Az absence epilepszia modell molekuláris mechanizmusai. Szakdolgozat

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Az absence epilepszia modell molekuláris mechanizmusai. Szakdolgozat"

Átírás

1 Az absence epilepszia modell molekuláris mechanizmusai Szakdolgozat készítette: Cseri Barbara témavezető: Dr Kékesi Adrienna Katalin, egyetemi docens Élettani és Neurobiológiai Tanszék Tartalomjegyzék Rövidítésjegyzék... 3 Bevezetés... 4 Történeti áttekintés... 4 Az epilepszia... 5 Általános leírás... 5 A humán epilepsziás kórképek osztályozása... 6 Az absence epilepszia... 9 Állatmodellek az absence epilepszia kutatásában Az absence epilepszia mechanizmusai Ionáramok a thalamusban és a cortexben Ca 2+ -ioncsatornák Na + -ioncsatornák K + -ioncsatornák Egyéb ioncsatornák GABAerg folyamatok Glutaminsaverg folyamatok Monoaminerg mechanizmusok Szerotonin Noradrenalin Kolinerg mechanizmusok Dopaminerg mechanizmusok Egyéb molekulák az absence epilepsziában Neuropeptidek és receptoraik Neurális érés és plaszticitás Szinaptikus transzmisszió Transzkripciós folyamatok Egyéb szignáltranszdukciós folyamatok Stresszválasz és -helyreállítás fehérjék Metabolikus folyamatok Következtetés Összefoglalás Summary Irodalomjegyzék Köszönetnyilvánítás

2 Rövidítésjegyzék 2PD: két pórus domén káliumcsatorna ( two-pore domain ) AFA csatorna: alacsony feszültség aktiválta csatorna; AKT: alacsony küszöbű tüske ( low-threshold spike ) EPSP: excitatorikus posztszinaptikus potenciál GABA: gamma-amino-vajsav IGE: idiopátiás generalizált epilepszia IPSP: inhibitorikus posztszinaptikus potenciál KIR: központi idegrendszer MFA csatorna: magas feszültség aktiválta csatorna NAD: nikotinamid-adenin-dinukleotid nb: nucleus basalis ngl: nucleus geniculatus lateralis ntld: nucleus tegmentalis laterodorsalis ntpp: nucleus tegmantalis pedunculopontinus nrt: nucleus reticularis thalami SNpr: substantia nigra pars reticulata THK: tüske-hullám kisülés 3

3 Bevezetés Történeti áttekintés Az egyik legrégebben leírt, valamint leggyakoribb neurológiai betegség az epilepszia. A betegséget rángó izommozgásokkal kísért, eszméletvesztéssel járó rohamok jellemzik. Az ókorban is ismerték, már az i. e. 5. században is utaltak rá szent betegségként. A betegség megítélése erősen vallási színezetű volt, mivel úgy gondolták, a rohamok alatt valamiféle istenség vagy démon veszi uralmába a beteg testét. A misztikus megítélés az egész középkorban fennmaradt. Maga az epilepszia kifejezés a görög epilambanein szóból ered, melynek jelentése: lesújt, elfog. Már Hippokratész is említi írásaiban, tőle származik az első formális leírás (Magiorkinis és mtsai., 2010), és már ő is felismerte, hogy a betegség rendelkezik valamilyen örökletes komponenssel (Reid és mtsai, 2009). A későbbiek során a betegség hátterének megvilágításában az első áttörő eredmények az 1930-as évek után váltak lehetővé, az EEG módszerek kifejlesztésével. EEG-méréseket epilepsziás pácienseken először Jasper és Penfield, valamint Gibbs végzett. A témával kapcsolatos egyik korszakalkotó munkájuk Epilepsy and Cerebral Localization: A Study of the Mechanism, Treatment and Prevention of Epileptic Seizures (Epilepszia és cerebrális lokalizáció: Tanulmány az epilepsziás rohamok mechanizmusairól, kezeléséről és megelőzéséről) címen 1941-ben jelent meg. Az epilepszia állatokban is kialakul, így lehetőség nyílik arra, hogy különféle állatmodelleket alkalmazzanak a betegség vizsgálatára, elsősorban egereket, patkányokat és macskákat alkalmaznak. Már az 1940-es évektől kezdve elindultak a kutatások a neuronális hálózatok szerepének tanulmányozása irányába, amelyek során azt vizsgálták, hogy a tünetek létrehozásában milyen agyi struktúrák, idegsejt körök játszanak szerepet. Az utóbbi években a molekuláris biológiai, genetikai, agyi metabolomikai és rendszerbiológiai szemléletű vizsgálatok irányába mozdult el a szakterület. Jelen szakdolgozatban áttekintést adok a szakirodalomban fellelhető adatokról, amelyek az epilepszia egyik változatával, az absence epilepszia kialakulásával és háttérmechanizmusaival kapcsolatosak. Áttekintem a molekuláris biológiai, genetikai és proteomikai kutatások eredményeit, beleértve az in vitro vizsgálatokat és az in vivo, állatmodelleken végzett vizsgálatokat is. Összefoglalóan bemutatom a betegség működési mechanizmusairól alkotott 4

4 különféle modelleket, és az eltérő elméletek kísérleti bizonyítékait és cáfolatait. Az epilepszia Általános leírás A népesség 3-5 %-a él át epilepsziás rohamot élete során (bár enyhe roham szinte mindenkiben előfordul), és 0,5-1 % szenved valamilyen típusú aktív epilepsziában (Sridharan, 2002). Habár a klinikai tünetek és a betegség megjelenési formái nagyon különbözőek lehetnek, mégis, az összes különféle epilepszia rendelkezik egyfajta közös vonással, amely az idegsejtek hiperszinkronizált működése. Az epileptikus kórképek általános jellemzője a rohamok megléte. Az epilepszia egyik definíciója szerint az az állapot, amely során ismétlődő, spontán rohamokat tapasztalunk (Scharfman, 2007;). Egyetlen roham nem jelent epilepsziát, mivel rohamot egyéb állapotok is kiválthatnak (fertőzések, magas láz, alkoholizmus esetén alkoholmegvonás, stb.), sőt, epilepsziás roham bárkiben kiváltható. Az epilepszia diagnózisához fontos a rohamok spontaneitása és ismétlődése. A rohamok többnyire néhány másodpercig-percig tartanak, azonban az úgynevezett status epilepticus esetén prolongálódnak, ezzel életveszélyes állapotot ídézve elő (Scharfman, 2007). A roham általános definíció szerint akkor áll elő, amikor a központi idegrendszerben kialakul egy adott neuronpopuláció abnormális, erősen szinkronizált működése (Scharfman, 2007). Két rohamtípust különböztetünk meg: a grand mal, vagy nagyrohamos epilepsziát, amelyet ma tónusos-klónusos rohamnak neveznek, illetve a petit mail, vagy absence epilepsziát. Az érintett agyterületek alapján a roham lehet parciális (más néven lokális vagy fokális), vagy generalizált. A lokális rohamok általában nem okoznak olyan erős tüneteket mint a generalizáltak. Az epilepszia lehet önmagában fennálló kórállapot, de vannak olyan betegségek is, amelyek tünetei közt szerepelnek az epilepsziás rohamok, mint például a sclerosis tuberosa, Angelman-szindróma vagy Lafora-kór (Engel, 2001; Reid és mtsai, 2009). Az epilepszia amellett, hogy egyértelműen rontja a páciensek életminőségét, sok esetben neuronkárosító hatással is rendelkezik, különösen igaz ez a generalizált rohamokra, mivel feltehetően erős depolarizációt váltanak ki a központi idegrendszer sejtjeiben, ami toxikus hatású, mert a sejtek anyagcseréje nem képes elég energiát termelni a membránpotenciál helyreállításához. Az érintett agyi stuktúrák, főképp a cortex, a hippocampus és a thalamus 5

5 kapcsolatainak szerkezete megváltozik, thalamikus atrófia figyelhető meg, és a kéreg több területe is elvékonyodhat, különösen a fronto-centrális régiókban. A változások kifejezettebbek, ha a betegség már hosszabb ideje fennáll, valamint olyan esetekben, amikor rohamok gyógyszeres kezelése nem elégséges (Bernhardt és mtsai, 2009). A jelenleg alkalmazott antiepileptikus szerek némely esetben csak mérsékelten hatékonyak, vagy akár teljesen hatástalanok (ezek az úgynevezett gyógyszer-rezisztens epilepsziák) és bizonyos gyógyszertípusok absence epilepsziára alkalmazva súlyosbítják a tüneteket (Futatsugi és Riviello, 1998). A fent vázolt szövődmények miatt igen fontos, hogy megfelelő gyógyszerezést tudjanak alkalmazni a betegeknél. Mivel a jelenleg használt hatóanyagok sok esetben nem elégségesek, bizonyos gyógyszereknek pedig a hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, lényeges lépés a betegség konkrét mechanizmusainak feltárása. Amennyiben tisztában vagyunk azzal, milyen fehérjemolekulák játszanak szerepet a tünetek kialakulásában, vagy teszik lehetővé azt, találhatunk közöttük potenciális gyógyszer-target molekulákat. Minél részletesebb információk állnak rendelkezésre az érintett molekuláris mechanizmusokról, annál differenciáltabb kezelés lehetséges, vagyis a különféle molekuláris háttérmechanizmussal rendelkező, de hasonló tüneteket produkáló betegségek pontosan diagnosztizálhatóak, és ennek megfelelően gyógyszerezhetőek. Az ismert adatok alapján az is biztosra vehető, hogy az epilepszia egy, a tünetek alapján kialakult gyűjtőfogalom, és az egyes konkrét epilepsziás esetekben eltérő patomechanizmus okozza a rohamok kialakulását. Így az epilepszia molekuláris háttere is heterogén lehet, amire több adat is utal. A humán epilepsziás kórképek osztályozása A különböző epilepszia fajták osztályozása elsősorban a klinikai manifesztáció (a beteg kora a betegség megjelenésekor, a rohamok mintázata és formája, EEG jellemzők és más képalkotó diagnosztikai eljárások leletei) alapján történik. Ezeket a jellemzőket genetikai és különféle környezeti tényezők, esetleg szerzett elváltozások (agysérülés, tumor) befolyásolják és alakítják ki (Reid és mtsai, 2009), sok esetben pedig erősen valószínű a genetikai és a környezeti faktorok együttes hatása (Berkovic és mtsai, 2006b). A klasszifikáció sok esetben inkább a kezelés és gyógyszerezés módjának megválasztása szempontjából lényeges, vagyis elsősorban praktikus szempontok alapján történik. Összességében több, mint ötven fajta szindrómát írtak már le (Reid és mtsai, 2009). 6

6 A klinikai praktikumban használt csoportosítás szerint az epilepszia lehet parciális, más néven fokális, amelynél az epileptikus működés csak az egyik agyféltekében jelenik meg, és konkrét, kisebb agyterület(ek) működnek epileptikus fókusz(ok)ként. Ez nem jelenti azt, hogy az epileptogén régió kis méretű, jól körvonalazható neuropatológiai fókusz lenne. A fokális rohamok és szindrómák hátterében általában diffúz, időnként nagyon kiterjedt cerebrális diszfunkció áll (Engel, 2001). Ilyen például a temporális lebeny epilepszia, amely esetben a fókusz a temporális lebeny területén található. A másik típus a generalizált, diffúz eredetű epilepszia, amikor az epileptikus működés szimmetrikusan mindkét félteke területeire kiterjed, mint például az absence epilepsziában, ahol a szinkronizált tüzelés az agykéreg teljes területére kiterjed mindkét oldalon. Mint később látni fogjuk, valójában a generalizált epilepsziák esetén is találhatunk fókuszt, amelyből kiindulva az epileptikus működés gyorsan átterjed más területekre (Blumenfeld, 2003). Felmerült annak a lehetősége is, hogy a generalizált és fokális rohamok megkülönböztetése ebben a formában nem feltétlenül helyes, mivel az epilepszia minden esetben komplex, több okra visszavezethető betegség. Klinikailag azonban mindenképp hasznos a megkülönböztetés, mivel általánosan igaz, hogy a fokális epilepsziák kezelhetőek műtéti eljárásokkal, és más gyógyszerezésre reagálnak jól, mint a generalizált epilepsziák (Lüders et al, 2006). Az egyes rohamtípusokról EEG-ábrákat lásd: 1. ábra, 2. ábra, 3. ábra. A képek forrása az American Epilepsy Society honlapja. Az EEGfelvételek a páciensekről as rendszerű elektródfelhelyezés mellett készültek. 1. ábra. Parciális roham EEG-képe. 7

