Törzskönyvezett megnevezés. Gyógyszerforma. Flolan 1,5 mg - Trockensubstanz zur Infusionsbereitung mit Lösungsmittel. 0.5 mg

Átírás

1 I. melléklet Felsorolás: megnevezés, gyógyszerforma(k), gyógyszerkészítménydózis(ok), alkalmazási mód(ok), kérelmező(k), forgalomba hozatali engedély jogosultja(i) a tagállamokban 1

2 Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Ausztria GlaxoSmithKline Pharma GmbH Albert-Schweitzer-Gasse Wien Austria Flolan 0,5 mg - Trockensubstanz zur Infusionsbereitung mit Lösungsmittel 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/50ml Ausztria GlaxoSmithKline Pharma GmbH Albert-Schweitzer-Gasse Wien Austria Flolan 1,5 mg - Trockensubstanz zur Infusionsbereitung mit Lösungsmittel 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5mg/100ml Belgium GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul Genval Belgium Flolan 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/50ml Belgium GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul Genval Belgium Flolan 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5mg/100ml Belgium GlaxoSmithKline s.a. / n.v. Rue du Tilleul Genval Belgium Flolan 1.5 mg powder for solution for infusion 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5mg /vial The Wellcome Foundation Ltd., Cseh Köztársaság Berkeley Avenue 21, Greenford, Middlesex, UB6 0NN United Kingdom Flolan 0.5 mg, Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/50ml 2

3 Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) The Wellcome Foundation Ltd., Cseh Köztársaság Berkeley Avenue 21, Greenford, Middlesex, UB6 0NN United Kingdom Flolan 1.5 mg, Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5mg/50ml GlaxoSmithKline Dánia Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby Denmark Epoprostenol 500 micrograms 0.5 mg Por és oldószer infúziós oldathoz 0.5mg/50ml GlaxoSmithKline Dánia Pharma A/S Nykaer 68, 2605 Broendby Denmark Epoprostenol 1.5 mg 1.5 mg Por és oldószer infúziós oldathoz 1.5mg/50ml Glaxo Wellcome UK Limited trading Észtország as Glaxo Wellcome Operations Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue, Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom Flolan 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/50ml Franciaország Laboratoire GLAXOSMITHKLINE 100, route de Versailles Marly-le-Roi Cedex France Flolan 0.5 mg, powder and solvent for solution for injection 0.5 mg Por és oldószer injekciós oldathoz 0.5mg/50ml Franciaország Laboratoire GLAXOSMITHKLINE 100, route de Versailles Marly-le-Roi Cedex France Flolan 1.5 mg, powder and solvent for solution for injection mg Por és oldószer injekciós oldathoz 1.5mg/50ml

4 Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Irország GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way Rathfarnham, Dublin 16 Ireland Flolan 500 Powder and Solvent for Solution for Infusion 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/50ml Irország GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Stonemasons Way Rathfarnham, Dublin 16 Ireland Flolan 1.5mg Infusion, Powder and Solvent for Solution for Infusion 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5mg/50ml The Wellcome Foundation Ltd. Olaszország Glaxo Wellcome house Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 ONN United Kingdom Flolan 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/50ml The Wellcome Foundation Ltd. Olaszország Glaxo Wellcome house Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 ONN United Kingdom Flolan 0.5 mg Por infúziós oldathoz 0.5mg/50ml The Wellcome Foundation Ltd. Olaszország Glaxo Wellcome house Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 ONN United Kingdom Flolan 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5mg/50ml 4

5 Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Luxemburg SA 2-4-6, Avenue Pascal B-1330 Wavre Belgium Flolan 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/50ml GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Luxemburg SA 2-4-6, Avenue Pascal B-1330 Wavre Belgium Flolan 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5mg/100ml Málta Glaxo Wellcome UK Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 ONN United Kingdom Flolan 0.5mg Injection Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/50ml Hollandia GlaxoSmithKline B.V. Huis ter Heideweg LZ Zeist The Netherlands Flolan 500 microgram, powder for solution for infusion 0.5 mg Por infúziós oldathoz 0.5mg/50ml Hollandia GlaxoSmithKline B.V. Huis ter Heideweg LZ Zeist The Netherlands Flolan 500 microgram, Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/100ml Hollandia GlaxoSmithKline B.V. Huis ter Heideweg LZ Zeist The Netherlands Flolan 1500 microgram, powder for solution for infusion 1.5 mg Por infúziós oldathoz 1.5mg/injekciós üveg 5

6 Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Hollandia GlaxoSmithKline B.V. Huis ter Heideweg LZ Zeist The Netherlands Flolan 1500 microgram, Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5mg/100ml GlaxoSmithKline AS Norvégia Forskningsveien 2 A Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo Norway Flolan 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/100ml GlaxoSmithKline AS Norvégia Forskningsveien 2 A Postboks 180 Vinderen 0319 OSLO Norway Flolan 1.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1.5mg/100ml Spanyolország GlaxoSmithKline, S.A. P.T.M. - C/ Severo Ochoa, Tres Cantos Madrid Spain Flolan 0.5 mg Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 0.5mg/50ml Glaxo Wellcome UK Ltd Nagy-Britannia Stockley Park West Uxbridge Middlesex, UB11 1BT United Kingdom Flolan 0.5mg Injection 0.5 mg Liofilizált szárított por 0.5mg/50ml 6

7 Tagállam EU/EEA Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Glaxo Wellcome UK Ltd Nagy-Britannia Stockley Park West Uxbridge Middlesex, UB11 1BT United Kingdom Flolan 1.5mg Injection 1.5 mg Liofilizált szárított por oldatos infúzióhoz 1.5mg/50ml 7

