A nitrogén-oxid endotelin rendszer szerepe és klinikai jelentôsége hypertoniában

Átírás

1 A nitrogén-oxid endotelin rendszer szerepe és klinikai jelentôsége hypertoniában Katona Éva dr. 1, Juhász Mária dr. 1, Varga Zsuzsa dr. 1, Paragh György dr. 1, Fülesdi Béla dr. 2 és Páll Dénes dr. 1 Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, I. Belgyógyászati Klinika (igazgató: Paragh György dr.) 1 Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Tanszék (vezetô: Fülesdi Béla dr.) 2 Az összefoglaló közlemény az endothelium értónusszabályozásban betöltött szerepét tekinti át, hangsúlyozza a nitrogén-oxid és az endotelin jelentôségét a vasodilatatió és a vasoconstrictio élettani folyamataiban. Az erek nyugalmi tónusáért elsôsorban a nitrogén-oxid a felelôs, de számos bazális tónust módosító faktor (endotelin, angiotenzin II, prosztaciklin) szerepe is jelentôs. Hypertonia esetén endothelialis diszfunkció észlelhetô, melyre endotheliumfüggô relaxációs zavar és a vasoconstrictor folyamatok túlsúlyba kerülése jellemzô. A bazális vasodilatatiós tónus csökkenésében szerepet játszhat a nitrogén-oxidszintézis zavara, a biológiai aktivitás csökkenése, a fokozott degradáció, illetve a nitrogén-oxid-termelést befolyásoló egyéb faktorok. A relaxáció zavara miatt a vasoconstrictor hatású endotelin kerül elôtérbe, mely a késôbbiekben az erek morfológiai elváltozásáért is felelôs. A középnagy ereken az endothelialis diszfunkció az intima megvastagodásához vezet, amely az arteria carotis communis felett noninvazív módszerrel követhetô. Magasvérnyomás-betegségben szenvedôkben egyértelmûen kimutatható, hogy a rezisztenciaerek tónusának fokozódása növeli a perifériás érellenállást. Hypertoniás felnôttekben igazolták, hogy az agyi arteriolák funkciója is károsodik, csökken a hypo- vagy hypercapniás stimulusra adott vasoreactivitas. A nitrogén-oxid endotelin rendszer hypertoniában megfigyelhetô egyensúlyzavara nemcsak a magasvérnyomás-betegség patofiziológiai hátterét részben magyarázni képes kórélettani folyamat, hanem az atherosclerosis megelôzését célzó fontos kezelési célpont is. Kulcsszavak: nitrogén-oxid, endotelin, hypertonia, célszervkárosodás, atherosclerosis The role and clinical importance of nitric oxide endothelin system in hypertension. This review summarises the role of the endothelium in the regulation of the vascular tone, emphasizes the importance of nitric oxide and endothelin at the vasodilator and vasoconstrictor physiological processes. Mainly, the nitric oxide is responsible for the basal tone of the vasculature, but plenty of modifying factors (endothelin, angiotensin-ii. prostacyclin) have also important effects. Endothel dysfunction observable in hypertension, which characterised by disorder of the endotheliumdependent relaxation, and predomination of the vasoconstrictor processes. Disorder of synthesis, decreased biological activity and increased degradation of the nitric oxide could play a role in the fall of the basal vasodilator tone, as well as other factors influencing the production of nitric oxide. Due to a relaxation disorder, the vasoconstrictor endothelin come to the front, following morphological changes of the vessels, afterwards. Endothel dysfunction of the medium size arteries lead to thickening of the intima, what can follow by non-invasive measurements at the common carotid arteries. It is unambiguous in hypertensive patients that augmenting the tone of the resistance vessels, the peripheral vascular tone increases. It is proved in hypertensive adults that damaged function of the cerebral arterioles results in decrease of the vasoreactivity