A bipoláris betegség korszerű diagnózisa és kezelése. Prof. Dr. Rihmer Zoltán

Átírás

1 A bipoláris betegség korszerű diagnózisa és kezelése Prof. Dr. Rihmer Zoltán 2014

2 A bipoláris betegség népegészségügyi jelentősége Élethosszig tartó (rekurrens) betegség A lakósság 3-7 %-át érinti Alulreferált, aluldiagnosztizált, alulkezelt A helyes diagnózis gyakran 5-10 évet is késik Gyakori hospitalizációk Gyakori szövődmények (szuicidium, alk-drog, stb.) Gyakori komorbid állapotok Közel 50% non-compliance Magas egészségügyi és egyéni költségek Adequat terápia nagyon gyakran hatásos Korai intervenció alapvető fontosságú

3 A bipoláris betegség többdimenziós, komplex jelenség Mánia Komorbid - szorngás - alkohol, stb Hipománia Kevert áll. Temperamentum Küszöb-alatti tünetek Depresszió (szuicid veszély) Hosszútávú kezelés Vieta E. Managing Bipolar Disorder in Clinical Practice, 2 nd Ed, Current Medicine Group, London, 2009

4 A nem kezelt bipoláris betegség következményei Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet Másodlagos alkohol/drog abúzus (dependencia) Csökkent produktivitás, munkahely elvesztése Családi konfliktusok, szeparáció, válás Fokozott szomatikus (kardiovaszkuláris, cerebrovaszkuláris stb.) morbiditás és mortalitás Kriminalitás Fokozott egészségügyi kiadások

5 Az unipoláris depresszióként kezelt bipoláris depresszió következményei Hipománia, mánia provokálása Antidepresszív rezisztencia Állapot-romlás (AD indukálta kevert depresszió) Rapid ciklusú lefolyás Tachyphilaxis

6 A korai intervenció jelentősége bipoláris betegségben A komplikációk (szuicidium, másodlagos alk., munkahely elvesztése, stb) megelőzése A betegség előrehaladásával: - a lithiumra adott jó válasz esélye csökken - szabad intervallumok rövidülnek - agyi MRI eltérések fokozódnak - oldalkamra-tágulat progrediál - neuropszichológiai eltérések súlyosbodnak - HS-ok ill. csökkentik/visszafordítják ezen eltéréseket Berk et al, J Affect Disord, 2007; 100:

7 Diagnózis, klasszifikáció

8 Unipoláris bipoláris spektrum (szindrómális formák) UPD DD BP-I. BP-II. BP-NOS

9 A bipoláris affektív epizódok formái Keresztmetszetben Mániás (hipomániás) epizód Major (minor) depressziós epizód Átfedő epizódok - Kevert affektív epizód (Mánia + Major depreszszió egyszerre) - Diszfóriás mánia (Mánia + 2 v. több depr. tünet) - Kevert depressziós epizód (major depresszió + 3 v. több hipomán tünet) A DSM-V-ben a kevert affektív epizód megszűnt, mixed features specifier mndenütt

10 Epidemiológia

11 A bipoláris betegség szindrómális formáinak epidemiológiája Szindrómális forma: - megfelelő tünet-szám - megfelelő időtartam

12 Bipoláris betegség - Szindrómális formák (DSM-IV, DSM-5) Bipoláris I Bipoláris II >4nap Akiskal, (Ed), JAD, 2003; 73:1 205 Angst et al,.jad, 2003; 73: Benazzi and Akiskal, JAD, 2003; 73: Rihmer és Angst, 2005.

13 A BP-I, BP-II és UPMD prevalenciái Magyarországon (szindrómális formák, DSM-III-R diagnózisok) 2953 fős reprezentatív minta (18-64 év), Diagnózis Élettartam 1-éves 1-hónapos UPMD 15,1 % 7,1 % 2,6 % Bipoláris bet. 5,0 % 2,7 % 1,3 % Bipoláris I 3,0 % 1,1 % 0,5 % Bipoláris II 2,0 % 1,6 % 0,8 % Szádóczky et al, J Aff Disord 1998, 50, Szádóczky et al, Orv Hetil 2000, 141,

14 Hipománia szűrése major depressziós epizódban pszichiátriai ambulanciákon (Franciaország) Visit 1 (Clinician s Diagnosis) Visit 2 (Search of Hypomania DSM-IV) Bipolar II Bipolar I 6% 22% Pseudo-UP Bipolar I 9% 6% 45% 72% Bipolar II 40% Unipolar Unipolar Hantouche et al, J Affect Disord, 1998: 50:

15 A bipoláris betegség szubszindrómális formáinak epidemiológiája Szubszindrómális forma: - kevesebb tünet és/vagy - rövidebb időtartam A szubszindrómális hipománia figyelembevételével a bipoláris II depresszió ill. a bipoláris II betegség prevalenciája az unipoláris MDD rovására megnő

16 DSM-IV/DSM-5 (unipoláris) MDD és bipolaritás 37% 36-41% of unipolar MDD patients have clinically significant current/lifetime hypomanic symptoms 41% Suic. att. 5.8% vs 7.2% Akiskal et al, J Affect Disord, 2005; 85: Zimmermann et al, Arch Gen Psychiat, 2009; 66: Angst et al, Amer J Psychiat, 2010; 167: Angst et al, Arch Gen Psychiat, 2011; 68: % 36% Suic att. 30% vs 41%

17 Hipomániás tünetek major depresszió alatt (csökkenő sorrendben) Disztraktibilitás (leggyakoribb) Rohanó/tolongó gondolatok Irritábilis hangulat Pszichomotoros nyugtalanság Fokozott beszédkésztetés Fokozott rizikó-kereső magatartás Fokozott célirányos magatartás, munka,sex,sport Csökkent alvásigény (nagyon ritka) Akiskal et al, J Affect Disord, 2005, 85,

18 Bipoláris betegség - Szindrómális és szubszindrómális formák Bipoláris I Bipoláris II >4nap 4>1 nap m Akiskal, (Ed), JAD, 2003; 73:1 205 Angst et al,.jad, 2003; 73: Benazzi and Akiskal, JAD, 2003; 73: Rihmer és Angst, 2005.

19 A bipláris betegség új epidemiológiája A legújabb pszichopatológiai vizsgálatok eredményeként jóval több a bipoláris betegség és kevesebb az unipoláris major depresszió Ennek két fő oka van: - A hipománia diagnósztikai kritériumai enyhültek (kiszélesedtek) az ún. szubszindrómális hipománia is hipománia - Az unipoláris major depressziós betegek kb %-ában klinikailag jelentős hipomániás tünetek észlelhetők a depresszió során (kevert/agitált depresszió)

20 Unipoláris depresszió és bipoláris betegség - határmódosítás Új Régi M határ határ m m D D D D D m m UPMD UPMD Bp II Bp II Bp I (DMX) (DMX) Gátolt depr. AGITÁLT DEPR. Gátolt depresszió DMX=depresive mixed state (depr.kevert állapot) Rihmer, 2004

21 A bipoláris betegség szindrómális és szubszindrómális formáinak élettartam prevalenciái Judd és Angst és Faravelli és Akiskal Gamma mtsai USA Svájc Olaszország Szindr. BP-I 0,8% 0,5% 0,5% Szindr. BP-II 0,5% 1,1% 0,4% Szubsz. BP-II 5,1% 5,3% 3,8% Összes 6,4% 6,9% 4,7% Hipománia megengedőbb diagnózisa (1 nap, ill. hiperaktivitás mint alap tünet) Judd és Akiskal, J Affect Disord, 2003; 73: Angst és Gamma, Clin Appr Bipol Disord 2002; 1: Faravelli et al, J Affect Disord, 2006; 94:

22 Bipoláris spektrum betegség DSM-IV (DSM-5) major depressziós epizód + szubszindrómális hipománia (4 napnál rövidebb ideig tartó hipománia ill. hiperaktivitás mint alapkritérium) + gyógyszer/alvásmegvonás/ect indukálta hipománia + ciklotím vagy hipertím temperamentum + mánia az elsőfokú rokonok között + pszichomotoros nyugtalanság (agitált depr.) + 3 v. több megelőző depr. epizód + 3. v. több hatástalan vagy kifújt antidepresszívum Akiskal, (Ed) J Affect Disord, 2003, 73, Angst et al, J Affect Disord, 2003, 73, Ghaemi et al, Can J Psychiat, 2002, 47, Angst és mtsai, Arch Gen Psychiat, 2011; 68:

23 Bipoláris betegség - Szindrómális, szubszindrómális és bipoláris spektrum formák Bipoláris I Bipoláris II >4nap AD >1 nap m CsA-M, >3 ep. >2 AD rez. Akiskal, (Ed), JAD, 2003; 73:1 205 Angst et al,.jad, 2003; 73: Benazzi and Akiskal, JAD, 2003; 73: Rihmer és Angst, 2005.

