Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N- heterociklusok, valamint modellvegyületeik körében

Átírás

1 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N- heterociklusok, valamint modellvegyületeik körében doktori (PhD) értekezés Kiss Attila Debreceni Egyetem Debrecen, 2005.

2 Ezen értekezést a Debreceni Egyetem TTK Kémia Doktori Iskola Természetes eredetű heterociklusok című K/6 programja keretében készítettem a Debreceni Egyetem TTK doktori (PhD) fokozatának elnyerése céljából. Debrecen, Kiss Attila jelölt Tanúsítom, hogy Kiss Attila doktorjelölt között a fent megnevezett Doktori Iskola K/6 programjának keretében irányításommal végezte munkáját. Az értekezésben foglalt eredményekhez a jelölt önálló alkotó tevékenységével meghatározóan hozzájárult. Az értekezés elfogadását javasolom. Debrecen, Dr. Patonay Tamás egyetemi tanár témavezető

3 Aki tanul, de nem gondolkodik, elveszett ember. Aki gondolkodik, de nem tanul, nagy veszélyben van. Konfuciusz

4 Köszönetemet fejezem ki Elsőként témavezetőmnek, Dr. Patonay Tamás egyetemi tanárnak szeretnék köszönetet mondani, hiszen munkámat mindvégig irányította, értékes útmutatásaival segítette. Köszönettel tartozom továbbá azért, hogy dolgozatom összeállításában a segítségemre volt. Végül köszönettel tartozom barátságáért. Köszönet illeti Dr. Antus Sándor tanszékvezető egyetemi tanárt, hogy lehetőséget biztosított doktori munkámnak a Szerves Kémiai Tanszéken való elvégzésére. Köszönettel tartozom Dr. Szilágyi László egyetemi tanárnak és munkatársainak, Dr. Batta Gyulának és Dr. Kövér Katalin tudományos főmunkatársnak az NMR vizsgálatokhoz nyújtott segítségükért. Külön szeretnék köszönetet mondani Dr. Bányai István egyetemi tanárnak, hogy bevezetett az alkalmazható NMR mérések rejtelmeibe. Külön kösznet illeti továbbá Dr. Dinya Zoltán egyetemi docenst és Dr. Jekő Józsefet, akiknek nemcsak barátságukat, de a szerves analitikába történő beavatást is köszönöm. Köszönöm továbbá Tréfás Györgynének és Madarász Anitának a rengeteg IR mérés mellett a sok finom kávét és teát. Ezúton szeretnék köszönetet modani közvetlen munkatársaimnak, az E-302-es labor minden volt és jelenlegi tagjának különös tekintettel Rimán Éva vegyésztechnikusra, köszönet a barátságukért és segítségért, amit kaptam tőlük. Baráti és meleg köszönet illeti minden barátomat és közeli ismerősömet, akikkel együtt indultunk el a nagybetűs Élet rögös útján, hiszen nélkülük nem lettem volna az, aki vagyok. És végül, de nem utolsó sorban családomnak szeretnék köszönetet mondani, hiszen az ő áldozatvállalásaik nélkül ez a dolgozat nem készülhetett volna el. Köszönöm a bíztató szavakat, a sok-sok türelmet és megértést.

5 Tartalomjegyzék Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Tartalomjegyzék 1. Bevezetés oldal 2. Dioxiránok...3. oldal 2.1. Előállítás és tulajdonságok oldal 2.2. Dioxiránok szintetikus alkalmazásai oldal 3. Enantioszelektív oxidációs módszerek oldal 3.1. Fém(ion)tartalmú oxidáló rendszerek oldal 3.2. Fém(ion)t nem tartalmazó oxidáló rendszerek oldal Fém(ion)t nem tartalmazó nukleofil oxidáló rendszerek oldal Fém(ion)t nem tartalmazó elektrofil oxidáló rendszerek oldal 4. α,β-telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása oldal 4.1. α,β-telítetlen ketonok szintézise és nem enantioszelektív epoxidálása oldal Auronok előállítása és oxidációja oldal Hidroxikalkonok és szubsztituált kromonok epoxidálása oldal Sztiril-kromonok és szintézisük oldal 5. α-hidroxi-ketonok előállítása oldal 5.1. Nem enantioszelektív eljárások oldal 5.2. Királis, nem racém α-hidroxi-ketonokelőállítása oldal 6. Saját vizsgálatok oldal 6.1. Kromon oxidációja DMD-vel illetve DMD/Jacobsen rendszerrel oldal 6.2. Auron epoxidálása különböző oxidálószerekkel oldal Sztiril-kromonok szintézise, regio- és sztereoszelektív epoxidálása oldal 6.4. Enolacetátok előállítása és oxidációs reakcióik oldal Enolacetátok szintézise oldal Enolacetátok oxidációja oldal Az 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (82b) reakcióinak vizsgálata oldal i. oldal

6 Tartalomjegyzék Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Királis, nem-racém α-hidroxi- és α-acetoxi-ketonok szintézise enolacetátok enantioszelektív epoxidálásával oldal Mechanizmus javaslat oldal 6.5. Nitrogénen szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolonok és enolacetátjaik előállítása és oxidációja oldal Szubsztrátok előállítása oldal N,-diacetil-kinolonok epoxidálása és átalakításai oldal Alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok szintézise és oxidációja oldal Acetil-4-acetoxi-2-aril-1,2-dihidrokinolinok enantioszelektív epoxidálása oldal 7. Összefoglalás oldal 8. Summary...Page Kísérleti rész oldal 10. Irodalomjegyzék oldal ii. oldal

7 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Bevezetés 1. Bevezetés Az oxidációs reakciók a preparatív szerves kémia egyik legnagyobb területét jelentik, ennek megfelelően igen nagy kapcsolódó irodalmak száma is [1a,b]. Mind az alapkutatásban, mind az iparban széles körben alkalmazott és nagyon változatos módszereket felvonultató tudományterület ez. Doktori dolgozatomnak ezáltal nem lehet témája ennek a területnek az összefoglalása, sokkal inkább néhány, az általam vizsgált területhez szorosan kapcsolódó munka bemutatása és annak esetleges alkalmazhatósága, kiterjeszthetősége egyéb kémiai rendszerekre. Napjainkban rohamosan fejlődik az optikailag tiszta vegyületek előállítása és tulajdonságainak vizsgálata, hiszen az egyes sztereoizomerek azonos kémiai szerkezetük mellett igen változatos és eltérő tulajdonságokat vonultatnak fel. Munkám során olyan oxidációs módszereket kívántam alkalmazni, illeve továbbfejleszteni, amelyek valamilyen szelektivitást felhasználva eredményeznek optikailag tiszta vagy valamelyik izomerben feldúsult vegyületeket. A benzokondenzált oxigén és nitrogén tartalmú heterociklusokról és azok biológiai hatásairól számtalan ismeret áll rendelkezésre [2]. Közöttük számos természetben előforduló származék vagy annak biológiai hatás miatt fontos (fél)szintetikus analógja található, ezek néhány jellemző képviselőjét mutatja be az 1. ábra. Munkám során feladatom az öt- és hattagú benzo(hetera)ciklanonok gyűrűinek szelektív oxidációja és a gyűrűs éter felnyitásával azok szubsztitúciója volt. Az 1. ábrán bemutatott vegyületek mindegyike magában hordozza valamelyik, általam vizsgált vegyület alapvázát. Célom volt olyan diasztereoszelektív vagy enantioszelektív epoxidálási módszer kidolgozása, amely segítségével α-helyzetben szubsztituált ketonokhoz lehet jutni, királis, nemracém epoxidokhoz. 1. oldal

8 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Bevezetés H H CH 3 H R 1 H H H szilibin (májvédõ) H R 2 R 1 =R 2 =H: sulfuretin R 1 =H; R 2 =H: maritimetin R 1 =H; R 2 =CH 3 : leptosidin R 1 =H; R 2 =H: auresidin (virágok színanyagai) H H 3 C H Calanolid-A, B (HIV-ellenes) N R R=CH 3 : japonin R=H: edulin (alkaloidok) H 3 C CH 3 H R H R=CH 3 : hormathamnion (leukémia ellenes) R=H: 6-dezmetoxihormathamnion (citotoxikus) (számos, 3-sztiril származék HRV-ellenes) N graveolin (alkaloid) H H H H H Ac H H H H H Rutin (P-vitamin) H H Kapurimycin A3 (tumorellenes antibiotikum) NC N H steochin, Ipriflavon (csontritkulás gátló) Lemakalim (kálium csatorna aktivátor) 1. ábra. Néhány jellemző természetes benzokondenzált - vagy N-heterociklus 2. oldal2

9 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Bevezetés X X X X ( ) n ( ) n ( )n + ( ) n Q Q Q H X: CH 2,, NAc, Q: Ac n: 5,6 R 1 R 2 R 1 R 2 R 1 R 2 H Nu R 1 vagy R 1 R 2 = benzo(hetera)ciklanon egység 2. ábra. Általános séma A vizsgált vegyületcsaládok esetén, valamint az epoxid gyűrű felnyitásával célom volt ezeknek a vegyületeknek a kémiai tulajdonságainak, reaktivitásának megismerése (2. ábra). Az epoxidgyűrű kialakítása kiterjedten használtam a dioxirános oxidációt, amit tanszékünkön az elmúlt 15 évben kiterjedten vizsgáltak. Ezt a szubsztrát jellegétől függően más módszerekkel is kiegészítettem. 2. Dioxiránok 2.1. Előállítás és tulajdonságok A legelső ismert közlemény 1899-ből származik, amikor Baeyer és Villiger [3] a menthon (1) 4 laktonná alakulása során feltételezték egy dioxirán intermedier (3) jelenlétét. + HS 2 H ábra 3. oldal