following a hypo- or hypercapnic stimuli. The imbalance of the nitric oxide endothelin system is not only a process what helps to partly explain the pathophysiology of hypertension, but also a therapeutic aim preventing the process of atherosclerosis. Keywords: nitric oxide, endothelin, hypertension, target organ damage, atherosclerosis Rövidítések: AT-II = angiotenzin II; EDRF = endotheliumhoz kötött relaxáló faktor (=NO); ET-1 = endotelin-1; NADP = nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát; NO = nitrogén-oxid; NOS = nitrogén-oxid-szintáz; NOS-I = neuronalis nitrogén-oxid-szintáz; NOS-II = indukálható nitrogén-oxid-szintáz (inos); NOS-III = endothelialis nitrogén-oxid-szintáz (enos) Az elmúlt évtizedek kutatási eredményei igazolták, hogy az endothelium kulcsszerepet tölt be az erek homeosztázisában. Az egészséges endothelium feladatai közé tartozik az erek tónusának szabályozása mellett a koaguláció, a fibrinolízis, a gyulladásos folyamatok szabályozása, a permeabilitás fenntartása, az angiogenesis elôsegítése (25). Az egyes funkciókat és a hozzájuk kapcsolódó endothelialis mediátoranyagokat az 1. táblázatban foglaljuk össze. Az endotheliumnak az értónus szabályozásában betöltött szerepére elôször Furchgott és Zawadzki hívta fel a figyelmet (18). Megfigyelték, hogy a évfolyam, 38. szám,

2 1. táblázat: Az endotheliumhoz köthetô funkciók és mediátoraik Endothelium funkció Vasoregulatio Koaguláció Fibrinolysis Gyulladás Erythrocyta adherencia Permeabilitás Angiogenesis Nitrogén-oxid Endotheliumhoz kötött hiperpolarizáló faktor (EDHF) Prosztaglandin I2 (PGI2) Endotelin-1 (ET-1) Angiotenzin II (AT-II) Tromboxán A2 (TXA2) Prosztaglandin I2 (PGI2) Tromboxán A2 (TXA2) Von Willebrand-faktor (vwf) Fibrinogén Trombomodulin Szöveti faktor (TF) Szöveti plazminogén aktivátor (t-pa) Plazminogén aktivátor-inhibitor (PAI-1) P- és E-szelektin Integrinek RAGE VEGF PDGF TGF-béta Mediátor PDGF = thrombocytaeredetû növekedési faktor; RAGE = glikációs végtermék receptorok; TGF-béta = szöveti növekedési faktor-beta; VEGF = vascularis endothelialis növekedési faktor norepinefrinnel elôkezelt aortafal-szegmentumot az acetil-kolin csak akkor tudja ellazítani, ha az endothelium szerkezeti és funkcionális egysége megtartott. Az acetil-kolin hatására az endotheliumból felszabaduló anyagot endotheliumhoz kötött relaxáló faktornak (EDRF) nevezték el, melyrôl csak késôbb igazolódott, hogy kémiai struktúráját tekintve a nitrogén-oxiddal azonos. Az érfal tónusát ellenkezô irányban befolyásoló endotelint ban Yanagisawa izolálta, aki késôbb bizonyította azt is, hogy bolusban alkalmazva tartós hipertenziót okoz (49). Az elmúlt két évtizedben számos közleményben vetették fel a nitrogén-oxid endotelin rendszer megváltozott egyensúlyának patogenetikai szerepét hypertoniában és egyéb vascularis betegségben. Közleményünkben a rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján összefoglaljuk a nitrogén-oxid (NO) és az endotelin szerepét a magasvérnyomás-betegség kialakulásában, és igyekszünk választ keresni arra a kérdésre, hogy van-e kapcsolat az endothelium megváltozott funkciója és a hypertoniás célszervkárosodások súlyossága között. A nitrogén-oxid termelôdése, hatásai és a szintézist befolyásoló tényezôk A nitrogén-oxid L-argininbôl keletkezik a nitrogénoxid-szintáz (NOS) hatására úgy, hogy az átalakulás végterméke az NO és az L-citrullin. A szervezetben jelenleg 3 NOS izoenzim ismert: a) A neuronalis (NOS-I) a neuronokban található. b) Az ún. indukálható NOS (inos, NOS-II) a citokinek és a leukotriének indukciós hatására aktiválódik, többek között szívelégtelenségben szenvedô