8 II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása 8

9 Tudományos következtetések Bevezetés A Flolan hatóanyaga a nátrium-epoprosztenol, az epoprosztenol mononátrium sója, egy természetben is előforduló prosztaglandin, amelyet a vérerek termelnek. Hatékonyan gátolja a trombocita aggregációt (vérlemezke-összecsapzódást), és egyben hatékony értágító. Az epoprosztenol-nátrium alkalmazása vesedialízis során javallott olyan esetben, amikor a heparin alkalmazása vérzés előidézésének vagy súlyosbításának magas kockázatával jár. A nátriumepoprosztenol ezenkívül még a pulmonális artériás hipertónia (kisvérköri magasvérnyomás, PAH) kezelésére is javallott. A Flolan a következő tagállamokban rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel: Ausztria, Belgium, Cseh Köztársaság, Dánia, Észtország, Franciaország, Írország, Olaszország, Luxemburg, Málta, Hollandia, Spanyolország,és Egyesült Királyság, továbbá Norvégiában is. A Flolan-t a 2001/83/EK irányelv 30(2) cikke értelmében felvették az alkalmazási előírás harmonizációját igénylő készítmények listájára. A tagállamok által a fenti termék (és kapcsolódó nevek) forgalomba hozatali engedélyével kapcsolatosan hozott nemzeti határozatok közötti különbségek miatt az Európai Bizottság június 15-én értesítette a CHMP/EMA titkárságát a 2001/83/EK irányelv 30. cikke értelmében indított hivatalos beterjesztésről, melynek célja a nemzeti szinten engedélyezett alkalmazási előírások közötti különbségek megszüntetése, és ily módon az eltérő alkalmazási előírások, címkeszövegek és betegtájékoztatók harmonizálása az Európai Unió egész területén. A CHMP kiértékelte a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt harmonizált termékismertetőt, figyelembe véve a jelenleg érvényben lévő nemzeti termékismertetőket és a rendelkezésre álló tudományos adatokat, és megvitatta az egyes betegségek javallatait. A Flolan pulmonális artériás hipertónia (PAH) és vesedialízis esetén javallott. A forgalomba hozatali engedély jogosultja bemutatta a fenti javallatokkal kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatok adatait, valamint a forgalomba hozatal utáni adatokat és a szakirodalmat, melyeket a CHMP hatásossági és biztonságossági szempontokból egyaránt megvitatott. A főbb különbségek az alkalmazási előírás alábbi pontjaiban voltak: 4.1 pont Terápiás javallatok Ez a pont a harmonizálást igénylők közé tartozik. A különböző tagállamokban engedélyezett javallatok a pulmonális artériás hipertónia és a vesedialízis. A CHMP-t felkérték arra, hogy értékelje a javallatokra vonatkozó adatokat és erősítse meg a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt megfogalmazást. A CHMP a forgalomba hozatali engedély jogosultja által benyújtott alábbi klinikai vizsgálati adatokat vitatta meg az eljárás során. Az epoprosztenol hosszú távú folyamatos infúziós kezelés hatását vizsgálták ismeretlen eredetű (idiopátiás) vagy örökölhető pulmonális artériás hipertóniában (PAH) szenvedő betegeknél két prospektív, nyitott, randomizált, 8, illetve 12 hetes (25, illetve 81 beteggel végzett) vizsgálatban, melyek az epoprosztenol és hagyományos kezelés kombinációját az egymagában alkalmazott hagyományos kezeléssel hasonlították össze. A hagyományos kezelés eltérő volt az egyes betegeknél, és az alábbiak közül egyet vagy valamennyit foglalta magában: gyakorlatilag minden betegnél alkalmazott véralvadásgátlókat; szájon át adott értágítókat, vízhajtókat és digoxint a betegek felénél vagy kétharmadánál; és oxigénpótlást körülbelül a betegek felénél. A New York Heart Association (NYHA) besorolása szerinti II. osztályba tartozó funkcionális kapacitással 9

10 rendelkező 2 beteg kivételével az összes beteg a III. és IV. funkcionális osztályba tartozott. Mivel a 2 vizsgálat hasonló eredményeket adott, az összevont eredmények leírása következik. A kombinált kiindulási 6 perces járási teszt mediánértéke a hagyományos kezelést kapó csoportban 266 méter, az epoprosztenolt és hagyományos kezelést kapó csoportban 301 méter volt. A kiindulási értékhez képest mért javulás a szívindexben (0,33 ill. -0,12 l/min/m 2 ), a verőtérfogatban (6,01 ill. -1,32 ml/szívverés), az artériás oxigénszaturációban (1,62 ill. -0,85%), az átlagos pulmonalis artériás nyomásban (-5,39 ill. 1,45 Hgmm), az átlagos jobb pitvari nyomásban (-2,26 ill. 0,59 Hgmm), a teljes pulmonalis rezisztenciában (-4,52 ill. 1,41 Wood egység), a pulmonális vaszkuláris rezisztenciában (-3,60 ill. 1,27 Wood egység) és a szisztémás vaszkuláris rezisztenciában (-4,31 ill. 0,18 Wood egység) statisztikailag eltérő volt a tartós epoprosztenol kezelést kapó és nem kapó betegek között. Az átlagos szisztémás artériás nyomásban nem volt szignifikáns különbség a két csoport között (-4,33 ill. -3,05 Hgmm). A hemodinamikai paraméterek javulása tartósnak tűnt, amikor az epoprosztenolt legalább 36 hónapig alkalmazták egy nyitott, nem randomizált vizsgálatban. Statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a 6 perces járási teszt (6MWT) formájában mért terhelhetőségben (p = 0,001) a folyamatos intravénás epoprosztenolt és hagyományos kezelést 8 vagy 12 hétig kapó betegeknél (52 beteg) a kizárólag hagyományos terápiát kapókhoz (54 beteg) képest (kombinált 8. és 12. heti változás a kiindulási értékhez képest medián: 49 ill. -4 méter; átlag: 55 ill. -4 méter). A javulás már akár a terápia első hetében is nyilvánvaló volt. A 12 hetes vizsgálatban a kezelési időszak végén a túlélés javult a NYHA besorolása szerinti III. és IV. funkcionális osztályba tartozó betegeknél. A hagyományos kezelést kapó 40 beteg közül nyolc beteg (20%) halt meg, míg az epoprosztenolt kapó 41 beteg közül egy sem (p = 0,003). Az epoprosztenol hosszú távú folyamatos infúzióját pulmonális artériás hipertóniában/szklerodermában (PAH/SSD) szenvedő betegeknél vizsgálták egy prospektív, nyitott, randomizált, 12 hetes vizsgálatban, mely az epoprosztenol és hagyományos kezelés kombinációját (56 beteg) az egymagában alkalmazott hagyományos kezeléssel (55 beteg) hasonlította össze. A NYHA besorolás szerinti II. osztályba tartozó funkcionális kapacitással rendelkező öt beteg kivételével az összes beteg a III. és IV. funkcionális osztályba tartozott. A hagyományos kezelés eltérő volt az egyes betegeknél, és az alábbiak közül egyet vagy valamennyit foglalta magában: gyakorlatilag minden betegnél alkalmazott véralvadásgátlókat, oxigénpótlást és vízhajtókat a betegek kétharmadánál, szájon át adott értágítókat a betegek 40%-ánál és digoxint a betegek egyharmadánál. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a 6MWT vizsgálatban mért javulás volt. A kiindulási mediánérték a hagyományos kezelést kapó csoportban 240 méter, az epoprosztenolt és hagyományos kezelést kapó csoportban 270 méter volt. Statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg a szívindexben (CI), és statisztikailag szignifikáns csökkenést az átlagos pulmonális artériás nyomásban (PAP m ), az átlagos jobb pitvari nyomásban (RAP m ), a pulmonális vaszkuláris rezisztenciában (PVR) és az átlagos szisztémás artériás nyomásban (SAP m ) 12 hetes kezelést követően a tartós epoprosztenol kezelést kapó betegeknél, az epoprosztenolt nem kapó betegekhez viszonyítva. A 12 hét alatt statisztikai különbséget (p< 0,001) figyeltek meg a 6MWT kiindulási értékéhez viszonyított változásban az epoprosztenolt és hagyományos kezelést kapó csoportban a kizárólag hagyományos kezelést kapó csoporthoz képest (mediánérték: 63,5 ill. -36,0 méter; átlag: 42,9 ill. -40,7 méter). A javulás egyes betegeknél már a terápia első hetének végén nyilvánvaló volt. A terhelhetőség növekedését a Borg Dyspnoea Index szerint mért légszomj (dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulása kísérte. A 12. héten a NYHA besorolás szerinti funkcionális osztály az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 21 (41%) betegnél javult, míg a kizárólag hagyományos kezelést kapó 48 beteg közül egyik esetben sem javult. Több beteg esetében azonban nem változott a 10

