Iszkémia/reperfúzió okozta kamrai aritmiák és megelőzési lehetőségeik

Átírás

1 Szívelektrofiziológia kurzus 2008 Iszkémia/reperfúzió okozta kamrai aritmiák és megelőzési lehetőségeik Papp Rita PhD hallgató Hemodinamikai labor

2 A miokardiális iszkémia fogalma "Ischo" = "visszatartás" "haima" = "vér "A szívizom elégtelen vérellátása" (Opie) "Az artériás keringés hiánya" (Jennings) "Ellátás-igény egyensúly felborulása" (Schelbert) Alapkoncepció: A miokardium vérigénye és vérellátása közötti egyensúly felborul Oka: a koszorúér arteriák betegsége (CAD = Coronary Artery Disease) (az erek intimájában és mediájában fellépő degeneratív elváltozások, endothel károsodás, atheromás plakk képződés)

3 Iszkémia következményei a szívben Koszorúér szűkület, okklúzió Fizikális/emocionális stressz vér ellátás /vér igény csökkent perfúzió metabolikus változások csökkent szívfunkció Elektrofiziológiai változások, aritmiák

4 Az iszkémia súlyosságát befolyásolja: fizikális, emocionális stressz (vérigényt növeli) vérellátás-csökkenés mértéke, ez függ: a szűkület helyétől a szűkület mértékétől kollaterális keringéstől okklúzió rossz kollaterális keringés szte n proximális ózis :Iszkémiás terület disztális jó kollaterális keringés vérhiány időtartamától (<5 okklúzió reverzibilis, <15-20 reverzibilis de idő kell hozzá, >20-30 már irreverzibilis)

5 Enyhe iszkémia Normál vérellátottság extracell. glükóz extracell. zsírsav zsírsav glükóz extracell. zsírsav ATP piruvát tejsav O2 glükóz ATP piruvát citrát kör ox. foszf. ox. foszf. NAD+ ADP+Pi NADH CP F1F0 - zsírsav glikogén citrát kör NADH O2 extracell. glükóz glikogén ATP tejsav NAD+ CP F1F0 O2 O2 - ADP+Pi ATP

6 Súlyos iszkémia Normál vérellátottság extracell. glükóz extracell. zsírsav zsírsav glükóz extracell. zsírsav ATP piruvát tejsav O2 glükóz piruvát ox. foszf. ox. foszf. NAD+ ADP+Pi NADH CP ATP - ATP citrát kör F1F0 - zsírsav glikogén citrát kör NADH O2 extracell. glükóz glikogén tejsav NAD+ CP F1F0 O2 O2 - ADP+Pi ATP

7 Aritmiák már néhány perc iszkémia után megjelenhetnek Extraszisztolék száma Kutya iszkémia/reperfúzió modell Bal koronária anterior descendens (LAD) ágán okklúzió LCX: bal koronária circumflex ága LCX LAD a 5 1b Iszkémia idő (perc)

8 Az 1a aritmiák celluláris háttere: az ionegyensúly gyors felborulása H+, Na+i, Ca2+i, K+ vesztés Tejsav, H+, Na+, ADP, Pi: vízbeáramlás, ödéma H 2O H + NHE ph (5,5-6!!) 3 Na IKATP NCX Na+ Tejsav H+ sejtmag K+ + Ca2+ ATP IK1 K+ ADP, Pi SER Cl-

9 Hatás a szívfunkcióra és az ST-szakaszra Szívfunkció: Sok Ca2+i: diasztolés relaxáció, végdiasztolés nyomás, preload Kevés ATP: kontrakciós erő gyengül, hibernáció, reverzibilis (reperfúzióban azonnal helyreáll) ST szakasz: okklúzió áram Sérült területen K+ kiáramlás az extracell. térbe: pozitívabb lesz áram folyik ide az egészséges részről EKG-n látható, ST-eleváció Perceken belül megjelenik, az iszkémia súlyosságával arányos

10 Elektrofiziológiai következmények depolarizáció, nyugalmi membránpotenciál Na+ csatorna inaktiváció, lassú AP felfutás, AP hossza és amplitúdója is lassú, bizonytalan ingerületvezetés, vezetési blokkok po2, K+, ph gradiensek Legsúlyosabb elváltozások az iszkémia középpontjában és többnyire az endokardiumban lassú ingerületvezetés, blokkok Iszkémiás-normál terület határa: heterogén aritmiáknak ez is kedvez AP

11 Kamrai aritmiatípusok vérnyomás balkamrai (LV) nyomás LV kontraktilitás (+/-dp/dt) aktiváció inhomogenitása epikardiális EKG 1-2 koronária flow végtagi EKG Extraszisztolé (ES)

12 Kamrai tachykardia (VT) Kamrafibrilláció (VF) vérnyomás balkamrai (LV) nyomás 4 vagy több ES LV kontraktilitás (+/-dp/dt) aktiváció inhomogenitása epikardiális EKG 1-2 koronária flow végtagi EKG

