A kolinerg. transzmisszió. farmakológiája

Átírás

1 A kolinerg transzmisszió farmakológiája

2 CH 3 CH 3 CH 2 CH 2 O C CH 3 CH 3 N + O Acetilkolin

3 Főbb kolinerg transzmissziós helyek és kolinerg receptorok 1. Központi idegrendszer 2. Vegetatív ganglion (mind szimpatikus, mind paraszimpatikus) M és N N receptorok N N receptorok 3. Neuromuszkuláris junkció N M receptorok 4. Paraszimpatikus posztganglionáris rostok M receptorok 5. Egyes szimpatikus posztganglionáris rostok M receptorok

4 Nikotinos acetilkolin receptorok Kation-szelektív ioncsatorna (Na + ) Két fő típusa: N N, neuronális - α és β alegységek N M, muszkuláris - pentamér:( :(α 2 βγδ) 2 2 acetilkolin molekula szükséges Folyamatosan nem ingerelhető depolarizációs blokk jön létre

5 Muszkarinos acetilkolin Muszkarinos acetilkolin receptorok és second messengereik G-protein kapcsolt receptorok Öt altípus és lokalizációjuk: M 1 (idegek): IP 3, DAG M 2 (szív, idegek, simaizom): camp,, K +- csatorna nyitása M 3 (mirigyek, simaizom, endothel): IP 3, DAG m 4 (KIR?): camp m 5 (KIR?): IP 3, DAG

6 A kolinerg transzmisszió befolyásolásának lehetőségei 1. Preszinaptikus stimuláció 2. Preszinaptikus gátlás 3. Posztszinaptikus stimuláció (direkt és indirekt kolinomimetikumok) 4. Posztszinaptikus gátlás (receptor antagonisták)

7

8 Az általános kolinerg junkció sematizált ábrája. A kolint a preszinaptikus idegvégződés veszi fel egy Na függő transzporterrel (A).

9 Ezt a transzportot a hemicholin gátolja. Az ACh egy másik transzporter által tovább transzportálódik a vezikulába (B), ez vesamicollal gátolható.

10 Peptidek (P), ATP, és proteoglycanok is tárolódnak a vezikulában. A transzmitter kiáramlása a membránvégződés feszültségfüggő Ca-csatornáinak nyitásakor Ca hatására történik meg. Az IC Ca szint emelkedése kiváltja a vezikula fúzióját a felszíni membránnal és ACh kotranszmittereivel együtt kiáramlik a szinaptikus résbe. Ezt a folyamatot gátolja a botulinum toxin.

11 Az acetilkolin hatását az acetilkolinészteráz enzim működése szünteti meg. A preszinaptikus receptorok a transzmitter kiáramlását szabályozzák.

12 Az acetilkolinészteráz működése 1. ACh kötődik az aktív centrumhoz 2. Az enzim hidrolizálja az észterkötést 3. Az enzim acetilálódik,, a kolin elhagyja az enzimet 4. Az acetil csoport spontán hidrolizál az enzimről (150µs)

13 Preszinaptikus stimuláció Preszinaptikus izgató receptorok: M 1, néhány prosztaglandin a neuromuszkuláris junkcióban: α-adrenerg 4-aminopyridine (K + -csatorna gátló) magasabb EC Ca ++ szint A preszinaptikus gátló receptorok gátlása

14 Preszinaptikus gátlás 1. Szintézis: hemicholine 2. Raktározás: vesamicol 3. Kiáramlás: botulinum toxin 4. Choline visszavétel: hemicholine 5. Preszinaptikus gátló receptorok izgatása: M 2, α 2, D 2, opioid, adenozin, szerotonin, Neuropeptid Y Hcs.. izomban: aminoglikozidok, tetracyclinek

15 Muscarin receptor által mediált (paraszimpatomimetikus paraszimpatomimetikus) ) hatások 1. Szem: a m. sphincter pupillae és a m. ciliaris konstrikciója 2. Nyálmirigyek: emésztő nyál szekréciója 3. Szív: bradicardia (negatív kronotrop és dromotrop hatás, a kamráknak NINCS paraszimpatikus beidegzésük) 4. Tüdő. Bronchokonstrikció 5. Gyomor: savszekréció fokozódás 6. Belek: fokozott motilitás és szekréció, sphincterek elernyednek 7. Húgyhólyag: a detrusor összehúzódik, a sphincterek elernyednek. 8. Pénisz: erekció 9. Mirigyek: szekréció fokozódás (az izzadságmirigyeket a szimpatikus idegrendszer idegzi be!!!)