11 funkcionális osztály egyik kezelési csoportban sem (az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 28 betegnél [55%], és a csak hagyományos terápiával kezelt 48 beteg közül 35 betegnél 35/48 [73%]), illetve az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 2 beteg (4%) esetében, a csak hagyományos terápiával kezelt 48 beteg közül 13 beteg (27%) esetében pedig rosszabbodott. A vesedialízis esetében a forgalomba hozatali engedély jogosultja a vesedialízisnél alkalmazott epoprosztenol használatát vizsgáló 14 klinikai vizsgálat áttekintését nyújtotta be: három keresztezett elrendezésű vizsgálatot, hat kontrollos fő vizsgálatot és öt sürgősségi, más néven kiterjesztett hozzáférhetőségi vizsgálatot. Két vizsgálat (a 30. és 31. számú) azt a lehetőséget vizsgálta, hogy a betegek vérlemezkéi nem reagálóvá válhatnak az epoprosztenol ismételt használatával, és következésképpen hosszú távú használat mellett ronthatják a dialízis hatásosságát. A 30. számú vizsgálatban egy hónapig, a 31. számú vizsgálatban pedig két hónapig használtak epoprosztenolt vagy heparint minden egyes dialízis közben. A karbamid, a kreatinin és a kálium dialízis közbeni eltávolítása és a testtömeg változása alapján nem volt jele annak, hogy a hatásosság romlott volna az epoprosztenol vagy a heparin ismételt használatával. A kontrollos fő vizsgálatokban és a sürgősségi vizsgálatokban jelentős mértékű alvadás következett be az epoprosztenolos dialízisek 9%-ánál (56 dialízis) és a heparinos dialízisek <1%-ánál (1 dialízis). A művese cseréjét szükségessé tevő epoprosztenolos dialízisek többségét (67%) a továbbiakban epoprosztenol alkalmazása mellett alvadás nélkül fejezték be. A 27 epoprosztenolos dialízis közül azonban 9 dialízis többszöri próbálkozás után sikertelen volt. Két fő, prospektív, kontrollos (19. és 27. számú) és 5 sürgősségi vizsgálatot végeztek a dialízis közbeni vérzés vizsgálatára. A betegeket az első vizsgálati dialízis végrehajtása előtt 4 vérzési kockázatcsoport egyikébe sorolták be. A betegeket random módon osztották be heparinos vagy epoprosztenolos dialízis sorozatra, és a 19. számú vizsgálatban belépésenként legfeljebb 6 dialízist, a 27. számú vizsgálatban belépésenként legfeljebb 3 dialízist kaptak. A nagyon magas vérzési kockázatú betegeket kontrollos fő vizsgálatokban vizsgálták; 12, nagyon magas vérzési kockázatú beteg 35 epoprosztenolos dialízist, 11 beteg pedig 28 heparinos dialízist kapott. A sürgősségi vizsgálatokban 16 betegen végeztek 24 epoprosztenolos dialízist. Amikor az egyes kezelésekkel (heparin vagy epoprosztenol) végzett valamennyi dialízist kombinálták, több heparinnal kezelt betegnél jelentkezett vérzés a dialízist megelőző nap folyamán (-24-0 óra), a dialízis napján (0-24 óra) és a dialízist követő napon (24-48 óra), mint azonos időszakokban az epoprosztenollal kezelt betegeknél. Az első vizsgálati dialízis előtt magas vérzési kockázatú betegek, akiknél az előző 3 nap folyamán vérzés jelentkezett, magas vérzési kockázatúként lettek besorolva. Tizenkilenc beteg kapott 51 heparinos dialízist és 19 beteg kapott 44 epoprosztenolos dialízist a kontrollos fő vizsgálatokban. Nyolc beteg kapott 21 epoprosztenolos dialízist a sürgősségi vizsgálatokban. A kontrollos fő vizsgálatokban a dialízisek kombinálását követően úgy tűnt, hogy valamennyivel több epoprosztenolos beteg vérzett a dialízis előtti napon, a dialízis napján és a dialízist követő napon a heparinnal kezelt betegekhez viszonyítva egyazon időszakokban. Nem volt egyértelmű és következetes bizonyíték arra, hogy a heparinos vagy epoprosztenolos kezelést kapó betegek gyakrabban javultak vagy kevésbe gyakran rosszabbodtak volna. A sürgősségi vizsgálatokban a dialízis előtti értékelésekhez hasonlítva a vérzés gyakorisága általánosságban minden egyes epoprosztenolos dialízissel csökkent. Azok közül a betegek közül, akik továbbra is véreztek, a vérzés súlyossága általánosságban gyakrabban javult és ritkábban rosszabbodott azoknál a betegnél, akik a kontrollos fő vizsgálatokban heparint kaptak. 11