betegek vázizomsejtjeiben (31). A reakció eredményeképpen, az elhúzódó termelôdés következtében tartósan nagy mennyiségû NO keletkezik. A hatására létrejövô következményes vasodilatatio nagy valószínûséggel szerepet játszik a szepszisben és szeptikus sokkban létrejövô hemodinamikai változásokban is. c) A NOS III vagy enos hatására az endotheliumban folyamatosan termelôdik egy bizonyos mennyiségû NO. Kísérletes vizsgálatok eredményei szerint ez határozza meg az erek nyugalmi tónusát. Humán vizsgálatok is arra utalnak, hogy az erek nyugalmi tónusának létrehozásáért elsôsorban az NO felelôs (40), de több olyan faktort is ismerünk, melyek a bazális tónust módosíthatják. Többek között ilyen az érfal feszülése (26), az endotelin (21), az angiotenzin II (45), valamint a prosztaciklinek (15). A NOS aktiválódását általában valamilyen, ún. endotheliumagonista inger indítja el, amely a felszíni receptorokhoz kötôdve aktiválja a G-proteinhez kötött intracelluláris jelátviteli rendszert (1. ábra). Az enzimek megfelelô mûködéséhez jelenlegi ismereteink szerint számos szubsztrátumnak (NADP, Cakalmodulin komplex és tetrahidro-biopterin) is rendelkezésre kell állni. Amint arra majd a késôbbiekben rámutatunk, az endothelium felszíni receptorainak ingerlésével induló komplex szignálátviteli rendszerben az NO keletkezéséig számos olyan elváltozás valószínûsíthetô, amelyek legalábbis részben a magasvérnyomás-betegség kialakulásának és tartós fennállásának a magyarázatául szolgálhatnak. Endothelialis agonisták (acetil-kolin, szerotonin, bradikinin, P-anyag, hisztamin, érfalfeszülés, hypoxia) Felszíni receptor L-arginin ENDOTHEL G-protein-receptor Nitrogén-oxid-szintáz 1. ábra: A nitrogén-oxid-szintáz aktiválódásának folyamata Az endotelin keletkezése és biológiai hatásai Az endotelinnek jelenlegi ismereteink szerint 3 izoformja van. A humán szervezetben az endothelialis NO évfolyam, 38. szám

3 ET-A-receptor Érfalsimaizom Foszfolipáz C-aktiváció Intracelluláris Ca-fokozódás Vasoconstrictio Szívizomkontrakció-fokozás ENDOTELIN-1 Endothelsejtek NO-rendszer Vasodilatatio 2. ábra: Az endotelin biológiai hatásai ET-B-receptor Humorális hatások NO Natriureticus peptid Adrenomedullin AT II Aldoszteron diszfunkció szempontjából az 1-es számú izoform, az endotelin-1 (ET-1) jelentôs, ezért részleteiben ennek tárgyalására szorítkozunk. Megemlítendô ugyanakkor, hogy pl. Hirschprung-betegségben az ET- 3 ETB-receptor rendszer defektusának a szerepe tûnik egyértelmûnek. Az endotelin-1 huszonegy aminosavból álló peptidmolekula, amely az endotheliumban a proendotelin nevû prekurzorból keletkezik három lépésben. Az endotelin-1 hatásait két receptortípuson fejtheti ki, melyeket a 2. ábrán foglaltunk össze. Az ún. A-receptor a simaizomzatban a foszfolipáz C aktiválása és az intracelluláris Ca-szint növelése révén az érfali simaizom, illetve a fibroblastok proliferációját eredményezi, valamint vasoconstrictiót okoz. Vannak olyan feltételezések is, amelyek szerint a vasoconstrictor hatás nem is az ET-1 ET-Areceptor komplex közvetlen következménye, hanem az NO/endotelin-1 arányának megváltozása következtében alakul ki (28). Az endotelin-b-receptor az endothelsejteken az NO-rendszeren keresztül vasodilatatiót okoz. Farmakológiai alapon feltételezhetô, hogy az érfali simaizmokon is expresszálódik egy ún. endotelin-b2-receptor altípus, amely vasoconstrictiót okoz. Mindezek mellett megemlíthetô, hogy az ET-1 további hatása humorális anyagok (mediátorok, hormonok) felszabadításával kapcsolatos, amelyet az ET-B-receptorra kifejtett hatásnak tulajdonítanak (42). Önmagában az ET-A-receptor blokádja nem elegendô az endotelin