10 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Dioxiránok A dioxiránok felfedezését követően rengeteg közlemény jelent és mind a mai napig is jelenik meg, a legfontosabb összefoglaló közleményekben részletesen olvashatunk azok fizikai és kémiai sajátságaikról [4]. Az első dioxirán előállítási módszer 1972-ből származik Talbott és Thompson [5] szabadalmának köszönhetően. Szerzők perfluordimetildioxiránt (7) és (klórdifluormetil)-(trifluormetil)dioxiránt állítottak elő, állításukat UV, IR, 19 FNMR és MS adatokkal támasztották alá. Megjegyzik továbbá, hogy a szilárd dioxirán nem stabil és robbanásveszélyes. A dioxiránokat az 5 prekurzor dialkoxidokból állították elő fluoros oxidációval, majd a dioxiránokat alacsony hőmérsékletű gázkromatográfiával (GC) izolálták. F 3 C - Li + F 3 C C + F 2 F 3 C - Li + F 3 C ábra Lovas és munkatársai [6] az etén és ózon reakciójában mikrohullámú spektroszkópiás vizsgálatokkal és fotoionizációs tömegspektrometriával igazolták a dioxirán jelenlétét, továbbá megállapították az egyes kötéstávolságokat és más fizikai-kémiai jellemzőket. Chapman és Hess [7] a diazo vegyületek fotooxidációja során képződő dioxiránt IR spektroszkópiával mutatták ki. Ehhez hasonló területen dolgozotak Dunkin és munkatársai [8,9], akik kimutatták, hogy fotoionizációs folyamatok során az általuk vizsgált diazo rendszerek oxidációját követően dioxiránok is képződnek, amit IR spektroszkópiásan igazoltak. Scaiano [10], Sander [11] és munkatársaik dioxiránok difenil-karbénből történő képződését igazolták UV és IR spektroszkópiával. Sander előállított továbbá különböző fluorozott és klórozott dioxiránokat is, amelyeket az IR spektrumban jelenlévő szén-halogén abszorpciós sávok alapján igazolt. Shevlin, McKee és munkatársaik [12] munkájukban ívkisűlés generálta szén atomok tetrafluor-metánnal való reakcióját vizsgálták oxigén jelenlétében. Azt várták, hogy a képződő olefint az oxidáló szer sztereospecifikusan fogja epoxidálni. Megállapították, 4. oldal4

11 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Dioxiránok hogy az ab initio számításaikkal összhangban a difluor-dioxirán stabilabb, mint az izomer karbonil-oxid, amely gyűrűzárása epoxidokká gyors folyamat. Az eddig felsorolt közleményekben a dioxiránokat kimutatták, de preparatív célra alkalmas mennyiségben való elkülönítésükre nem került sor. A dioxiránok előállítása Montgomery [13] 1974-es észleléséig nyúlik vissza, aki leírta, hogy egyes ketonok jelenlétében a monoperoxikénsav (másnéven Caro-sav) gyorsabban bomlik. Ezek a megfigyelések arra a következtetésre vezették, hogy a keton és a monoperoxiszulfát-anion egy adduktot képez, amely nem más, mint a Baeyer-Villiger reakcióban [3] szereplő Criegee -féle köztitermék (10), amely tovább alakul a megfelelő 7, 13 dioxirán és szulfát-anion képződése mellett. R R R R + - S H H S R R + 2- S 4 7,13a,b 7 13a 13b R CF 3 Me Et R R - S ábra Bár a dioxiránok jelenléte nem volt kétséges, Montgomery nem jegyezte meg, hogy az oxidációt a dioxiránok végezték volna. Az általa alkalmazott reakciók bázikus közegben játszódtak le, szemben a Baeyer-Villiger reakcióban alkalmazott savas közeggel. A következő fejezet a dioxiránok kutatásában egyértelműen Edwards, Curci és munkatársaik nevéhez köthető [14]. Kinetikus és 18 -jelzéses technikák kombinálásával igazolták a dioxiránok jelenlétét a keton/karoát rendszerekben. Igazolták továbbá, hogy ez az intermedier egy nagyon erőteljes oxidálószer. Az oxidációkat enyhén bázikus (ph=7,5) vizes közegben végezték. Magasabb ph tartományban az oxidációs termékek hozama csökkent. Ennek oka a karoát-anion 5. oldal

12 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Dioxiránok nagyobb koncentrációja, ami reagál a dioxiránnal és oxigén képződés mellett elbontja azt. Ezt a feltevést igazolták 18 technikával. Edwards és munkatársai [14c] felfedezték továbbá, hogy perecetsav/aceton rendszerben egy új oxidálószer, dimetil-dioxirán képződik. A szerzők számos kísérletet végeztek a dioxirán tulajdonságainak vizsgálata céljából, így néhány policiklusos aromás vegyületet alakítottak át megfelelő oxidokká. A dioxiránok felfedezése új fejezetet nyitott a peroxidkémia területén. Edwards és munkatársai [14a] további jelentős megállapítást tettek, amikor feltételezték, hogy a 14 Baeyer-Villiger típusú termékek képződése sokkal inkább a 11 dianionnak tulajdonítható, mint az epoxidnak. R R + - S 2 - S 2-4 R R ábra Ezt úgy igazolták, hogy jelzett oxigént tartalmazó karoátot használva a jelzett oxigén csak az észter oxigénben volt megtalálható. Edwards és munkatársai vizsgálatainak eredményeként a rendelkezésünkre áll egy in situ módszer dioxiránok előállítására, amiket -transzfer reakciókban alkalmazhatunk. Fázistranszfer katalizátorok alkalmazásával a vizes közegben előállított dioxiránokkal a vízben nem oldódó olefinek is oxidálhatóvá válnak. Ennek a reakciónak a sztereospecificitását és regioszelektivitását Curci és munkatársai [14d] vizsgálták részletesen. Azt találták, hogy dioxiránokkal a persavakhoz hasonló sztereospecificitással lehet oxidálni. Murray [4], Adam [15] és munkatársaik közleményeikben a dioxiránok spektroszkópiai adatait és számos, a dioxiránokkal kapcsolatos számítások eredményeit foglalják össze. Adam és csoportjának tulajdonítható, és gyakorlati szempontból talán a legértékesebb munkák közé tartozik az a publikáció, amelyben a szerzők közlik a dioxiránok előállításának egy egyszerű, laboratóriumi körülmények között megvalósítható módját [16]. Ennek egyszerűsített változata látható a 7. ábrán. 6. oldal6

13 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Dioxiránok Karoát Jegesvíz Aceton/víz NaHC 3 Vákuum ( kpa) Szárazjég/EtH 7. ábra. Dimetildioxirán-oldat előállítására szolgáló készülék A dimetildioxiránt (13a) (DMD) aceton és karoát kontrollált ph-n való reakciójával állítjuk elő: CH 3 CCH 3 + KHS 3 H 2, NaHC 3 ph~7, C 8a ábra 13a Kézenfekvő volt, hogy a kémikusok preparálni szerették volna a dioxiránokat az oldatból. A végzett kutatások arra vezettek [16-19], hogy a dioxiránokat a megfelelő kiindulási anyagként szolgáló keton 0,08-0,12M oldataként használják. A dioxirán oldatban viszonylag stabil, néhány hétig mélyhűtőben tárolható Dioxiránok szintetikus alkalmazásai A dioxiránnal végzett reakciók három nagy csoportba sorolhatók, úgymint telítetlen rendszerek epoxidálása, C-H beékelődési reakciók és heteroatom oxidációk. (9. ábra). 7. oldal

14 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Dioxiránok N + - Cl - RN 2 R 3 P= R 1 R 2 1 C R 8 7 RSR RS 2 R RH R 3 SiH ArCH 9. ábra. Dioxiránok szintetikus alkalmazhatósága Az alkének dioxiránokkal végzett oxidációja terjedelmes szintetikus szerves kémiai fejezet, amelybe részletesebb betekintést kaphatunk az Adam és munkatársai [20] által összeállított könyvfejezetben. Az alkének [20] (1. átalakítás), policiklusos aromás szénhidrogének [21] (2. átalakítás), allének [22] (3. átalakítás), enol származékok [23] (4. átalakítás) és az α,β-telítetlen ketonok [24] (5. átalakítás) esetében beszélünk epoxidálásról. A dioxiránok reakcióira vonatkozóan egy szép munka származik Hofland, Steinberg és de Boer tollából, akik 16 ciklopropilidén származékokat alakítottak át jó hozammal 17 oxaspiro-pentánokká [25]. A szerzők megállapítják továbbá, hogy az alkének a megfelelő epoxidokká gyors, magas hozamú reakciókban alakíthatók át [19, 25, 26]. R R + 16 R 13a 17 R 10. ábra 8. oldal8

15 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Dioxiránok Ez a reakció sztereospecifikus, a kettős kötés szubsztituensei relatív konfigurációjának megőrződésével járó folyamat. Egy másik példa erre Crandall és munkatársai munkája [22a], akik alléneket dioxirán-oldat alkalmazásával oxidáltak. A reakciók második csoportjában a dioxiránok egyik oxigénatomja egy X-H σ-kötésbe ékelődik be. Míg alkánok [27, 28] (6. átalakítás) és aldehidek [17a, 29] (7. átalakítás) esetében C-H beékelődésről beszélhetünk, addig szilánok esetén [30] (8. átalakítás) Si- H beékelődés történik. A legmeglepőbb kémiát a telített szénhidrogének oxidációja mutat [14f, 27], pl. a cisz-1,2-dimetilciklohexán cisz-1,2-dimetilciklohexán-1-ollá alakítható. Néhány észrevétel azt mutatja, hogy ezek a reakciók nem gyökös mechanizmusúak. Deuterált szénhidrogénekkel végzett reakciók primer kinetikus izotóphatását meghatározva megállapították, hogy az átmeneti állapotban a szénhidrogén kötés nem hasad fel teljesen. Ez egy olyan mechanizmus létét feltételezi, amikor a dioxirán egy oxigén atomja beékelődik a szén-hidrogén kötésbe. Egy másik jelentős példa Murray [32] munkája, amely szintén illusztrálja a dioxiránoldat jó alkalmazhatóságát olyan rektánsok esetén, amelyek érzékenyek savra vagy lúgra. Murray mintegy 97 vegyület vagy vegyületcsalád esetén összefoglalja, hogy milyen terméke(ke)t állítottak elő izolált dioxiránokkal, illetve hasznos megjegyzéseket tesz ezzel kapcsolatban. Általános áttekintés céljából, ha képet akarunk kapni a dioxirános oxidáció alkalmazhatóságáról, igen hasznosnak bizonyulnak ezek a munkák [24-26, 31, 33, 34]. A heteroatom oxidációk területén a dioxiránok a szulfidokat szulfoxidokká és/vagy szulfonokká [35] (9. átalakítás) oxidálják. Kéntartalmú vegyületek vizsgálatára már korai példák vannak, mert a dioxirán tartalmat úgy határozták meg, hogy reagáltatták tioanizollal. A képződő szulfoxidot standard segítségével, gázkromatográfiával határozták meg [35b]. Adam és munkatársai [36] munkájukban tiantrén-5-oxidot (18) oxidáltak, és rámutattak a szulfid-szulfoxid illetve szulfoxid-szulfon reakciók közötti különbségekre. Ezzel a módszerrel meghatározták és mind kísérletileg, mind pedig kvantummechanikai számításokkal bizonyították a dioxirán elektrofil/nukleofil karakterét (11. ábra). 9. oldal