12 Összességében ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy az epoprosztenollal végzett vesedialízis következetesen előnyös a nagyon magas vérzési kockázatú betegek számára. Az epoprosztenol alkalmazásával több beteg nem vérzett többé, és azok között, akik továbbra is véreztek, a vérzés kevésbé volt súlyos, mint a heparinnal dializált betegeknél. A hatásossági és biztonsági adatok megvitatását követően a CHMP az alábbi megfogalmazással fogadta el a Flolan végleges javallatait a pulmonális artériás hipertónia és a vesedialízis kezelésére: A Flolan javallatai: Pulmonális artériás hipertónia A Flolan a pulmonális artériás hipertónia (PAH) (idiopátiás vagy öröklődő PAH, és a kötőszöveti betegségekhez társuló PAH) kezelésére javallott a WHO szerinti III-IV. funkcionális osztályba tartozó betegeknél a terhelhetőség javítására (lásd 5.1 pont). Vesedialízis A Flolan alkalmazása hemodialízis során javallott sürgősségi esetekben, amennyiben a heparin alkalmazása vérzés előidézésének vagy súlyosbításának magas kockázatával jár, vagy a heparin egyéb ellenjavallata áll fenn (lásd 5. pont). 4.2 pont Adagolás és alkalmazás Különbségek voltak az alkalmazási előírások 4.2 pontjában a tagállamok között. Egyes esetekben a különbségek a javallatok közötti eltérésekből adódnak. A Flolan alkalmazása gyermeknél és időskorúaknál nincs harmonizálva. A CHMP kiértékelte a benyújtott adatokat és a pont átrendezését javasolta, mégpedig a PAH kezelésére alkalmazott epoprosztenol rövid idejű (akut) adagolásakor alkalmazandó dózistartomány, és a hosszú távú, folyamatos infúzióként történő alkalmazás adagolási javallat szétválasztását. A vesedialízis esetében a CHMP javasolta, hogy adják hozzá a terméktájékoztatóhoz, hogy a Flolan kizárólag folyamatos infúzióra alkalmas, intravaszkulárisan vagy a dializátorban áramló vérbe adagolva. A CHMP elfogadta az infúzió javasolt ütemezését is felnőtteknél. 4.3 pont - Ellenjavallatok Különbségek vannak az ellenjavallatok megfogalmazásában a tagállamok között, csakúgy, mint az ellenjavallatok mibenlétében. A CHMP kiértékelte a rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok adatait, a forgalomba hozatal utáni adatokat és a szakirodalmat, és az alábbi ellenjavallatokkal értett egyet: A Flolan ellenjavallt a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén, valamint súlyos bal kamrai diszfunkcióból eredő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A Flolan nem alkalmazható tartósan olyan betegeknél, akiknél a dózis meghatározása alatt pulmonalis oedema alakul ki. 4.4 pont - Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különbségek vannak a 4.4 pontban feltüntetett különleges figyelmeztetésekben és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedésekben, és a figyelmeztetésekre és óvintézkedésekre vonatkozó részletekben. A különbségek közé tartoznak az infúzió alatti események és a súlyos anginában szenvedő betegeknél jelentkező ischaemia. A CHMP elfogadta a pont átrendezését és a koszorúér-betegségben szenvedő betegekkel kapcsolatos figyelmeztetés hozzáadását. Ebben a pontban kihangsúlyozták még az epoprosztenol fokozott vérnyomáscsökkentő hatását, amelyet a vesedialízis során használt acetát puffer okoz. 12

13 Az alkalmazási előírás egyéb pontjai 4.6 pont Termékenység, terhesség és szoptatás A CHMP egyetértett abban, hogy az epoprosztenol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (Schaefer 2007, Reprotox 2010). Ezt az alkalmazási előírás 4.6 pontjában is megemlítették. Ezen kívül a CHMP egyetértett abban, hogy alternatív gyógyszerek hiányában az epoprosztenol alkalmazható olyan nőknél, akik a terhesség folytatása mellett döntenek annak ellenére, hogy ismert a pulmonális artériás hipertónia kockázata a terhesség idején. Végül, mivel emberben nem vizsgálták az epoprosztenol hatását a termékenységre, ezt az információt bevezették az alkalmazási előírásba, csakúgy, mint az állatokon végzett termékenységi vizsgálatokról szóló információkat, melyek szerint az epoprosztenol nem befolyásolta a termékenységet. 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások A 4.8 ponton végrehajtandó módosításokra vonatkozó javaslatok alapjául elsősorban a PSUR munkamegosztó eljárás (IE/H/PSUR/0018/001) során 2009-ben elfogadott biztonságossági alapprofil (CSP) szolgált. Ez az információ a tagállamok többségében már jelen, és általánosságban véve elfogadható volt. A CHMP szerkesztési változtatásokat és pontosításokat kért a mellékhatások táblázatában. Ehhez a ponthoz hozzáadták azt az információt, hogy milyen hatást gyakorol a túladagolás a vérnyomásra. 5.1 pont Farmakodinámiás tulajdonságok A CHMP hozzájárult ahhoz, hogy az alkalmazási előírásra vonatkozó legfrissebb irányelveket figyelembe véve, ehhez a szakaszhoz hozzá kell adni a javallatot indokoló és hosszú ideje ismert klinikai vizsgálati adatokat is. A CHMP felkérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy értékelje a tagállamokban engedélyezett alkalmazási előírásokat, és eltérések esetén javasoljon megfelelő változtatásokat. Továbbá kijavították a kisebb gépelési hibákat. A CHMP az összes módosítást elfogadta. Címkeszöveg A címkeszöveget a legfrissebb, 8-as verziójú QRD (sablon dokumentumok minőségügyi áttekintéséhez) alapján aktualizálták. Betegtájékoztató Az alkalmazási útmutató módosításai miatt a betegtájékoztatóban is végre kellett hajtani a megfelelő módosításokat. A javítások végrehajtása után olvashatósági tesztet végeztek, melynek benyújtott eredményét a CHMP a beterjesztési eljárás során értékelte. A CHMP elfogadta a betegtájékoztató végleges megfogalmazását. Minőség 3. modul A forgalomba hozatali engedély jogosultja javaslatot nyújtott be a Minőség modul harmonizációjára. A por és az oldatos infúzióhoz való oldószer kifejlesztésére, gyártására és ellenőrzésére vonatkozó információkat kielégítő módon mutatta be. Az elvégzett tesztek eredménye szerint a termék fontos minőségi jellemzői kielégítően következetesek és egységesek, és ezért ahhoz a következtetéshez vezetnek, hogy a készítmények feltehetően a klinikai gyakorlatban is kielégítő és egységes teljesítményt mutatnak. Az adatok felülvizsgálatának alapján a CHMP elfogadta a harmonizált 3. modult. 13

