1. A GYÓGYSZER NEVE 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER NEVE Clexane 2000 NE/0,2 ml (20 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben Clexane 4000 NE/0,4 ml (40 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben Clexane 6000 NE/0,6 ml (60 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben Clexane 8000 NE/0,8 ml (80 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben Clexane NE/1,0 ml (100 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben Clexane NE/3,0 ml (300 mg) többadagos oldatos injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Clexane oldatos injekciók előretöltött fecskendőben: 20,0 mg, 40,0 mg, 60,0 mg, 80,0 mg, ill. 100 mg enoxaparin-nátrium (amely megfelel 2000 NE, 4000 NE, 6000 NE, 8000 NE, ill NE anti-xa-aktivitásnak) 0,2 ml, 0,4 ml, 0,6 ml, 0,8 ml, ill. 1,0 ml vizes oldatban előretöltött fecskendőben. Clexane NE/3,0 ml többadagos oldatos injekció: 300 mg enoxaparin-nátrium (amely megfelel NE anti-xa-aktivitásnak) 3,0 ml vizes oldatban, gumidugós injekciós üvegben. Ismert hatású segédanyag: tartósítószerként 15 mg/ml benzil-alkoholt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, steril, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése műtéti beavatkozás esetén, különös tekintettel az ortopédiai és általános sebészetre. Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése akut betegség miatt ágyhoz kötött belgyógyászati betegeknél, beleértve a szívelégtelenséget, respiratórikus elégtelenséget, súlyos fertőzéseket, és olyan akutan jelentkező mozgásszervi megbetegedéseket, amelyek ágynyugalmat igényelnek, ill. ágyhoz kötik a beteget. Mélyvénás trombózis kezelése, tüdőembólia fennállása esetén is. Instabil angina és non-q miokardiális infarktus kezelése, kisdózisú acetilszalicilsav egyidejű adása mellett. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária beavatkozást igénylő (PCI) betegeket is. Hemodialízis/hemofiltráció során a trombusképződés megelőzése az extracorporalis rendszerben. OGYI/18878/2014 OGYI/18879/2014 OGYI/18883/2014 OGYI/18884/2014 OGYI/18885/2014 OGYI/18887/2014

2 4.2 Adagolás és alkalmazás 2 Adagolás Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére sebészeti betegeknél: Szubkután injekció formájában naponta 1 alkalommal. Sebészeti beavatkozások esetén: Általános érzéstelenítésben végzett sebészeti beavatkozások során alkalmazható az alábbiakban megadott adagolás: 1. Tromboembólia szempontjából mérsékelt rizikójú betegeknek főleg általános sebészetben Naponta 1-szer 20 mg/0,2 ml injekció szubkután. Általános sebészeti beavatkozáskor az első injekciót a sebészi beavatkozás előtt 2 órával kell beadni. 2. Tromboembólia szempontjából nagy rizikójú betegeknek főleg ortopédiai műtétek során Naponta 1-szer 40 mg/0,4 ml injekció szubkután. Ortopéd sebészeti beavatkozásnál az első injekciót a műtét előtt 12 órával kell beadni. Az enoxaparin-kezelés általában átlagosan 7-10 nap. Azonban addig kell folytatni, amíg a vénás tromboembólia veszélye fennáll, és amíg a beteg járóképessé nem válik. Néhány beteg esetén szükséges lehet hosszabb kezelési időre is. Ortopédiai sebészetben a bevezető terápiát követő 3 hetes 40 mg napi dózissal végzett kezeléssel voltak kedvező tapasztalatok. Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére akut betegség miatt ágyhoz kötött belgyógyászati betegekben: Naponta 1-szer 40 mg/0,4 ml injekció szubkután. 80 éves kor feletti és 40 kg-nál kisebb testtömegű betegekben a kezelés biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre, így ezen betegek esetében a kezelés nem ajánlott. Az enoxaparin-kezelés időtartama minimum 6 nap és addig kell folytatni, amíg a beteg járóképessé nem válik, maximum 14 napig. Mélyvénás trombózis kezelésére, tüdőembólia fennállása esetén is: Szubkután injekció formájában naponta 1 vagy 2 alkalommal Naponta 1-szer alkalmazva 1,5 mg/ttkg enoxaparin szubkután injekcióban vagy Naponta 2-szer alkalmazva (12 óránként) 1 mg/ttkg enoxaparin szubkután injekcióban. Tromboembóliás szövődmény esetén a javallt dózis: Naponta 2-szer (12 óránként) 1 mg/ttkg enoxaparin szubkután injekcióban. 40 kg alatti, ill. 100 kg feletti testtömegű betegek kezelésére vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat (hatástalansággal vagy vérzés esetleges kialakulásával számolni kell). Ezen betegek kezelését fokozott ellenőrzés mellett kell végezni. 10 napnál hosszabb ideig nem szabad alkalmazni. A per os antikoaguláns kezelést hacsak nem kontraindikált a lehető legkorábban meg kell kezdeni. Az enoxaparin-kezelést addig kell folytatni, míg a terápiás antikoaguláns hatás kialakul (Nemzetközi Normalizációs Arány /INR/ 2-3). Az anti-xa-aktivitás mérését célszerű elvégezni (amidolitikus módszerrel) a beteg egyéni érzékenységének megállapítására különösen klinikai hatástalanság, vérzés vagy vesekárosodás esetén, a kezelés 2. napján, az injekció beadása utáni 3-4. órában. A terápiás plazmaszint 0,5-1,0 anti-xa NE/ml.