16 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Dioxiránok S S ábra Nitrogén tartalmú vegyületek között dimetildioxirán oldattal a primer aminokat nitrovegyületeké [33, 37, 38] (10. átalakítás) gyorsan, majdnem teljesen kvantitatív reakcióban lehet átalakítani. Ezeket a reakciókat Murray és munkatársai kiterjesztették a vegyületek széles skálájára. Szekunder aminokat dioxirános oxidációval általában a megfelelő hidroxil-aminokká lehet átalakítani. Abban az esetben, ha ekvimolárisnál nagyobb mennyiségű dioxiránt használunk, nitroxidok állíthatók elő [31a], amely a létező módszerek között a leghatékonyabb. A 19 tercier aminok a 20 amin-oxidokká alakíthatók, ugyanakkor a dioxirán-felesleg hatására 21 intermedieren keresztül visszakapható az amin. Ilyen módon a más úton nyert amin-oxidok aminokká alakíthatók dimetildioxiránnal (12. ábra). 13a + R 3 N R 3 N a R3 N + - R 3 N ábra Az azo vegyületeket azoxidokká [33] (13. átalakítás) lehet alakítani dioxirános oxidációval, az iminek karbonil és nitro vegyületekké alakíthatók oxaziridineken keresztül [39]. Végül a klorid-ionokat hipoklorit-ionokká [40] (11. átalakítás), a foszfinokat foszfinoxidokká [41] (12. átalakítás) oxidálhatjuk dioxiránok segítségével. Adam és szerzőtársai [16] részletesen tárgyalják a dioxirános oxidációk mechanizmusát is. A reakciók az ún. pillangó átmeneti állapoton keresztül játszódnak le. Az átmeneti állapotban létező adduktot értelmezhetjük semleges (A), gyökös (B) vagy dipoláris (C) specieszként egyaránt: 10. oldal10

17 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Dioxiránok 13a' 13a C a'' C + - B A C 13. ábra. Pillangó átmeneti állapot Az A és B specieszek a peroxid kötés homolitikus hasadásával értelmezhetők, amely termikus aktiválás hatására következik be. A két átmeneti állapotot az különbözteti meg egymástól, hogy míg az A esetben koncertikus folyamatról beszélhetünk, addig a B átmeneti állapotra az 1,3-biradikális állapot jellemző. A C átmeneti állapotot a peroxid kötés heterolitikus hasadását kővetően 1,3-dipoláris jelleggel értelmezhetjük. Ennek az igazolását, illetve számos egyéb fotokémiai tulajdonságát foglalták össze orosz kutatók [42]. Ezeknek a mechanisztikus alternatív folyamatoknak a létezését nehéz kísérletileg igazolni. A biradikális formának nagyobb a létjogosultsága, mint az ambifil jellegnek, tekintettel arra, hogy mind elektronban gazdag, mind pedig elektronhiányos rendszereket oxidálni lehet dioxiránokkal. Adam és szerzőtársai [16] táblázatosan összefoglalták az in situ előállított dioxiránnal és az izolált a dioxiránnal végzett reakciók közötti különbséget. Abban az esetben, ha a szubsztrát és a termék nem érzékeny a hidrolitikus körülményekre, akkor in situ is elvégezhető az oxidáció. Ilyen esetekben ketonforrásként aceton helyett 2-butanont alkalmazva in situ előállítható az etil-metil-dioxirán, > 1mólos koncentrációban. Kiderül továbbá, hagy a metil-(trifluormetil)-dioxirán legalább ezerszer reaktívabb a DMD-nél [16]. A dioxiránokkal oxidálható olefinek reaktivitása a következő képpen alakul: ED-C=C- > -C=C- > EA-C=C-, ahol ED elektron donor, EA pedig elektron akceptor csoportot jelöl. A szubsztituáltságra vonatkozóan a következő a sorrend: a Izoláltnak nevezzük a fentebbi módszerrel előállított dioxirán-oldatokat. 11. oldal

18 Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Dioxiránok R 2 C=CR 2 > R 2 C=CHR > R 2 C=CH 2 > RHC=CHR > RHC=CH 2. A pillangó átmeneti állapot alapján könnyen értelmezhető, hogy a cisz-alkének gyorsabban reagálnak, mint a transz-alkének. A kemoszelektivitás tekintetében leggyorsabban reagálnak a heteroatomok (S, N, P), majd az alkének következnek, ezt követően alkohol > aldehid > alkán > aromás, alkin a sorrend. A reakciók sztereoszelektivitásának tekintetében elmondhatjuk, hogy az oxidáció során megmarad az eredeti konfiugráció az epoxidálás és a beékelődési reakciók során is. Általában elmondható, hogy a diasztereoszelektivitás általában alacsony, de ha nagy térkitöltésű csoportok vannak jelen, akár 100%-os diasztereoszelektivitás is elérhető. A dioxirános oxidációk regioszelektivitását jellemzően az elektronikus hatások határozzák meg. Ezt jól szemlélteti az az elektronban gazdag 6,7 kettőskötés 100%-os regioszelektív epoxidálása az elektronban szegényebb 2,3 kettőskötéssel szemben (14. ábra) [43]. R CMe 13a aceton R CMe 14. ábra 12. oldal12

19 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 3. Enantioszelektív oxidációs módszerek A dioxiránok alkalmazásának egyik sokat kutatott területe az enantioszelektív változatok kidolgozása. Erre vonatkozóan napjainkban is egyre több közlemény lát napvilágot, hiszen egy enantioszelektív oxidatív eljárás igen étrékes szintetikus módszer. A királis, nem-racém epoxidok előállításaira alkalmazható stratégiákat az alábbiak szerint osztályozhatjuk [44]. Királis, nem-racém kiindulási anyagok módosítása Nem-enzimatikus aszimmetriás epoxidálás Enzimatikus aszimmetriás epoxidálás Nem-enzimatikus kinetikus rezolválás Enzimatikus kinetikus rezolválás Kromatográfiás rezolválás Rezolválás zárványvegyületek képzésével Az aszimmetrikus oxidációs módszereket pedig több szempont szerint, így a tiszta enantiomereket adó folyamatok jellege alapján, oxidáns szerkezete alapján, oxidáns mennyisége szerint lehet csoportosítani. Az oxidáns szerkezete alapján két nagy csoportról beszélhetünk, fém(ion)tartalmú oxidáló rendszerekről és fém(ion)t nem tartalmazó oxidáló rendszerekről. Az alábbiakban ez utóbbi szerint tárgyalom a módszereket Fém(ion)tartalmú oxidáló rendszerek A fémtartalmú reagenseket alkalmazó módszereket Schurig és Betschinger [44] kiválóan foglalják össze, emellett bemutatják munkájukban a racém alifás oxiránok fémkatalizálta kinetikus rezolválását is. Ugyanebben a munkában a racém oxiránok királis gázkromatográfiás karakterizálását is megtaláljuk. 13. oldal

20 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében A 80-as évek elején Katsuki és Sharpless allil-alkoholok enantioszelektív epoxidálására dolgoztak ki eljárást [45], amely során titán(iv) izopropilát jelenlétében terc-butilhidroperoxidokkal oxidáltak aszimmetriásan. Az oxidáció során 70-90%-os kémiai hozamok mellett, 90%-os és afeletti optikai hozamok érhetők el. A reakció során a kiralitás forrása a dietil-tartarát, amely a titán-vegyülettel komplex vegyületet képez [46] és ez a vegyület végzi szelektív epoxidálást. A módszert tovább fejlesztve a szerzők a korábbi, sztöchiometrikus korszerűsítése céljából a katalitikus változatot is kidolgozták, ahol hasonló kémiai és optikai hozamok érhetők el 5 mól% katalizátor mellett is [47] (15. ábra). R 1 R 3 R 2 H tbuh/det Ti(iPr) 4 /CH 2 Cl 2 R 1 R DET: D vagy L-dietil-tartarát R 2 H 15. ábra A módszer elsődlegesen allil-alkoholok esetén alkalmazható, érzékeny a jelenlévő aszimmetriás szénatomok konfigurációjára, a sztérikus gátra, illetve instabil epoxialkoholok esetén csökken vagy teljesen elvész az enantioszelektivitás. A módszernek vannak továbbfejlesztett változatai, ahol azonban drámai különbségek nem érhetők el [48]. Egy másik, átmenetifémet tartalmazó és enantioszelektív epoxidálást biztosító reagens család a királis oxoperoxomolibdén(vi) reagensek. Az első közlemény 1979-ben jelent meg, amikor Kagan és munkatársai [49] egy közepes optikai hozamú (5-35% e.e.) módszert jelentettek. A kiralitás forrása az (S)-tejsav-N,N-dimetilamid, amelyben az oxigének koordinálódnak a fématomhoz és így létrehoznak egy aszimmetriacentrummal rendelkező oxidáló szert (16. ábra). 14. oldal14

21 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Me C N Mo H C H Me 26 Me 16. ábra A módszert tovább fejlesztve a ligandum optimálásával elérhető a 90%-os enantiomerfelesleg is ben egy érdekes gyakorlati alkalmazás látott napvilágot Krohn és munkatársai tollából [50], akik ezt a módszert alkalmazva biológiailag aktív antraciklinon-glikozidokat állítottak elő magas (73%) e.e.-vel. Az egyik legnagyobb oxidálószer családot jelentik azok az aszimmetriás epoxidálások, amelyekben királis porfirin-fém(iii) komplexeket alkalmaznak. Az első munkák Groves és munkatársai [51] nevéhez fűződnek, és ez azóta is forró terület. Ennek egyik oka, hogy a Fe(III)-porfirin komplexek modellként szolgálnak a citokróm P-450 hem-tartalmú proteinekre. Ez a módszer egy katalitikus eljárás, amely során sztöchiometrikus mennyiségű oxigénforrással (amely lehet ArI, Cl -, S 5 2-, RH, H 2 2, stb) és katalizátorral dolgozunk. Az oxidáló speciesz a fém(v)-oxo komplex. A módszer általános sémáját mutatja be a 17. ábra. C C C C M ox. M M 17. ábra A módszer másik előnye, hogy a központi fémion változtatásával tovább hangolható a módszer optikai hozama, illetve kiterjeszthetősége. Az aszimmetriás epoxidálások során a királis fém(iii)salen komplexek alkalmazása talán az egyik legszélesebb körben alkalmazott módszer. Az első közlemény, amely a 15. oldal