24 Az affektív temperamentum szerepe bipoláris betegségben

25 A személyiség definíciója SZEMÉLYISÉG INTELLIGENCIA TEMPERAMENTUM JELLEM (cognitive (affective (ethical, moral aspect) aspect) aspect) Mainly Mainly inherited acquired Rihmer, 2009

26 Hipertím Depresszív Ciklotím Temperamentum Szorongásos Akiskal (1995) postulates that temperamental dysregulation is the fundamental pathology of mood disorders and its presence in individuals reflects an increased predisposition for developing affective disorders. Irritábilis Akiskal and Akiskal, 2005 Rihmer et al, Curr Opin Psychiat 2010.

27 .

28 A temperamentum patoplasztikus szerepe major affektív epizódokban TEMPERAMENTUM AFFEKTÍV EPIZÓD Depressive Depression (pure) Mania (mixed) Hyperthymic Mania (pure) Depression (mixed) Cyclothymic Mania (mixed) Irritable Depression (mixed, atypical) Akiskal, Benazzi, Brieger, Erfurth, Hantouche, Koukopoulos, Perugi

29 Lefolyás: unipoláris-bipoláris konverzió

30 Bipolar patients are symptomatic for almost half of the time 32% 9% 6% 53% No symptoms Manic / hypomanic Depressive Mixed / rapid cycling 36% 4% 48% BP I, n=146, m=12.8 years Judd et al., Arch Gen Psychiatry. 2002; 59(6): % 12% BP I, n=405, m=1 year Kupka et al., Bipolar Disord. 9(5): % 50% 47% 37% 50% 1% BP II, n=86, m=13.4 years Judd et al., Arch Gen Psychiatry. 2003;60(3): % BP II, n=102, m=1 year Kupka et al., Bipolar Disord. 9(5):

31 Unipoláris Bipoláris konverzió Az unipoláris (első epizód) major depressziós betegek %-a bipolárissá válik 5-15 éves követés során 5-15 év Akiskal et al, Arch Gen Psychiat, 1995; 52: Goldberg et al, Amer J Psychiat, 2001; 158: Angst et al, J Affect Disord, 2005; 84:

32 Első Major Depressziós Epizód: Unipoláris vagy Bipoláris? BP-I és BP-II betegeknél az első epizód %-ban major depresszió Unipoláris Bipoláris fázisváltás prediktorai - korai (gyermekkori!) kezdet - bipoláris családi anamnézis - pszichotikus depresszió, extrém gátolt depresszió - depressziós kevert állapot, agitáció - posztpartum kezdetű depresszió - 3 vagy több depressziós epizód - DSM-IV atípusos depresszió - komorbid szor./alk bet, dohányzás - több szuicidium a családban - szuicid kísérlet az anamnézisben - hipertím vagy ciklotím személyiség - 2 vagy több hatástalan antidepresszívum Akiskal et al, Arch Gen Psychiat, 1995; 52: Benazzi és Rihmer, Psych Res, 2000; 93: Ghaemi et al, Can J Psychiat, 2002; 47: Goodwin és Jamison, Manic-Depressive Illness (2007). Guillamue et al, J Affect Disord, 2010; 122:

33 HCL-32 (Angst et al, J Affect Disord, 2005; 88: ) 32 egyszerű, igen/nem kérdés stb.

34

35 Terápia

36 A bipoláris betegség kezelése Az aktuális epizód kezelése (hym, M, D, átfedő ep.) Hosszútávú (profilaktikus) kezelés Pszichoedukáció Gyógyszeres terápia Célzott pszichoterápiák (CBT, IPT, stb)

37 A gyógyszeres kezelés három fázisa bipoláris betegségben Profilaktikus Akut Th. Fenntartó _

38 Elevated Mood Hosszútávú lefolyás korai intervenció Korai stádium Diagnózis! Intervenció! Mania Threshold Severity Major Depression Threshold Depressed Mood Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psych. 2002;4(4):

39 A bipoláris betegség farmakoterápiája (hangulatstabilizáló mindíg szükséges) Mániás/hipomániás epizód atípusos/típusos AP, hangulatstabilizáló (Li, CBZ, VPA) nagypotenciálú BZD (clonazepam) ECT (?), TMS (??) Depressziós epizód hangulatstabilizáló (LAM, Li, VPA, CBZ) antidepresszívum (SSRI, kettős, SNRI, RIMA, agomel.) atípusos AP (QUET, ARIPIPR, OLZ -FLU) sz.e. AP (pszichotikus vagy agitált depr.), anxiolitikum részleges alvásmegvonás/fényterápia ECT (?), TMS (??) Átfedő epizódok (HS, AAP, ECT) Hosszútávú (profilaktikus) kezelés (HS, AAP) Pszichoedukáció, Interperszonális és Szociális Ritmus Terápia

40 Mániás/hipomániás epizód farmakoterápiája

41 2011 AP és HS > Placebo Szignifikánsan hatékonyabbak, mint a placebo: Aripiprazol, asenapine, cariprasine, haloperidol, olanzapine, paliperidone, quetiapine, rispordione, tamoxifen, ziprasidone - lithium, carbamazepine, valproate, but not lamotrigine.