13 VT és VF 1 Unipoláris EKG elvezetések iszkémiás kutyaszív epikardiális felszínéről in vivo VF: kaotikus aktiváció Szinuszritmus VT 2 4 Ref. VF 3

14 Az 1a aritmiák kialakulási mechanizmusa Reentry Oka: vezetési blokk, inhomogén refrakteritás aktivációs hullám visszafordul Reentry 2D-ben: (Aktivációs térkép izolált egérszív epikardiumáról) Normál ütés Reentry reentry kör hasadása: fibrilláció

15 Az 1a aritmiákat rövid aritmiamentes periódus, majd újabb aritmiafázis követi 40 ES a 5 1b Iszkémia 3-8. perc Iszkémia perc Kevésbé súlyos aritmiák Súlyos aritmiák, nagy mortalitás, emberben is! Emberben kevéssé ismert 60 Idő (perc)

16 Az 1b fázisú aritmiák jóval súlyosabbak, mint az 1a fázis Modell: altatott kutya, ES VT VF LAD okklúzió a 5 1b Okklúzió időtartama (min) 20 25

17 Az 1b aritmiák okai és mechanizmusa ATP elfogy, ATP-ázok leállnak, katekolaminfelszabadulás: Ca2+i K+ Na+-K+ pumpa 3 Na+ NCX Na+ Késői utódepolarizáció (DAD), ha eléri a küszöböt (TP), fokális aritmiákat okoz Membrán Ca2+ ATPáz NA, A β-ar Réskapcsolatok bezáródása Ca2+ ATP Ø sejtmag SERCA SER ph

18 A réskapcsolat (gap junction) = elektromos szinapszis Közvetlen elektromos kapcsolat ingerületvezetés Anyagok kicserélődése a sejtek között (< 1kDa) 6 db connexin fehérje: félcsatorna, 2 félcsatorna: réskapcsolat (gap junction) Molekulatömeg alapján 3 connexin izoforma a szívben: Cx40, 43, 45; kamrában a Cx43 a leggyakoribb Szabályzás: Ca2+i, ATP, ph, foszforiláció

19 Iszkémia okozta réskapcsolat-zárás (elektromos szétkapcsolódás, uncoupling) Ca2+i meredek emelkedése és a réskapcsolatok zárása egybeesik Réskapcsolat-záródás mérése: Ca2+ Küszöbalatti áram a szövetre feszültség visszamérése Elektromos impedancia (váltóáramú áramkör ellenállása) U/I: szöveti ellenállás uncoupling Modell: nyúl szemölcsizom Fáziskésés: membránok okozzák, réskapcsolatzárással arányos

20 Uncoupling egybeesése az 1b fázisú aritmiákkal in vivo kutya szívben Hogyan vezet aritmiához a réskapcsolat-záródás? ES száma/perc Ingerületvezetést lassítja, inhomogénné teszi Szöveti ellenállás Vezetési blokk keletkezhet (Ohm*cm) Zárt GJ Reentry Nyitott GJ Fáziskésés ( ) Nyitott GJ Zárt GJ Idő (perc)

21 A szövet további sorsa: További iszkémia, szubakut fázis (órák-napok) kevés aritmia, ezek nem életveszélyesek, viszont: egyre súlyosabb károsodások (3-4 órán belül nagymértékű sejtpusztulás, apoptózis-nekrózis) Reperfúzió, ha 2-3 órán belül történik: a még menthető sejtek egy része túlél

22 Funkcióváltozások: akut/szubakut fázis (iszkémia 30 - órák, napok) Szabadgyökök, foszfolipáz membránkárosodás Membrán pórusain át ion, fehérjevesztés Enzimvesztés: laktát dehidrogenáz, kreatin kináz, szintjük a vérből mérhető, infarktus markerek +annak súlyosságát jelzik Kontraktilis rendszer bontása elkezdődik Sejthalállal végződik, fibrózis a nekrotikus területen infarktusos heg Enzimvesztés: LDH, CK Lyukak a membránon: az ionegyensúly teljes felborulása!! foszfolipáz Ca2+ proteázok Ca2+ O2-, H2O2, OH., OONO- sejtmag Kontraktilis rendszer proteolízise

23 Reperfúzió: az anyagcsere gyors helyreállása (?) EKG, ph gyorsan helyreáll (2-3 perc) Ca2+, Na+ szint továbbra is magas Robbanásszerű szabadgyök felszabadulás (reperfúzió 4-7 tetőzik) Károsodott endotél: permeábilis, + reaktív hiperémia is elmaradhat, no-reflow veszélye. Xantin oxidáz Hirtelen nyíló réskapcsolatok: halálszignált is továbbítják a szomszéd sejtbe Neutrofil granulociták: szabadgyökforrások! 3 Na+ O2-, H2O2, OH., OONOsejtmag Ca2+ Ca2+ Ca2+ NCX Sejthalált indukáló szignálok átjutása