22 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében racém változatot mutatja be, 1986-ban jelent meg [52]. Ennek a katalitikus enantioszelektív epoxidálási módszernek a kidolgozása Eric N. Jacobsen [53] és T. Katsuki [54] neveihez fűződik. Jacobsen az elsők között használta ezt a módszert munkája során átmenetifém-porfirin és -salen komplexeket alkalmazva az aszimmetria bevitelére. xigénforrásként sokféle vegyület alkalmas, ami az eljárást szintén előnyhöz juttatja más módszerekkel szemben ezt. A Jacobsen-Katsuki epoxidálás jellemzője, hogy a cisz-alkének jóval nagyobb enantioszelektivitást mutatnak, mint a transz-izomereik. A mangán(iii)-salen komplexeket a szakirodalom Jacobsenkatalizátorként emlegeti, a továbbiakban így fogok hivatkozni rá. A Jacobsen-katalizátorok enantioszelektív oxidációk során való alkalmazását Katsuki nevéhez szintén köthetjük, az ő munkája is igen jelentős ezen a területen. Jellemző különbség, hogy amíg Jacobsen elsősorban a szubsztrátumok körének kiszélesítésére az alkalmazhatóságra koncentrált, addig Katsuki és csoportja figyelme a katalizátorok fejlesztésére irányult. Katsuki [54] összefoglalójában különböző mangán, vas, króm vegyületek által szolgáltatott optikai hozamokat hasonlítja össze a mangán(iii)salen típusú katalizátorokkal szemben. Nagyszámú vegyületcsaládon kipróbált módszereket mutat be; az igen csekély, néhány százalékos optikai hozamtól a 100%-ig mindenféle reakció megtalálható. Kiterjedt mechanizmus vizsgálatokat is találhatunk a közleményben, amely nemcsak az epoxid képzés aszimmetrikus lehetőségeit, hanem az aszimmetrikus aziridin gyűrű kiépítésére alkalmas módszereket is összefoglalja. A mangán(iii)-salen katalizátorokkal végzett enantioszelektív epoxidálás katalitikus ciklusát a 18. ábra mutatja. 16. oldal16

23 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében X= oxigénforrás X R R * * * * N N N N R 2 Mn R 2 R 2 Mn R 2 Cl Cl R 27 1 R 1 28 R 1 R 1 Ph * Ph * 30 Ph 29 Ph X=: PhI, NaCl, DMD (13a), mcpba, H 2 2 (NH 2 )C H 2 2, Na 2 C 3 1,5H 2 2, xone R 18. ábra A mangán(v)oxo komplexxel végzett oxidációs reakciók mechanizmusa részleteiben még nem tisztázott, az irodalomban úgy a koncertikus mechanizmus, mint a gyökös, vagy éppen a négytagú, mangán-oxigén kötést tartalmazó négytagú gyűrűs intermediert feltételező mechanizmus létezik [55] (19. ábra). R 1 Mn v R 2 Mn R 1 R 1 Mn R 2 R 2 rotáció R 1 cisz R 1 R 2 R 2 transz koncertikus mechanizmus "stepwise", gyökös mechanzmus R 1 Mn R 2 R 1 cisz R 2 manganooxetán intermedieren keresztül 19. ábra. Az oxidáció feltételezett mechanizmusai A módszer gyakorlati szempontból egyik legjelentősebb alkalmazása a HIV-ellenes Indinavir szintézise során használt enantioszelektív epoxidálási lépés, amely során 2,3- epoxiindán állítható elő nagy (96%) optikai hozammal [53b]. Egy másik, fémet tartalmazó katalizátor rendszer a királis platina(ii)difoszfin komplexek területe. Ez szintén katalitikus eljárás, amely során egy peroxo- 17. oldal

24 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében intermedieren keresztül jutunk el az egyik enantiomerben dúsult epoxid végtermékhez. A módszer viszonylag gyenge, 40%-os e.e.-t mutat [56] Fém(ion)t nem tartalmazó oxidáló rendszerek Azon oxidálási módszereket, amelyek során nem alkalmazunk fémtartalmú vegyületet az aszimmetriacentrum kialakítása során, többféleképpen lehet osztályozni, talán az egyik legkönyebben áttekinthető az oxidálószer elektronhoz való affinitása alapján történő csoportosítás. Nukleofil oxidálószerek o o Weitz-Scheffer-oxidációk királis ammóniumsó (Wynberg) vagy poli(aminosav) (Juliá) jelenlétében vagy ciklodextrinek, mint királis mátrixok jelenlétében Királis borátokkal végzett oxidációk Elektrofil oxidálószerek o o o o Királis persavak Királis dioxiránok (Curci, Yang, Shi) Királis oxaziridinek (Davis) Királis oxaziridium-sók (Hanquet, Aggarval, Lusinchi) A csoportosítás során, ahol lehetett feltüntettem zárójelben azoknak a kutatóknak a nevét, akik kidolgozták a megfelelő módszereket, hiszen a legtöbb esetben csak névvel jelölve hivatkozzák az eljárásokat Fém(ion)t nem tartalmazó nukleofil oxidáló rendszerek A nukleofil oxidálószerek körében az enantioszelektív Weitz-Scheffer oxidációk katalizátor kontrollált folyamatok. A módszer során bázikus közegben királis fázistranszfer-katalizátorok jelenlétében végezzük az oxidációt. Az egyik leggyakrabban alkalmazott katalizátorcsalád a természetes forrásból elérhető kinkonaalkaloidokból nyert ammóniumsók, amikoris Wynberg oxidációról beszélünk. 18. oldal18

25 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében xigénforrásként leggyakrabban hidroperoxidokat, peroxidokat, hipohalogenideket alkalmaznak [57]. A módszer igen sok ponton hangolható, mind a katalizátor szerkezete, mind az oldószer hatással van az optikai (és kémiai) hozamra, amely 25-75% között mozoghat (20. ábra). Arai és munkatársai [111] kalkonokat oxidáltak, jó kémiai és optikai hozamokat értek el lúgos hidrogén-peroxiddal, 0 C körüli hőmérsékleten, kinkonínium sók jelenlétében és α,β-epoxiszulfonokat szintén sikeresen állítottak elő ezzel a módszerrel [112]. A módszert kiterjesztették aszimmetrikus cuklopropanálási [113] és alkilezési reakciókra [114]. Lygo és munkatársai [115] szintén kinkona alklaloidokból felépített fázistranszfer-katalizátort alkalmaztak α,β-telítetlen ketonok enantioszelektív epoxidálására. Adam és munkatársai vizsgálták különböző flexibilis, illetve rögzített enonok Wynberg-oxidációját mind akirális [116], mind pedig királis, nem-racém [117] hidroperoxidokat alkalmazva oxigénforrásként. Vizsgálták a reakciók mechanizmusát és elemezték az alkáli-hidroxidok fémionjainak, illetve a hidrogén-hidak enantiomerfeleslegre gyakorolt hatását. Az oxidációs rendszert eredményesen alkalmaztuk izoflavon-epoxidok előállítására [118]. H N + Ph H 2 2 /NaH Ph PTC-1 Ph Ph Me Bn Cl - N PTC ábra Másik fontos enantioszelektív epoxidálási módszer az ún. Juliá-epoxidálás [58]. Ennek során lúgos hidrogén-peroxiddal poliaminosavak jelenlétében egy trifázisú rendszerben történik az átalakulás. Bentley és munkatársai [59] poli-l-leucinnal végeztek oxidációkat geminális enonokon vízmentes közegben. Kvantitatív reakcióban kiváló enantiomer-feleslegek mellett sikerült megvalósítani a reakciókat. 19. oldal

26 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében A módszer szelektivitását példázzák azon közlemények, amelyekben szerzők több kettős kötést tartalmazó poliénekben csak a megfelelő kettőskötést oxidálták magas enantioszelektivitással és jó hozamokkal [60]. A módszer alkalmazására két jelentősebb irodalmi példa az Adger és szerzőtársai által közölt, antihipertenzív Diltiazem szintézismódszere [61a] (21. ábra), és a Flisak és szerzőtársai által közzétett két, leukotrién antagonista szintézise [61b]. Me UHP/[L-Leu] n /DBU/THF 2. mcpba/kf/ch 2 Cl 2 Me 70%, >96% e.e. 34 tbu S N NMe 2 *HCl Me Ac 35 Diltiazem 21. ábra Ciklodextrinek, mint királis induktorok jelenlétében végrehajtott oxidációk közepes optikai hozammal működő módszerek, az ismert példák a K-vitamin analogonok köréből származnak [62]. A teljesség kedvéért megemlítendő a királis borátok jelenlétében végzett enantioszelektív epoxidálás, amely során jó hozamok mellett közepes enantioszelektivitást értek el [63] Fém(ion)t nem tartalmazó elektrofil oxidáló rendszerek Az elektrofil oxidálószerek közül elsőként a királis, nem racém persavakkal végzett epoxidálást említem meg. Ezek a módszerek általában sztöchiometrikus eljárások, de lehetőség van a regenerálásra a reakció lejátszódását követően, így visszaforgatható a királis induktor. 20. oldal20