3 3 Instabil angina és non-q miokardiális infarktus kezelésére: Szubkután injekció formájában naponta 2 alkalommal 1 mg/ttkg az enoxaparin ajánlott dózisa. Az enoxaparint ebben az esetben kisdózisú per os adott acetilszalicilsavval (naponta mg) együtt kell alkalmazni. A kezelést a klinikai állapot stabilizálódásáig, de minimum 2 napig kell folytatni. A kezelés átlagos időtartama 2-8 nap. 40 kg alatti, ill. 100 kg feletti testtömegű betegek kezelésére vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat (hatástalansággal vagy vérzés esetleges kialakulásával számolni kell). Ezen betegek kezelését fokozott ellenőrzés mellett kell végezni. Ha a beteg állapota miatt trombolitikus kezelés válik szükségessé, az enoxaparin-kezelés felfüggesztése javasolt, mivel együttes alkalmazásukra jelenleg nincs klinikai tapasztalat. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére: Az enoxaparin ajánlott adagja egyszeri intravénás bólus injekció formájában 30 mg, ezzel egy időben további 1 mg/ttkg szubkután injekció formájában alkalmazott adaggal, melyet 1 mg/ttkg szubkután adagok követnek 12 óránként (az első két szubkután adag egyenként nem haladhatja meg a 100 mg-ot, melyet a további adagok vonatkozásában 1 mg/ttkg szubkután dózis követ). 75 év feletti betegek kezelése esetén lásd 4.2 pontot. Amikor trombolitikummal együtt alkalmazzák (fibrin-, vagy nem-fibrinspecifikus), az enoxaparint a fibrinolitikus terápia megkezdése előtti 15. perc és a megkezdés utáni 30. perc közötti intervallumban kell beadni. Valamennyi betegnél, akinél a STEMI indikáció megállapításra került, hacsak nem ellenjavallt, meg kell kezdeni az acetilszalicilsav-kezelést és mg napi egyszeri adaggal azt fenn is kell tartani. Az enoxaparin-kezelés a kórházi elbocsátás időpontjáig vagy maximum 8 napig ajánlott, amelyik előbb teljesül. Perkután koronária beavatkozásban részesülő betegek esetén (PCI): Amennyiben az utolsó enoxaparin szubkután injekció beadása a ballon felfújását megelőző 8 órán belül történt, nem szükséges újabb adag alkalmazása. Amennyiben az utolsó enoxaparin szubkután injekció beadása a ballon felfújását megelőző 8 órán túl történt, ebben az esetben egyszeri 0,3 mg/ttkg enoxaparin alkalmazandó. Extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére hemodialízis során: A dializáló kör artériás szárába kell adagolni a dialízis kezdetén. Az ajánlott adag 1 mg/ttkg enoxaparin. Vérzés szempontjából nagy rizikójú betegeknek a dózist 0,5 mg/ttkg-ra kell csökkenteni kettős vaszkuláris bemenet esetén, ill. 0,75 mg/ttkg-ra egyszeres vaszkuláris bemenet esetén. A fenti dózis általában 4 órás kezeléshez elegendő. Amennyiben fibringyűrűk képződnének például a normálnál hosszabb kezelés után további 0,5-1 mg/ttkg adagot lehet beadni, attól függően, mennyi idő van a dialízis végéig. Adagolás módosítása: Idős betegek: 75 évnél idősebb, ST-elevációval járó akut miokardiális infarktusban (STEMI) szenvedő betegek kezelése esetén nem kell a kezdeti intravénás bólus injekciót alkalmazni. A kezelést 12 óránként alkalmazott 0,75 mg/ttkg szubkután adaggal kell kezdeni (az első két szubkután adag egyenként nem haladhatja meg a 75 mg-ot, melyet a további adagok vonatkozásában 0,75 mg/ttkg szubkután dózis követ). Az egyéb indikációkban történő alkalmazás esetén idős betegeknél nem szükséges az adag módosítása, kivéve a vesekárosodásban szenvedő betegeket.

4 4 Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodás: Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) alkalmazva az adagolás módosítása szükséges a jelentős enoxaparin-expozíció miatt (javasolt dózismódosításokat lásd táblázatok): Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése indikációban: Standard adagolás Súlyos vesekárosodás esetén naponta 1-szer 40 mg naponta 1-szer 20 mg naponta 1-szer 20 mg naponta 1-szer 20 mg Mélyvénás trombózis, valamint instabil angina és non-q miokardiális infarktus kezelése indikációban: Standard adagolás Súlyos vesekárosodás esetén 1 mg /ttkg naponta 2-szer 1 mg /ttkg naponta 1-szer 1,5 mg/ttkg naponta 1-szer 1 mg /ttkg naponta 1-szer 75 évesnél fiatalabb betegeknél, akut STEMI esetén: Standard adagolás Súlyos vesekárosodás esetén 30 mg egyszeri intravénás bólus, valamint ezzel 30 mg egyszeri intravénás bólus, valamint ezzel egy időben 1 mg/ttkg szubkután adag, majd ezt egy időben 1 mg/ttkg szubkután adag, majd ezt követően 1 mg/ttkg szubkután naponta kétszer követően 1 mg/ttkg szubkután naponta egyszer alkalmazva. alkalmazva. Az első két szubkután adag egyenként Az első szubkután adag maximum 100 mg lehet maximum 100 mg lehet. 75 évesnél idősebb betegeknél (csak akut STEMI indikáció esetémnéláén Standard adagolás Súlyos vesekárosodás esetén 0,75 mg/ttkg szubkután injekció napi kétszer 1 mg/ttkg szubkután injekció naponta egyszer alkalmazva a kezdeti intravénás bólus alkalmazva kezdeti intravénás bólus alkalmazása alkalmazása nélkül nélkül Az első két szubkután adag egyenként Az első szubkután adag maximum 100 mg lehet. maximum 75 mg lehet. Az adagolás módosítása nem vonatkozik a hemodialízis során történő alkalmazásra. Mérsékelt és enyhe vesekárosodás: Mérsékelt (kreatinin-clearance ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott. Májkárosodás: Klinikai vizsgálatok hiányában a májkárosodásban szenvedő betegek esetében óvatosság ajánlott. Spinális/epidurális anesztézia: Spinális/epidurális érzéstelenítésben részesülő betegek esetében lásd 4.4 pontot. Gyermekek: Az enoxaparin biztonságossága és hatékonysága nincs megállapítva ebben a korcsoportban. Újszülötteknél nem alkalmazható a benzil-alkohollal tartósított 300 mg/3 ml többadagos injekció. Koraszülötteknél a tartósítószerként benzil-alkoholt tartalmazó készítmények adása a végzetes kimenetelű úgynevezett Gasping Syndrome vagyis a Zihálás szindrómával mutatott összefüggést.