által okozott vasoconstrictio kivédésére, ahhoz az ET-B-receptor befolyásolása is szükséges (22). Az endotelin-b-receptor az NO-felszabadulást serkenti. A komplex szabályozásra jellemzô, hogy az így keletkezett NO gátolja az endotelin termelôdését. Ugyanakkor az ET-B-receptor ingerülete az NO-termelôdés serkentése mellett a prepro-et-1 gén regulációja útján fokozza az endogén ET-1 termelôdését is. A nitrogén-oxid endotelin rendszer és a hypertonia kapcsolata Az a tény, hogy az NO-endotelin rendszerben többszörös, egymást a receptorrendszereken serkentô és gátló hatások figyelhetôk meg, arra utal, hogy egészséges, nem hypertoniás személyekben a két említett endothelialis faktor között egyensúlyi állapot áll fenn, amely a vasodilatativ és a vasoconstrictiv ingerek egymást ellensúlyozó hatásával jellemezhetô. Jelenleg egyre több adat szól amellett, hogy a hypertonia mellett számtalan egyéb kórállapotban egyebek között hypercholesterinaemiában, diabetes mellitusban is indokolt endothelialis diszfunkcióról, mint az ereket károsító közös kórélettani folyamat által okozott szindrómáról beszélni (3, 5, 9, 48). A folyamat közös jellemzôje az endotheliumfüggô relaxáció zavara, és ennek következtében a vasoconstrictiós folyamatok túlsúlyba kerülése (15). Egészséges emberben a bazális NO-termelés alapvetôen meghatározza az erek tónusát. A feltételezések szerint különbözô érkárosodással jellemezhetô állapotokban a bazális vasodilatatiós tónus csökkenése okozza a vasoconstrictio túlsúlyát (14). A továbbiakban azokat a mai ismereteink szerint elsôdlegesnek tartott tényezôket foglaljuk össze, amelyek hypertoniában hozzájárulhatnak az egyensúly felborulásához. A lehetséges okokat a 2. táblázatban foglaltuk össze. A hypertonia hátterében feltételezett legfontosabb három patomechanizmus az NO-szintézis zavara, a biológiai aktivitás csökkenése/fokozott degradáció és az NO-termelést befolyásoló egyéb faktorok szerepe. Az NO-szintézis zavarát illetôen, az egyik elméletben lehetséges magyarázat, hogy a szubsztrátum (L-arginin) korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre. Egészséges személyekben igazolták, hogy L- arginin-tartalmú infúzió javítja az endothelfüggô relaxációt (34). Hasonló jelenséget figyeltek meg hypercholesterinaemiában és atherosclerosisban is 2. táblázat: Az NO aktivitásának csökkenését magyarázó eltérések hypertoniában Hatás Az NO-szintézis zavara A biológiai aktivitás csökkenése/fokozott degradáció Az NO-termelést befolyásoló egyéb faktorok Ok Nem áll rendelkezésre elegendô szubsztrátum (L-arginin) a képzôdéshez A G-protein-receptor zavara A receptorról a sejtbe történô jelátvitel zavara Szuperoxidanionok hatása Ciklooxigenáz Endotelin Ösztradiol Érfalfeszülés (shear stress) évfolyam, 38. szám 1821

4 (13). Ugyanakkor a hypertoniás betegeknek adott L-arginin nem javította az endothelfüggô relaxációt (46), ami arra utal, hogy magasvérnyomás-betegségben nem a szubsztrátum hiánya az elsôdleges probléma. Olyan feltételezések is voltak, hogy az átlagosnál nagyobb mennyiségû só bevitele azáltal okoz hypertoniát, hogy gátolja az L-arginin endothelialis transzportját (17). Felmerült az is, hogy az endotheliumagonisták hatása és a NOS-aktiválás közötti többlépcsôs folyamat valamelyik lépésében bekövetkezô molekuláris defektus lehet a felelôs, amint azt atherosclerosisban leírták (16). Ezt a mechanizmust hypertoniában szintén nem tudták megerôsíteni (34). A harmadik lehetséges magyarázat a jelátvitel zavara a G-protein-receptorról az intracelluláris molekuláris struktúrák (NOS) felé. Az eddigi vizsgálatok azonban a G-protein intracelluláris jelátadás zavara