27 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Erre a módszerre jó példa Pirkle és munkatársai közleménye [64], akik számos reagenst kipróbáltak, de csak gyenge enantioszelektivitást értek el. Ennek oka a királis induktor egység túl nagy távolsága az oxigén-transzfer helyétől (22. ábra). C H CH + Ph Me 9,2% e.e. Ph Me ábra + CH CH Kivételek ez alól a Benhassine és munkatársai közleményei [65], amelyekben 99%-os enantiomerfeleslegeket értek el stilbén és analogonjai oxidációja során. Az in situ generált királis, nem-racém dioxiránok szintetikus alkalmazhatóságát Curci és szerzőtársai mutatták be [14e], akik optikailag aktív ketonokból generáltak dioxiránokat és prokirális alkénekkel reagáltatták őket. A reakciók során a képződő epoxidoknál 9-12,5%-os enantiomerfelesleget mértek. A szerzők rámutattak továbbá, hogy a királis dioxiránokkal végzett oxidációk enantioszelektivitása sokkal jobb, mint az eddigi, példáúl a (+)-monoperoxi-kámforszulfonsavas módszeré. Az eljárás további előnye, hogy a többi meglévő módszertől eltérően sokkal inkább katalitikus, mint sztöchiometrikus, valamint az optikailag aktív katalizátor a reakció végén változatlanul visszanyerhető. Curci és szerzőtársai [66] trifluormetil-ketonokból előállított dioxiránokkal javítottak a módszer enantiomer hozamán. Ugyanakkor más szerzők [67] az enantioszelektivitás teljes hiányáról számolnak be. Ezen a területen az igazi áttörés Yang és munkatársai [68] nevéhez fűződik, akik C 2 szimmetriával rendelkező 40 ketonokat alkalmaztak a királis dioxiránok prekurzoraként és jellemzően 50-80%-os enantiomerfeleslegeket értek el (23. ábra). A módszert tovább fejleszve sikeresen alkalmazták transz-alkének esetén is, igen magas enantiomerfeleslegeket érve el [69a], illetve a felsorolt közleményekben a katalizátor fejlesztésének lépéseit is nyomon követhetjük [69b-d]. Yang és munkatársai [119] diasztereoszelektív módszert mutattak be a szubsztituált ciklohexének in situ generált dioxiránokkal történő epoxidálásánál. Megállapították, 21. oldal

28 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében hogy jelentős hatás tulajdonítható az oxigénforrás megváltoztatásának, illetve az alkalmazott oldószer is jelentősen befolyásolja a diasztereomerarányt. Ph 29 Ph 40 xone R (15)/NaHC 3 MeCN-H 2 ph=7,0-7,5 Ph * Ph * ábra Egy további ígéretes királis keton család a fruktózból előállítható ún. Shi-ketonok. A vegyület a nevét első alkalmazójáról kapta, és transz-alkének esetén nagyon jó kémiai és optikai hozamok érhetők el vele. Az első közlemény 1996-ban jelent meg [70a], egy évvel később szerzők közölték a módszer katalitikus változatát is [70b,c] (24. ábra). A Shi-ketonból generált dioxiránokkal való aszimmetrikus oxidációk további nagy előnye a kiváló enantioszelektivitás (90-97% e.e.). Ha a molekulában kettős és hármas kötés is jelen van kizárólag csak a kettős kötés oxidálódik [70d], illetve több kettős kötést tartalmazó molekula esetén nagyon jó regioszelektivitással monoepoxidálás valósítható meg [70e]. HS 5 - HS Ph * Ph * 30 Ph 29 Ph 24. ábra Ehhez a keton családhoz tartoznak kémiailag az Adam-Zhao-féle ketonok, amelyekkel a szerzők hasonló hozamokat és enantioszelektivitást tudtak elérni. A módszer 22. oldal22

29 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében hátránya, hogy elfogadható konverzió elérése érdekében ekvimoláris mennyiségben kell a ketont alkalmazni [71]. Shing és munkatársai [110] L-eritro-2-ulózokból állítottak elő királis, nem-racém dioxiránokat karoáttal történő ph kontrollált oxidáció révén, majd transz-di- és triszubsztituált alkéneket oxidáltak jó enantiomerfelesleg és magas hozam mellett. Az utolsó két elektrofil oxidálószer család a királis, nem-racém oxaziridinek és oxaziridínium-sók. Az első Davis és munkatársai nevéhez fűződik, akik különböző aromás oxaziridin-szulfonokat alkalmaztak [72a,b], és a módszer továbbfejlesztésével igen magas enantiomerfeleslegeket értek el [72c]. Ez a módszer a királis reagens kontrollja mellett lejátszódó folyamat, igen jó kémiai, de csak közepes optikai hozamokkal. Az oxaziridínium-sókkal végzett epoxidálások első, akirális változatát Lusinchi és szerzőtársai 1988-ban közölték [73a], majd a katalitikus változatot is kidolgozták [73b,c] (25. ábra). A módszer katalitikus, királis, nem-racém oxaziridínium sókat alkalmazó változata közepes hozamot és 30% körüli optikai tisztaságot eredményezett [73d,e]. Aggarwal és munkatársai a királis imínium-só változtatásával igen jó kémiai és optikai hozammal működő eljárást fejlesztettek ki [74]. xone R /NaHC 3 MeCN-H 2 /0 C - - HS 5 HS 4 BF 4 - N + Me BF 4 N + Me Ph * Ph * 30 Ph 29 Ph 25. ábra Logikailag a fémet nem tartalmazó oxidáló rendszerek csoportjába sorolhatók a biokatalitikus szintézismódszerek. Ezeket a közelmúltban részletesen összefoglalt [75] 23. oldal

30 Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében módszereket részleteiben nem kívánom tárgyalni, mivel ilyen irányú kísérleteket nem végeztem. 4. α,β-telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása 4.1. α,β-telítetlen ketonok szintézise és nem enantioszelektív epoxidálása Auronok előállítása és oxidációja Az α,β-telítetlen ketonok az oxidációs reakciók szubsztrátkörének egy jelentős csoportját képezik. Jellemzőjük, hogy ése meghaladja jelen értekezés terjedelmét. Ezért itt csak azokat a vegyületcsoportokat tekintem át, melyek kísérleteimhez szorosan kapcsolódnak. A 2-arilmetilén-3-kumaranonok (auronok) előállításának klasszikus módszere a Feuerstein [89a] által kifejlesztett, kumaranonok és aromás aldehidek kondenzációján alapuló eljárás. Hasonló elvet használva magyar kutatók [89b] szubsztituált auronokat és auron-glükozidokat szintetizáltak ecetsavanhidrid jelenlétében. Preparatív szempontból igen jelentős módszer, amelyet munkám során az alapvegyület előállítására én is alkalmaztam, a Grundon és munkatársai által közölt higany(ii)acetát jelenlétében 2 -hidroxikalkonból kiinduló szintézis [90]. Ennek során jó hozammal egyszerű reakcióban auronok állíthatók elő. Hasonló módszert közöltek japán kutatók [91], amely során szintén kalkonokat tallium-trinitráttal reagáltatva auronokhoz jutottak. Thakkar és Cushman [92] a reakció mechanizmusának tisztázása során ezzel a módszerrel az auronok számos képviselőjét nyerte. Ezeknek a módszereknek hátránya a mérgező higany vagy tallium vegyület alkalmazása. Az auronok képződhetnek a 2 - alkoxi-kalkonok Algar-Flynn-yamada oxidációja [87], a 2 -alkoxi-kalkon-epoxidok [88a] és dibromidok [88b-e] bázis-indukált ciklizációja, valamint a 3-meziloxiflavanonok és vagy N-nukleofilek reakciója [88f] során, a termékarány azonban rendkívül szubsztituensfüggő. 24. oldal24

31 α,β-telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Hastings és munkatársai [93] a vegyületcsalád sztereokémiáját vizsgálták NMR és IR adatok alapján. Szerzők megkülönböztették az E és a Z izomer tulajdonságait, ezáltal könnyen karakterizálhatóvá válik a két izomer. Az első, auronok epoxidálását bemutató munka egy igen rövid, mindössze fél oldalas közlemény, amelyben szerzők [76] ismertetik, hogy auronokból (45) lúgos hidrogénperoxid-oldat jelenlétében auron-epoxidok (rac-46) is képződnek a flavonolok mellett (26. ábra). R 1 R 1 R Ph H R 2 2 /NaH Ph 45a-c 45,46 R R 1 a Me Me b H H c Me H rac-46a-c 26. ábra A későbbiekben az Sullivan csoport részletesen vizsgálta az auronok oxidációját [77] és a képződő vegyületek karakterizálását [78] és megállapították, hogy az epoxidok gyenge hozammal állíthatók elő. Vizsgálták a 6-metoxiauron-epoxid (rac-45c) kémiai tulajdonságait szolvolitikus körülmények között [79], majd a 6-metoxiauron és a belőle képződő epoxid konfigurációját határozták meg [80]. A 70-es évek elején az auronok nitrogén [81] és kén [82] analogonjainak új szintézisét valósították meg és tanulmányozták epoxidjaik előállítását. A nyolcvanas évek elején további szubsztituált auronokat állítottak elő és vizsgálták az epoxidok báziskatalizált [83] és savkatalizált [84] átalakításait. Bázikus körülmények között, a reakcióidőt megnövelve azt tapasztalták, hogy flavonol képződött főtermékként. Míg a bázikus közegben végzett Weitz-Scheffer oxidációval mind a cisz-6-metoxiauron, mind pedig a transz diasztereomer ugyanazt az auron-epoxidot szolgáltatja [83], addig a transz-6- metoxiauronból meta-klórperbenzoesavval (mcpba) sztereospecifikus reakcióban a transz-auron-epoxid képződik [84] ben tanszékünk és a Würzburgi Egyetem 25. oldal

32 α,β-telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében kutatói igazolták, hogy az auronok dimetil-dioxiránnal jó hozammal epoxidálhatók [96]. A 6-metoxiauron DMD oxidációját később Sullivan és munkatársai is leírták [85]. Ennek folytatásaként vizsgálták az auron-epoxidok szolvolízisének diasztereoszelektivitását [86], számos oldószerrel történő gyűrűnyitási reakció termékét izolálták és a relatív konfigurációkat 1 H-NMR módszerrel határozták meg. Különböző ilidek és azok prekurzorainak karakterizálása kapcsán Kumar és csoportja [94] vizsgálták a 6-metoxiauron-epoxid viselkedését laserfotolízis során Hidroxikalkonok és szubsztituált kromonok epoxidálása Flavonok [95] és izoflavonok [96] epoxidálására kutatócsoportunk a Würzburgi Egyetem kutatóival közösen módszert dolgoztott ki. Kimutatták, hogy a vegyületeket dimetildioxiránnal reagáltatva a megfelelő epoxidok melléktermék képződése nélkül kiváló hozammal érhetők el. Kutatócsoportunk a Würzburgi Egyetem kutatóival együtt olyan módszert fejlesztettek ki, amelyben oxidálószerként dimetil-dioxiránt használnak Jacobsen-katalizátor jelenlétében, és azt találták, hogy ez a módszer jól használható enantioszelektív oxidációkra [142]. A 3-hidroxi-flavanonok 2'-hidroxi-kalkonból (47) illetve ennek szubsztituált származékából kiinduló szintézisére kutatócsoportunk a Würzburgi Egyetem kutatóival közösen egy kétlépéses folyamatot dolgozott ki (27. ábra) [98, 99]. 26. oldal26