5 5 Az alkalmazás módja Szubkután injekcióban, vagy egyszeri intravénás bólus injekció formájában, ill. a dializáló kör artériás szárába adva alkalmazható. Intramuszkulárisan nem adható! Szubkután injekció formájában adagolandó: vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére, mélyvénás trombózis kezelésére, tüdőembólia fennállása esetén is, instabil angina és non-q miokardiális infarktus kezelésére, ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére. A szubkután adagolás technikája: Az előretöltött egyszer használatos fecskendő azonnali felhasználásra kész. A 20 mg/0,2 ml és a 40 mg/0,4 ml-es előretöltött fecskendők használatakor ne légtelenítsük a fecskendőt a hatóanyag-veszteség elkerülése céljából. A többadagos injekcióhoz nagy pontosságú fecskendők és 0,5 mm átmérőjű vékony injekciós tűk alkalmazása ajánlott. Az injekciót lehetőleg akkor kell beadni, amikor a beteg fekvő helyzetben van. Az enoxaparint mély szubkután injekcióként kell alkalmazni. Az adagolás felváltva a bal, illetve a jobb anterolaterális, illetve poszterolaterális hasfalba végzendő. A tűt egész hosszában merőlegesen be kell vezetni a mutatóujj és hüvelykujj közé vett bőrredőbe. A bőrredőt az injekciózás befejezéséig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni (lásd a betegtájékoztató Útmutatások a készítményt alkalmazó személy részére pontot. Intravénásan bólus injekció formájában adagolandó: ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az iv. bólus injekció beadásának módja (kizárólag az akut STEMI javallat esetén): Az intravénás bólus injekció esetén a többadagos injekció alkalmazandó. Az enoxaparin injekciót intravénás infúzió formájában kell alkalmazni. Nem szabad egyéb készítményekkel keverni vagy együttadni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin egyéb készítményekkel a beadás során ne keveredjen, a vénába helyezett infúziós szereléket az enoxaparin intravénás bólus injekció beadása előtt és után megfelelő mennyiségű só- vagy dextróz oldattal át kell mosni. Az enoxaparin biztonságosan beadható izotóniás (0,9%) NaCl oldattal vagy 5%-os dextróz oldattal. Intravaszkulárisan alkalmazható a dializáló kör artériás szárába adva: Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombus keletkezésének megelőzésére. 4.3 Ellenjavallatok Enoxaparinnal, heparinnal vagy származékaival ideértve a többi kis molekulatömegű heparint vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben fennálló túlérzékenység. Benzil-alkohol iránti túlérzékenység esetén a 300 mg/3 ml többadagos injekció nem alkalmazható. Akut, nagy vérzések fennállása és befolyásolhatatlan vérzések nagyfokú kockázata esetén (beleértve a friss vérzéses stroke-ot) Véralvadási zavarokkal összefüggő aktív vérző állapotok vagy fokozott vérzékenységi hajlam (kivéve a heparinnal nem összefüggő DIC). Akut bakteriális endokarditisz (kivéve, ha mechanikus protézis esetében lép fel). Gyermekek: az enoxaparin biztonságossága és hatékonysága nincs megállapítva. (lásd 4.2 pont) Terhességben: nem szabad alkalmazni a benzil-alkohollal tartósított 300 mg/3 ml többadagos injekciót (lásd 4.6 pont).

6 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések 6 A különféle kis molekulatömegű heparinok (LMWH) koncentrációját gyógyszerkészítményenként - az előállítóktól függően - különböző rendszerekben fejezik ki (nem-ekvivalens egységekben vagy mg-ban). Kis molekulatömegű heparinok nem használhatóak kölcsönös helyettesítésre, mivel eltérnek a gyártási folyamat, molekulasúly, specifikus anti-xa-aktivitás, egységek és az adagolás szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbséget eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért speciális odafigyelés szükséges alkalmazásukkor és az egyes szabadalmazott gyógyszerkészítmények specifikus alkalmazási utasításainak betartása elengedhetetlen. Intramuszkulárisan nem szabad alkalmazni. A trombocitaszám monitorozása: Az antitest közvetített heparin indukálta trombocitopénia kockázata a kis molekulatömegű heparinoknál is fennáll. Ha trombocitopénia lép fel, általában az enoxaparin-kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt és azután rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Ha az anamnézisben heparin-készítmény okozta trombocitopénia nem szerepel, a trombocitaszám meghatározása szükséges az enoxaparin-terápia megkezdése előtt, majd hetente két alkalommal az első hónap során, a második hónaptól a kontrollok gyakorisága csökkenthető heti 1 alkalomra. A gyakorlatban, ha a trombocitaszám bizonyítottan szignifikáns csökkenése észlelhető (a kezdeti érték 30-50%-ára), az enoxaparin-kezelést azonnal fel kell függeszteni és egy másik antikoagulánsra kell áttérni. Ha az anamnézisben akár frakcionált, akár nem-frakcionált heparin-készítmény okozta trombocitopénia szerepel, az enoxaparin-kezelést amennyiben feltétlenül szükséges, megkülönböztetett óvatossággal, csak kórházban, orvosi felügyelet mellett lehet alkalmazni. Ilyenkor kötelező a naponta végzett trombocitaszám-meghatározás és a kezelés mielőbbi befejezése. A kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a további trombocitaszám-csökkenés kezdeti jelei mutatkoznak. A heparin indukálta trombocitopénia kockázata éveken át fennállhat. Ha az anamnézisben heparin indukálta trombocitopénia gyanítható, az in vitro trombocitaaggregációs tesztek előrejelző értéke csekély. Arról dönteni, hogy használható-e az enoxaparin ilyen esetben, csak úgy szabad, ha szakemberrel konzultáció történik. A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is vérzés alakulhat ki (lásd 4.8 pont). Vérzés esetén, a vérzés helyét fel kell deríteni és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Az enoxaparin injekciót - egyéb antikoaguláns kezeléssel megegyezően - óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl. a hemosztázis zavara, peptikus fekély az anamnézisben, a közelmúltban zajlott agyi ischaemiás roham, nem megfelelően kezelt súlyos artériás hipertenzió, diabéteszes retinopátia, idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban, tartós epidurális vagy intrathecalis katéter egyidejű használata, Vesekárosodás esetén: Vesekárosodás esetén fokozódik a vérzés kockázata. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) alkalmazva terápiás és profilaktikus dózisban egyaránt az adag módosítása szükséges. Ilyen betegek kezelése fokozott klinikai és laboratóriumi ellenőrzés mellett, kórházi körülmények között végezhető. Mérsékelt (kreatinin-clearance ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance ml/perc)