14 Összefoglalva, a forgalomba hozatali engedély jogosultja által benyújtott javaslat és válaszok felülvizsgálatának alapján, és a bizottság által folytatott tudományos vitát figyelembe véve, a CHMP elfogadta a Flolan-ra és a kapcsolódó nevekre vonatkozó harmonizált terméktájékoztatót. Ezen belül a javallatokat és a hozzájuk tartozó adagolási ajánlásokat, valamint a termékenységre, a figyelmeztetéseket, valamint a termékenységre, a terhességre és a szoptatásra vonatkozó információkat harmonizálta. A CHMP elfogadta a harmonizált 3. modult is. A fentiek alapján a CHMP úgy ítéli meg, hogy a Flolan és kapcsolódó nevek előny-kockázat profilja pozitív és a harmonizált termékinformációs dokumentumok engedélyezhetők. A forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása Mivel a bizottság megfontolta a 2001/83/EK irányelv 30. cikke szerinti beterjesztést a bizottság tekintetbe vette a Flolan és kapcsolódó nevek esetében a terápiás javallatokban, az adagolásban, az ellenjavallatokban és a figyelmeztetésekben mutatkozó azonosított különbségeket. a bizottság felülvizsgálta a forgalomba hozatali engedély jogosultja által benyújtott és a meglévő klinikai vizsgálatokból származó adatokat, a farmakovigilancia adatokat és a termékinformációk javasolt harmonizációját indokoló szakirodalmat. a bizottság egyetértett az alkalmazási előírás, a címkeszöveg és a betegtájékoztató harmonizálásával, melyet a forgalomba hozatali engedély jogosultja javasolt. a CHMP javasolta a Flolan és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) forgalomba hozatali engedélyeiben (melyek alkalmazási előírása és betegtájékoztatója a III. mellékletben van leírva) található feltételek módosítását. 14

15 III. melléklet Alkalmazási előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató Megjegyzés: A bizottsági határozat időpontjában ez az alkalmazási előírás, a címkeszöveg és a betegtájékoztató érvényes változata. A bizottsági határozatot követően a tagállami illetékes hatóságok a referencia tagállammal együttműködve szükség szerint aktualizálják a termékinformációt. Ezért ez az alkalmazási előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató nem feltétlenül az aktuális szöveget tartalmazza. 15

16 ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS, CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 16

17 ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 17

18 1. A GYÓGYSZER NEVE Flolan 0,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz Flolan 1,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Flolan 0,5 mg por oldatos infúzióhoz: 0,5 mg epoprosztenol (nátrium-epoprosztenol formájában) injekciós üvegenként. 1 ml feloldott koncentrátum nanogramm epoprosztenolt tartalmaz (nátrium-epoprosztenol formájában). Flolan 1,5 mg por oldatos infúzióhoz 1,5 mg epoprosztenol (nátrium-epoprosztenol formájában) injekciós üvegenként. 1 ml feloldott koncentrátum nanogramm epoprosztenolt tartalmaz (nátrium-epoprosztenol formájában). A feloldott koncentrátum nátriumtartalma kb. 55,9 mg. A por oldatos infúzióhoz nátriumtartalma kb. 2,7 mg injekciós üvegenként. A parenterális való oldószer nátriumtartalma kb. 53,2 mg injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. - Fehér vagy törtfehér színű liofilizált por. Oldószer parenterális : - Tiszta, színtelen oldat (ph 10,3-10,8). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Flolan az alábbi állapotok kezelésére javallt felnőtteknél: Pulmonalis artériás hypertonia A Flolan pulmonalis artériás hypertonia (PAH) (idiopathiás vagy örökletes PAH és kötőszöveti betegséggel társult PAH) kezelésére javallt a WHO funkcionális beosztása szerinti III-IV. stádiumba sorolt betegeknél a fizikai állóképesség növelése érdekében (lásd 5.1 pont). Vesedialízis A Flolan alkalmazása sürgősségi esetekben végzett hemodialízis során javallt, amikor a heparin alkalmazása vérzés előidézésének vagy súlyosbításának nagyfokú kockázatával jár, vagy a heparin egyéb okok miatt kontraindikált (lásd 5.1 pont). 18

19 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az epoprosztenol alkalmazása kizárólag folyamatos, intravénás infúzióban javallt. Pulmonalis artériás hypertonia A kezelést kizárólag a pulmonalis arteriás hypertonia kezelésében gyakorlott szakorvos indíthatja el és ellenőrizheti. Rövid távú (akut) dózismeghatározás: Ezt az eljárást kórházban kell elvégezni, ahol az újraélesztéshez megfelelő berendezések állnak rendelkezésre. A hosszú távú infúziós ráta meghatározásához egy perifériás vagy centrális vénás katéteren keresztül végzett rövid idejű dóziskereső eljárás szükséges. Az infúziós ráta 2 nanogramm/ttkg/perc értékről indul, amit 15 percenként vagy hosszabb időközönként 2 nanogramm/ttkg/perc értékkel kell emelni a haemodinamikára gyakorolt maximális hatás elérésig, vagy a dóziskorlátozó farmakológiai hatások megjelenéséig. Ha a kiindulási 2 nanogramm/ttkg/perc infúziós ráta nem tolerálható, akkor a beteg által jól tolerált, alacsonyabb dózist kell előírni. Tartós, folyamatos infúzió: A Flolan-t tartós, folyamatos infúzióban centrális vénakanülön keresztül kell alkalmazni. A stabil, centrális kanül felvezetéséig a készítmény átmenetileg perifériás iv. infúzióban is adható. A tartós infúziót a rövidtávú dóziskereső eljárás során tolerált maximális infúziós rátánál 4 nanogramm/ttkg/perccel kisebb sebességgel kell indítani. Ha a tolerált infúziós ráta maximuma kevesebb, mint 5 nanogramm/ttkg/perc, akkor a tartós infúziót a maximális tolerált infúziós ráta felével kell megkezdeni. A dózis módosítása: A hosszú távú infúziós ráta módosításáról a betegnél fennálló pulmonalis artériás hypertonia tüneteinek perzisztálásától, kiújulásától, illetve súlyosbodásától, valamint a túl magas Flolan dózis okozta mellékhatások megjelenésétől függően kell dönteni. Általánosságban az várható, hogy a kiindulási, hosszú távra tervezett dózist idővel emelni kell. Megfontolandó a dózisnövelés, ha a pulmonalis artériás hypertonia tünetei perzisztálnak, vagy a javulást követően visszatérnek. Az infúziós rátát 1-2 nanogramm/ttkg/perc léptékenként kell emelni olyan időközönként, ami lehetővé teszi a klinikai válasz értékelését. Ezeknek az időközöknek legalább 15 perceseknek kell lenniük. Az új infúziós sebesség megállapítását követően a beteget meg kell figyelni, és néhány órán keresztül monitorozni kell az álló, illetve fekvő helyzetben mért vérnyomást, valamint a szívfrekvenciát annak megállapítása érdekében, hogy a beteg jól tolerálja-e az új dózist. A hosszú távú infúzió ideje alatt a dóziskereső időszak során megfigyeltekhez hasonló dózisfüggő farmakológiai események előfordulása szükségessé teheti az infúziós ráta csökkentését, bár a mellékhatások esetenként a dózis módosítása nélkül is megszűnhetnek. A dóziscsökkentést fokozatosan, 2 nanogramm/ttkg/perc léptékekben kell elvégezni, 15 perces vagy hosszabb időközönként, a dózislimitáló hatások megszűnéséig. A potenciálisan fatális rebound hatás kockázata miatt kerülni kell a Flolan alkalmazásának hirtelen leállítását vagy az infúziós ráta hirtelen, nagymértékű csökkentését (lásd 4.4 pont). Életveszélyes állapotok (például eszméletvesztés, collapsus, stb.) kivételével a Flolan infúziós rátája csak közvetlen orvosi felügyelet mellett módosítható. 19