33 α,β-telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében R 5 R 5 R 1 R 2 H R 3 R 4 DMD (13a) H β A vagy B módszer R 1 R 2 α R 3 R 4 α-ciklizáció β-ciklizáció R 1 H R 3 R 2 R 4 eritro/treo-49 R 5 R 1 = H, Me, Cl, MM, H R 3, R 4 = H, Me R 4, R 5 = CH 2 A módszer: Bu 4 N + H - /CH 2 Cl 2 /RT B módszer: 1,2 ekv. HCl/EtH-H 2 (1:1)/RT 27. ábra R 1 R 2 R 5 R 4 R 3 H transz-50 R 2 = H, Cl R 5 = H, Me, Me, H, Br, F, CN Összhozam: A módszer: 40-55% B módszer: 41-72% Első lépésben DMD-os oxidációval alakítjuk ki a 2'-hidroxi-kalkon-epoxidot (48), majd ebből intramolekuláris gyűrűzárási reakcióban kapjuk a megfelelően szubsztituált 2-(α-hidroxi-benzil)-kumaranont (49) és a transz-3-hidroxi-flavanont (50). Az A módszerrel α- és β-ciklizáció egyaránt lejátszódik, míg a B módszer esetében csak az utóbbi. Ennek oka a kétféle mechanizmusban keresendő. A bázikus közegben végzett reakció egy fenolátionon keresztül játszódik le, amely mindkét ponton nyithatja az epoxidgyűrűt. Savas körülmények között viszont első lépésként az epoxid gyűrűben lévő oxigén protonálódik, amelyből a benzil-kation kiemelt stabilitása miatt csak β-helyzetű ciklizáció valósul meg. Ugyanezt a sémát követve 2'-hidroxi-akrilofenonból kiindulva az epoxid már nem volt izolálható, a ciklizációs folyamat azonnal lejátszódik mindkét irányban. 27. oldal

34 α,β-telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében R 3 51 H R 2 R 1 DMD (13a) R 3 52 H R 2 R % 4-55% R 3 eritro/treo-53 H R 1 R 2 R 1, R 2 = Me, R 3 = H, Me, Ts R 3 R 1 R 2 H cisz/transz ábra A gyűrűzárás módja az R 1, R 2 szubsztituensek szerkezetétől függ. Jelentős mennyiségű 3-hidroxi-kromanon (54) (mint a β ciklizáció terméke) csak akkor keletkezik, ha mind az R 1, mind az R 2 alkil csoport. Ellenkező esetben a 2-(α-hidroxi-alkil)-kumaranon (53) képződése dominál. Az auronok vizsgálatainak kapcsán a legfrissebb közleményben mint a természetben előforduló alfitonin prekurzorai kerülnek tárgyalásra [100] Sztiril-kromonok és szintézisük Több mint húsz évvel ezelőtt fedezték fel, hogy a sztiril-kromon származékok antiallergiás hatást mutatnak [101a]. Biológiai aktivitásukat tekintve a 2-sztiril-kromon származékokról vannak ismereteink. Az emberi rinovírusok (HRV) a fő okozói a megfázásnak és felelősek számos krónikus betegségért, mint az asztma és a szinuzitisz. Ezért a HRV az antivírusos kutatás egyik célpontja. Desideri és munkatársai [101b] a 2-sztiril-kromon származékok antivirális hatását vizsgálva az 55 2-sztiril-kromonok esetén aktivitást észleltek (29. ábra). 28. oldal28

35 α,β-telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében R A 5 1 B 4 5' R 6' 4' 1 C β 3' 1' 2' α R = H, Cl R 1 = H, Cl, Me, H, N 2, NH 2 R A β N 2 B 3 2' 1' 5 4 3' α C 6' 4' 56 N 5' 2 R = H, Me, Cl, Br 29. ábra Az izomer 3-sztiril-kromonok biológiai aktivitását eddig még csak kevéssé vizsgálták, de néhány 56 származék esetén antibakteriális aktivitást észleltek az E. coli és az S. albus ellen [101b] (29. ábra). Silva és munkatársai [101c], 2 -cinnamilidén-acetofenonokból (57) kiindulva talliumtrinitrátos (TTN) reakcióban kapták a megfelelő E-3-(α-alkilsztiril)-kromonokat (59), azonban módszerük 59 (R=H) szubsztituálatlan vegyületek előállítására nem alkalmas. R R 1 TTN, MeH (Me) 3 CH, RT CH(Me) 2 H 57 H R 58 R 1 HCl reflux R 59 R 1 R = Me, Et R 1 = H, Cl 300. ábra A reakció 100%-os diasztereoszelektivitással megy végbe, de hátrány, hogy toxikus reagenst (tallium-trinitrát) alkalmaz és hogy csak α szubsztituált sztiril-kromonok állíthatók elő vele (30. ábra). A 63 3-sztiril-kromonok előállítását célzó módszerek 3-formil-kromonból (62) indulnak ki. A 3-formil-kromonok C-nukleofilekkel a három különböző elektrofil 29. oldal

36 α,β-telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében centruma közül a formil csoportra történő támadása, majd egy azt követő elimináció 3-helyzetben (szubsztituált vinil)-egységet tartalmazó kromonok képződéséhez vezet. A 3-formil-kromonokat különböző potenciális C-nukleofilokkal, mint példáúl fenilecetsavval [109d] vagy 2,4-dinitro-toluollal [101e] piridines közegben reagáltatva hagyományos hőkeltéssel, vagy mikrohullámú hőkeltéssel szintén E-konfigurációjú izomerek (E-63) képződnek. Ugyanezen az elven alapszik a 3-formil-kromonok 62 Wittig-reakciója 61 ilidekkel, ami E- (E-63) és Z-3-sztiril-kromon (Z-63) izomerek keverékét adja [101f] (31. ábra). R 1 60 CH 2 PPh 3 X NaH R 62 CH + R 1 THF reflux 61 CHPPh 3 R 1 R + R E-63 R 1 Z-63 R = H, Et, Cl, N 2 R 1 = H, Cl; X = Cl, Br 31. ábra A képződő izomer keverék főterméke a Z izomer, amely oszlopkromatográfiásan elválasztható az E izomertől. Davies és munkatársai [101g] egy koncepcionálisan eltérő, a 3-bróm-kromonok Heck reakcióján alapuló szintézist közöltek. 30. oldal30

37 α Hidroxi-ketonok előállítása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 5. α-hidroxi-ketonok előállítása Az 1. pontban megfogalmazott célkitűzések magukban foglalták a ketonok α- oxifunkcionalizálását. Ennek alapján röviden össze kívánom foglalni az α- hidroxiketonok előállítását célzó szintézismódszereket. Ezen belül kiemelt hangsúlyt helyezek az α-hidroxi-benzo(hetera)ciklanon rendszerekre Nem enantioszelektív eljárások Strauss és munkatársai [119], később Schöpf és Kühne [120] α-tetralonból kiindulva 2-bróm-tetralonon keresztül nátrium-acetáttal, jégecetben 2-acetoxi-tetralont állítottak elő, ebből vizes, metanolos oldatban bázisos (kálium-karbonát) reagenssel nyerték a 2- hidroxi-tetralont. ox. NaAc jégecet K 2 C 3 MeH, H 2 Br Br Ac H b 67b H 32. ábra Strauss és munkatársai [119] beszámoltak a hidroxi-tetralon erősen bázikus közegben bekövetkező autooxidációs folyamatairól, Weissberger és Schwarze [121] izolálták és azonosították az autooxidáció termékeit. Criegee és Klonk [122] α-indanonból ólom-tetraacetáttal jégecetben 2-acetoxiindanont kaptak, ebből kálium-karbonát jelenlétében, hidrogénáramban jutottak el a 2- hidroxi-indanonhoz. Preparatív szempontból kevéssé jelentős, ámde a teljesség kedvéért figyelemreméltó eredményt publikált Rozen és Bareket [123]. Módszerük szerint az in situ generált HF MeCN-komplex gyorsan és nagy konverzióval reagál a ketonok enol formájával α-hidroxi-ketonképződése mellett. Banerjee és munkatársai [124] a 2-diazoindan-1-onból savkatalizált folyamatban állították elő az α-hidroxi-ketont. A klasszikus módszerek esetén felismert 31. oldal

38 α Hidroxi-ketonok előállítása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében autooxidáció körülményeit, illetve mechanizmusát Climent és kutatócsoportja vizsgálták [125]. Baskaran és kutatócsoportja [126] heterogén közegű, permanganáttal végzett oxidációs folyamatban 1,2-dihidro-naftalinból kiindulva 2-hidroxi-tetralont állított elő közepes hozamban. Curci és munkatársai [127] 1,2-diolok -izopropilidén-származékait dimetildioxiránnal és metil-trifluormetil-dioxiránnal oxidálva α-hidroxi-ketonokat állítottak elő. Bizonyították, hogy a metil-trifluormetil-dioxirán erősebb oxidálószer és megfelelően megválasztott diacetonid esetén szelektíven csak az egyik gyűrűs éter funkciót oxidálja α-hidroxi-ketonná. A klasszikus módszerekkel többlépéses folyamatban juthatunk el az α-hidroxibenzo(hetera)-ciklanonokhoz. A módszer azonban nem alkalmazható általánosan, számos mellékreakcióra van mód, többek között a szubsztitúciót jelentős mértékű elimináció kíséri. Ettől eltérő szintézisutat jelent az az általánosan alkalmazott eljárás, ahol egy enolészter vagy -éter kialakítását követően elektrofil oxidálószerrel végzünk oxidációt, és eredményként megkaphatjuk az α-hidroxi-keton funkciót tartalmazó vegyületeket. X X X Q Q I II III X: CH 2,, NAc, Q: Ac, Me H 33. ábra Guertin és munkatársai [128] α-hidroxi-ketonokat úgy állították elő, hogy a megfelelő ketont lítium-diizopropil-amiddal lítium-enoláttá alakították, majd azt DMD-nal -78 C-on oxidálták. McCormick és munkatársai [129] alifás és aromás ketonokból nyert szilil-enolétereket ozmium-tetroxiddal N-metil-morfolin-N-oxid jelenlétében oxidálták és 60-70%-os kitermeléssel kapták a megfelelő α-hidroxi-ketonokat. 32. oldal32