7 vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott. 7 Idős betegek - vesefunkció ellenőrzése Kis molekulatömegű heparin-kezelés beállítása előtt a vesefunkció ellenőrzése szükséges és különösen 75 éves, vagy idősebb betegeknél elengedhetetlen a kreatinin-clearance kiszámítása a Cockroft formula segítségével. Férfiaknál a Cl kr =(140-életkor) testtömeg / (0,814 kreatinin vérszint), ahol az életkor években, a testtömeg kg-ban, a kreatininszint mol/l-ben van kifejezve. Nőknél a formulával kapott értéket 0,85-tel kell szorozni. Idős betegek - vérzésveszély Nem kell fokozott vérzésveszéllyel számolni profilaktikus dózisok alkalmazása esetén. Időseknél, különösen a 80 éveseknél, a terápiás dózistartományban adott heparin növeli a vérzéses komplikációk kockázatát. Szoros klinikai megfigyelés javasolt. Spinális/epidurális anesztézia: Enoxaparin injekció és spinális/epidurális érzéstelenítés együttes alkalmazása esetén megfigyeltek neuraxiális hematóma eseteket. Ezek hosszú távú vagy maradandó bénuláshoz vezethetnek. A hematóma kialakulásának nagyobb a kockázata operációt követően bennmaradó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló egyéb gyógyszerek (pl. nem-szteroid gyulladásgátlók) egyidejű használata esetén (lásd 4.5 pont). A kockázat valószínűleg növekszik traumás vagy ismételt neuraxiális punkció esetén, továbbá gerincműtéten átesett vagy gerincdeformitással rendelkező betegeknél is. A gerinccsatorna vérzési kockázatának csökkentése érdekében az enoxaparin farmakokinetikai profilját minden esetben figyelembe kell venni epidurális vagy spinális érzéstelenítés és egyidejűleg alkalmazott enoxaparin-kezelés esetén. A katéter behelyezését és eltávolítását legjobb az enoxaparin injekció beadása előtt elvégezni. Ha erre nincs lehetőség, akkor olyankor kell a katétert behelyezni, amikor az enoxaparin antikoaguláns hatása alacsony; ugyanakkor azonban nem ismeretes, hogy az enoxaparin mikor éri el pontosan az antikoaguláns hatásának lényegesen alacsonyabb fokát az egyes beteg esetében. Az epidurális/spinális katéter behelyezésére vagy eltávolítására a kisebb enoxaparin dózisok (20 mg naponta, vagy 30 mg 1-szer vagy 2-szer naponta; 40 mg naponta) alkalmazása esetén legalább 12 órával később, nagyobb enoxaparin dózisok (0,75 mg/kg 2-szer naponta; 1 mg/kg 2-szer naponta, vagy 1,5 mg/kg 1-szer naponta) alkalmazása esetén pedig legalább 24 órával később kerüljön sor. Az anti-xa-szintek ezekben az időpontokban még mindig mérhetők, és a neuraxiális hematóma elkerülése késleltetett behelyezés/eltávolítás esetén sem biztosított. Azoknak a betegeknek, akik az enoxaparint a 0,75 mg/kg napi 2-szer vagy 1 mg/kg napi 2-szer előírt adagban kapják, a második enoxaparin adagot nem szabad megkapniuk a napi kétszeri adagolási sémában annak érdekében, hogy a katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelő idő minél hosszabb legyen. Hasonlóképpen, annak ellenére, hogy a katéter eltávolítása után következő enoxaparin dózis beadásának idejét pontosan nem lehet meghatározni, legalább 4 órának kell eltelnie ennek a következő dózisnak a beadása előtt a haszon-kockázat mérlegelése alapján, figyelembe véve mind a trombózis, mind a vérzés kialakulásának kockázatát az enoxaparin alkalmazási eljárásának, és a beteg fennálló kockázati tényezőinek összefüggésében. Külön figyelmet igényelnek azok a betegek, akiknél a kreatinin-clearance < 30 ml/perc, mivel az enoxaparin eliminációs ideje ezeknél a betegeknél jóval hosszabb; ilyen esetekben a katéter eltávolítására szánt időintervallum kétszeresével kell számolni, azaz az enoxaparin előírás szerinti kisebb dózisa esetében (30 mg naponta 1-szer) legalább 24 óra múlva távolítsuk el a katétert, nagyobb enoxaparin dózisok esetében (1 mg/kg/nap) legalább 48 óra teljen el a katéter eltávolítása előtt. Ha az orvos úgy dönt, hogy epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció mellett végzi az antikoaguláns-kezelést, akkor a neurológiai státusz gyakori ellenőrzése szükséges az esetleges neurológiai károsodás bármilyen jelét és tüneteit illetően. Bár a neuraxiális hematóma klinikai tüneteit az érzéstelenítés befolyásolhatja, annak jeleit és tüneteit mint a középvonalbeli hátfájást, a szenzoros

8 8 és motoros kieséseket (zsibbadás és gyengeség az alsó végtagokban), valamint a bél- és/vagy hólyagműködési zavarokat folyamatosan figyelni kell. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a fenti jelek vagy tünetek bármelyikének észlelésekor, azonnal értesítsék kezelőorvosukat. Neuraxiális hematóma tüneteinek gyanúja esetén sürgős diagnózisra és a gerincvelői dekompressziót is magában foglaló kezelésre van szükség. Perkután koronária revaszkularizáció: Instabil angina, non-q miokardiális infarktus és ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése miatt végzett koronária intervenció után a vérzés kockázatának minimalizálása érdekében az enoxaparin adagok beadásánál pontosan be kell tartani az adagolási időközöket. A PCI-t követően fontos a megfelelő vérzéscsillapítás biztosítása a beadás helyén is. Amennyiben záró eszközt alkalmaznak a kanül (sheath) azonnal eltávolítható. Amennyiben manuális kompressziós módszert alkalmaznak, a sheath 6 órával az utolsó iv./sc. enoxaparin adag beadását követően távolítható el. Amennyiben az enoxaparin-kezelés tovább folytatódik, a soron következő adagot a sheath eltávolítását követően 6-8 órával lehet beadni. Figyelni kell a vérzés vagy hematóma kialakulásának jeleit a beavatkozás helyén. Mechanikus műbillentyű: Mechanikus műbillentyűvel rendelkező betegeknél nem történtek az enoxaparinnal végzett adekvát tromboprofilaxis irányú klinikai vizsgálatok. Tromboprofilaxis céljából enoxaparint kapó betegek között előforduló műbillentyű-trombózis esetekről számoltak be. Az adatok értékelését számos tényező megnehezíti (pl. alapbetegség fennállása, klinikai adatok hiányosságai, stb.). A néhány fatális kimenetelű trombózis terhes anyánál következett be (anyai és magzati halálozás). Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél nagyobb a tromboembólia előfordulásának a kockázata (l. 4.6 pont) Kis (v. alacsony) testsúly: Kis súlyú nőknél (< 45 ttkg) ill. férfiaknál (< 57 ttkg) a nem a testtömeg szerint módosított, profilaktikus enoxaparin dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezek a betegek szoros klinikai megfigyelést igényelnek. Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI > 30 kg/m 2 ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia tüneteinek kialakulása tekintetében. Laboratóriumi vizsgálatok: A vénás tromboembólia megelőzésére alkalmazott enoxaparin dózis nem befolyásolja szignifikánsan a vérzési időt, az alvadási paramétereket, és nem hat a trombocitaaggregációra, illetve a fibrinogén-trombocita kötődésre sem. Magasabb dózisok esetén előfordulhat az aktivált parciális tromboplasztinidő (apti) és az aktivált alvadási idő (act) növekedése. Az apti és az act növekedése nem mutat lineáris összefüggést az enoxaparin antitrombotikus hatásának fokozódásával és ezért nem alkalmas az enoxaparin hatásának megítélésére. Az enoxaparin hatásának laboratóriumi értékelésére az anti-xa-aktivitás mérése alkalmas. A klinikai vizsgálatok többsége szerint az előírásnak megfelelő adagban az enoxaparin biztonságosan alkalmazható és az anti-xa faktor nyomon követése nem jár számottevő előnnyel. Mindazonáltal az anti-xa faktoraktivitás mérése hasznos lehet a vérzéses szövődmények elhárításában, ha túladagolás veszélye áll fenn, azaz csökkent vesefunkció, továbbá igen kis testsúly vagy nagyfokú obezitás esetén. A vizsgálathoz a vérmintát a 3. injekció után kb. 4 órával ajánlott levenni, ha napi két injekciót adnak, ill. a 2. injekció után kb. 4 órával, ha napi egy injekciót alkalmaznak. A mérés ismétlése 2-3 naponként egyedi megfontolást igényel az előző mérés eredményétől, ill. az esetleges dózisváltoztatástól függően.

