt hatásokkal.
RészletesebbenA neurogliaform sejtek szerepe az agykéregben
A neurogliaform sejtek szerepe az agykéregben Ph.D. értekezés tézisei Oláh Szabolcs Témavezetõ: Tamás Gábor, Ph.D., D.Sc. SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM Természettudományi és Informatikai Kar Élettani, Szervezettani
RészletesebbenÉlettan írásbeli vizsga (PPKE BTK pszichológia BA); 2014/2015 II. félév
Élettan írásbeli vizsga (PPKE BTK pszichológia BA); 2014/2015 II. félév 2015. május 35. A csoport név:... Neptun azonosító:... érdemjegy:... (pontszámok.., max. 120 pont, 60 pont alatti érték elégtelen)
RészletesebbenA központi idegrendszer funkcionális anatómiája
A központi idegrendszer funkcionális anatómiája Nyakas Csaba Az előadás anyaga kizárólag tanulmányi célra használható (1) Az idegrendszer szerveződése Agykéreg Bazális ganglionok Kisagy Agytörzs Gerincvelő
RészletesebbenOrvosi élettan. Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1.
Orvosi élettan Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1. Prof. Sáry Gyula 1 Orvosi élettan A tárgy Mit adunk? Visszajelzés www.markmyprofessor.com Domoki.Ferenc@med.u-szeged.hu 2 1 Az orvosi
RészletesebbenLátás. Látás. A környezet érzékelése a látható fény segítségével. A szem a fényérzékelés speciális, páros szerve (érzékszerv).
Látás A szem felépítése és működése. Optikai leképezés a szemben, akkomodáció. Képalkotási hibák. A fotoreceptorok tulajdonságai és működése. A szem felbontóképessége. A színlátás folyamata. 2014/11/18
RészletesebbenAz orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi
RészletesebbenFenntartó adag: az a gyógyszermennyiség, amely egy adott hatás állandó szinten tartásához szükséges: elimináció visszapótlása!
Farmakokinetika Tárgya: A gyógyszerhatás időbeni alakulásának vizsgálata. Meghatározható: a gyógyszer adagja a gyógyszerhatás erőssége a hatás időtartama az adagolás rendje Dosis efficans: terápiás dózis
RészletesebbenA magatartás szabályozása A vegetatív idegrendszer
A magatartás szabályozása A vegetatív idegrendszer A magatartási válasz A külső vagy belső környezetből származó ingerekre adott komplex (szomatikus, vegetatív, endokrin) válaszreakció A magatartási választ
RészletesebbenÚj szignalizációs utak a prodromális fázisban. Oláh Zita
Új szignalizációs utak a prodromális fázisban Oláh Zita 2015.10.07 Prodromális fázis Prodromalis fázis: De mi történik?? Beta-amiloid: OK vagy OKOZAT? Beta-amiloid hogyan okozhat neurodegenerációt? Tau
RészletesebbenTDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben
TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben Vértessy G. Beáta egyetemi tanár TDK mind 1-3 helyezettek OTDK Pro Scientia különdíj 1 második díj Diákjaink Eredményei Zsűri különdíj 2 első díj OTDK
RészletesebbenA diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására
OTKA 62707 A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására Zárójelentés A gesztációs diabetes mellitus (GDM) egyike a leggyakoribb terhességi komplikációknak, megfelelő
RészletesebbenSzívbetegségek hátterében álló folyamatok megismerése a ciklusosan változó szívélettani paraméterek elemzésén keresztül
Dr. Miklós Zsuzsanna Semmelweis Egyetem, ÁOK Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet Szívbetegségek hátterében álló folyamatok megismerése a ciklusosan változó szívélettani paraméterek elemzésén
RészletesebbenSzignalizáció - jelátvitel
Jelátvitel autokrin Szignalizáció - jelátvitel Összegezve: - a sejt a,,külvilággal"- távolabbi szövetekkel ill. önmagával állandó anyag-, információ-, energia áramlásban áll, mely autokrin, parakrin,
RészletesebbenMax. inger. Fotopikus ERG. Szkotopikus ERG. Oscillatorikus potenciál Flicker (30Hz) ERG
ERG, VEP vizsgálatok. Elektrofiziológiai eto oógamódszerek e a látópálya funkcionális állapotának vizsgálatára Janáky Márta Jelentőségük nem invazív módszerek minimális kooperációt igényelnek objektív
Részletesebben