20 Vesedialízis A Flolan kizárólag folyamatos infúzióként alkalmazható, vagy intravascularisan vagy a dializátorba vezető vérkörbe csatlakoztatva. Az infúzió alábbi adagolási rendje bizonyult hatásosnak felnőttek esetében: Dialízis előtt: 4 nanogramm/ttkg/perc, intravénásan, 15 percen keresztül Dialízis alatt: 4 nanogramm/ttkg/perc a dializátor artériás bemenetébe adva. Az infúziót a dialízis végén le kell állítani. A renalis dialízishez ajánlott dózist kizárólag a beteg vérnyomásának szoros ellenőrzése mellett lehet túllépni. Idős betegek A Flolan vesedialízis alatti vagy pulmonalis artériás hypertonia kezelése során történő alkalmazásáról 65 éven felüli betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus információk. Általánosságban az idős betegeknél gondosan kell kiválasztani a dózist, figyelembe véve a csökkent máj-, vese- (pulmonális artériás hypertoniában) vagy szívműködés, illetve egyéb kísérőbetegségek valamint a más gyógyszerekkel végzett kezelések nagyobb előfordulási gyakoriságát. Gyermekpopuláció Az epoprosztenol biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A Flolan intravénás oldat elkészítése: Az azonnali beadáshoz elkészített, feloldott oldatokat tilos 12 óránál hosszabb idő múlva beadni, amikor a beadás szobahőmérsékleten (15 C és 25 C között) történik. Az elkészített oldatot 25 C alatt, fénytől védve kell tartani. A Flolan feloldott oldata a szobahőmérsékleten való alkalmazást megelőzően 2 C és 8 C között hűtve tárolható, ennek időtartama azonban nem haladhatja meg a 40 órát. Ebben az esetben az oldatot szobahőmérsékleten való alkalmazáskor 8 órán belül kell beadni. A feloldott oldatot beadás előtt meg kell vizsgálni. A készítmény nem használható fel, ha az oldat elszíneződött vagy idegen részecskék láthatók benne. A gyógyszer beadás előtti feloldására és hígítására vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az epoprosztenolt tilos beadni bólus injekcióként. 4.3 Ellenjavallatok A Flolan ellenjavallt: a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenységben szenvedő betegeknél. súlyos balkamrai dysfunctióból eredő, veleszületett szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A Flolan tartós alkalmazása tilos azon betegeknél, akiknél a dóziskeresés során pulmonalis oedema alakult ki. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A végső infúziós oldat magas ph-ja miatt ügyelni kell arra, hogy elkerüljük a beadás során az extravasatiot és az abból eredő szövetkárosodást. 20

21 A Flolan hatékony pulmonalis és szisztémás értágító. Az infúzió beadása alatt jelentkező cardiovascularis hatások az alkalmazás befejezése után 30 percen belül megszűnnek. A Flolan a thrombocyta-agregáció hatékony inhibitora, ezért figyelembe kell venni a haemorrhagiás szövődmények fokozott kockázatát, elsősorban a vérzékenység egyéb rizikófaktorait hordozó betegeknél (lásd 4.5 pont). Amennyiben a Flolan alkalmazása alatt nagyfokú hypotonia lép el, csökkenteni kell a dózist vagy le kell állítani az infúziót. Túladagoláskor súlyos hypotonia léphet fel, ami eszméletvesztéshez is vezethet (lásd 4.9 pont). A Flolan alkalmazása alatt monitorozni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát. A Flolan csökkentheti, vagy növelheti a szívfrekvenciát. A változás vélhetően a kiindulási szívfrekvenciától és a beadott Flolan koncentrációjától függ. A Flolan szívfrekvenciára gyakorolt hatásait elfedhetik az egyidejűleg alkalmazott, cardivascularis reflexekre ható gyógyszerek. Megkülönböztetett elővigyázatosság ajánlott a coronaria-betegségben szenvedők kezelésekor. Beszámoltak emelkedett szérum glükózszintekről (lásd 4.8 pont). Pulmonalis artériás hypertonia Néhány pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő betegnél pulmonalis oedema alakult ki a dóziskeresés időszaka alatt, ami pulmonalis venoocclusiv betegséggel járhat együtt. Tilos a Flolan tartós alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknél pulmonalis oedema alakul ki az adagolás kezdeti szakaszában (lásd 4.3 pont). Az infúzió hirtelen leállítása vagy megszakítása mindenképpen kerülendő, kivéve az életet veszélyeztető helyzeteket. A terápia hirtelen megszakítása rebound pulmonalis artériás hypertoniát okozhat, ami szédülést, astheniát, fokozott dyspnoet idézhet elő, és halálhoz vezethet (lásd 4.2 pont). A Flolan-t folyamatosan kell infundálni, permanensen beültetett centrális vénás katéteren keresztül, egy kisméretű, hordozható infúziós pumpa segítségével. Ebből következően a Flolan-nal végzett terápia feltétele, hogy a beteg vállalja a gyógyszer steril feloldását és beadását, a centrális vénakatéter ápolását, továbbá lehetősége legyen intenzív és folyamatos betegoktatáson való részvételre. A gyógyszer elkészítése és a katéter ápolása során steril technikákat kell alkalmazni, illetve betartani. A Flolan adagolásának már rövid idejű megszakítása is az állapot gyors tünetekkel járó súlyosbodásához vezethet. A Flolan pulmonalis artériás hypertoniában történő alkalmazásáról való döntés meghozatalakor mérlegelni kell, vajon a beteg pontosan megérti-e, hogy a Flolan-terápiára valószínűleg hosszú ideig, akár évekig is szüksége lehet, valamint azt is fel kell mérni, hogy a beteg képes-e elfogadni és gondozni az állandó intravénás katétert és az infúziós pumpát. Vesedialízis A Flolan hypotoniás hatását fokozhatja a vesedialízis során alkalmazott acetát-puffer. A Flolan-nal végzett vesedialízis során biztosítani kell azt, hogy a perctérfogat a minimálisnál nagyobb mértékben növekedjen, és így ne csökkenjen a perifériás szövetek oxigénellátása. A Flolan nem egy hagyományos antikoaguláns. A Flolan-t sikeresen alkalmazták heparin helyett vesedialízis során, de a dialízisek kis hányadában véralvadás következett be a dialízis körben, ami a dialízis leállítását tette szükségessé. Az önmagában alkalmazott Flolan esetében előfordulhat, hogy az olyan mérési eredmények, mint a teljes vér aktivált alvadási ideje nem teljesen megbízhatók. 21