ellen szólnak (35). Ugyanakkor azt sikerült igazolni, hogy a NOS aktivációjának az acetil-kolin muszkarinreceptor G-protein foszfoinozitol útja hypertoniás betegekben károsodott (4). Az NO csökkent biológiai hatásának másik lehetséges magyarázata a fokozott bomlás, amelyért döntôen a szuperoxidanionok felelôsek. E patomechanizmus oki szerepe azonban a jelenleg rendelkezésre álló adatok szerint nem valószínû, mivel a szuperoxidképzôdés blokkolását követôen az endothelhez kötött vasodilatatio érdemlegesen nem változik (19). A következô, az NO biológiai hatását jelentôsen befolyásoló tényezô az egyéb endothelialis faktorok (ciklooxigenáz, endotelin, ösztradiol, falfeszülés) szerepe. Humán vizsgálatok során igazolódott, hogy a ciklooxigenázt gátló indometacin az erek vasodilatatiós készségét fokozza (47). Másik oldalról szemlélve ez azt is jelenti, hogy a ciklooxigenáz által termelt prosztanoidoknak minden bizonnyal vasoconstrictor hatásuk lehet, hiszen a ciklooxigenáz gátlása a rendelkezésre álló NO mennyiségét növeli (46). Az endotelin és az NO kapcsolatáról már korábban szóltunk. Az ösztradiol NO-val kapcsolatos biológiai szerepére elôször az a megfigyelés hívta fel a figyelmet, hogy a bazális NO-felszabadulás férfiakban alacsonyabb, mint nôkben (11). Kapcsolat van a keringô ösztradiolszint, valamint az NO felszabadulása között, mely utóbbi menstruációs ciklustól függô ingadozást is mutat (10). Az is igazolódott, hogy az ösztradiol fokozza az enos expresszióját és ezáltal az erek dilatációját okozza (11). Állatkísérletes adatokból ismert, hogy a falfeszülés endothelialis mediátorok felszabadulásához vezet (26). Humán vizsgálatok igazolták, hogy atherosclerosisban az endotheliumfüggô vasodilatatiót okozó hatás károsodik (8), melynek hátterében legalábbis részben az NO-szintézis csökkenése áll (23). Feltételezik, hogy hypertoniában az NO-aktivitás csökkenésének következtében károsodik a vasodilatatio (5). A két legfontosabb endothelialis faktornak az érfal simaizomzatára kifejtett hatását vázlatosan a 3. ábra szemlélteti. ENDOTELIN Falfeszülés O 2 -eredetû szabad gyökök Trombin VASOCONSTRICTIO ENDOTHELIUM SIMAIZOM Acetil-kolin Bradikinin Szerotonin P-anyag ADP-emelkedés Hypoxia VASODILATATIO NITROGÉN-OXID 3. ábra: Az NO-endotelin egyensúly szerepe az érfalak constrictiójában és dilatatiójában A nitrogén-oxid endotelin egyensúly felbomlásának klinikai megnyilvánulásai Számos olyan élettani és kórélettani folyamatot ismerünk, amelyben az erek endotheliumfüggô relaxációja szenved zavart. A hypertonia (3) mellett ide sorolható a diabetes mellitus (48), a hypercholesterinaemia (9), a krónikus dohányzás (6) és az életkor elôrehaladtával (20) megfigyelhetô endothelialis diszfunkció is. Valamennyi esetben a relaxáció zavara miatt a vasoconstrictor hatású endotelin kerül elôtérbe, amely a késôbbiekben az erek morfológiai elváltozásához is vezet. Állatkísérletekben és humán vizsgálatokban egyaránt kimutatták az erek endothelfüggô relaxációjának zavarát mind a nagyerekben, mind pedig a rezisztenciaerekben (3). A középnagy erek vonatkozásában kezdetben az erek intimarétegének megvastagodását okozza az endotheliumfüggô vasodilatatio csökkenése. Ezért a hátterében több szerzô nem elsôsorban az NO-szint csökkenését, hanem inkább az endotelin-1-aktivitás fokozódását teszi felelôssé (38). Az elváltozást a coronariák mellett az agyat ellátó arteria carotis communisokban is kimutatták (39). Ez utóbbi esetben nem invazív módszerekkel (pl. B-módú ultrahang) az intima-media vastagsága mérhetô, ami a késôbbiekben a folyamat progressziójának követését is lehetôvé teszi (32). A rezisztenciaerek tónusának fokozódása a perifériás érellenállás növekedéséhez vezet, amely hypertoniás betegeken egyértelmûen kimutatható (33). A relaxációs zavar érintheti a periféria ereit is: az arteria brachialis endotheliumfüggô relaxációjának zavara hyperhomocysteinaemiában igazolt (2). A rezisztenciaerek vonatkozásában a hypertoniás célszervkárosodások egyik legjobban vizsgált területe az agy arterioláinak funkciója, illetve ezek össze évfolyam, 38. szám