39 α Hidroxi-ketonok előállítása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Vedejs és munkatársai [130] molibdén-peroxido-komplexeket alkalmazva közepes hozammal állítottak elő α-hidroxi-keto funkciót tartalmazó vegyületeket. A folyamatot diketonok képződése kísérte Királis, nem racém α-hidroxi-ketonok előállítása Kajiro és munkatársai [131] 1-indanonból mangán-triacetáttal racém 2-acetoxiindanont állítottak elő, majd enzimkatalizált kinetikus rezolválással jutottak el az enantiomertiszta R-2-hidroxi-indanonhoz. Adam és munkatársai [132] racém α-hidroxi-ketonok lipázkatalizált kinetikus rezolválását tanulmányozták a gyűrűs származékok közül az α-hidroxi-tetralont és α- hidroxi-indanont vizsgálták. Az alkalmazott lipáz és a reakciókörülmények optimálásával 99%-os enantiomerfelesleget értek el. Ezen kinetikus rezolválási módszerektől elvileg különbözik az az eljárás, amelynél az oxidációt királis oxidálószerrel végezve kapjuk a királis, nem racém hidroxi-ketont. Reddy és Thornton [133] királis mangán(iii)-salen komplexeket és oxigénforrásként jodozobenzolt használtak szilil-enoléterek katalitikus oxidációjára és 62%-os enantiomerfelesleget értek el. Adam és munkatársai [134] titán-enolát komplexek DMD oxidációjával állítottak elő α-hidroxi-ketonokat, egyes gyűrűs ketonok esetén mintegy 98%-os diasztereomerfelesleget érve el. Szilil-enoléterekből Mn(III)-salen katalizált reakcióban optikailag aktív α-hidroxi vegyületeket állítottak elő [135], tanulmányozták a különböző axiális ligandumok, illetve a ph hatását a konverzióra és az enantiomerfeleslegre. Egy másik munkájukban [136] vicinális diolok enantioszelektív oxidációjával jutottak el optikailag aktív α-hidroxi-ketonokhoz. Ebben az esetben az in situ generált királis, nem racém dioxirán (ún. Shi-keton) egyszerre oxidálószer és királis induktor. Shi és munkatársai enoléterekből kiindulva jó kémiai és optikai hozamokkal alkoxiepoxidokon keresztül α-hidroxi és α-alkoxi-ketonokat állítottak elő [137]. 33. oldal

40 α Hidroxi-ketonok előállítása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében A Jacobsen-katalizátor, mint királis információforrás alkalmazására enantioszelektív oxidációs folyamatokban jó példa az Adam és munkatársai [139] által kidolgozott eljárás, amelyben szilil-enolétereket oxidáltak Jacobsen-katalizátor jelenlétében, dimetil-dioxiránnal, illetve jodozo-benzollal. A két módszer enantiomertisztaságát összehasonlították és javaslatot tettek az oxidáció mechanizmusára. Ehhez kapcsolódik Fukuda és Katsuki [140] munkája, akik szilil-enoléter- és enolészter típusú vegyületeket Jacobsen-katalizátor jelenlétében jodozo-benzollal oxidáltak. Megállapították, hogy az oxidációt jó enantiomerdúsulás kíséri, ha a reakciót alkoholokban végzik. Ezzel szemben az általánosan alkalmazott oldószerekben (diklór-metán vagy acetonitril) kicsi az enantioszelektivitás, amit a képződő α-hidroxiketon racemizációjával magyarázták. 34. oldal34

41 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 6. Saját vizsgálatok Kutatócsoportunkban korábban enantioszelektív eljárást dolgoztak ki izoflavonok Jacobsen-katalizátor jelenlétében végzett dimetil-dioxirános oxidációjára [141]. Ehhez kapcsolódva célul tűztük ki a 45b és 68 endo- és exociklusos α,β-telítetlen ketonok reaktivitásának vizsgálatát. Ph ábra 45b 6.1. Kromon oxidációja DMD-vel illetve DMD/Jacobsen rendszerrel Vizsgálataink szerint azt állapítottuk meg, hogy a 68 kromon DMD-nal történő epoxidálása nagyon lassú reakció. 24 Ekvivalens dioxirán jelenlétében is csak 43%-os konverzió mellett, több napos reakciót követően lehetett előállítani a rac-74 epoxidot. 13a aceton, RT rac ábra 13a aceton, RT S,S-27 A nagy DMD felesleg és a hosszú reakcióidő a 68 kromonnak az elektrofil dioxiránnal szembeni csekély reakciókészségét mutatják. Ezt a gyenge reaktivitást a kettőskötés elektronhiányos jellegével értelmezhetjük. A tapasztalatot azzal értelmezhetjük, hogy ebben az esetben nem a DMD, hanem a nagyon reaktív Mn(V)-oxo komplex, mint elektrofil oxidálószer végzi az oxidálást. Feltevésünk bizonyítására kinetikai vizsgálatot végeztünk. Három, azonos koncentrációjú, acetonos DMD-oldatot készítettünk, az elsőben 0,5 mmol 68 kromont, a másodikban 0,5 mmol 68 kromont és 0,05 mmol S,S-27 Jacobsen-katalizátort, míg a harmadikban 0,05 mmol S,S-27 Jacobsenkatalizátort oldottunk fel. Meghatározott időközönként mintát vettünk, majd * * 35. oldal

42 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében jodometriásan meghatároztuk azok oxidálószer tartalmát, amit a mintavételi idő függvényében ábrázoltunk (36. ábra). DMD koncentráció (M) 0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0, idő (perc) kromon+dmd kromon+jacobsen+dmd Jacobsen+DMD 36. ábra A csak 68 4-kromont tartalmazó rendszerben a DMD koncentráció több mint 4 óra elteltével sem változott jelentős mértékben. A másik két esetben az oxidálószer két óra alatt, gyakorlatilag teljesen elfogyott majdnem azonos sebességgel. Ez arra utal, hogy a Jacobsen-katalizátorból DMD hatására képződő oxidálószer zömmel független reakciókban reagál, bomlik, anélkül, hogy számottevő epoxidálás bekövetkezne. A reakció hiánya elvileg olyan módon is értelmezhető lenne, hogy feltételezzük egy komplex kialakulását a kromon (68) karbonil csoportjának, illetve a Jacobsenkatalizátor (27) fémionjának részvételével. Ez a hipotetikus kölcsönhatás eltávolítaná a katalizátort a rendszerből és ezzel megakadályozná az enantioszelektív epoxidálást. Az esetleges komplexálódáa igazolására UV-VIS spektrofotometriás módszerrel vizsgáltuk a kromon (68) és a Jacobsen-katalizátor (27) közötti kölcsönhatást és annak esetleges koncentráció függését (36, 37. ábrák). 36. oldal

43 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében A nm a 68c kromon UV-spektruma az S,S-27 Jacobsen-katalizátor UV-spektruma az S,S-27 Jacobsen-katalizátor + 68 kromon UV-spektruma 37. ábra A 36. ábra világosan mutatja, hogy a Jacobsen-katalizátor + kromon rendszer UV spektruma a komponenasek egyszerű addíciójából származik, ami ellene szól egy esetleges kölcsönhatásnak, komplex képződésnek. Ebben az esetben ugyanis az abszorpciós maximumok hullámhosszának változása volna várható. Az esetleges komplexálódás hiányát az is bizonyítja, hogy a Jacobsen-katalizátor + kromon rendszerben a kromon (68) koncentrációját növelve nem észlelünk az UV-VIS spektrumban batokróm eltolódást, kizárólag a 68 koncentrációváltozás eredményezte hiperkróm effektus tapasztalható (37. ábra). Ez az interpretáció összhangban van kutatócsoportunk azon korábbi megfigyelésével, hogy a hidroxi-kalkon, bár dimetildioxiránnal könnyen és jó hozammal epoxidálhatók, gyakorlatilag nem reagálnak a DMD + Jacobsen-katalizátor rendszerrel, a kiindulási anyag zöme nagy DMD felesleg esetén is változatlan formában visszanyerhető. A reakció elmaradása ebben az esetben is az elektronban elszegényedett kettőskötés és az erősen reakcióképes Mn(V)oxo komplex reaktivitása közötti hatalmas különbséggel indokolható. 37. oldal

44 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében A nm 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 5x10-5 M 68 kromon 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen M 68 kromon 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 1.5x10-4 M 68 kromon 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 2x10-4 M 68 kromon 37. ábra 6.2. Auron epoxidálása különböző oxidálószerekkel Az oxidációs kísérletekben használt Z-auront (45b) az irodalomban [90] közölt módszer szerint, 2 -hidroxikalkonból (47) higany(ii)-acetáttal állítottam elő. Az auront (45b) Adam és munkatársai által leírt módszert [103] alkalmazva N 2 atmoszférában 0 C-on DMD-nal oxidálva jó hozammal elő lehetett állítani auron epoxidot (rac-46b) (38. ábra). H rac-46b DMD (13a) aceton 0 C, N 2 (65%) 45b H 38. ábra DMD (13a) R,R vagy S,S-27 * * X H 46b Ezzel alátámasztottuk a DMD alkalmazhatóságát ezen exociklusos α,β-telítetlen keton vegyületcsalád körében, a korábbi vizsgálat [103] során ugyanis csak elektronküldő metoxi-csoportokat tartalmazó auronokat epoxidáltak. 38. oldal