22 Az oldószer nem tartalmaz tartósítószert, ezért az injekciós üvegeket csak egyszer lehet felhasználni, majd ezt követően meg kell semmisíteni. Ez a gyógyszer nátriumot tartalmaz, amit a kontrollált nátriumszegény diétát tartó betegeknek figyelembe kell venniük. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Amikor a Flolan-t egyidejűleg antikoaguláns kezelésben is részesülő betegnél alkalmazzák, javasolt a standard antikoaguláns monitorozás. A Flolan és egyéb egyidejűleg alkalmazott vasodilatátorok kölcsönösen fokozhatják egymás vasodilatátor hatását. Egyéb prosztaglandin-analógokhoz hasonlóan, a szöveti plazminogén-aktivátor (t-pa) máj claerance-értékének fokozása révén a Flolan csökkentheti a t-pa thrombolyticus hatásosságát. NSAID-ok vagy egyéb, a thrombocyta-aggregációra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén fennáll a lehetősége annak, hogy a Flolan fokozza a vérzés kockázatát. A Flolan-terápia elindítását követően a digoxint szedő betegeknél a digoxinkoncentráció emelkedése jelentkezhet, ami átmeneti ugyan, de mégis klinikailag szignifikáns mértékű lehet a digoxin-toxicitásra hajlamos betegeknél. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az epoprosztenol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Mivel nem állnak rendelkezésre alternatív gyógyszerek, az epoprosztenol alkalmazható azoknál a nőknél, akik a terhesség alatt jelentkező pulmonalis artériás hypotonia kockázatának ismeretében is ragaszkodnak a terhesség fenntartásához. Szoptatás Nem ismert, hogy az epoprosztenol vagy metabolitjai kiválasztódinak-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőkre nézve fennálló kockázat nem zárható ki. A Flolan-kezelés alatt a szoptatást szüneteltetni kell. Termékenység Az epoprosztenol humán termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett, reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mind a pulmonalis artériás hypertonia, mind ennek kezelése befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem állnak rendelkezésre adatok a vesedialízis során alkalmazott Flolan gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásaira vonatkozóan. 22

23 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbiakban a mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori: ( 1/10); gyakori: ( 1/100 <1/10); nem gyakori: ( 1/ <1/100); ritka: ( 1/ <1/1000); nagyon ritka: (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Sepsis, septicaemia (többnyire a Flolan beadására szolgáló eszközökből származóan) 1 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Csökkent thrombocytaszám, különböző eredetű vérzések (pl. pulmonalis, gastrointestinalis, epistaxis, intracranialis, postproceduralis, retroperitonealis) Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Hyperthyroidismus Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás, idegesség Nagyon ritka Izgatottság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Tachycardia 2, bradycardia 3, Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Arcpír (ami még az altatott betegnél is látható) Gyakori Hypotonia Nagyon ritka Sápadtság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert Pulmonalis oedema Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hányás, hasmenés Gyakori Kólika, amiről esetenként hasi diszkomfort érzésként számolnak be. Nem gyakori Szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés Nem gyakori Verítékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Állkapocs fájdalom Gyakori Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fájdalom (nem, meghatározható) Gyakori Az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom*, mellkasi fájdalom Ritka Helyi fertőzés* Nagyon ritka Erythema az infúzió beadásának helyén*, a hosszú iv. katéter elzáródása*, kimerültség, mellkasi feszülés érzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem ismert Emelkedett vércukorértékek * A Flolan beadására alkalmazott szerelékekkel/berendezésekkel összefüggő hatások 1 Beszámoltak katéterrel kapcsolatos fertőzésekről, amelyeket nem mindig patogénnek tartott organizmusok (többek között micrococcusok) idéznek elő. 23

24 2 Az 5 nanogramm/ttkg/perc és ez alatti dózisú Flolan-kezelésre adott válaszként tachycardiáról számoltak be. 3 Egészséges önkénteseknél esetenként orthostaticus hypotoniával kísért bradycardia, fordult elő, amikor a Flolan-t 5 nanogramm/ttkg/percnél nagyobb dózisban alkalmazták. Egészséges, eszméletükön lévő önkénteseknél a 30 nanogramm/ttkg/perc dózisnak megfelelő Flolan beadását jelentős mértékű szisztolés és diasztolés vérnyomáseséssel összefüggő bradycardia követte. 4.9 Túladagolás A túladagolás legjellemzőbb tünete valószínűleg a hypotonia. A Flolan túladagolását követően megfigyelhető események általában a gyógyszer túlzott farmakológiai hatásainak felelnek meg (pl. hypotonia és a hypotonia szövődményei). Túladagolás esetén csökkenteni kell a dózist vagy le kell állítani az infúziót, és szükség szerint megfelelő szupportív kezelést kell elindítani, például növelni kell a plazmatérfogatot, és/vagy módosítani kell az infúziós pumpán az áramlási rátát. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus szerek; thrombocyta-aggregáció gátlók, kivéve a heparint, ATC kód: B01AC09 Hatásmechanizmus A nátrium-epoprosztenol, az epoprosztenol mononátrium sója, egy természetben is előforduló prosztaglandin, amit a vérerek intimája termel. Az epoprosztenol a leghatékonyabb ismert thrombocyta-aggregáció gátló. Ezenkívül hatásos vasodilatátor. Az epoprosztenol számos hatását az adenilát-cikláz stimulálása révén fejti ki, ami a ciklikus adenozin-3 5 -monofoszfát (camp) intracelluláris szintjének megemelkedéséhez vezet. Humán thrombocyták esetében leírták az adenilát-cikláz sorozatos stimulálását, amelyet a foszfodiészteráz aktiválása követ. A megnövekedett camp-szint kalcium eliminációjának stimulálása révén szabályozza az intracelluláris kalciumkoncentrációt, így a thrombocyta-aggregációt végső soron a citoplazma kalciumszintjének csökkenése amitől a thrombocyták alakváltozása, az aggregáció és a release" reakció függ gátolja. Farmakodinámiás hatások 4 ng/kg/perc dózisú 30 perces infúzió nem fejtett ki jelentős hatást a szívfrekvenciára vagy a vérnyomásra, bár az arc kivörösödése előfordulhat ezeknél a dózisszinteknél. Pulmonalis artériás hypertonia A legfeljebb 15 perces intravénás epoprosztenol infúzióról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a cardialis indexet (cardiac index/ci) és a verőtérfogatot (stroke volume/sv), illetve dózisfüggő módon csökkenti a pulmonalis vascularis rezisztenciát (pulmonary vascular resistance/pvr), teljes pulmonalis rezisztenciát (total pulmonary resistance/tpr), valamint az átlagos szisztémás artériás nyomást (mean systemic arterial pressure/sapm). Az epoprosztenol átlagos pulmonalis artériás nyomásra (mean pulmonary arterial pressura/papm) gyakorolt hatása primer pulmonalis hypertoniában (PPH) szenvedő betegeknél változó mértékű és elenyésző volt. A tartósan alkalmazott, folyamatos epoprosztenol infúziót idiopathiás vagy örökletes pulmonalis artériás hypertoniában (PAH) szenvedő betegeknél vizsgálták, 2 prospektív, nyílt végű, randomizált, 8, illetve 12 hétig tartó vizsgálatban (sorrendben n=25 és n=81), összehasonlítva az epoprosztenol plusz hagyományos terápiát és az önmagában alkalmazott hagyományos terápiát. A hagyományos terápia 24