9 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Inkompatibilitás veszélye miatt egyéb gyógyszerrel nem keverhető. 9 A hemosztázist befolyásoló szerek adagolását hacsak alkalmazásuk nem nélkülözhetetlen az enoxaparin-kezelés előtt ajánlott leállítani, mint pl. szisztémásan adott szalicilátok, acetilszalicilsav fájdalom- és lázcsillapításra, ill. gyulladáscsökkentésre, nem-szteroid gyulladásgátlók, beleértve a Ketorolac-ot is, dextran 40, tiklopidin, klopidogrél szisztémásan adott glükokortikoidok, trombolitikumok, antikoagulánsok más trombocitaaggregáció-gátló gyógyszerek, beleértve a IIb/IIIa glükoprotein antagonistákat. Ha a kombináció elkerülhetetlen (pl. kis dózisú acetilszalicilsav adása instabil angina és non-q miokardiális infarktus esetén) az enoxaparint gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett kell használni. Együttadva: acetilszalicilsavval, ill. egyéb szalicilát-származékokkal (szisztémásan): A vérzésveszély fokozódik (a szalicilát-származékok gátolják a vérlemezke-működést, károsítják a gyomor-bélrendszer nyálkahártyáját). Az enoxaparin-adagolás időtartama alatt nem ajánlott szalicilát-származékokat fájdalom- és lázcsillapításra alkalmazni. nem-szteroid gyulladásgátlókkal (szisztémásan): A vérzésveszély fokozódik (nem-szteroid gyulladásgátlók gátolják a vérlemezke-működést, károsítják a gyomor-bélrendszer nyálkahártyáját). Amennyiben együttadásuk elkerülhetetlen, mindenképpen figyelemmel kell kísérni a klinikai képet, szigorú kórházi- és laboratóriumi ellenőrzés szükséges. dextran 40-nel (parenterálisan): A vérzésveszély fokozódik (a dextran 40 gátolja a vérlemezke-működést). trombocitaaggregáció-gátló szerekkel (pl. tiklopidin, klopidogrel): A vérzésveszély fokozódik (a tiklopidin és a klopidogrel gátolja a vérlemezke-működést). Nagy dózisú heparinnal való együttadása ellenjavallt. Kis dózisú heparinnal való együttadáskor (preventív heparin-terápia) mindenképpen figyelemmel kell kísérni a klinikai képet és a laborértékeket. glükokortikoidokkal (szisztémásan): A kortikoszteroid-terápia következtében (emésztőszervi nyálkahártya károsítása, erek szakadékonysága) megnő a heparin miatti vérzésveszély, főként nagy dózisok vagy 10 napnál tovább elhúzódó kezelés esetén. Az együttadás csak valóban indokolt esetben megengedett; fokozott figyelem szükséges. Enoxaparin-kezelésről orális antikoagulánsra való áttéréskor: a beteg klinikai ellenőrzését fokozni kell, az orális antikoaguláns hatását ellenőrizni kell. Mind a kis molekulatömegű, mind a nem-frakcionált heparinok elősegíthetik a hiperkalémia kialakulását, mely egyéb kockázati tényezők függvénye is lehet. A kockázatot növeli, ha több, hiperkalémiát elősegítő gyógyszert (a heparinokon kívül kálium-sókat, káliumszintet növelő diuretikumokat, angiotenzin II, ill. angiotenzin-konvertáz-gátló szereket, nem-szteroid gyulladásgátlókat, ciklosporint, takrolimuszt, vagy trimetoprimet) együtt alkalmaznak. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

10 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás 10 Terhesség: Állatokon végzett vizsgálatok nem mutattak semmiféle fötotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot. Vemhes patkányban a 35 S-enoxaparin átjutása az anyai placentán keresztül a magzatba csekély. Emberben nem bizonyított, hogy az enoxaparin átjut a placenta-barrieren a terhesség második trimesztere idején. Az első és a harmadik trimeszterre vonatkozó információk nem állnak rendelkezésre. Mivel nincsenek terhes nőkön végzett megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok, és mivel az állatkísérletek nem mindig jelzik előre a humán reakciót, e gyógyszert terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha az orvos az előny/kockázat szigorú mérlegelését követően ezt egyértelműen szükségesnek tartja. Terhes nőknél nem szabad alkalmazni a benzil-alkohollal tartósított Clexane 300 mg/3 ml-es többadagos injekciót, mivel a benzil-alkohol bekerülhet a placentába. A szülés vagy császármetszés előtt adott benzil-alkohol tartalmú injekciós oldat koraszülött csecsemők esetében toxicitást okozhat (lásd 4.3 pont). Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőkre vonatkozóan adekvát adagolási, hatásossági és biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre, ezért az enoxaparin az egyénre szabott előny/kockázat gondos mérlegelése alapján javasolható (l. 4.4 pont). Szoptatás: Laktáló patkányokban a 35 S-enoxaparin vagy jelzett metabolitjainak koncentrációja az anyatejben igen alacsony. Nem ismert, hogy az enoxaparin változatlan formában kiválasztódik-e a női tejbe. Az enoxaparin per os felszívódása valószínűtlen. Azonban elővigyázatosság céljából az enoxaparinnal kezelt laktáló nőknek a szoptatás elhagyását kell tanácsolni. Termékenység (l. 5.3 pont) 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az enoxaparinnak nincs hatása a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az enoxaparin hatásait klinikai vizsgálat során több mint beteg esetében vizsgálták. A betegek megoszlása a heparinadás indikációja szerint: a. profilaxis - mélyvénás trombózis, tromboembóliás szövődmény kialakulásának veszélye (ortopédiai vagy hasi műtét: n= 1776; akut betegségben szenvedő, mozgásukban jelentősen korlátozott betegek: n= 1169); b. kezelés - mélyvénás trombózis kezelése tüdőembóliával vagy anélkül (n= 559); instabil angina és non-q miokardiális infarktus kezelése (n=1578); akut ST-elevációs miokardiális infarktus kezelése (n= ) Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a mélyvénás trombózis megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, mozgásukban súlyosan korlátozott páciensek esetében 40 mg volt naponta egyszer, sc. injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező mélyvénás trombózis (DVT) esetén a páciensek 12 óránként 1 mg/ttkg dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 1,5 mg/ttkg dózisú enoxaparin-kezelésben részesültek sc. injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és non-q miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 1 mg/ttkg volt sc. injekció formájában, továbbá akut ST-elevációval járó