7 2. ábra. Generalizált tüske-hullám kisülések. 3. ábra. Tipikus absence roham EEG-képe. A másik osztályozás alapja az etiológiai alapú kategorizálás. Így két csoportot különböztetnek meg. A szimptomatikus epilepsziák esetén ismert vagy valószínűsíthető ok áll a háttérben, például valamilyen fejlődési rendellenesség vagy agyi sérülés, vagy más neurológiai tünetek, és sokszor az epilepszián kívül más tünetek, például motoros gyengeség vagy mentális fejlődési visszamaradottság figyelhető meg. A másik esetben nincs bizonyítható oka a betegségnek, ezek az idiopátiás epilepsziák. Ezen szindrómák legtöbbjéről feltételezik, hogy genetikai eredetűek, így örökletesek is, és jellemzően korfüggőek (Engel, 2001). Újabban a betegség osztályozását megpróbálják úgy kialakítani, hogy az alapvető biológiai információk nagyobb mértékben szerepet kapjanak, az eredeti, főleg klinikai és EEG jellemzőkön alapuló kategorizálással szemben (Reid és mtsai, 2009). A leggyakoribb típus az úgynevezett lázroham, amely a gyermekek nagyjából 3%-át érinti. Ezek tipikusan 5 éves kor alatt, általában csak láz hatására kiváltódó rohamok. A generalizált epilepsziák teszik ki a kóresetek mintegy 30%-át, a lázrohamokat nem tekintve. Ezeknek nagy része úgynevezett idiopátiás generalizált epilepszia (IGE), amely kategória több, egymással 8

8 rokon betegséget foglal magába, melyek jellemzően gyermek- vagy serdülőkorban alakulnak ki (habár bármely életszakaszban előfordulhatnak) (Reid és mtsai, 2009). Az epilepsziás kórképeknek nagyon jellegzetes EEG-mintázata van, nagy epileptikus kisülésekkel, amelyeket tüskéknek neveznek. Minden absence epilepszia szindrómára jellemzőek az úgynevezett tüske-hullám kisülések (THK), bár ezek más epilepsziatípusokban is előfordulnak. Szakdolgozatomban az absence epilepsziával foglalkozom közelebbről. Az absence epilepszia idiopátiás generalizált epilepszia, habár felvetődött, nem tekinthetőek-e ezek a rohamok elsősorban a premotoros területeket érintő fokális epilepsziának (Craiu és mtsai, 2006). Ez az epilepsziatípus a leggyakoribb, az epilepsziás páciensek mintegy 30%-a érintett (Reid és mtsai, 2009), és jellemzően fiatal korban fordul elő. Az absence epilepszia háttérmechanizmusai és farmakológiai profilja határozottan elkülönül a fokális epilepsziákétól. Míg a fokális epilepsziák esetén a roham alatt az érintett neuronok rögtön depolarizálódnak, absence epilepsziánál először a sejtek hiperpolarizációja lép fel, amely lehetővé teszi a thalamusban a tónikus tüzelésről a burst tüzelésre való áttérést, ezáltal létrehozva a hiperszinkronizált működést (Khosravani és Zamponi, 2006; Shin 2006). Az absence epilepszia A betegséget először Poupart írta le 1705-ben, és 1770-től nevezték el a rohamokat petit accées -nek, petit mal -nak, vagyis kis roham -nak. Az absence kifejezést 1824-ben alkalmazta először Calmeil. Az absence epilepszia tipikusan 5-15 éves korban alakul ki, és lányok közt kicsivel gyakoribb, mint fiúk közt (Luijtelaar és Sitnikova, 2006). Aszerint, hogy mely életkorban jelentkeznek a tünetek, gyermekkori absence epilepsziáról vagy juvenilis absence epilepsziáról van szó. Bár ezek a szindrómák felnőttkorra sokszor megszűnnek, előfordul, hogy a tünetek fennmaradnak, esetleg rosszabbodhatnak is. Az epilepsziás felnőtteknél mintegy 10-15%-ban fordulnak elő THK-ek, ezekben az esetekben az absence rohamok mellett gyakran lépnek fel egyéb generalizált rohamok is (Luijtelaar és Sitnikova, 2006). A gyermekkori absence epilepsziás betegek a legtöbb esetben nem mutatnak egyéb neurológiai tünetet. Juvenilis absence epilepsziánál azonban gyakoriak a társuló mentális zavarok valamint az izomtónus csökkenése, a rohamaik pedig lehetnek atipikusak, vagyis hosszabb ideig tartanak, kevésbé váratlanul jelentkeznek az EEG-mintázatban, és gyakran más típusú rohamok is megfigyelhetőek, például generalizált tónusos-klónusos, mioklónusos vagy atónusos rohamok 9

9 (Khosravani és Zamponi, 2006). Absence rohamok más szindrómákban is előfordulhatnak, például Lafora-kór vagy Angelman-szindróma esetén. A diagnózis egyik kritériuma a tudat ideiglenes elvesztése: az addig folytatott tevékenység megszakad, a válaszkészség lecsökken, a mentális funkciók nem működnek megfelelően. Innen ered a betegség neve, mivel a páciens látszólag nincs jelen. Csak a szem kismértékű mioklónusos rángásai figyelhetők meg, valamint periorális automatizmusok, például rágás, vagy patkány és egér modellek esetén a bajuszszálak rángatózása. Az absence rohamok általában néhány másodpercig tartanak, legfeljebb 45 másodpercig, és a roham után nem áll fenn további tudatzavar. A roham kialakulása és megszűnése is váratlan, teljesen normális EEG-mintázat előzheti meg és követheti (Luijtelaar és Sitnikova, 2006). A tudatvesztés azonban úgy tűnik, változó mértékű és nem teljes, például patkányok esetében kimutatható, hogy roham alatt adott hangingerek közül képesek megkülönböztetni előzetes tréning után a releváns és a nem releváns ingereket (Drinkenburg és mtsai., 2003). A tudatvesztés mértéke attól függ, a cortexnek mely területeire terjed ki az epileptikus aktivitás. A válaszkészség csökkenését ezekben az esetekben az úgynevezett arrest -reakció okozza, vagyis a mozgásindításért felelős frontális premotoros terület működési zavara (Craiu és mtsai., 2006). A másik kritérium az emberek esetén 3-4 Hz frekvenciájú THK-ek megléte az EEGmintázatban (Niedermeyer, 1996) (1. ábra). Macskáknál a mintázat frekvenciája Hz, patkányoknál a 7-12 Hz. Az eltérés háttérmechanizmusa nem ismert, bár a priori nem zárja ki semmi a különböző fajok esetében eltérő frekvenciát (Coenen és Luijtelaar, 2003). Habár az absence epilepsziát elsősorban funkcionális zavarnak sorolják be, amelynek hátterében nem állnak strukturális elváltozások, valójában bizonyos neuropatológiai elváltozások kimutathatóak például a WAG/Rij patkányokban. Ezekben az állatokban a szomatoszenzoros kéregben és a motoros kéregben is jellemző volt a szuperficiális rétegben a piramissejtek rendellenes elhelyezkedése, valamint a dendritek fejlődésének zavarai (Karpova és mtsai, 2005). Disztrófikus neuronokat kimutattak gyermekkori absence epilepsziás páciensek neocortexében és a frontális lebeny subcorticalis fehérállományában is (Meencke, 1989). A tüske-hullám kisülésekre jellemző, hogy a két agyféltekében szimmetrikusan jelennek meg. Eleinte úgy vélték, a szimmetria teljes, azonban ez csak papírra rögzített EEG esetén, normál papírsebességnél látszik így. Valójában azonban a két félteke közt némi eltérés mutatkozik: a latencia akár 20 milliszekundum is lehet (Lüders és mtsai, 1984). Az alvás-ébrenlét fázisok erősen befolyásolják az absence rohamok létrejöttét. Tranziens 10

10 állapotban (elalváskor és felébredéskor, valamint álmosság alatt) sokkal gyakrabban alakulnak ki tüske-hullám kisülések embereknél (Destexhe és mtsai, 1999) és az absence epilepszia modell patkányoknál (Pinault, 2003). Ennek oka valószínűleg az ilyenkor normálisan is fellépő, az EEG-n látható alvási orsók kóros transzformálása THK-ekké. Az alvási orsó a THK-hez hasonló elektrofiziológia jelenség, 7-15 Hz közötti szinkronizált oszcilláció (Blumenfeld, 2003). Intracelluláris mérések alapján megállapítható, hogy az absence epilepsziás GAERS patkányokban a normális, 5-9 Hz frekvenciájú thalamus aktivitás hasonló az epileptikus működéshez (4. ábra) (Pinault, 2003). 4. ábra. Szimultán mért extracelluláris aktivitás párban vizsgált thalamocorticalis (TC) és nrt sejtekből GAERS patkányban. Bal oldalon a normális 5-9 Hz frekvenciájú működés során mért jelek, jobb oldalon a hiperszinkronizált, 5-9 Hz frekvenciájú epileptikus működésből mért jelek. Forrás: Pinault, 2003, módosítva. Már az első 11 EEG vizsgálatok alkalmával felmerült a kérdés, mely területek felelősek az absence rohamok kialakulásáért. Mivel a kérgi eredetre semmiféle jel nem mutatott, ezért Jasper és Kershman feltételezték egy subcorticalis ritmus generátor, vagyis pacemaker létezését, amely szimultán közvetít mindkét agyféltekébe. Az 1940-es években Jasper és Droogleever- Fortuyn bebizonyították a specifikus thalamocorticalis reciprok kapcsolatok meglétét (5. 5. ábra. A thalamocorticalis rostokat bemutató preparátum. A feliratok fordítása: "Thalamocortical fibers": thalamocorticalis rostok; "Location of thalamus (removed)": a thalamus helye (eltávolítva). Forrás: Turnbull és mtsai, ábra), melyet Experimental studies on the functional anatomy of petit mal epilepsies (Kísérletes vizsgálatok a petit mal epilepszia funkcionális anatómiájáról) című cikkükben írtak le. Igazolták továbbá, hogy egy másodlagos projekciós rendszer is működik a thalamus és a cortex között, amely nem-specifikus, diffúz kapcsolatokat tartalmaz, és amely a thalamus intralaminaris magvaiból ered. Ezek alapján fogalmazódott meg a centrencephalicus elmélet, amely az absence epilepszia eredetével kapcsolatban azt feltételezi, hogy a thalamusnak