42 AP > HS studies, 1631 patients, APs > MSs

43 Az akut mánia farmakoterápiája HS > Placebo AP > Placebo AP > HS AP - HS komb. > AP ill. HS monoth.

44 A depressziós epizód farmakoterápiája

45 Antidepresszív monoterápia bipoláris depresszióban Javulás/gyógyulás (remisszió) Terápia-rezisztencia/romlás - valódi terápia rezisztencia (más szer kell) - meglévő depr. kevert állapot romlása - depr. kevert állapot provokálása Hipomániás/mániás átcsapás Rapid ciklusú lefolyás HS vagy AP augmentációra lényeges javulás Akiskal et al, J Affect Disord, 2005, 85:

46

47 BOLDER I: MADRS response a and remission b rates at endpoint in BP-I and BP-II depression *** 58 *** 58 Placebo (n=169) Quetiapine 300 mg (n=172) Quetiapine 600 mg (n=170) *** 52,9 *** 52,9 Patients (%) ,1 28, ***p<0.001 vs placebo a 50% MADRS total score improvement; b MADRS total score 12 ITT, LOCF Response Mánia/hipománia: Q 3,2% Pl 3,9% Remission Calabrese et al 2005

48 BOLDER II: MADRS Response a and Remission b Rates at Endpoint in BP-I and BP-II depression * 58.3 * 51.6 Quetiapine 300 mg (n=155) Quetiapine 600 mg (n=151) Placebo (n=161) 52.3 % patients Response Remission a 50% MADRS total score improvement; b MADRS total score 12 at any time point ITT, LOCF *p<0.05; p<0.01 vs placebo Thase et al, J Clin Psychopharmacol. 2006; 26: Mánia/hipománia: 2, 4, 7%

49 Lithium bipoláris depresszióban Study n Study length (days) Results Fieve et al 1968 Goodwin et al 1969 Greenspan et al 1970 Strokes et al 1971 Goodwin et al 1972 Noyles et al 1974 Mendels 1976 Baron et al 1975 Donnelly et al BP I 6 BP I 6 BP II 3 BP I 18 BP I 40 BP 6 BP I 13 BP 8 BP I 1 BP II 17 BP I 16 BP II Lithium > placebo Lithium > placebo 3/3 patients clinically normothymic and stable Lithium = placebo Lithium > placebo Lithium > placebo Lithium > placebo Lithium > placebo Lithium > placebo Adapted from Zornberg and Pope 1993

50 LAM > PL 5 RCT, 1072 beteg

51 Hipomániás/mániás átcsapás bipoláris depresszióban hangulatstabilizáló (HS) kezeléssel együtt ill. anélkül HS nélkül HS mellett Betegszám Hipomániás/mániás % % átcsapás Bottlender et al, J Affect Disord 2001, 63, Henry et al, J Clin Psychiat 2001, 62, Serretti et al, Pr. Neuropsych. Biol. Psych. 2003; 27: Mundo et al, J Affect Disord 2006, 92,

52 Hosszútávú (profialktikus) farmakoterápia

53 5 RCTs, 770 pts, RR for relapse All relapse: 0,65, manic: 0,62, depressive: 0,72

54

55 Monotherapy

56 Lamotrigin profilaxis bipoláris betegségben LAM Li PL

57 A profilaktikum kiválasztása Mikor melyiket? A lithium jó hatásának prediktorai - Bipoláris családi anamnézis (Li responder bipoláris beteg) - Korai kezdet - Mánia - Depresszió lefolyás - Hipertím temperamentum, személyiségzavar hiánya - Szuicid tendenciák Antiepileptikumok jó hatásának prediktorai - Lithium nonreszponder (egyéni, családi anamn.) - Kevert epizódok - Késői kezdet - Depresszió Mánia lefolyás - Rapid ciklusú lefolyás - Komorbid szorongásos vagy alk/drog betegség Atípusos AP jó hatásának prediktorai - Jó válasz az akut mániás/depressziós állapot kezelésében - Rossz profilaktikus hatás lithiumra, antidepileptikumokra (?)