16 Posztszinaptikus izgatás I. (kolinomimetikumok kolinomimetikumok) Kolinészterek 1. Acetilkolin (gyors metabolizmus, csak szemészetben, N és M hatások) 2. Metacholine (3-szor rezisztensebb az enzimre, csak M hatások) 3. Carbachol (rendkívül enzimrezisztens, N és M hatások) 4. Bethanechol (rendkívül enzimrezisztens, csak M hatások)

17 CH 3 CH 3 CH 2 CH 2 O C CH 3 CH 3 N + O Acetilkolin CH 3 CH 3 CH 2 CH O C CH 3 CH 3 N + CH 3 O Metacholine

18 CH 3 CH 3 CH 2 CH 2 O C NH 2 CH 3 N + O Carbachol CH 3 CH 3 CH 2 CH O C NH 2 CH 3 N + CH 3 O Bethanechol

19 Posztszinaptikus izgatás II. (alkaloidok) 1. Muscarin (kvaterner amin, gombaméreg, csak M hatások) 2. Pilocarpine (tercier amin, csak szemcseppként használt glaukomára) 3. Nikotin (tercier amin, erős méreg, csak N hatások) 4. Lobeline (tercier amin, erős méreg, csak N hatások)

20 Posztszinaptikus izgatás III. (indirekt kolinomimetikumok) Reverzibilis kolinészteráz gátlók: kompetitiv: edrophonium (rövid hatástartam) non-kompetitiv kompetitiv: karbamátok physostigmin (tercier amin, KIR hatások is) neostigmin (kvaterner amin, csak perifériás hatások) distigmin (mint neostigmin) pyridostigmin (myasthenia gravis kezelése) ambenonium (myasthenia gravis kezelése) demecarium (szemcsepp glaukomára)

21

22 Posztszinaptikus izgatás IV. (indirekt kolinomimetikumok) Irreverzibilis acetilkolinészteráz gátlók alkilfoszfátok (organofoszfátok organofoszfátok) rovarirtók és harci gázok az enzim szubsztrátjai: foszforilálnak a foszfát spontán nem hidrolizál az enzimről egy idő múlva (vegyülettől is függ) az enzim öregedik (elveszít egy oxigént): végső inaktiválás öregedés előtt: a reaktiválás oximcsoportot tartalmazó vegyületekkel lehetséges

23

24

25 Posztszinaptikus gátlás I. 1. Muscarin receptor antagonisták paraszimpatolitikumok 2.Nikotin receptor antagonisták ganglion-blokkolók harántcsíkolt izom relaxánsok

26 Posztszinaptikus gátlás II. Paraszimpatolitikumok. Tercier tropeinek atropin scopolamin homatropin Kvaterner tropeinek metilatropin ipratropium Rövid hatástartamú, lokális szerek tropicamid cyclopentolat Centrálisan ható kolinolitikumok procyclidin biperinden

27 Az atropin perifériás hatásai Az atropin perifériás hatásai Midriázis (pupillatágulat) Akkomodáció bénulás Szájszárazság Bronchodilatáció Tachycardia Csökkent gyomorsav szekréció Székrekedés Dysuria Bőrszárazság (atropin-láz kisgyerekeknél)

28 Az atropin KIR hatásai Az atropin KIR hatásai Hányáscsillapító (kinetosisokra ( kinetosisokra) nyugtalanság, izgatottság extrapyramidális tünetek (dyskinesia ( dyskinesia) dührohamok hallucinációk epileptiform görcsök kóma, halál ( mg) 150mg)

29 A paraszimpatolitikumok klinikai indikációi Pupillatágítás asthma bronchiale (ipratropium spray) bradicardia,, AV-blokk gyomorfekély (pirenzepine ( pirenzepine) hasmenés (opiátokkal( opiátokkal) simaizomgörcsök (fájdalomcsillapítókkal és simaizomgörcs-oldókkal) oldókkal) Parkinson szindróma (központilag hatók)

30 Néhány más indikációjú Néhány más indikációjú gyógyszer paraszimpatolitikus mellékhatásokkal Néhány antipszichotikum chlorpromazin clozapin Triciklikus antidepresszánsok imipramin amitryptilin Néhány antiarritmiás szer chinidin dysopyramid

31 Nikotin antagonisták I. Ganglion blokkolók kompetitiv vagy annak látszó: hexamethonium, mecmylamin, trimethaphan depolarizáló blokkolók nikotin DMPP

32 Nikotin antagonisták II. Harántcsíkolt izom relaxánsok kompetitiv d-tubocurarin tubocurarin, pancuronium, pipecuronium depolarizáló succynylcholin, decamethonium