11 11 miokardiális infarktus esetében az enoxaparin-nátrium adagolása 30 mg iv. bólust követően 1 mg/ttkg 12 óránként sc. alkalmazva. A klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatal utáni időszak során az alábbi mellékhatásokról számoltak be, melyek a következő gyakoriságok szerint fordulnak elő: Nagyon gyakori (> 1/10); gyakori(> 1/100 - < 1/10); nem gyakori (> 1/ < 1/100); ritka (> 1/ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat a nem ismert gyakorisági kategóriába soroljuk. Vérzések A klinikai vizsgálatok során a vérzések voltak a leggyakrabban megfigyelt reakciók. Ezek közé tartoztak a súlyos vérzéses szövődmények (a betegek mintegy 4,2%-a - sebészeti beavatkozáson átesett betegek 1 ). Ezek közül az esetek közül némelyik halálos kimenetelű volt. 1 A sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél a vérzéses szövődményeket a súlyos kategóriába sorolták, amennyiben: (1) a vérzés jelentős klinikai következménnyel járt, vagy (2) > 2 g/dl hemoglobinszint-csökkenés következett be, ill. 2 vagy több egység vérkészítmény transzfúziója vált szükségessé. A retroperitoneális és intrakraniális vérzéseket mindig a súlyos kategóriába sorolták. A többi antikoaguláns szerhez hasonlóan, bizonyos kockázati tényezők egyidejű fennállása esetén vérzés jelentkezhet. Ezek közé sorolhatók: vérzésre hajlamosító organikus léziók, invazív beavatkozások vagy egyéb hemosztázisra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd a 4.4 és 4.5 pont alatt). MedDRA szervrendszerek szerinti osztályozás Érbetegségek és tünetek Profilaxis sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél Nagyon gyakori: Vérzés* Profilaxis belgyógyászati betegeknél Gyakori: Vérzés* Mélyvénás trombózis kezelése tüdőembólia fennállása esetén vagy anélkül Nagyon gyakori: Vérzés* Instabil angina vagy non-q miokardiális infarktus kezelése Gyakori: Vérzés* Akut STEMI kezelése Gyakori: Vérzés* Ritka: Retroperitoneális vérzés * úgymint hematóma, a beadás helyén kívül jelentkező véraláfutás, sebhematóma, hematúria, orrvérzés és emésztőrendszeri vérzés. Trombocitopénia és trombocitózis Nem gyakori: Intrakraniális vérzés, Retroperitoneális vérzés Ritka: Retroperitoneális vérzés Nem gyakori: Intrakraniális vérzés, Retroperitoneális vérzés MedDRA szervrendszerek szerinti osztályozás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Profilaxis sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél Nagyon gyakori: Trombocitózis* Profilaxis belgyógyászati betegeknél Nem gyakori: Trombocitopénia Mélyvénás trombózis kezelése tüdőembólia fennállása esetén vagy anélkül Nagyon gyakori: Trombocitózis* Instabil angina vagy non-q miokardiális infarktus kezelése Nem gyakori: Trombocitopénia Akut STEMI kezelése Gyakori: Trombocitózis* Trombocitopénia

12 12 betegségek Gyakori: Trombocitopénia Gyakori: Trombocitopénia Nagyon ritka: Immunoallergiás trombocitopénia Trombocitózis: > 400 G/l Egyéb klinikailag releváns mellékhatások (a mellékhatások az alábbi táblázatban láthatóak az érintett szervrendszerek és előfordulási gyakoriságuk szerint csoportosítva, csökkenő súlyossági sorrendben feltüntetve). MedDRA szervrendszerek szerinti osztályozás Immunrendszeri betegségek Máj- és epebetegségek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az összes indikációnál Gyakori: Allergiás reakció Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók (lásd még: Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok) Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok**) Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma Nem gyakori: Bullózus dermatitisz Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók* Nem gyakori: Lokális irritáció; bőrnekrózis az injekció beadásának helyén Vizsgálatok Ritka: Hiperkalémia * például az injekció beadásának helyén jelentkező ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy egyéb reakció (NOS) ** a transzaminázszintek > 3-szor magasabbak a normál értékeknél Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok Az alábbi mellékhatásokat a forgalomba hozatal után, a Clexane használata során azonosították. Mivel ezek a mellékhatások spontán jelentésekből származnak, gyakorisági kategóriájuk nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek - Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is Idegrendszeri betegségek és tünetek - Fejfájás - Spinális hematóma (vagy neuraxiális hematóma) előfordulásáról is beszámoltak enoxaparin-nátrium alkalmazása mellett végzett spinális/epidurális anesztézia vagy spinális punkció során. Ezek az események változó mértékű neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a hosszú távú vagy tartós bénulást (lásd a "Spinális/epidurális anesztézia részt a 4.4 pont alatt).