24 Reperfúziós aritmiák Altatott kutya, 25 perc LAD okklúzió, hirtelen reperfúzió Súlyos aritmiák, nagy mortalitás Emberben, lassabb reperfúzió esetén kevésbé súlyos ES VT VF Reperfúzió

25 Iszkémia/reperfúzió együttes következményei Sejtpusztulás, infarktusos heg (fibrózis) anatómiai reentry Stunning: ( hibernációval!) ideiglenes, reverzibilis kontraktilitás-csökkenés a reperfundált szövetben, inotrópokra válaszol, csökkent Ca2+ érzékenység? Szívelégtelenség, pitvarfibrilláció Okklúziótól disztálisan szimp. idegek elhalnak β-ar upreguláció heterogén, extrém katekolamin-érzékeny terület, további aritmiák forrása lehet Anatómiai (fix) reentry Inf. heg

26 I/R károsodás megelőzési lehetőségei 1. Gyógyszeres megelőzés: szívfunkció javítása, koleszterolszint csökkentése, reperfúzióban antioxidánsok, Ca2+ antagonisták adása 2. A szív saját adaptációs mechanizmusainak kihasználása prekondicionálás posztkondicionálás

27 A prekondicionálás fogalma Ami nem öl meg, erősebbé tesz (Nietzsche) Rövid, szubletális iszkémia/reperfúziós periódusok védetté (prekodicionálttá) teszik a szívet az ismételten fellépő, de immáron hosszabb iszkémia/reperfúziós inzultus káros következményeivel szemben A jelenség 1986 óta ismert (Murry et al.). Klasszikus (iszkémiás) prekondicionálás protokoll: I R I R 5 min 20 min 5 min 20 min Prekondicionálás Teszt iszkémia 25 min Reperfúzió

28 Antiaritmiás hatás in vivo kutyában Kontroll ES VT VF Prekondicionált ES 5 10 VT 15 VF Túlélés! Okklúzió időtartama (min) REPERFÚZIÓ

29 A prekondicionálás: védelem Iszkémia/reperfúzió okozta aritmiákkal szemben I/R okozta sejtpusztulással szemben (késlelteti) Iszkémia okozta szívfunkcióromlás, ST eleváció, I/R okozta stunning ellen A védőhatás időtartama: korai fázis: PC inger után 1-2 óráig érvényes (szignalizációs események) késői fázis: PC inger után óráig ismét van védő hatás (génszintű változások)

30 A prekondicionálás mechanizmusa Prekondicionáló inger: klasszikus PC-ben iszkémia, de lehet szívingerlés, hő/hideg, fizikai aktivitás O2 igény/o2 ellátás arány eltolása szükséges. I R I R 5 min 20 min 5 min 20 min Teszt iszkémia Reperfúzió 25 min Effektor: Trigger : Mediátor: NHE, NCX, L-típ. Ca2+ csat. adenozin másodlagos hírvivők (Ca2+) szarkolemmális KATP csat. bradikinin endogén opiátok NO szabadgyökök PKC, ERK, MAPK, Akt kinázok mit. KATP csatorna réskapcsolatok, mitokondrium O2 felhasználás ATP vesztés, savasodás Ca2+, Na+ túltelítődés Jobb ingerületvezetés

31 A prekondicionálás csökkenti a réskapcsolatok záródását teszt iszkémiában ES száma/perc Kontroll PC Szöveti ellenállás Zárt GJ Nyitott GJ Fáziskésés Nyitott GJ Zárt GJ Idő (perc)

32 A prekondicionálás klinikai vonatkozásai Jelen: megléte emberben is igazolt PTCA koronáriatágítás infarktus után szívműtét: szív megállítása előtt több rövid aortalefogás életmód: fizikai aktivitás prekondicionál Jövő: farmakológiai prekondicionálás a szívinfarktus által veszélyezetett embereknél, leutánozva a klasszikus prekondicionálás szignalizációját mechanizmus teljes, pontos ismeretét igényli

33 Posztkondicionálás Lassabb, fokozatosabb reperfúzió csökkenti a reperfúziós aritmiákat és stunning mértékét, gyorsítja a szívfunkció helyreállását, ill. csökkenti a reperfúzió okozta sejtpusztulást (de nem befolyásolja az iszkémia következményeit). Posztkondicionálás protokoll: Iszkémia I-R Reperfúzió régi-új felfedezés, prekondicionáláshoz hasonló háttérmechanizmusok, pl. adenozin Klinikai alkalmazás: könnyebb, kézenfekvőbb mint a prekondicionálásé PTCA akut infarktus utáni trombolízis

34 K ö s z ö n ö m a f i g y e l m e t!