11 nagyobb szerepe van, mint a kéregnek. Penfield vezette be a centrencephalicus integráló rendszer fogalmát, amely az agytörzsben és a diencephalonban lokalizálható, és amely diffúzan vetül mindkét féltekébe. Ugyanakkor kísérletes bizonyítékok születtek arra is, hogy esetleg a cortexnek van vezető szerepe az absence rohamok kialakulásában ban Bennett igazolta, hogy pentiléntetrazol injektálásával a cortexet ellátó arteria carotisba generalizált THK-k válthatóak ki, míg ugyanezt a hatóanyagot a vertebralis artériába injektálva, amely az agytörzset és a diencephalont látja el, nem lép fel hasonló válasz. Ezen eredmények alapján úgy vélték, az absence rohamok kiváltója a kéreg, nem pedig valamilyen subcorticalis képződmény. Ezt a feltevést corticalis elméletnek nevezzük. A cortex jelentős szerepét alátámasztják más kutatók eredményei is, akik szerint az idiopátiás generalizált epilepsziák hátterében corticalis abnormalitások állnak (Lüders és mtsai., 1984), a thalamus csak másodlagos szerepet játszik, a thalamocorticalis kapcsolatokon keresztül. Ezzel jól egybevág a THK-eknél megfigyelhető, két agyfélteke közti kismértékű latencia. A THK-ek a cortex mesofrontalis részén keletkeznek, és innen terjednek szét igen gyorsan a kéreg más területeire, azonban a corticalis elmélet nem feltételezi egy valódi epileptikus fókusz vagy fokális terület létét (Niedermeyer, 1996). Később erre alapult Gloor corticoreticularis elmélete is. A corticoreticularis elmélet szerint a kéregnek és a formatio reticularisnak is fontos szerepe van. Erre később a macska generalizált penicillin epilepszia modell (FGPE; lásd később) szolgáltatott bizonyítékokat. Ebben a modellben a thalamus és a cortex jelenléte is szükséges volt THK-ek kiváltásához, a kétoldali szimmetriához pedig a corpus callosum épsége volt a feltétel. A tüske-hullám kisülések legfontosabb előfeltétele a diffúz kérgi hiperexcitabilitás, amelynek eredményeként a thalamocorticalis ingerlés hatására a kérgi neuronok THK-eket produkálnak alvási orsók helyett. A fázisfüggő (phase-locked) tüzelés a cortex sejtjeiben néhány ciklussal előbb mérhető, mint a thalamusban, azonban miután a thalamus felveszi a ritmust, véletlenszerűen alakul, hogy a corticalis neuronok vagy a thalamus sejtjei tüzelnek-e előbb (Avioli és mtsai, 1983). Az FGPE modell lehetséges hibája, hogy esetleg túlhangsúlyozza a kéreg szerepét, és a hiperexcitabilitás hátterében a farmakológiai hatás áll (Meeren és mtsai, 2005). Az 1990-es években egy spontán tüske-hullám kisüléseket mutató patkánytörzs (Fisher 344 patkányok) vizsgálata során azt találták, hogy a cortex kiiktatása után a thalamusban megmaradtak a THK-ek, míg a thalamus léziója esetén a corticalis tüske-hullám kisülések megszűntek (Buzsáki, 1991). Specifikusan a nucleus reticularis thalami (nrt) szelektív 12

12 léziója szüntette meg ezeket a kisüléseket. Szabadon mozgó patkányokon végzett mérések alapján a corticalis és thalamocorticalis sejtek az EEG-n látható tüskével azonos időben tüzeltek, míg a nrt sejtjei a lassú hullámú komponens alatt. A thalamusban a ritmikus sejttüzelés fokozatosan épült fel, megelőzve a kéreg sejtjeit, mielőtt a kisülések az EEG-n láthatóvá váltak volna. Ezek a mérések szolgáltak a thalamikus óra -elmélet alapjául (Buzsáki, 1991). Az elmélet szerint a nrt sejtek ritmusgeneráló (pacemaker) sejtekként működnek. Néhány ilyen neuron fázisos tüzelése thalamocorticalis relésejtek tüzelését idézi elő, amely újabb nrt sejtek működését serkenti, míg végül a szerteágazó dendrodendritikus sejtkapcsolatok révén toborzással (recruiting) a teljes thalamikus hálózat elkezd ritmikusan tüzelni. Ez az elmélet voltaképpen a centrencephalicus elmélet átdolgozása. Az absence epilepszia modell WAG/Rij (Wistar Glaxo Rijswik) és GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg) patkánytörzsek (lásd később) vizsgálata több bizonyítékot is szolgáltatott az elméletre: a GAERS patkányokban a nrt szelektív elroncsolásával megszüntethetőek az THK-ek, és mindkét törzsnél a fázisfüggő tüzelés a nrt sejtekben néhány milliszekundummal megelőzi a cortex sejtjeit (Inoue és mtsai, 1993; Seidenbecher és mtsai, 1998). A nrt sejtjekre serkentő bemenet a thalamocorticalis és a corticothalamikus pályák axonkollaterálisairól érkezik. A relésejtekre excitációs vetület a prethalamikus és a thalamocorticalis pályákról érkezik, míg inhibitorikus bemenetet a nrt-ból kapnak. A WAG/Rij és GAERS patkányoknál a THK-ek elsősorban az elülső frontális és parietális neocortex területein jelennek meg, és az ezekkel kapcsolatban lévő thalamikus magvakban. WAG/Rij patkányokban a tüske-hullám kisülések a szomatoszenzoros kéreg periorális régiójában lépnek fel először. (Meeren és mtsai., 2002). Vagyis egyfajta corticalis fókusz mutatható ki, amelytől az elektródtávolsággal arányosan egyre nagyobb a kisülések megjelenésének latenciája. A thalamusban ez nem mutatható ki, mivel az intrathalamikus kapcsolatok összetettebbek. A THK-ek amplitúdója szintén a frontális középvonal régióban a legnagyobb, lateralisan és posterior irányba csökken (Rodin és Ancheta, 1987). Humán absence epilepsziában is az EEG-mintázaton a frontális régióban, a premotoros területeken a maximális az aktivitás (Craiu és mtsai, 2006). Az első 500 milliszekundumban a cortex konzisztensen megelőzi a megfelelő thalamikus területet, majd a funkcionálisan kapcsolt thalamus és kéreg területek kölcsönösen befolyásolják egymást, a kapcsolat iránya egy rohamon belül is többször megfordul. A korábbi eredményeket, ahol a thalamus tüzelése megelőzte a cortexét, okozhatta az, hogy a fent említett periorális régióban lévő fókusztól viszonylag távolabb helyezték el az elektródokat a méréseknél. A corticalis fókusz elmélet 13

13 mellett szól, hogy minden oszcillációs ciklus legelső tüskéje a cortexben képződik. A thalamus ekkor egyfajta erősítőként működik. A tüske-hullám kisülések kialakulásához feltételezhetően intakt corticothalamikus hálózat szükséges, amely egy roham létrejöttére alkalmas állapotban van, vagyis az enyhétől közepesig terjedő hiperpolarizált állapotban lévő kérgi piramissejtek, thalamocorticalis relésejtek és thalamikus reticularis sejtek. A kezdeti lépés egy normális vagy epileptikus tüske a corticalis fókusz területén. A gyors generalizálódás a cortexben a rövid távú intracorticalis kapcsolatoknak és a hosszabb távra ható, más kérgi területekkel kapcsolódó neuronpopulációk működésének köszönhető. Az interhemisphericus terjedés a corpus callosum rostjain keresztül történik, vagyis a terjedés egy időben helyi és távolsági is. A szomatoszenzoros cortex periorális régiójának sejtjei valószínűleg még alacsonyabb tüske-generálási küszöbértékkel rendelkeznek, így működhetnek egyfajta epileptikus fókuszként. Ez az elmélet egyfajta szintézis a corticalis és a corticoreticularis elméletek közt. Az absence epilepszia patofiziológiával kapcsolatban ma a leginkább elfogadott elmélet a corticoreticularis elmélet, és a hozzá közel álló corticalis fókusz elmélet. (Az elméletekről összefoglaló ábrát lásd: 6. ábra.) ábra. Az absence epilepszia kialakulási elméleteinek sematikus ábrázolása. Bal oldalt a thalamus elméletek: centrencephalicus elmélet (Centrencephalic Theory, fent) és thalamikus óra elmélet (Thalamic Clock Theory, lent). Jobb oldalt a cortex elméletek: cort icalis elmélet (Cortical Theory, fent) és corticalis fókusz elmélet (Cortical Focus Theory, lent). Középen a corticoreticularis elmélet (Corticoreticular Theory). Forrás: Meeren és mtsai, 2005.

14 Állatmodellek az absence epilepszia kutatásában Állatmodelleket már igen régóta alkalmaznak az absence epilepszia mechanizmusainak feltárását célzó vizsgálatokban. Általában macskán, vagy rágcsálókon (pl. egér, patkány) dolgoznak. A modellek két fő csoportra oszthatóak: a generált és a genetikus modellekre. Az indukált modellek esetén az alkalmazott állatok általában nem mutatnak spontán epileptikus aktivitást, azonban bizonyos stimulus (fotostimulus, kémiai anyag beadása, stb.) hatására absence rohamokat produkálnak. A genetikus epilepszia modellek olyan kitenyésztett törzsek, melyeknél az absence epilepszia vagy legalábbis az absence rohamok megléte genetikailag determinált. Mivel az absence epilepszia embereknél is rendelkezik számottevő genetikai komponenssel, ezek a modellek igen népszerűek a kutatásokban. Indukált modell például az egyik első kutatásban használt modell, a Prince és Farrel által felfedezett macska generalizált penicillin epilepszia (FGPE) modell, amelynél nagy, perifériásan alkalmazott penicillindózis hatására az állatok EEG-mintázata és a viselkedésük is a humán absence epilepsziára jellemző jellegeket mutat (Prince és Farrel, 1969); vagy a GBL-kezelt egér modell, amelynél gamma-butirolakton kezeléssel idézik elő a rohamokat (Ryu és mtsai., 2007), valamint a Naquet-féle fotoszenzitív pávián (Papio papio) modell (Naquet és mtsai, 1995), bár utóbbi nem kifejezetten absence epilepszia modell, hanem reflex generalizált epileptikus rohamok vizsgálatára alkalmas. Genetikailag determinált modellek főképp a rágcsálók közt találhatóak. Sok kutatásban ezeket azért preferálják, mert esetükben ugyanúgy örökletes a betegség, mint humán absence epilepszia esetén. Ilyen például a GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg) patkánytörzs, a WAG/Rij (Wistar Albino Glaxo/Rijswijk) patkánytörzs, vagy több egértörzs, mint a stargazer vagy a tottering. Ezek a modellek vagy egy ismert gén mutációja miatt mutatják a tüneteket, mint pl. az α1g knockout egér, vagy az emberekhez hasonlóan valószínűleg összetett, multigénes öröklődés áll a szindróma hátterében, amelyben bizonyos hajlamosító kulcsgének és módosító gének játszanak szerepet. Az absence epilepszia háttérmechanizmusaival kapcsolatban született, időnként egymásnak ellentmondó eredmények valószínűleg annak köszönhetőek, hogy az első eredményeket macska modellekből kapták, míg a későbbiekben a rágcsáló modellek kerültek előtérbe. A különféle modellek közt így meghatározó neurológiai különbségek vannak. Macskákban GABAerg interneuronok a teljes thalamusban találhatóak, így a relémagvakhoz is 15