25 betegenként eltérő volt és magában foglalta a következők egyikét vagy mindegyikét: antikoagulánsok, gyakorlatilag minden betegnél; orális vasodilatátorok, diuretikumok és digoxin a betegek felénél, illetve kétharmadánál; továbbá kiegészítő oxigénterápia a betegek mintegy felénél. Két, a New York Heart Association (NYHA) II-es funkcionális osztályába tartozó beteget kivéve az összes többi beteg a III-as vagy IV-es osztályba tartozott. Mivel az eredmények hasonlók voltak a két vizsgálatban, az összesített eredmények kerülnek ismertetésre. A kombinált, kiindulási, 6 perces séta teszt középértékei a hagyományos terápiás csoportban és az epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesülő csoportban sorrendben 266 méternek és 301 méternek bizonyultak. A kiindulási értékekhez viszonyítva a cardialis index (0,33 vs. -0,12 l/perc/m 2 ), verőtérfogat (6,01 vs. - 1,32 ml/ütés), artériás oxigénszaturáció (1,62 vs. -0,85%), átlagos pulmonalis artériás nyomás (-5,39 vs. 1,45 Hgmm), átlagos kisvérköri artériás nyomás (-2,.26 vs. 0,59 Hgmm), össz- pulmonalis rezisztencia (-4,52 vs. 1,41 Wood E), pulmonalis vascularis rezisztencia (-3,60 vs. 1,27 Wood E), és szisztémás vascularis rezisztencia (-4,31 vs. 0,18 Wood E) javulása statisztikailag kimutathatóan eltért azoknál a betegeknél, akik tartósan epoprosztenolt kaptak, azokhoz mérten, akik nem részesültek ilyen kezelésben. A középértékű szisztémás artériás nyomás nem különbözött szignifikáns mértékben a két csoportban (-4,33 vs. -3,05 Hgmm). Úgy tűnt, ezek a haemodinamikai javulások fennmaradtak, amikor az epoprosztenolt legalább 36 hónapon keresztül adták egy nyílt végű, nem randomizált vizsgálatban. Statisztikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 6 perces séta teszttel (6MWT) mért fizikai teljesítményben (p=0,001), azoknál a betegeknél, akik 8 vagy 12 héten keresztül folyamatos intravénás epoprosztenolt plusz hagyományos terápiát kaptak (n=52), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik csak hagyományos terápiában részesültek (n=54) (kiinduláshoz képest a 8. és 12. héten mért változás - középérték: 49 vs. -4 méter; átlag: 55 vs. -4 méter). Bizonyos mértékű javulások már a kezelés első hetében tapasztalhatók voltak. A 12 hetes vizsgálatban a kezelési időszak végére a túlélési arány is javulást mutatott a NYHA III és IV funkcionális osztályba tartozó betegek körében. A csak hagyományos kezelésben részesülő 40 beteg közül nyolc (20%) halt meg, míg az epoprosztenollal kezelt, 41 beteget tartalmazó csoportban egyetlen haláleset sem fordult elő (p=0,003). A tartós, folyamatos epoprosztenol infúziót pulmonalis artériás hypertoniában és emellett a scleroderma spectrum betegségében(pah/ssd) is szenvedő betegeknél értékelték, egy 12 hetes, prospektív, nyílt végű, randomizált vizsgálatban, amelyben az epoprosztenol plusz hagyományos terápiát (n=56) hasonlították össze a az önmagában alkalmazott hagyományos terápiával (n=55). Öt a New York Heart Association (NYHA) II-es funkcionális osztályába tartozó beteget kivéve az összes többi beteg a III-as vagy IV-es osztályba tartozott. A hagyományos terápia betegenként eltérő volt és magában foglalta a következők egyikét vagy mindegyikét: antikoagulánsok, gyakorlatilag minden betegnél; kiegészítő oxigénterápia és diuretikumok a betegek kétharmadánál, orális vasodilatátorok a betegek 40%-ánál és digoxin a betegek harmadánál. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a 6 perces séta teszt (6MWT) eredményeinek javulása volt. A kiindulási középérték a hagyományos, illetve az epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesülő csoportnál sorrendben 240 méter és 270 méter volt. A 12 hetes kezelés után a cardialis index (CI) statisztikailag szignifikáns emelkedése, továbbá az átlagos pulmonalis artériás nyomás (PAPm), az átlagos kisvérköri (jobb) artériás nyomás (RAPm), a pulmonalis vascularis rezisztencia (PVR) és az átlagos szisztémás vascularis rezisztencia (SAPm) csökkenése volt megfigyelhető azoknál a betegeknél, akik tartósan epoprosztenolt kaptak, azokkal összehasonlítva, akik nem részesültek ilyen kezelésben. 12 héten keresztül statisztikailag szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 6 perces séta teszttel (6MWT) mért fizikai teljesítményben (p<0,001), abban a csoportban, amely epoprosztenol plusz hagyományos terápiában részesült (n=52), összehasonlítva azzal a csoporttal, akik csak hagyományos terápiát kaptak (középérték: 63,5 vs. -36,0 méter; átlag: 42,9 vs. -40,7 méter). Egyes betegeknél már az első héten javulás mutatkozott. A fizikai teljesítmény fokozódása mellett statisztikailag szignifikáns mértékű javulás következett be a Borg Dyspnoea Index-szel mért dyspnoeban is. A 12. héten az epoprosztenollal kezelt 51 beteg közül 21-nél (41%) javult a NYHA funkcionális osztályba sorolás, összehasonlítva a csak hagyományos terápiával kezelt csoport 48 betegével, akik közül egynél sem volt tapasztalható javulás. Azonban mindkét kezelési csoportban több volt az olyan beteg (28/51 25