13 13 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek - Vérvesztés okozta anémia - Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia; néhány esetben a trombózis szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd a "Trombocitaszám monitorozása" részt a 4.4 pont alatt). - Eozinofilia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek - Hepatocelluláris májkárosodás - Kolesztatikus májkárosodás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei - Cutan vasculitis, bőrnekrózis általában az injekció helyén fordul elő (ezeket a bőrjelenségeket általában purpura vagy infiltrálódó és fájdalmas eritemotózus plakkok megjelenése előzi meg). Ebben az esetben az enoxaparin-nátrium-kezelést abba kell hagyni. - Csomók az injekció beadásának helyén (gyulladásos csomók, melyek nem enoxaparin-tartalmú cisztikus képződmények). Ezek néhány nap alatt felszívódnak és nem teszik szükségessé a kezelés felfüggesztését. - Alopécia A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei - Oszteoporózis hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Tünetek és súlyosság: Az enoxaparin esetleges túladagolása az intravénás, extrakorporális vagy szubkután alkalmazást követően vérzéses szövődményekhez vezethet. Még nagy adagban történő per os alkalmazás esetén sem valószínű, hogy az enoxaparin felszívódik. Antidotum és kezelés: Az antikoaguláns hatás nagymértékben közömbösíthető intravénasan alkalmazott protamin injekcióval (lassú beadás!). A protamin adagja a beadott enoxaparin adagjától függ, 1 mg protamin 1 mg enoxaparin antikoaguláns hatását közömbösíti, amennyiben az enoxaparin alkalmazása 8 órán belül történt. Amennyiben több, mint 8 óra telt el az enoxaparin alkalmazása óta, vagy ha úgy határoznak, hogy egy második adag protamin adása szükséges, akkor infúzió formájában 0,5 mg protamin adható minden 1 mg enoxaparin közömbösítésére. 12 órával az enoxaparin injekciót követően a protamin adása elhagyható. Azonban még nagy dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen az enoxaparin anti-xa aktivitása (legfeljebb 60%-ban). 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek, Heparin csoport ATC: B01A B05 Az enoxaparin kis molekulatömegű heparin, melynek átlagos molekulatömege körülbelül 4500 dalton. A hatóanyag egy nátriumsó. A molekulatömeg elosztása a következő: < 2000 dalton 20% dalton 68%

14 > 8000 dalton 18%. Az enoxaparint sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzil-észter lúgos depolimerizációjával állítják elő. A szerkezetét a nem-redukáló végen található 2-O-szulfo-4-enepiranozunsav, és a redukáló végén a 2-N,6-O-diszulfo-D-glükózamin jellemzi. A poliszacharid-lánc redukáló végén található 1,6-anhidro-származék az enoxaparin szerkezetének kb 20%-át (15-25% között) teszi ki. 14 Hatásmechanizmus, farmakodinámiás hatások In vitro tisztított rendszerben az enoxaparinnak erős anti-xa aktivitása (körülbelül 100 NE/mg) és gyenge anti-iia aktivitása (körülbelül 28 NE/mg) van. Ezek az antikoaguláns hatások antitrombin III (ATIII) által mediáltak és emberekben antitrombotikus aktivitást eredményeznek. Az anti-xa/iia-aktivitáson túl az enoxaparin további antitrombotikus és gyulladásgátló tulajdonságait azonosították egészséges alanyokban és betegekben a preklinikai modelleken kívül is. Ezek közé a tulajdonságok közé sorolható egyéb véralvadási faktorok, mint pl. a VIIa faktor ATIII-függő gátlása, az Endogén Szöveti Faktor Útvonal Inhibitor (TFPI) felszabadulásának serkentése, valamint a von Willebrand faktor (vwf) vaszkuláris endotélből a vérkeringésbe történő felszabadulásának csökkentése. Ezek a tényezők mind hozzájárulnak az enoxaparin teljes antitrombotikus hatásához. A vénás tromboembóliás betegségek megelőzésére használt dózisokban az enoxaparin nem hat szignifikánsan a vérzési időre és a natív véralvadási tesztekre, sem pedig a trombocitaaggregációra vagy a fibrinogénnek a trombocitákhoz való kötődésére. Az enoxaparin farmakokinetikai paramétereit profilaktikus adagolásnál a plazma anti-xa-aktivitás időbeli változásai alapján tanulmányozták és a napi egyszeri 40 mg-nál magasabb dózisnál kialakuló anti-trombin-aktivitását vizsgálták. A farmakodinámiás és farmakokinetikai aktivitás kvantitatív meghatározását amidolitikus módszerrel végezték specifikus szubsztráton az LMWH (NIBSC) nemzetközi standardjait használva. Klinikai hatásosság és biztonságosság ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy multicentrikus klinikai vizsgálatban fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI-s beteget randomizáltak vagy egyszeri 30 mg intravénás bólusban és azzal egyidőben további 1 mg/ttkg szubkután injekció formájában alkalmazott enoxaparin-kezelésre, melyet 1 mg/ttkg szubkután adagok követtek 12 óránként; vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (apti) illesztett nem-frakcionált heparin-kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin adagját súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve 75 év feletti idős betegek esetén módosították. A szubkután enoxaparin injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták perkután koronária beavatkozásban részesült beteg vak adjuváns, antitrombotikus vizsgálati készítményt kapott. Ebből következően az enoxaparin-kezelésben részesülő beteg esetén a PCI-beavatkozás enoxaparin-kezelés mellett (switch nélkül) zajlott a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 0,3 mg/ttkg enoxaparin iv. bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be. Enoxaparin a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p< 0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-csoportban; 12% a nem-frakcionált heparin-csoportban). Az enoxaparin-kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a 48. órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus 35%-os relatív rizikócsökkenését észlelték, a nem-frakcionált heparin-csoporttal összehasonlítva (p< 0,001). Az enoxaparin kedvező hatása az elsődleges végpontban konzisztens volt valamennyi alcsoport, így a kor, a nem, az infarktus lokalizációja, a cukorbetegség kórtörténete, korábbi miokardiális infarktus