15 kapcsolódnak, amelyek a nrt-ből érkező inhibitorikus kontroll alatt állnak. Patkányokban ezek az interneuronok szinte egy relésejten sem találhatóak meg, kivéve a nucleus geniculatum lateralét (ngl), amely erősebb monoszinaptikus gátló afferenseket kap a nrtből, mint az agy bármely más része. A betegség kialakulásában kulcsszerepet játszó fehérjék azonosítására két lehetőség van. Az egyik, amikor genetikai alapon választunk ki fehérjéket. Ez esetben vagy nagy, ismerten epilepsziás családfákon elváló géneket keresünk, ezek a major epilepszia gének ebben az esetben a genetikai információ elegendő, különösen, ha az adott gén mutációja egymástól függetlenül több családfában is előfordul. A komplexebb fenotípusokhoz kapcsolódó géneket nehezebb azonosítani hagyományos genetikai analízissel, és az ilyen, poligénesen öröklődő esetekben egy-egy adott gén önmagában csak csekély fiziológiai hatással rendelkezik, amelyet in vitro tesztekkel nehéz kimutatni. Az in vitro tesztek alkalmazásával az absence epilepsziában részt vevő összetett hálózat egyes elemeit vizsgálhatjuk például elektrofiziológiai szempontból, valamint kontrollált körülmények között tanulmányozhatjuk az egyes fehérjéket hatásait az őket célzó agonista vagy antagonista szerek alkalmazásával. Azonban egy in vitro rendszerben mért hatás nem biztos, hogy szerepet játszik in vivo rendszerekben is. Az állatmodelleken végzett kísérletek segítségével validálhatjuk az adott gént a patogenezis szempontjából, továbbá lehetőséget adnak a genotípus és a fenotípus közti szakadék áthidalására, valamint potenciális terápiás targetmolekulák azonosítására (Reid és mtsai, 2009). Az absence epilepszia mechanizmusai Az epilepsziára általában jellemző, hogy a neuronok erősen szinkronizált tüzelése az inhibíció és az excitáció valamilyen fajta zavarára vezethető vissza (Scharfman, 2007; Fletcher és Frankel, 1999). A neuronok tüzelésében meghatározó szerepűek az ionkörnyezet és a membránon folyó különböző ionáramok. A szinkronizált működés létrehozásában fontos szerepet kapnak a neuronok, neurális áramkörök és különböző agyi struktúrák, absence epilepszia esetén elsősorban a thalamus és a cortex közti kommunikációs folyamatok. Az IGE-k esetében az epileptogenezisben részt vesznek a cortex és a thalamus közötti kétirányú, feedforward és feedback kapcsolatok (Blumenfeld, 2003). A THK-ek létrejöttét okozhatja a cortex hiperexcitabilitása, amelyben glutaminsaverg kapcsolatok játszanak szerepet, vagy a túlzott thalamikus oszcilláció, amelynek hátterében a GABAerg inhibíció és az általa 16

16 szabályzott neuronok saját tulajdonságai állnak. A thalamo-corticalis működést monoamierg (noradrenerg és szerotoninerg), és kolinerg kapcsolatok is szabályozzák (Danober és mtsai, 1998). (A következő fejezetben az egyes fehérjékhez megadott nagybetűs jelöléseket a HUGO Gene Nomenclature Comittee adatbázisa alapján adtam meg.) Ionáramok a thalamusban és a cortexben Ca 2+ -ioncsatornák A ritmikus oszcilláció kialakításához a thalamus neuronjainak tónusos módú tüzelésből fázisos, vagyis burst tüzelési módra kell váltaniuk. Ezt a váltást a T-típusú kalciumcsatornák befolyásolják (Suzuki és Rogawski, 1989) ben Jahnsen és Llinas kísérletekkel igazolta, hogy a thalamus neuronjai képesek alacsony küszöbértékű tüskék (AKT) generálására a kalciumion-csatornák deinaktiválásán keresztül (Jeanmonod és mtsai, 1996; Futatsugi és Riviello, 1998). Ezek a Ca 2+ -tüske kisülések jóval a normál tüzelési küszöb alatt jelentkeznek és lassú depolarizációs hullám jellemzi őket, amely lehetővé teszi több gyors Na + -függő akciós potenciál generálását (Futatsugi és Riviello 1998). Az AKT Ca 2+ -függő folyamat, megléte pedig a nyugalmi membránpotenciáltól függ. A thalamus sejtjei inaktívak nyugalmi potenciál (-60 mv) mellett, 7-15 mv-os membránpotenciál esetén azonban aktiválhatóak. Relatív hiperpolarizáltság ( mv) esetén szinaptikusan vagy direkt depolarizációval kiváltható az AKT, depolarizált állapotban azonban nincs AKT, tónusos tüzelés következik be. Vagyis, a thalamus relésejtjeinek tüzelési módja a membránpotenciállal közvetlenül összefügg. A sejtek hiperpolarizációja deaktiválja a kalciumion konduktanciát, így burst kisülések jöhetnek létre. A thalamus specifikus magvai érzékenyebbek a hiperpolarizációra a mediális thalamusnál, vagyis az excitációs bemenetek csökkenése vagy az inhibitorikus bemenetek növekedése eredményeképp a specifikus magvak nrt-re vetülő excitációja csökken. Ezáltal a nrt sejtjek membránja hiperpolarizált állapotba kerül, így a mediális thalamusból vagy a kéregből érkező excitatorikus posztszinaptikus potenciálok (EPSP-k) kiválthatják az AKT-et (Jeanmonod és mtsai, 1996). A fázisos tüzelési ritmicitás kialakulásának előfeltétele a tartósabban fennálló vagy ciklikusan fellépő hiperpolarizáció, amelyet a thalamocorticalis neuronkörök működése biztosít (Crunelli és mtsai, 1994; Jeanmonod és mtsai, 1996). A thalamus relésejtjeiből kiinduló efferensek egy hosszútávra ható inhibitorikus visszacsatoló 17

17 neuronkört aktiválnak a nrt sejtjein keresztül. A gátlás posztszinaptikus GABA receptorok aktiválásával történik. A visszacsatolás miatt a relésejtek is gátlódnak, ezáltal membrán potenciáljuk eléri azt a hiperpolarizált értéket, amely lehetővé teszi az AKT-k létrejöttét. Vagyis ez a fajta gátló mechanizmus elősegíti a ritmusos burst tüzelés kialakulását (Felix, 2002; Shin 2006). A thalamus sejtjeiben a Ca 2+ -áram a feszültségfüggő kalciumion-csatornákon keresztül folyik. Ezeket többféleképpen csoportosíthatjuk. Az aktiváló feszültség alapján lehet magas feszültség aktivált (MFA) vagy alacsony feszültség aktivált (AFA) csatorna. MFA csatornák az L-típusú, P/Q-típusú és N-típusú kalciumcsatornák, AFA csatornák pedig a T-típusúak. Az R-típusú csatornák gyorsan inaktiválódnak, és relatíve alacsonyabb feszültségen aktiválódnak, mint az MFA csatornák. Nevük abból ered, hogy a többi csatornát blokkoló anyagokra rezisztensek. A csatornák expresszálása szövetspecifikus, és különböző blokkolószerekre érzékenyek (1. táblázat) (Pollard és Earnshaw, 2004; Catterall és mtsai, 2009). Típus Elhelyezkedés Funkció Blokkolószer L-típus P/Q-típus N-típus R-típus T-típus szívizom, vázizom, KIR (cortex, thalamus, gerincvelő), endokrin sejtek KIR (idegvégződések és dendritek), hipofízis, stb. excitáció-kontrakció összekapcsolása, hormon felszabadulás, szinaptikus szabályzás, stb. neurotranszmitter felszabadulás, dendritikus Ca 2+ - áramok dihidropiridin ω-fonetoxin, ω- agatoxin KIR (preszinaptikus neurotranszmitter végződések, dendritek, szekréció, hormon ω-konotoxin sejttestek), szimpatikus felszabadulás, dendrit idegek, szívizomsejt tranziens Ca 2+ -áram KIR (sejttestek és dendritek) repetitív tüzelés, dendrit tranziens Ca 2+ -áram SNX-482 neuron excitáció, KIR (cerebellum, ritmusgenerálás, burst Ni 2+, anandamid, thalamus, cortex, stb.), tüzelés kialakítása mibefradil szív nodális sejtek oszcilláció kialakítása 1. táblázat: A feszültségfüggő Ca 2+ -csatornák fő típusai, azok elhelyezkedése a szervezetben, az általuk befolyásolt funkciók és a rájuk ható blokkolószerek. (Forrás: Pollard és Earnshaw, 2004; Catterall és mtsai, 2005; Catterall és mtsai, 2009) Erősebb depolarizációnál ( mV) a sejtekben jelentős mértékű áram keletkezik, amely a depolarizáció végéig jelen van. Ekkor az N-típusú (neurális) csatornákon keresztül folyik kalciumáram. A legerősebb depolarizáció (> +10 mv) esetén az áram tartósan fennáll, ez az 18

18 L-típusú kalciumáram ( long lasting, vagyis hosszantartó). Kismértékű hiperpolarizáció ( mV) esetén belső, viszonylag gyorsan inaktiválódó, vagyis T (tranziens) típusú áram keletkezik, az alacsony feszültség aktiválta T-típusú kalciumion-csatornán. Ez az áram depolarizálja a sejteket, és így epilepsziás szinkronizációhoz vezethet. A T-típusú kalciumcsatornákat blokkoló hatóanyagok jó antiepileptikus szerek, mivel ezeknek a csatornáknak jelentős szerepe van a thalamikus oszcillációt okozó burst tüzelés kialakításában. A relésejtek sajátossága a viszonylag nagy T-típusú áram. Ez éppen azon a membránpotenciál értéken lép fel, amely alkalmas AKT létrehozására is. Az alacsony küszöbű Ca 2+ -tüske lassú depolarizációs hullámjának tetején magas küszöbű kationáramok indulhatnak el: gyors feszültségfüggő Na 2+ -csatornák által létrehozott kisülések, valamint K + -áram és Ca 2+ -áram. Utóbbi aktiválhatja a Ca + -függő K + -csatornákat, amelyek a feszültség-függő K + -csatornákkal együttműködve repolarizálják a sejtet (7. ábra) (Perez-Reyes, 2003). Az absence rohamok kialakulásában részt vevő másik kalciumcsatorna típus a P/Q csatorna. Habár a neuronok működésének szinkronizációjában elektromos szinapszisok is szerepet játszanak, a fő mechanizmus a kémiai szinaptikus transzmisszió, amelynek kulcsmediátorai a P/Q típusú kalciumcsatornák (Khosravani és Zamponi, 2006). Ezek a csatornafehérjék szomatodendritikus membránokon és preszinaptikus terminálokon expresszálódnak. Ezeknek a csatornáknak a hibás működése a szinaptikus és nemszinaptikus jelátvitelt is befolyásolhatja (Felix, 2002). 6. ábra. A. Tónusos (regular) és fázisos (burst) tüzelés a membránpotenciál függvényében. B. A burst tüzelést kialakító áramok. Ih: hiperpolarizáció aktiválta kationáram; IT: T-áram, "Na + -spike": Na + - tüske; Low threshold Ca 2+ -spike: alacsony küszöbű Ca 2+ -tüske. Forrás: Perez-Reyes, A Ca 2+ -csatornák a legkomplexebb feszültségfüggő ioncsatornák, amelyek négy transzmembrán doménből állnak, amelyek az α 1 -alegységet alkotják. Ez a molekula a csatorna pórusrégióját képezi. Az AFA csatornák állhatnak csak ebből az alegységből, míg a MFA csatornáknál mindig találunk más alegységeket, mint a β, γ, α 2 -δ. Ezek az alegységek más fehérjékkel létesíthetnek kapcsolatot, vagy módosítják a csatorna működését (Felix, 2002; 19