5 függése az NO-endotelin rendszer egyensúlyzavarával. Hypertoniás betegekben több szerzô is beszámolt az agyi rezisztenciaarteriolák hypo- vagy hypercapniás stimulusra adott csökkent válaszreakciójáról (29, 43). Hosszú távon az úgynevezett csökkent cerebrovascularis reaktivitás jelentôsége rendkívül nagy, mivel a károsodott válaszkészségû betegekben az ischaemiás agyi károsodások kialakulásának valószínûsége nagyobb (44). Igazolt ugyanakkor az is, hogy a folyamat korai felismerésével és megfelelô antyhipertensív kezeléssel a károsodott vasoreactivitas helyreállítható (38). Humán vizsgálatokban az NO-aktivitás csökkenésével járó hyperhomocysteinaemia esetén az agyi rezisztenciaerek csökkent reaktivitása figyelhetô meg, amely az endothelialis NO-szintáz szubsztrátumának, L-argininnek adásával felfüggeszthetô (27, 50). A középkorúak és az idôsek magasvérnyomás-betegsége esetén kimutatható csökkent vasoreactivitas fiatal hypertoniásokon még nem észlelhetô, amely arra utal, hogy a kóros érreakció kialakulásához tartós expozíció szükséges (41). Figyelemre méltó, hogy míg a középnagy erekben az intima-media megvastagodásban elsôsorban az endotelin szerepe a meghatározó, addig az agyi arteriolák reaktivitásában szerepe alárendelt az NOhoz képest (24). A vizsgálatok alapján egyértelmû, hogy hypertoniában az atheroscleroticus folyamat elsô lépése az endothelialis diszfunkció (1). A nem megfelelôen kezelt magasvérnyomás-betegség számottevô szerepet tölt be a folyamat súlyosabbá válásában (12). Igazolt, hogy a hypertonia mellett az atherosclerosis egyéb rizikófaktorai (hypercholesterinaemia, dohányzás és diabetes) is okoznak endotheliumfüggô relaxációs zavart, amely hatások az atherosclerosis kialakulása és annak további progressziója szempontjából additív jellegûek (7). A rizikófaktorok hatékony kezelésével az endothelium funkciója helyreállítható, a cardiovascularis mortalitás csökkenthetô (30). Ugyanakkor manifeszt cardiovascularis betegségekben az endothelialis diszfunkció állandósul (50). A nitrogén-oxid endotelin rendszer hypertoniában megfigyelhetô egyensúlyzavara nemcsak a magasvérnyomás-betegséget részben magyarázni képes kórélettani folyamat, hanem az atherosclerosis megelôzését célzó fontos kezelési célpont is. IRODALOM: 1. Anderson, T. J., Gerhard, M. D., Meredith, I. T. és mtsai: Systemic nature of endothelial dysfuncion in atherosclerosis. Am. J. Cardiol., 1999, 75, 71B-74B. 2. Bellamy, M. F., McDowell, I. F., Ramsey, M. W. és mtsai: Hyperhomocysteinemia after an oral methionine load acutely impairs endothelial function in healthy adults. Circulation, 1998, 98, Brush, J. E., Faxon, D. P., Salmon, S.: Abnormal endothelium-dependent coronary vasomotion in hypertensive patients. J. Am. Coll. Cardiol., 1992, 19, Cardillo, C., Kilcoyne, C. M., Quyyumi, A. A. és mtsai: Selective defect in nitric oxyde synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension. Circulation, 1998, 97, Casino, P. R., Kilcoyne, C. M., Quyyumi, A. A.: Role of nitric oxide in the endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients. Circulation, 1993, 88, Celermajer, D. S., Adams, M. R., Clarkson, P.: Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilation in healthy young adults. N. Eng. J. Med., 1996, 334, Celermajer, D. S., Sorensen, K. E., Bull, C., és mtsai: Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 24, Celermajer, D. S., Sorensen, K. E., Gooch V. M.: Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992, 340, Chowienczyk, P. J., Watts, G. F., Cockcroft, J. R. és mtsai: Impaired endothelium-dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemia. Lancet, 1992, 340, Cooke, J. P., Andon, N. A., Girerd, X. J.: Arginine restores cholinergic relaxation of hypercholesterolemic rabbit thoracic aorta. Circulation, 1991, 83, Cooke, J. P., Dzau, J., Creager, A.: Endothelial dysfunction in hpercholesterolemia is corrected by L-arginine. Basic Res. Cardiol., 1991, 2, S173-S Cooke, J. P., Tsao, P. S.: Is NO an endogenous antiatherogenic molecule? Arterioscler. Thromb., 1994, 14, Creager, M. A., Gallagher, S. J., Girerd, X. J.: L-Arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans. J. Clin. Invest., 1992, 90, Dominiczak, A. F., Bohr, D. F.: Nitric oxide and hypertension in Curr. Opin. Nephrol. Hypert., 1996, 5, Duffy, S. J., Tran, B. T., New, G.: Continuous release of vasodilator prostanoids contributes to regulation of resting forearm blood flow in humans. Am. J. Physiol., 1998, 274, Egashira, K., Inou, T., Yamada, A.: Heterogenous effects of the endothelium-dependent vasodilators acetylcholine and substance P on the coronary circulation of patients with angiographically normal coronary arteries. Coron. Artery Dis., 1992, 3, Fujiwara, N., Osanai, T., Kamada, T. és mtsai: Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension. Circulation, 2000, 101, Furchgott, R. F., Zawadzki, J. V.: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature, 1980, 288, Garcia, C. E., Kilcoyne, C. M., Cardillo, C.: Effect of copper-zinc superoxide dismutase on endothelium-dependent vasodilation of patients with essential hypertension. Hypertension, 1995, 26, Gerhard, M., Roddy, M. A., Creager, S. J. és mtsai: Aging progressively impairs endothelium-dependent vasodilation in forearm resistance vessels in humans. Hypertension, 1996, 27, Haynes, W. G., Ferro, C. J., O Kane K. P. J. és mtsai: Systemic endothelin receptor blockade decreases peripheral vascular resistance and blood pressure in humans. Circulation, 1996, 93, Haynes, W. G., Strachan, F. E., Webb, D. J.: Endothelin ET-A and ET-B receptors mediate vasoconstriction of human resistance and capacitance vessels in vivo. Circulation, 1995, 92, Joannides, R., Haefeli, W. E., Linder, L: Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation, 1995, 91, Jordan, W., Decker, M., Kamrowski, H. és mtsai: Effects of cerebrovascular challanges on plasma endothelin. Neurosci. Res., 2002, 43, Kékes E.: Endothelvédelem hypertoniás betegeknél. Lege Artis Medicinae, 2004, 14, Koller, A., Kaley, G.: Endothelial regulation of wall shear stress and blood flow in skeletal muscle microcirculation. Am. J. Physiol., 1991, 260, H862-H Lavi, S., Egbarya, R., Lavi, R. és mtsai: Role of nitric oxide in the regulation of cerebral blood flow in humans: chemoregulation versus mechanoregulation. Circulation, 2003, 107, Lerman, A., Sandok, E. K., Hildebrand, F. L. és mtsai: Inhibition of endothelium-derived relaxing factor enhances endothelin-mediated vasoconstriction. Circulation, 1992, 85, Magyar, M. T., Valikovics, A., Czuriga, I. és mtsai: Changes of cerebral hemodynamics in hypertensives during physical exercise. J. Neuroimaging, 2005, 15, Migdalis, I. N., Kalogeropoulou, K., Iiopoulou és mtsai: Progression of carotid atherosclerosis and the role of endothelin in diabetic patients. Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol., 2000, 108, Mohácsi, A., Lizanecz, E.: Az endotheldiszfunkció jelentôsége és kezelésének lehetôségei krónikus szívelégtelenségben. Lege Artis Medicinae, 2002, 12, Páll, D., Settakis, G., Katona, É. és mtsai: Increased common carotid artery intima-media thickness in adolescent hypertension.-results from the Debrecen Hypertension Study. Cerebrovasc. Dis., 2003, 15, Paniagua, O. A., Bryant, M. B., Panza, J. A.: Role of endothelial nitric oxide in shear stressinduced vasodilation of human microvasculature. Circulation, 2001, 103, Panza, J. A., Casino, P. R., Badar, D. M. és mtsai: Effect of increased availability of endothelium-derived nitric oxide precursor on endothelium-dependent vascular rela évfolyam, 38. szám 1823

6 xation in normal subjects and in patients with essential hypertension. Circulation, 1993, 87, Panza, J. A., Casino, P. R., Kilcoyne, C. M. és mtsai: Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension: Evidence that the abnormality is not at the muscarinic receptor level. J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, Panza, J. A., Garcia, C. E., Kilcoyne, C. M.: Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension: Evidence that nitric oxide abnormality is not localized to a single signal transduction pathway. Circulation, 1995, 91, Pernow, J., Kaijser, J., Lennart, L.: Comparable potent coronary constrictor effects of endothelin-1 and big-endothelin-1 in humans. Circulation, 1996, 94, Pieniazek, W., Dimitrow, P. P., Jasinski, T.: Comparison of the effect of perindopril and acebutolol on cerebral hemodynamics in hypertensive patients. Cardiovasc. Drugs Ther., 2001, 15, Pit ha, J., Krajickova, D., Cifkova, R. és mtsai: Intima-media thickness of carotid arteries in bordeline hypertensives. J. Neuroimaging, 1999, 9, Rees, D. D., Palmer, R. M. J., Moncada, S.: Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, Rosengarten, B., Osthaus, S., Auch, D. és mtsai: Effects of acute hyperhomocysteinemia on the neurovascular coupling mechanism in healthy young adults. Stroke, 2003, 34, Seo, B., Oemar, B. S., Siebemann, R.: Both ETA and ETB receptors mediate contraction to endothelin-1 in human blood vessels. Circulation, 1994, 89, Settakis, G., Páll, D., Molnár, C. és mtsai: Cerebrovascular reactivity in hypertensive and healthy adolescents: TCD with vasodilatory challenge. J. Neuroimaging, 2003, 13, Silvestrini, M., Venieri, F., Pasqualetti, P. és mtsai: Impaired cerebral vasoreactivity and risk of stroke in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA, 2000, 283, Sudhir, K., MacGregor, J. S., Gupta, M. és mtsai: Effect of selective angiotensin II receptor antagonism and angiotensin converting enzyme inhibition on the coronary vasculature in vivo. Intravascular two-dimensional and Doppler ultrasound studies. Circulation, 1993, 87, Taddei, S., Virdis, A., Ghiadoni, L.: Cyclooxigenase inhibition restores nitric oxide activity in essential hypertension. Hypertension, 1997, 29, Taddei, S., Virdis, A., Mattei, P. és mtsai: Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of human hypertension. Hypertension, 1993, 21, Williams, S. B., Cusco, J. A., Roddy, M. A.: Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. J. Am. Coll. Cardiol., 1996, 27, Yanagiswa, M., Kunhara, H., Kimura, S.: A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature, 1988, 332, Zimmermann, C., Haberl, R. L.: L-arginine improves diminished cerebral CO2 reactivity in patients. Stroke, 2003, 34, (Páll Dénes dr., Debrecen, Nagyerdei krt pall@internal.med.unideb.hu) évfolyam, 38. szám