15 kórtörténete, az alkalmazott fibrinolitikum típusa és a vizsgálati készítmény alkalmazásáig eltelt idő vonatkozásában. 15 Az enoxaparin-kezelés hatása szignifikánsan kedvezőbb volt a nem-frakcionált heparinhoz viszonyítva a randomizációt követő 30 napon belül a perkután koronária beavatkozáson átesett (23%-os relatív rizikócsökkenés) vagy a csak gyógyszeres kezelésben részesült betegek esetén (15%-os relatív rizikócsökkenés, p= 0,27 az interakcióra). Az összesített végpont (halál, ismételt miokardiális infarktus vagy koponyaűri vérzés a 30. napig) aránya (a netto klinikai előny mérőszáma) szignifikánsan alacsonyabb volt (p< 0,0001) az enoxaparin-csoportban (10,1%) a heparin-csoporttal összehasonlítva (12,2%), mely 17%-os relatív rizikócsökkenést jelent a Clexane-kezelésben részesülők javára. Az enoxaparin-kezelés első 30 napja során megfigyelt elsődleges végpontra gyakorolt kedvező hatás a 12 hónapos követési periódus alatt tartósan fennállt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Biohasznosulás: mg, ill. 1 vagy 2 mg/ttkg szubkután beadása után az enoxaparin gyorsan és teljesen felszívódik. A felszívódás egyenesen arányos az alkalmazott dózissal, ami azt jelzi, hogy a nem-frakcionált heparintól eltérően az enoxaparin felszívódása lineáris. Az enoxaparin biohasznosulása szubkután injekciót követően az anti-xa-aktivitás alapján közel 100%-os. A 30 mg intravénás bólus és az azzal egyidőben további 1 mg/ttkg szubkután injekció formájában alkalmazott enoxaparin, 12 óránként 1 mg/ttkg szubkután adagokkal követve; 1,16 NE kezdeti anti-xa faktorszintet eredményezett (n= 16), és az átlagos expozíció a steady-state állapotszintek 88%-ának felelt meg. A steady-state állapot a második kezelési napon áll be. Felszívódás: A maximális plazma antixa-aktivitás a szubkután injekció után 3-5 órával figyelhető meg és 20 mg, ill. 40 mg, ill. 1 mg/ttkg adagban történő szubkután adagolás után az anti-xa-aktivitás körülbelül eléri a 0,2, ill. 0,4, ill. 1,0 anti-xa NE/ml-t. A tényleges maximális anti-iia-aktivitás a szokásos amidolitikus módszerrel 40 mg adagolása után körülbelül 4 órával észlelhető, míg 20 mg-os dózisszint mellett nem mutatható ki. 1 mg/ttkg alkalmazása után az átlagos maximális anti-iia-aktivitás a plazmában körülbelül 0,1 anti-iia NE/ml. Eloszlás: Az enoxaparin anti-xa-aktivitás tényleges eloszlási volumene megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció: Az enoxaparin elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, ami a molekulasúlyt és ezzel együtt a biológiai hatékonyságot nagyban csökkenti. Elimináció: Az enoxaparin anti-xa aktivitásának eliminációs felezési ideje 4 óra. 40 mg enoxaparin sc. beadása esetén 24 óra múlva is mérhető még a plazmában anti-xa-aktivitás. Egészséges felnőttekben mg enoxaparin sc. adása esetén a vesén keresztül történő kiválasztás a beadott dózis 10%-a alatt van. Idős betegeknél alkalmazva az elimináció kissé lelassul (felezési idő 6-7 óra): - preventív kezelés során ez nem befolyásolja az injekció beadási ritmusát és dózisát, ha ezen betegek kreatinin-clearance-e az elfogadható limit fölött marad (> 30 ml/perc), - mélyvénás trombózis kezelésekor az anti-xa-aktivitás mérése és az adag módosítása ajánlott.

16 16 Vesekárosodás: Az anti-xa plazmaclearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-clearance. Mérsékelt (kreatinin-clearance ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi 40 mg ismételt adagolása mellett kis mértékben növekszik az AUC-érték. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 ml/perc) szenvedő betegeknél napi 40 mg ismételt adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik. Farmakokinetikai interakciók: Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal együtt alkalmazott trombolitikumok között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket az enoxaparin karcinogén potenciáljának vizsgálatára. Az enoxaparin nem bizonyult mutagénnek in vitro vizsgálatokban, mint pl. Ames-teszt, egér limfóma-mutációs teszt, humán limfocita-aberráció vizsgálat. Az enoxaparin nem befolyásolta a nemző- és a reproduktív képességet a hím és nőstény patkányokon, szubkután alkalmazott 20 mg/ttkg/nap adagokig. 30 mg/ttkg/nap adagig végeztek teratogenitás vizsgálatokat vemhes patkányokon és nyulakon. Az eredmények nem utaltak az enoxaparin teratogén vagy fötotoxikus hatására. Az antikoaguláns hatáson kívül nem tapasztaltak nemkívánatos hatásokat patkányokon és kutyákon lefolytatott 15 mg/ttkg/nap adagban, szubkután alkalmazott 13-hetes, illetve patkányokon és majmokon 10 mg/ttkg/nap adagban, szubkután és intravénásan alkalmazott, 26-hetes ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz, Nitrogén. Clexane NE/3,0 ml többadagos oldatos injekció: Benzil-alkohol. 6.2 Inkompatibilitások Egyéb injekcióval nem keverhető. Kizárólag intravénás (bólus) injekció (akut STEMI) esetén: Az enoxaparin biztonságosan beadható izotóniás (0,9%-os) NaCl, vagy 5%-os dextróz oldattal. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Clexane 2000 NE/0,2 ml (20 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év Clexane 4000 NE/0,4 ml (40 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év Clexane 6000 NE/0,6 ml (60 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év Clexane 8000 NE/0,8 ml (80 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év Clexane NE/1,0 ml (100 mg) oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 3 év

17 Clexane NE/3,0 ml (300 mg) többadagos oldatos injekció: 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható! 17 A Clexane NE/3,0 ml többadagos oldatos injekció: a gumidugós üveg első felnyitását követően legfeljebb 28 napig szabad felhasználni. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Clexane 2000 NE/0,2 ml oldatos inj.: 0,20 ml oldat fehér műanyag dugattyúval ellátott és szürke gumi- valamint fehér garanciazárást biztosító műanyag védőkupakkal lezárt előretöltött, színtelen üvegfecskendőben. 2 db vagy 10 db fecskendő dobozban. Clexane 4000 NE/0,4 ml oldatos inj.: 0,40 ml oldat sárga műanyag dugattyúval ellátott és szürke gumi- valamint fehér garanciazárást biztosító műanyag védőkupakkal lezárt előretöltött, színtelen üvegfecskendőben. 2 db vagy 10 db fecskendő dobozban. Clexane 6000 NE/0,6 ml oldatos inj.: 0,6 ml oldat narancssárga műanyag dugattyúval ellátott és szürke gumi- valamint fehér garanciazárást biztosító műanyag védőkupakkal lezárt előretöltött, színtelen üvegfecskendőben. 2 db vagy 10 db fecskendő dobozban. Clexane 8000 NE/0,8 ml oldatos inj.: 0,8 ml oldat barna műanyag dugattyúval ellátott és szürke gumi- valamint fehér garanciazárást biztosító műanyag védőkupakkal lezárt előretöltött, színtelen üvegfecskendőben. 2 db vagy 10 db fecskendő dobozban. Clexane NE/1,0 ml oldatos inj.: 1,0 ml oldat fekete műanyag dugattyúval ellátott és szürke gumi- valamint fehér garanciazárást biztosító műanyag védőkupakkal lezárt előretöltött, színtelen üvegfecskendőben. 2 db vagy 10 db fecskendő dobozban. Clexane NE/3,0 ml többadagos oldatos inj.: 3,0 ml oldat gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és kék színű lepattintható műanyag védőlappal lezárt színtelen injekciós üvegben. 1 db injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA sanofi-aventis Zrt Budapest, Tó utca 1-5.