19 Khosravani és Zamponi, 2006). A neuronális Ca 2+ -csatornák α 1 alegységeit három fő típusra osztják, ezek a Ca V 1, Ca V 2 és Ca V 3 család. A T-típusú csatorna α 1 fehérjét a Ca V 3 gének kódolják, ezekből szintén három izoforma létezik: Ca V 3.1 (CACNA1G), Ca V 3.2 (CACNA1H) és Ca V 3.3 (CACNA1I). Az izoformák funkcionálisan kismértékben eltérnek, és eloszlásuk a központi idegrendszer különböző területein és szubcelluláris szinten is változó (Khosravani és Zamponi, 2006; McKay és mtsai, 2006; Shin 2006). A feszültségfüggő kalciumcsatornák szerepét az absence epilepsziában több mutáns egértörzs vizsgálata igazolja. Az α 1 alegység mutációja több, absence rohamokat mutató modellben kimutatható. Ezek a modellek általában más neurológiai tüneteket is mutatnak, többnyire ataxiát és disztóniát. A tottering, leaner, rolling Nagoya és rocky egerek esetében a Cav2.1 csatornát kódoló CACNA1A gén mutálódott, a tottering esetén pontmutációval. A többi alegység mutációja a lethargic (CACNB4), ducky (CACNA2D2) és a stargazer, valamint waggler (mindkettő CACNG2 mutáns) egerekben figyelhető meg. Ezeknél a modelleknél jellemző a thalamus relésejtekben a P/Q áram csökkenése, valamint a T-áram kompenzációs növekedése (Zhang és mtsai, 2002). A CACNA1G nullmutáns egereknél, amelyekben nem fejeződik ki a Ca V 3.1 T-csatorna izoforma, a relésejtek nem produkálnak fázisos tüzelést (a tónusos tüzelés megmarad), és az egerek rezisztensek az absence epilepszia kiváltására (Kim és mtsai, 2001). GAERS patkányokban kimutatható az nrt sejtekben a megnövekedett alacsony küszöbű Ca 2+ -áram (Avanzini és mtsai, 1996). α1g-mutáns egerekben a THK-k kialakulásához nem szükséges a T-áram fiziológiás szintnél nagyobb mértéke, a relatíve erősebb inhibitorikus bemenetek miatt a hatékonyabb hiperpolarizáció önmagában megnöveli a T-típusú kalciumcsatornák nyitásának valószínűségét a relésejtekben, ezzel lehetővé téve a THK-ek kialakulását (Song és mtsai, 2004). A legtöbb egérmodellnél, valószínűleg a CACNA1A fehérje szinaptikus transzmisszióra gyakorolt hatása miatt, nemcsak az ionáramok változása figyelhető meg, de egyéb molekuláris folyamatok is megváltoznak (lásd később). Humán genetikai vizsgálatokat többek közt Chen és munkatársai végeztek, amelyben a kínai Han-populációból vett 118 fős gyermekkori absence epilepsziás páciens közül 14-ben kimutatható a CACNA1H gén missense mutációja, így ez a gén jelentős szerepet játszhat a humán absence epilepszia kialakításában (Chen és mtsai, 2003). Absence epilepsziával és mioklónusos epilepsiával kapcsolatban került leírásra az EFHC1 (Lu és mtsai, 2003b; Turnbull és mtsai, 2005; Reid és mtsai, 2009) jelű fehérje. Ez a fehérje egy Ca 2+ -kötő molekula, így részt vesz a sejt kalciumion homeosztázisának kialakításában. A 20

20 neuronok szómáján és dendritjein lokalizálható, és az R-típusú kalcium-csatornákkal interakcióba lép (Suzuki és mtsai, 2004), így befolyásolja a neuronális excitabilitást és a sejtmembránon folyó kalcium-áramot. Na + -ioncsatornák A feszültségfüggő Na + -csatornák legfontosabb szerepe az akciós potenciálok generálásában és propagálásában van, így meghatározóak a neuronok excitabilitása szempontjából (Catterall és mtsai, 2005; Reid és mtsai, 2009). Minden ingerelhető sejten megjelennek, így izom-, ideg- és neuroendokrin sejteken is. A pórusalkotó alegység az α, amely négy homológ, hat-hat transzmembrán hélixből felépülő doménből áll, valamint egy P-hurokból. Az alfa alegység önmagában is funkcionál, azonban a csatorna kinetikáját és feszültségfüggését kiegészítő béta-alegységek befolyásolják. Az alfa alegységet 9 gén kódolja, ezek sorra Na V 1 (SCN1A), Na V 2 (SCN2A), Na V 3 (SCN3A), Na V 4 (SCN4A), Na V 5 (SCN5A), Na V 6 (SCN6A), Na V 7 (SCN7A), Na V 8 (SCN10A), Na V 9 (SCN11A); a béta alegységeket 4 (SCN1B - SCN4B) (Catterall és mtsai, 2005). Az egyes génekről poszttranszkripciós módosítások során többfajta fehérje izoforma íródhat le, amelyek eloszlása a szervezetben szövetspecifikus. A KIR-ben elsősorban a Na V 1.1, Na V 1.2, Na V 1.3, Na V 1.6 fehérjék expresszálódnak (Catterall és mtsai, 2005). A szakirodalomban epilepsziával kapcsolatban elsősorban az SCN1A fehérjéről találhatóak adatok. Ennek a molekulának a mutációi megnövekedett perzisztens Na + -áramot eredményeznek, amely hozzájárul a sejtek depolarizációjához, így csökkentve az akciós potenciál keletkezéséhez szükséges feszültségértéket. A perzisztens nátriumion-áram hozzájárulhat a repetitív tüzeléshez is, a ritmusgeneráláshoz és befolyásolják mind az inhibitorikus, mint az excitatorikus folyamatokat (Reid és mtsai, 2009). Bizonyos mutációk okozhatják a Na + -áram csökkenését is. Amennyiben ez az inhibitorikus interneuronokon történik, ezeknek a thalamocorticalis hálózat működésében való részvétele csökken, így létrehozva a hiperexcitábilis fenotípust (Martin és mtsai, 2010). Az SCN1A fehérje mutációit eddig lázrohamos generalizált epilepsziában és az igen súlyos Dravet-szindrómában (súlyos gyermekkori mioklónusos epilepszia) írták le (Miller és de Menezes, 2007; Reid és mtsai, 2009; Catterall és mtsai, 2010; Meisler és mtsai, 2010). Ugyanezekhez a betegségekhez köthető az SCN2A gén mutációja is (Baulac és mtsai, 1999; Shi és mtsai, 2009). Mindkét kórkép generalizált epilepszia, és Dravet-szindrómás betegekben 21

A sejtmembrán szabályozó szerepe fiziológiás körülmények között és kóros állapotokban

A sejtmembrán szabályozó szerepe fiziológiás körülmények között és kóros állapotokban A sejtmembrán szabályozó szerepe fiziológiás körülmények között és kóros állapotokban 17. Központi idegrendszeri neuronok ingerületi folyamatai és szinaptikus összeköttetései 18. A kalciumháztartás zavaraira

Részletesebben

Gyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan

Gyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan Az idegrendszert felépítő sejtek szerepe Gyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan Neuronok, gliasejtek és a kémiai szinapszisok működési sajátságai Neuronok Információkezelés Felvétel Továbbítás Feldolgozás

Részletesebben

2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra.

2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra. 2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca 2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra. A kutatócsoportunkban Közép Európában elsőként bevezetett két-foton

Részletesebben

Egy idegsejt működése

Egy idegsejt működése 2a. Nyugalmi potenciál Egy idegsejt működése A nyugalmi potenciál (feszültség) egy nem stimulált ingerelhető sejt (neuron, izom, vagy szívizom sejt) membrán potenciálját jelenti. A membránpotenciál a plazmamembrán

Részletesebben

Sejtek közötti kommunikáció:

Sejtek közötti kommunikáció: Sejtek közötti kommunikáció: Mi a sejtek közötti kommunikáció célja? Mi jellemző az endokrin kommunikációra? Mi jellemző a neurokrin kommunikációra? Melyek a közvetlen kommunikáció lépései és mi az egyes

Részletesebben

IONCSATORNÁK. I. Szelektivitás és kapuzás. III. Szabályozás enzimek és alegységek által. IV. Akciós potenciál és szinaptikus átvitel

IONCSATORNÁK. I. Szelektivitás és kapuzás. III. Szabályozás enzimek és alegységek által. IV. Akciós potenciál és szinaptikus átvitel IONCSATORNÁK I. Szelektivitás és kapuzás II. Struktúra és funkció III. Szabályozás enzimek és alegységek által IV. Akciós potenciál és szinaptikus átvitel V. Ioncsatornák és betegségek VI. Ioncsatornák

Részletesebben

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5.

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Az agy betegségeinek molekuláris biológiája 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Alzheimer kór 28 Prion betegség A prion betegség fertőző formáját nem egy genetikai

Részletesebben

Adatelemzési eljárások az idegrendszer kutatásban Somogyvári Zoltán

Adatelemzési eljárások az idegrendszer kutatásban Somogyvári Zoltán Adatelemzési eljárások az idegrendszer kutatásban Somogyvári Zoltán MTA KFKI Részecske és Magfizikai Intézet, Biofizikai osztály Az egy adatsorra (idősorra) is alkalmazható módszerek Példa: Az epileptikus

Részletesebben

A gyermekkori epilepsziák felismerése

A gyermekkori epilepsziák felismerése A gyermekkori epilepsziák felismerése Dr. med. habil. Fogarasi András Tudományos igazgató Bethesda Gyermekkórház, Budapest fogarasi@bethesda.hu Tel: 4222-875 Fıbb lépések Felismerés Diagnózis Klasszifikáció

Részletesebben

Nyugat-magyarországi Egyetem. Természettudományi Kar Biológia Intézet. Számítógépes modellek alkalmazása az epilepszia kutatásban

Nyugat-magyarországi Egyetem. Természettudományi Kar Biológia Intézet. Számítógépes modellek alkalmazása az epilepszia kutatásban Nyugat-magyarországi Egyetem Természettudományi Kar Biológia Intézet Számítógépes modellek alkalmazása az epilepszia kutatásban Konzulens: Dr. Molnár Péter Docens Készítette Fekete János Tibor Biológia

Részletesebben

Az agykéreg és az agykérgi aktivitás mérése

Az agykéreg és az agykérgi aktivitás mérése Az agykéreg és az agykérgi aktivitás mérése Intrakortikális hálózatok Elektromos aktiváció, sejtszintű integráció Intracelluláris sejtaktivitás mérés Sejten belüli elektromos integráció 70 mv mikroelektrod

Részletesebben

S-2. Jelátviteli mechanizmusok

S-2. Jelátviteli mechanizmusok S-2. Jelátviteli mechanizmusok A sejtmembrán elválaszt és összeköt. Ez az információ-áramlásra különösen igaz! 2.1. A szignál-transzdukció elemi lépései Hírvivô (transzmitter, hormon felismerése = kötôdés

Részletesebben

Limbikus rendszer Tanulás, memória

Limbikus rendszer Tanulás, memória Limbikus rendszer Tanulás, memória Limbikus kéreg Részei: septum, area piriformis, preapiriformis, amygdala, hippocampus, hypothalamus thalamus bizonyos részei. Limbikus rendszer: Funkciója: motiváció,

Részletesebben

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai gyakorlatban. Például egy kísérletben növekvő mennyiségű

Részletesebben

Orvosi élettan. Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1.

Orvosi élettan. Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1. Orvosi élettan Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1. Prof. Sáry Gyula 1 anyagcsere hőcsere Az élőlény és környezete nyitott rendszer inger hő kémiai mechanikai válasz mozgás alakváltoztatás

Részletesebben

MAGYAR NYELVŰ ÖSSZEFOGLALÁS

MAGYAR NYELVŰ ÖSSZEFOGLALÁS MAGYAR NYELVŰ ÖSSZEFOGLALÁS Bevezetés Ph.D. munkám során az agynak a neurodegeneratív folyamatok iránti érzékenységét vizsgáltam, különös tekintettel a korai neonatális fejlődést befolyásoló különböző

Részletesebben

AZ IDEGSEJTEK KÖZTI SZINAPTIKUS KOMMUNIKÁCIÓ Hájos Norbert. Összefoglaló

AZ IDEGSEJTEK KÖZTI SZINAPTIKUS KOMMUNIKÁCIÓ Hájos Norbert. Összefoglaló AZ IDEGSEJTEK KÖZTI SZINAPTIKUS KOMMUNIKÁCIÓ Hájos Norbert Összefoglaló Az idegsejtek közt az ingerületátvitel döntően kémiai természetű, míg az idegsejten belül az elektromos jelterjedés a jellemző. A

Részletesebben

II. félév, 8. ANATÓMIA elıadás JGYTFK, Testnevelési és Sporttudományi Intézet. Idegrendszer SYSTEMA NERVOSUM

II. félév, 8. ANATÓMIA elıadás JGYTFK, Testnevelési és Sporttudományi Intézet. Idegrendszer SYSTEMA NERVOSUM II. félév, 8. ANATÓMIA elıadás JGYTFK, Testnevelési és Sporttudományi Intézet Idegrendszer SYSTEMA NERVOSUM Mit tanulunk? Megismerkedünk idegrendszerünk alapvetı felépítésével. Hallunk az idegrendszer

Részletesebben

Neuronális hálózatok aktivitás-mérése, biológiai ritmusok

Neuronális hálózatok aktivitás-mérése, biológiai ritmusok Neuronális hálózatok aktivitás-mérése, biológiai ritmusok Emlős agykéreg szerkezete patkány agykéreg emberi agykéreg Intrakortikális hálózatok Az agykéreg szerkezeti és működési térképezése szerkezeti

Részletesebben

9. előadás Sejtek közötti kommunikáció

9. előadás Sejtek közötti kommunikáció 9. előadás Sejtek közötti kommunikáció Intracelluláris kommunikáció: Elmozdulás aktin szálak mentén miozin segítségével: A mikrofilamentum rögzített, A miozin mozgékony, vándorol az aktinmikrofilamentum

Részletesebben

Mozgás, mozgásszabályozás

Mozgás, mozgásszabályozás Mozgás, mozgásszabályozás Az idegrendszer szerveződése receptor érző idegsejt inger átkapcsoló sejt végrehajtó sejt központi idegrendszer reflex ív, feltétlen reflex Az ember csontváza és izomrendszere

Részletesebben

Gyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan 4. Spinalis shock. Agytörzs, kisagy, törzsdúcok, agykéreg szerepe a mozgásszabályozásban.

Gyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan 4. Spinalis shock. Agytörzs, kisagy, törzsdúcok, agykéreg szerepe a mozgásszabályozásban. Gyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan 4. Spinalis shock. Agytörzs, kisagy, törzsdúcok, agykéreg szerepe a mozgásszabályozásban. Gerincvelői shock A gerincvelő teljes harántsérülését követően alakul

Részletesebben

A beszéd lateralizáció reorganizációjának nyomonkövetésea fmri-velaneurorehabilitációsorán

A beszéd lateralizáció reorganizációjának nyomonkövetésea fmri-velaneurorehabilitációsorán A beszéd lateralizáció reorganizációjának nyomonkövetésea fmri-velaneurorehabilitációsorán (klinikai tanulmány terv) Péley Iván, Janszky József PTE KK Neurológiai Klinika Az (emberi) agy egyik meghatározó

Részletesebben

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem Kardiomiociták Ca 2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok 2. 1. 3. 6. 6. 7. 4. 5. 8. 9. Ca

Részletesebben

Biológiai perspektíva 2: Biológiai folyamatok és személyiség

Biológiai perspektíva 2: Biológiai folyamatok és személyiség Biológiai perspektíva 2: Biológiai folyamatok és személyiség Alapkérdés: milyen mechanizmusok révén gyakorolnak hatást a genetikai tényezők a személyiségre? Kiindulópont: A személyiséget biológiai működések

Részletesebben

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi

Részletesebben

Az elért eredmények. a) A jobb- és baloldali petefészek supraspinális beidegzése

Az elért eredmények. a) A jobb- és baloldali petefészek supraspinális beidegzése Az elért eredmények A perifériás belsőelválasztású mirigyek működésének szabályozásában a hypothalamushypophysis-célszerv rendszer döntő szerepet játszik. Közvetett, élettani megfigyelések arra utaltak,

Részletesebben

MEDICINÁLIS ALAPISMERETEK BIOKÉMIA AZ IZOMMŰKÖDÉS 1. kulcsszó cím: A SZERVEZETBEN ELŐFORDULÓ IZOM- SZÖVETEK TÍPUSAI 1. képernyő cím: Sima izomszövet

MEDICINÁLIS ALAPISMERETEK BIOKÉMIA AZ IZOMMŰKÖDÉS 1. kulcsszó cím: A SZERVEZETBEN ELŐFORDULÓ IZOM- SZÖVETEK TÍPUSAI 1. képernyő cím: Sima izomszövet Modul cím: MEDICINÁLIS ALAPISMERETEK BIOKÉMIA AZ IZOMMŰKÖDÉS 1. kulcsszó cím: A SZERVEZETBEN ELŐFORDULÓ IZOM- SZÖVETEK TÍPUSAI 1. képernyő cím: Sima izomszövet G001 akaratunktól függetlenül működik; lassú,

Részletesebben

III./2.2.: Pathologiai jellemzők, etiológia. III./2.2.1.: Anatómiai alapok

III./2.2.: Pathologiai jellemzők, etiológia. III./2.2.1.: Anatómiai alapok III./2.2.: Pathologiai jellemzők, etiológia Ez az anyagrész az önálló fejfájások pathomechanizmusát foglalja össze. A tüneti fejfájások kóreredetét terjedelmi okokból nem tárgyaljuk. III./2.2.1.: Anatómiai

Részletesebben

TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben

TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben Vértessy G. Beáta egyetemi tanár TDK mind 1-3 helyezettek OTDK Pro Scientia különdíj 1 második díj Diákjaink Eredményei Zsűri különdíj 2 első díj OTDK

Részletesebben

Jellegzetességek, specialitások

Jellegzetességek, specialitások Fájdalom Jellegzetességek, specialitások Szomatoszenzoros almodalitás Védelmi funkcióval bír Affektív/emocionális aspektusa van A pillanatnyi környezetnek hatása van az intenzitásra Ugyanaz az inger másoknál

Részletesebben

NÖVÉNYÉLETTAN. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010

NÖVÉNYÉLETTAN. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 NÖVÉNYÉLETTAN Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 Sejtfal szintézis és megnyúlás Környezeti tényezők hatása a növények növekedésére és fejlődésére Előadás áttekintése

Részletesebben

Nagyon köszönöm a disszertáció alapvetően pozitív megítélését és a gondos bírálatot. A következőkben válaszolok a feltett kérdésekre.

Nagyon köszönöm a disszertáció alapvetően pozitív megítélését és a gondos bírálatot. A következőkben válaszolok a feltett kérdésekre. Válasz Dr. Tamás Gábor bírálói véleményére Tisztelt Professzor Úr, Nagyon köszönöm a disszertáció alapvetően pozitív megítélését és a gondos bírálatot. A következőkben válaszolok a feltett kérdésekre.

Részletesebben

Gyógyszeres kezelések

Gyógyszeres kezelések Gyógyszeres kezelések Az osteogenesis imperfecta gyógyszeres kezelésében számos szert kipróbáltak az elmúlt évtizedekben, de átütő eredménnyel egyik se szolgált. A fluorid kezelés alkalmazása osteogenesis

Részletesebben

A membránpotenciál. A membránpotenciál mérése

A membránpotenciál. A membránpotenciál mérése A membránpotenciál Elektromos potenciál különbség a membrán két oldala közt, E m Cink Galvani (1791) Réz ideg izom A membránpotenciál mérése Mérési elv: feszültségmérő áramkör Erősítő (feszültségmérő műszer)

Részletesebben

Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban.

Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban. Zárójelentés A kutatás fő célkitűzése a β 2 agonisták és altípus szelektív α 1 antagonisták hatásának vizsgálata a terhesség során a patkány cervix érésére összehasonlítva a corpusra gyakorolt hatásokkal.

Részletesebben

A neurogliaform sejtek szerepe az agykéregben

A neurogliaform sejtek szerepe az agykéregben A neurogliaform sejtek szerepe az agykéregben Ph.D. értekezés tézisei Oláh Szabolcs Témavezetõ: Tamás Gábor, Ph.D., D.Sc. SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM Természettudományi és Informatikai Kar Élettani, Szervezettani

Részletesebben

A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására

A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására OTKA 62707 A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására Zárójelentés A gesztációs diabetes mellitus (GDM) egyike a leggyakoribb terhességi komplikációknak, megfelelő

Részletesebben

Max. inger. Fotopikus ERG. Szkotopikus ERG. Oscillatorikus potenciál Flicker (30Hz) ERG

Max. inger. Fotopikus ERG. Szkotopikus ERG. Oscillatorikus potenciál Flicker (30Hz) ERG ERG, VEP vizsgálatok. Elektrofiziológiai eto oógamódszerek e a látópálya funkcionális állapotának vizsgálatára Janáky Márta Jelentőségük nem invazív módszerek minimális kooperációt igényelnek objektív

Részletesebben

A szívizomsejtek ionáramai

A szívizomsejtek ionáramai A szívizomsejtek ionáramai Dr. Szentesi Péter DE OEC Élettani Intézet 2009 A szivet alkotó szívizomsejtek A sejtmembrán szerkezete Csatornák Pórus Szőrı Kapu A Patch Clamp módszer Egyedi csatorna izolálása

Részletesebben

Fenntartó adag: az a gyógyszermennyiség, amely egy adott hatás állandó szinten tartásához szükséges: elimináció visszapótlása!

Fenntartó adag: az a gyógyszermennyiség, amely egy adott hatás állandó szinten tartásához szükséges: elimináció visszapótlása! Farmakokinetika Tárgya: A gyógyszerhatás időbeni alakulásának vizsgálata. Meghatározható: a gyógyszer adagja a gyógyszerhatás erőssége a hatás időtartama az adagolás rendje Dosis efficans: terápiás dózis

Részletesebben

PERIÓDIKUS EEG MINTÁK. Dr Besenyei Mónika KNF Tanfolyam Debrecen 2011.

PERIÓDIKUS EEG MINTÁK. Dr Besenyei Mónika KNF Tanfolyam Debrecen 2011. PERIÓDIKUS EEG MINTÁK Dr Besenyei Mónika KNF Tanfolyam Debrecen 2011. Periódicit dicitás s az EEG-ben Regulárisan, meghatározott, intervallumonként jelentkező minta Az ismétlődő minta lehet: meredek hullám,

Részletesebben

Szinaptikus folyamatok

Szinaptikus folyamatok Szinaptikus folyamatok Jelátvitel az idegrendszerben Elektromos szinapszisok Kémiai szinapszisok Neurotranszmitterek és receptoraik Szinaptikus integráció Szinaptikus plaszticitás Kettős információátvitel

Részletesebben

Szívbetegségek hátterében álló folyamatok megismerése a ciklusosan változó szívélettani paraméterek elemzésén keresztül

Szívbetegségek hátterében álló folyamatok megismerése a ciklusosan változó szívélettani paraméterek elemzésén keresztül Dr. Miklós Zsuzsanna Semmelweis Egyetem, ÁOK Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet Szívbetegségek hátterében álló folyamatok megismerése a ciklusosan változó szívélettani paraméterek elemzésén

Részletesebben

Az idegrendszer és a hormonális rednszer szabályozó működése

Az idegrendszer és a hormonális rednszer szabályozó működése Az idegrendszer és a hormonális rednszer szabályozó működése Az idegrendszer szerveződése érző idegsejt receptor érző idegsejt inger inger átkapcsoló sejt végrehajtó sejt végrehajtó sejt központi idegrendszer

Részletesebben

A szívizom akciós potenciálja, és az azt meghatározó ioncsatornák

A szívizom akciós potenciálja, és az azt meghatározó ioncsatornák A szívizom akciós potenciálja, és az azt meghatározó ioncsatornák Dr. Jost Norbert SZTE, ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Az ingerület vezetése a szívben Conduction velocity in m/s Time to

Részletesebben

Szignáltranszdukció Mediátorok (elsődleges hírvivők) az információ kémiailag kódolt

Szignáltranszdukció Mediátorok (elsődleges hírvivők) az információ kémiailag kódolt Szignáltranszdukció Mediátorok (elsődleges hírvivők) az információ kémiailag kódolt apoláros szerkezet (szabad membrán átjárhatóság) szteroid hormonok, PM hormonok, retinoidok hatásmech.: sejten belül

Részletesebben

Antitest-mediált encephalitisek

Antitest-mediált encephalitisek Antitest-mediált encephalitisek Dr. Simó Magdolna Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinika II.Terápiás Aferezis Konferencia 2013. szeptember 27. Autoimmun encephalopathiák Antitestek neuron ill. glia sejtfelszíni

Részletesebben

AZ ASZTROCITA DISZFUNKCIÓ SZEREPE AZ EPILEPSZIÁBAN

AZ ASZTROCITA DISZFUNKCIÓ SZEREPE AZ EPILEPSZIÁBAN AZ ASZTROCITA DISZFUNKCIÓ SZEREPE AZ EPILEPSZIÁBAN Kormann Eszter Idegi sejtdifferenciáció 2. 2012.12.10. AZ EPILEPSZIÁRÓL RÖVIDEN Definíció: az agyban kialakuló betegség, melyet legalább két alkalommal

Részletesebben

A központi idegrendszer funkcionális anatómiája

A központi idegrendszer funkcionális anatómiája A központi idegrendszer funkcionális anatómiája Nyakas Csaba Az előadás anyaga kizárólag tanulmányi célra használható (1) Az idegrendszer szerveződése Agykéreg Bazális ganglionok Kisagy Agytörzs Gerincvelő

Részletesebben

Nagyon köszönöm a disszertáció alapvetően pozitív megítélését és a gondos bírálatot. A következőkben válaszolok a feltett kérdésekre.

Nagyon köszönöm a disszertáció alapvetően pozitív megítélését és a gondos bírálatot. A következőkben válaszolok a feltett kérdésekre. Válasz Dr. Bereczki Dániel bírálói véleményére Tisztelt Professzor Úr, Nagyon köszönöm a disszertáció alapvetően pozitív megítélését és a gondos bírálatot. A következőkben válaszolok a feltett kérdésekre.

Részletesebben

9. előadás Alvás-ébrenléti ciklus

9. előadás Alvás-ébrenléti ciklus 9. előadás Alvás-ébrenléti ciklus Alvás-ébrenléti ciklus Emlős-madár esetében van, leginkább EEG alapján definiálják Alvás alatt a szervezet másként reagál külső ingerekre Agysejtek nem hallgatnak el,

Részletesebben

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz Verzió 2016 1. MI A REUMÁS LÁZ 1.1 Mi ez? A reumás láz nevű betegséget a sztreptokokkusz baktérium

Részletesebben

Légzés 4. Légzésszabályozás. Jenes Ágnes

Légzés 4. Légzésszabályozás. Jenes Ágnes Légzés 4. Légzésszabályozás Jenes Ágnes Spontán légzés: - idegi szabályzás - automatikus (híd, nyúltvelı) - akaratlagos (agykéreg) A légzés leáll, ha a gerincvelıt a n. phrenicus eredése felett átvágjuk.

Részletesebben

4. előadás Idegrendszer motoros működése

4. előadás Idegrendszer motoros működése 4. előadás Idegrendszer motoros működése Szomatomotoros funkciók: Elemi reflex Testtartás Helyváltoztatás Létfenntartó működések (légzési, táplálkozási mozgások) Szexuális aktus egyes részei Emóciók Intellektuális

Részletesebben

Idegrendszer egyedfejlődése. Az idegszövet jellemzése

Idegrendszer egyedfejlődése. Az idegszövet jellemzése Idegrendszer egyedfejlődése. Az idegszövet jellemzése Központi idegrendszer egyedfejlődése: Ektoderma dorsális részéből velőcső Velőcső középső és hátsó részéből: gerincvelő Velőcső elülső részéből 3 agyhólyag:

Részletesebben

vizsgálatok helye és s szerepe a gekben

vizsgálatok helye és s szerepe a gekben EMG-ENG ENG és s kiváltott válasz v vizsgálatok helye és s szerepe a neurológiai betegségekben gekben Dr. Pfund Zoltán, PhD PTE Neurológiai Klinika DIAGNOSZTIKUS ALAPKÉRD RDÉS Tünetek Centrális Periféri

Részletesebben

Szabályozó rendszerek. Az emberi szervezet különbözı szerveinek a. mőködését a szabályozás szervrendszere hangolja

Szabályozó rendszerek. Az emberi szervezet különbözı szerveinek a. mőködését a szabályozás szervrendszere hangolja Szabályozó rendszerek Az emberi szervezet különbözı szerveinek a mőködését a szabályozás szervrendszere hangolja össze, amelynek részei az idegrendszer, érzékszervek, és a belsı elválasztású mirigyek rendszere.

Részletesebben

A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék

A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék Gyógyszerfejlesztés Felfedezés gyógyszertár : 10-15 év Kb. 1 millárd USD/gyógyszer (beleszámolva a sikertelen fejlesztéseket)

Részletesebben

Idegrendszer és Mozgás

Idegrendszer és Mozgás Idegrendszer és Mozgás Dr. Smudla Anikó ÁOK Egészségügyi Ügyvitelszervezői Szak 2012. november 16. Vizsga tételek Az idegrendszer anatómiai, funkcionális felosztása A vegetatív idegrendszer Az agyhalál

Részletesebben

NEUROLÓGIAI DIAGNOSZTIKA. Pfund Zoltán PTE Neurológiai Klinika 2013

NEUROLÓGIAI DIAGNOSZTIKA. Pfund Zoltán PTE Neurológiai Klinika 2013 NEUROLÓGIAI DIAGNOSZTIKA Pfund Zoltán PTE Neurológiai Klinika 2013 LOKALIZÁCIÓS ALAPSÉMA Tünetek Centrális Perifériás Agy Gerincvelő Ideg Izom ANAMNÉZIS, FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT Anamnézis (kezesség) Jelen

Részletesebben

AZ IDEGRENDSZER PLASZTICITÁSA TANULÁS. EMLÉKEZÉS (memória)

AZ IDEGRENDSZER PLASZTICITÁSA TANULÁS. EMLÉKEZÉS (memória) TANULÁS AZ IDEGRENDSZER PLASZTICITÁSA EMLÉKEZÉS (memória) VISELKEDÉS, MAGATARTÁS A viselkedés és a magatartás, a szervezetet ért ingerekre adott válaszok összessége, agyi működés, ami a gének és a környezet

Részletesebben

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Behcet-kór Verzió 2016 1. MI A BEHCET-KÓR 1.1 Mi ez? A Behçet-szindróma vagy Behçet-kór (BD) egy szisztémás vaszkulitisz (az egész testre kiterjedő érgyulladás),

Részletesebben

Epilepszia és epilepsziás rohamok. Janszky József Egyetemi adjunktus

Epilepszia és epilepsziás rohamok. Janszky József Egyetemi adjunktus Epilepszia és epilepsziás rohamok Janszky József Egyetemi adjunktus Epilepsziás roham definíciója Objektív vagy szubjektív klinikai tünetek Ok: agyi neuronpopuláció abnormálisan synchron aktivációja Epilepsziás

Részletesebben

III./12.3. A tudatzavarban szenvedő beteg ellátásának szempontjai

III./12.3. A tudatzavarban szenvedő beteg ellátásának szempontjai III./12.3. A tudatzavarban szenvedő beteg ellátásának szempontjai Súlyos (különösen a hipnoid) tudatzavarban szenvedő beteg ellátása halasztást nem tűr. Az értékelhető fizikális vizsgálatok sora limitált,

Részletesebben

TRANSZPORTFOLYAMATOK A SEJTEKBEN

TRANSZPORTFOLYAMATOK A SEJTEKBEN 16 A sejtek felépítése és mûködése TRANSZPORTFOLYAMATOK A SEJTEKBEN 1. Sejtmembrán elektronmikroszkópos felvétele mitokondrium (energiatermelõ és lebontó folyamatok) citoplazma (fehérjeszintézis, anyag

Részletesebben

Figyelemhiány/Hiperaktivitás Zavar - ADHD TÁJÉKOZTATÓ FÜZET. ADHD-s gyermekek családjai részére

Figyelemhiány/Hiperaktivitás Zavar - ADHD TÁJÉKOZTATÓ FÜZET. ADHD-s gyermekek családjai részére Figyelemhiány/Hiperaktivitás Zavar - ADHD TÁJÉKOZTATÓ FÜZET ADHD-s gyermekek családjai részére KEZELÉSI TÁJÉKOZTATÓ FÜZET Ezt a tájékoztató füzetet azért készítettük, hogy segítsünk a FIGYELEMHIÁNY/HIPERAKTIVITÁS

Részletesebben

Dr. Péczely László Zoltán. A Grastyán örökség: A játék neurobiológiája

Dr. Péczely László Zoltán. A Grastyán örökség: A játék neurobiológiája Dr. Péczely László Zoltán A Grastyán örökség: A játék neurobiológiája A motiváció A motiváció az idegrendszer aspeficikus aktiváltsági állapota, melyet a külső szenzoros információk, és a szervezet belső

Részletesebben

PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM

PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM Biológiai Doktori Iskola Szinaptikus átrendezıdés, mint az epilepszia kialakulásának mechanizmusa - Elektrofiziológiai és fotostimulációs mérések patkány epilepszia modellben PhD

Részletesebben

1. SEJT-, ÉS SZÖVETTAN. I. A sejt

1. SEJT-, ÉS SZÖVETTAN. I. A sejt 1. SEJT-, ÉS SZÖVETTAN SZAKMAI INFORMÁCIÓTARTALOM I. A sejt A sejt cellula az élő szervezet alapvető szerkezeti és működési egysége, amely képes az önálló anyag cserefolyamatokra és a szaporodásra. Alapvetően

Részletesebben

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben. Doktori tézisek. Dr. Farkas Zsuzsanna

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben. Doktori tézisek. Dr. Farkas Zsuzsanna A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben Doktori tézisek Dr. Farkas Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola Témavezető: Dr. Kamondi Anita

Részletesebben

B.V.Kirova A neurológiai tünetek EMF- (EHF)-punktúrás terápiája//a nemzetközi részvétellel megrendezett

B.V.Kirova A neurológiai tünetek EMF- (EHF)-punktúrás terápiája//a nemzetközi részvétellel megrendezett Az idegrendszer megbetegedései B.V.Kirova A neurológiai tünetek EMF- (EHF)-punktúrás terápiája//a nemzetközi részvétellel megrendezett Magánpraxis Bulgária Milliméteres hullámok a kvantumgyógyászatban

Részletesebben

A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége

A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége Varró András SZTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform

Részletesebben

Ex vivo elektrofiziológia. Élettani és Neurobiológiai Tanszék

Ex vivo elektrofiziológia. Élettani és Neurobiológiai Tanszék Ex vivo elektrofiziológia Élettani és Neurobiológiai Tanszék Bevezetés Def.: Élő sejtek vagy szövetek elektromos tulajdonságainak vizsgálata kontrollált körülmények között Módszerei: Klasszikus elektrofiziológia

Részletesebben

Az ember izomrendszere, az izomműködés szabályozása

Az ember izomrendszere, az izomműködés szabályozása Az ember izomrendszere, az izomműködés szabályozása Az ember csontváza és izomrendszere belső váz- izületek - varratok Energia szolgáltató folyamatok az izomban AEROB ANAEROB (O 2 elég) (O 2 kevés) szénhidrát

Részletesebben

A kromoszómák kialakulása előtt a DNS állomány megkettőződik. A két azonos információ tartalmú DNS egymás mellé rendeződik és egy kromoszómát alkot.

A kromoszómák kialakulása előtt a DNS állomány megkettőződik. A két azonos információ tartalmú DNS egymás mellé rendeződik és egy kromoszómát alkot. Kromoszómák, Gének A kromoszóma egy hosszú DNS szakasz, amely a sejt életének bizonyos szakaszában (a sejtosztódás előkészítéseként) tömörödik, így fénymikroszkóppal láthatóvá válik. A kromoszómák két

Részletesebben

Natív antigének felismerése. B sejt receptorok, immunglobulinok

Natív antigének felismerése. B sejt receptorok, immunglobulinok Natív antigének felismerése B sejt receptorok, immunglobulinok B és T sejt receptorok A B és T sejt receptorok is az immunglobulin fehérje család tagjai A TCR nem ismeri fel az antigéneket, kizárólag az

Részletesebben

III./3.2.3.3. Egyes dystonia szindrómák. III./3.2.3.3.1. Blepharospasmus

III./3.2.3.3. Egyes dystonia szindrómák. III./3.2.3.3.1. Blepharospasmus III./3.2.3.3. Egyes dystonia szindrómák III./3.2.3.3.1. Blepharospasmus A blepharospasmus jellemzője a szemrést záró izomzat (m. orbicularis oculi) tartós vagy intermittáló, kétoldali akaratlan kontrakciója.

Részletesebben

ÖNINGERLÉS PRANCZ ÁDÁM

ÖNINGERLÉS PRANCZ ÁDÁM ÖNINGERLÉS PRANCZ ÁDÁM Az agyi jutalmazási ( revard ) rendszere: Egyes fiziológiai tevékenységek, mint az evés, ivás, nemi kontaktus 2jutalmazottak, örömmel, gyönyörrel, kellemes érzéssel vagy kielégüléssel

Részletesebben

VÁLASZ DR. JULOW JENİ TANÁR ÚR, AZ MTA DOKTORA OPPONENSI VÉLEMÉNYÉRE. Tisztelt Julow Jenı Tanár Úr!

VÁLASZ DR. JULOW JENİ TANÁR ÚR, AZ MTA DOKTORA OPPONENSI VÉLEMÉNYÉRE. Tisztelt Julow Jenı Tanár Úr! 1 VÁLASZ DR. JULOW JENİ TANÁR ÚR, AZ MTA DOKTORA OPPONENSI VÉLEMÉNYÉRE Tisztelt Julow Jenı Tanár Úr! Köszönöm Dr. Julow Jenı Tanár Úr részletes, minden szempontra kiterjedı opponensi véleményezését, megtisztelı,

Részletesebben

Etiológia. Epidemiológia. Patofiziológia. Terápia

Etiológia. Epidemiológia. Patofiziológia. Terápia Etiológia Epidemiológia Patofiziológia Terápia Szisztémás betegség időszakában vagy jól dokumentált agyi történéssel szoros időbeli kapcsolatban jelentkező roham. Szinonímák: alkalmi reaktív provokált

Részletesebben

SZTE Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Igazgató: Dr. Varró András egyetemi tanár

SZTE Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Igazgató: Dr. Varró András egyetemi tanár SZTE Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Igazgató: Dr. Varró András egyetemi tanár TDK felelős: Dr. Pataricza János egyetemi docens tel.: (62) 545-674 fax: (62) 545-680 E-mail: Pataricza@phcol.szote.u

Részletesebben

Zárójelentés. A vizuális figyelmi szelekció plaszticitása Azonosító: K 48949

Zárójelentés. A vizuális figyelmi szelekció plaszticitása Azonosító: K 48949 Zárójelentés A vizuális figyelmi szelekció plaszticitása Azonosító: K 48949 Kutatásaink legfontosabb eredménye, hogy pszichofizikai, eseményhez kötött potenciálok (EKP) és funkcionális mágneses rezonancia

Részletesebben

4. Egy szarkomer sematikus rajza látható az alanti ábrán. Aktív kontrakció esetén mely távolságok csökkenése lesz észlelhető? (3)

4. Egy szarkomer sematikus rajza látható az alanti ábrán. Aktív kontrakció esetén mely távolságok csökkenése lesz észlelhető? (3) Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Budapest, 2009. jan. 6. Villamosmérnöki és Informatikai Kar Semmelweis Egyetem Budapest Egészségügyi Mérnök Mesterképzés Felvételi kérdések orvosi élettanból

Részletesebben

ELŐADÁS VÁZLAT. Balázs Judit

ELŐADÁS VÁZLAT. Balázs Judit ELŐADÁS VÁZLAT GYERMEKKORBAN KEZDŐDŐ FELNŐTT PSZICHIÁTRIAI KÓRKÉPEK: AUTIZMUS, ADHD, TIC-ZAVAR Balázs Judit 2012. november 15-17. SEMMELWEIS EGYETEM, KÖTELEZŐ SZINTEN TARTÓ TANFOLYAM AUTIZMUS FOGALMI SOKASÁG

Részletesebben

A TEMPORÁLIS LEBENY EPILEPSZIA ÉS AZ ALVÁS: VIZSGÁLATOK AZ INTERIKTÁLIS TÜSKÉK ÉS A MEMÓRIAKONSZOLIDÁCIÓ SZEMPONTJÁBÓL

A TEMPORÁLIS LEBENY EPILEPSZIA ÉS AZ ALVÁS: VIZSGÁLATOK AZ INTERIKTÁLIS TÜSKÉK ÉS A MEMÓRIAKONSZOLIDÁCIÓ SZEMPONTJÁBÓL A TEMPORÁLIS LEBENY EPILEPSZIA ÉS AZ ALVÁS: VIZSGÁLATOK AZ INTERIKTÁLIS TÜSKÉK ÉS A MEMÓRIAKONSZOLIDÁCIÓ SZEMPONTJÁBÓL Ph. D értekezés Clemens Zsófia Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Idegtudományok Doktori

Részletesebben

2006 biológia verseny feladatsor FPI

2006 biológia verseny feladatsor FPI 2006 biológia verseny feladatsor FPI 1. feladat Karikázza be a helyes válasz betűjelét, csak egy jó válasz van! 1. Mi az eredménye az életfolyamatok szabályozásának? A, a belső környezet viszonylagos állandósága,

Részletesebben

EEG, alvás és ébrenlét

EEG, alvás és ébrenlét EEG, alvás és ébrenlét Az agykérgi tevékenység vizsgálata Komputer-tomográfia (CT) Mágneses rezonancia imaging (MRI) Vérellátás, helyi anyagcsere intenzitása (fmri, SPECT, PET) Elektromos tevékenység (funkció)

Részletesebben

Hyperkinesisek, dystoniák és kezelésük. Dr. Bihari Katalin- Dr. Komoly Sámuel

Hyperkinesisek, dystoniák és kezelésük. Dr. Bihari Katalin- Dr. Komoly Sámuel Hyperkinesisek, dystoniák és kezelésük Dr. Bihari Katalin- Dr. Komoly Sámuel A mozgászavarok felosztása Hypokinetikus (csökkent amplitúdó és/vagy sebesség- bradykinesia) (Parkinson szindróma) Hyperkinetikus:

Részletesebben

Vegetatív idegrendszer

Vegetatív idegrendszer Vegetatív idegrendszer AUTONÓM VAGY VEGETATÍV IDEGRENDSZER Fő feladata: külső és belső környezet változásainak érzékelése, arra adandó válasz, valamint életfolyamatok szabályozása. Belső szerveink egyensúlyát

Részletesebben

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Gadó Klára Semmelweis Egyetem, I.sz. Belgyógyászati Klinika Antifoszfolipid szindróma Artériás és vénás thrombosis Habituális vetélés apl antitest jelenléte Mi

Részletesebben

Orvostájékoztató urológusoknak. Erektilis Diszfunkció Lökéshullám terápia (EDSWT)

Orvostájékoztató urológusoknak. Erektilis Diszfunkció Lökéshullám terápia (EDSWT) Orvostájékoztató urológusoknak Erektilis Diszfunkció Lökéshullám terápia (EDSWT) 1 Tartalom Erektilis Diszfunkció Lökéshullám Terápia (EDSWT) A kezelés Klinikai eredmények Következtetések 2 Az ED páciensek

Részletesebben

Epilepszia és s epilepsziás rohamok diagnózisa

Epilepszia és s epilepsziás rohamok diagnózisa Epilepszia és s epilepsziás rohamok diagnózisa Janszky József Pécsi Tudományegyetem Neurológiai Klinika Epilepsziás s roham definíci ciója Objektív vagy szubjektív klinikai tünetek Ok: agyi neuronpopuláció

Részletesebben

Bazális előagyi neuropeptidek szerepe az agykérgi aktivációban

Bazális előagyi neuropeptidek szerepe az agykérgi aktivációban Doktori értekezés Bazális előagyi neuropeptidek szerepe az agykérgi aktivációban Eötvös Loránd Tudományegyetem Biológia Doktori Iskola Vezetője: Dr. Erdei Anna, D.Sc. Idegtudomány és Humánbiológia Doktori

Részletesebben

A generalizált szorongás etiológiája és pathomechanismusa

A generalizált szorongás etiológiája és pathomechanismusa A generalizált szorongás etiológiája és pathomechanismusa Genetikai vizsgálatok Az egyik ikervizsgálat nem talált a generalizált szorongás (Generalized Anxiety Disorder, a továbbiakban GAD) genetikai átörökítése

Részletesebben

Kémiai érzékelés. Legısibb erıs befolyás. Külsı és belsı kemoszenzoros mechanizmusok. Illatok, ízek viselkedés (túlélési és sexuális információ)

Kémiai érzékelés. Legısibb erıs befolyás. Külsı és belsı kemoszenzoros mechanizmusok. Illatok, ízek viselkedés (túlélési és sexuális információ) Kémiai érzékelés Legısibb erıs befolyás Sejtek: kemo-elimináció kemo-rejectio kemo-acceptáció Külsı és belsı kemoszenzoros mechanizmusok Illatok, ízek viselkedés (túlélési és sexuális információ) Döntés:

Részletesebben

Janszky JózsefJ PTE ÁOK Neurológiai Klinika

Janszky JózsefJ PTE ÁOK Neurológiai Klinika Epilepszia mőtéti m ti kezelése Janszky JózsefJ PTE ÁOK Neurológiai Klinika Az epilepsziasebészet szet helye az epilepszia terápi piájában 2005-ben Epilepszia prevalenciája: 0,5-1 % kb. 20-30%-ban az epilepszia

Részletesebben

HUMÁN ÉLETTAN I. ELİADÁSOK TEMATIKÁJA GYÓGYSZERÉSZ HALLGATÓKNAK

HUMÁN ÉLETTAN I. ELİADÁSOK TEMATIKÁJA GYÓGYSZERÉSZ HALLGATÓKNAK HUMÁN ÉLETTAN I. ELİADÁSOK TEMATIKÁJA GYÓGYSZERÉSZ HALLGATÓKNAK 2006/2007 A tananyag elsajátításához Fonyó: Élettan gyógyszerész hallgatók részére (Medicina, Budapest, 1998) címő könyvet ajánljuk. Az Élettani

Részletesebben

A neurofibromatózis idegrendszeri megnyilvánulása

A neurofibromatózis idegrendszeri megnyilvánulása A neurofibromatózis idegrendszeri megnyilvánulása Molekuláris Medicina Mindenkinek Fókuszban a Neurofibromatózis Varga Edina Tímea SE Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Neurofibromatózis I.

Részletesebben

Új utak az antipszichotikus gyógyszerek fejlesztésében

Új utak az antipszichotikus gyógyszerek fejlesztésében Új utak az antipszichotikus gyógyszerek fejlesztésében SCHIZO-08 projekt Dr. Zahuczky Gábor, PhD, ügyvezető igazgató UD-GenoMed Kft. Debrecen, 2010. november 22. A múlt orvostudománya Mindenkinek ugyanaz

Részletesebben