45 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Az auronok viszonylag könnyű reakciója dioxiránnal jelentős különbséget mutat a korábban tárgyalt és hasonló szerkezeti elemet (enoléter struktúrát magában foglaló α,β-enon) tartalmazó kromonnal (68). A reaktivitáskülönbség elsődleges oka nem az oxigén kapcsolódási helyének változása, hanem a fenilcsoport beépülése a kettős kötésre. Ugyanez a reaktivitásnövekedés akkor is észlelhető, ha a kromon 2- vagy 3- helyzetéhez kapcsolunk arilcsoportot, hiszen mind a flavonok [102], mind az izoflavonok [90] epoxidálhatók DMD-nal. A jelenség összhangban van az alkének dioxiránokkal szembeni, korábban ismertetett reaktivitási sorrendjével, a több szubsztituenst tartalmazó alkének gyorsabban reagálnak. Emellett természetesen a kapcsolódó arilcsoport π-elektronrendszere is befolyásolhatja az enon kettőskötésének elektronsűrűségét. Az irodalomból ismert Brady és munkatársai [83] munkája révén, hogy az auron (45b) Weitz-Scheffer típusú oxidációjával is előállítható a rac-46b epoxid (39. ábra). 45b H H 2 2, Triton-B dioxán, 42-48% H rac-46b + 65 Triton-B: PhCH 2 (CH 3 ) 3 N + H ábra Ezt az eljárást én is eredményesen tudtam alkalmazni a rac-46b epoxid előállítására. A kísérletek során ugyanakkor az is világossá vált, hogy a reakció sarkalatos pontja a reakcióidő helyes megválasztása, valamint az oxidálószer és a Triton-B szimultán adagolása, ugyanis a folyamat során mellékreakcióban 3-hidroxi-flavon (71) képződik. Ezt a 40. ábrán szereplő mechanizmussal magyarázhatjuk. 39. oldal

46 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében H rac-46b H H tautomerizáció H ábra A fentebb említett két módszer révén tehát előállítható volt a racém auron-epoxid (rac- 46b). A továbbiakban részletesen vizsgáltam az így előállított rac-46b epoxid szolvolízisét (41. ábra). rac-46b H R-H reflux H α β R H 72a-d H A 72 R ldószer Hozam (%) (αr *,βs * ) : (αr *,βr * ) Keverék ( 1 H-NMR) a H Aceton:víz 63 71:29 b Me MeH 36 55:45 c ipr iprh 70 75:25 d Ac AcH 88 44: ábra Megállapítható, hogy minden esetben a megfelelő α-hidroxi-β-szubsztituált 3- kumaranon (72a-d) képződött. Megállapítható az is, hogy a nukleofil erősségétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően a nukleofil akár a C-2, akár a Cα szénatomon támadhat. Az erős bázis hidroxidion a 40. ábra szerint a kapcsolódó két oxigénatom és a karbonilcsoport miatt erősen elektrofil C-2 atomon támad. Ezzel szemben semleges vagy enyhén savas közegben a gyengébb nukleofilek a sztérikusan kevésbé gátolt, benzil-helyzetű Cα szénatomot támadják. Savas közegben elképzelhető 40. oldal

47 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében az A protonált epoxid intermedier megjelenése, ami a benzilkation stabilis volta miatt szintén a Cα szénatomon történő reakciót támogatja. A táblázatban feltüntetett relatív konfigurációkat az irodalomban [142] leírtaknak megfelelően határoztam meg. Brady és munkatársaival ellentétben 72b és 72d esetén szintén diasztereomer keverékeket kaptam, így az eddigi eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a szolvolitikus folyamat diasztereoszelektivitása kicsi. A diasztereomerek képződése jelezhet egy benzilkation intermedieren keresztül futó mechanizmust, de értelmezhető egy másodlagos epimerizációs folyamattal is. Erre vonatkozóan részletes vizsgálatot nem végeztünk. Az így előállított α-hidroxi-β-szubsztituált 3-kumaranon (72a-d) származékok egy kivételtől eltekintve stabil vegyületek. A 72a dihidroxi származék esetén ugyanakkor azt tapasztaltuk, hogy savnyomok hatására viszonylag gyorsan 3-hidroxi-flavonná (71) rendeződik át (42. ábra). H rac-46b H + nyom H 2 H 66a H H + nyom H ábra A reakció feltételezett mechanizmusát a 43. ábrán foglaltuk össze. H 72a H 71 H H + 1, -H + 2, tautomerizáció H H H H H H H H H H 2 H -H + tautomerizáció H H + H H H 43. ábra 41. oldal

48 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében A racém auron-epoxid (rac-46b) elöállításának és szolvolitikus sajátságainak feltérképezése után megkezdtük az enantioszelektív szintézismód(ok) kidolgozását. Elsőként a DMD/Jacobsen-katalizátor rendszert tanulmányoztuk, azonban a kiindulási - anyag a kromonhoz (68) hasonlóan nem reagált, csak az oxidálószer fogyott el, illetve hosszabb reakcióidők esetén a katalizátor degradálódott. Különböző, a reakciókörülmények optimálását célzó kísérleteket végeztem, nevezetesen vízmentes kálium-karbonátot alkalmaztam, a reakció oldószerét megváltoztattam, illetve axiális ligandumot alkalmaztam, azonban ezek sem vezettek eredményre. Összefoglalóan tehát az állapítható meg, hogy az elektronhiányos kettőskötések enantioszelektív epoxidálása a dioxirán/mn(iii)salen rendszerek a Mn(V)oxo komplex túl nagy reaktivitása miatt nem alkalmasak. Arai és munkatársai [111, 144] az irodalomban közölték kalkono enantioszelektív epoxidálását fázistranszfer körülmények között királis, nem-racém katalizátort (PTC) alkalmazva a Weitz-Scheffer oxidáció során. Ennek során optimálták a reakciókörülményeket, illetve vizsgálták a katalizátoron végrehajtott különböző szubsztituens cserék enantiomer feleslegekre gyakorolt hatását is. A DMD/Jacobsen-katalizátor rendszer esetén tapasztalt enantioszelektív epoxidálás hiánya miatt, illetve az auron nukleofil oxidálószerrel végzett epoxidálhatósága arra indított bennünket, hogy az Arai és munkatársai által leírt módszert alkalmazva végezzük el az auron enantioszelektív epoxidációját. A 44. ábrán ezeknek a kísérleteknek az eredményeit foglaltam össze. Mivel Arai és munkatársai [111, 144] közleményeikben hangsúlyozták az elektronszívó R szubsztituensek enantiomer-feleslegre gyakorolt előnyös hatását, ezért a PTC-2 és PTC-3 katalizátorokat kívántuk alkalmazni. A kinkonínium-sókat az irodalomban leírt módon kinkonin megfelelő reagenssel végzett benzilezésével állítottuk elő. 42. oldal

49 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 45b H PTC-2,3, NaH H 2 2, oldószer, RT, 6h * * + H 46b H 71 H H N Br N PTC 2 3 R N 2 Br R PTC-2 Termékarány a (%) ldószer 45b 46b 71 46b e.e.(%) b Et (R,R) c ipr n.d. THF 7 Nyomok 93 CH 2 Cl (S,S) PhMe 98 ~2 0 n.d. PTC-3 Termékarány a (%) ldószer 45b 46b 71 46b e.e.(%) b Et (R,R) ipr (S,S) Bu (R,R) CH 2 Cl (S,S) a 1 H NMR alapján; b CSP-HPLC alapján; c HPLC-CD alapján 44. ábra Az enantiomer feleslegek meghatározását királis folyadékkromatográfia (CSP-HPLC) segítségével végeztük. Ehhez módszert kellett találni a 45b auron és az auron epoxid (46b) egymás mellett történő elválasztására. A mérés körülményei során a mintákat izopropil-alkoholban oldottuk, majd az így kapott mintát kromatografáltuk. Ennek eredményeként a 45. ábrán bemutatott kromatogramot kaptuk. Standard alkalmazásával az t R =13,20 percnél megjelenő csúcsot auronként azonosítottuk. A két, nagyobb retenciós idejű csúcs tartozik az epoxid két enantiomerjéhez, vagyis a kidolgozott paraméterek alapvonal elválasztást és ezáltal pontos e.e. meghatározást biztosítanak. 43. oldal

50 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 45. ábra Vizsgálataink során felfigyeltünk arra, hogy a nem frissen készített minta kromatogramja eltérő, az 1 órás állás után injektált minta kromatogramja a 46. ábrán látható. 46. ábra Látható, hogy egy új csúcs jelent meg, mialatt az auron csúcsának intenzitása kisebb lett, vagyis az auron átalakult egy másik vegyületté. Ennek egy magyarázata lehet az izopropil-alkohol addíciója a kettős kötésre, amelynek következtében egyensúlyi folyamatban α-izopropoxi-2-benzilkumaranon (73) képződik. 44. oldal

51 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 45b H iprh -iprh 73 Pr i H 47. ábra A 45b és 73 mennyiségét a beoldás után után különböző idővel injektált 45b minták esetében kromatográfiásan mérve a 48. ábrán látható egyensúlyi görbét kaptuk Az oldószer addíciója az auronra Auron (45b) Addukt (67) Terület perc 48. ábra Az általunk kidolgozott enantiomerfeleslegek mérésére alkalmas HPLC módszert online CD készülék, mint kromatográfiás detektor alkalmazásával felhasználtuk az enantiomerek abszolút konfigurációjának meghatározására. Bekker és munkatársai [145] megállapították, hogy a 2-oxifunkcionalizált 2-szubsztituált-benzil-kumaranonok R enantiomerjei 300 és 325 nm közötti tartományban negatív Cotton-effektust mutatnak, míg a vegyületek nm közötti tartományban pozitív CD spektrumot szolgáltatnak. A 46b vegyület szerkezeti analógiát mutat a 74 vegyületekkel, így CD spektrumainak ismeretében lehetőség van rac-46b epoxid esetén is az enantiomerek abszolút konfigurációinak meghatározására. R Ar ábra 45. oldal

52 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Az 50. ábrán a rac-46b auron-epoxid 350 nm-en mért kromatogramját, valamint a hozzá tartozó CD jelet látjuk. Az említett irodalmi analógia alapján tehát a 18 perc körüli értéken eluálódó második csúcs az R,R konfigurációjú epoxidhoz tartozik, míg az oszlophoz kevésbé kötődő enantiomer konfigurációja S,S. Ph * * S,S H Ph * * R,R H 50. ábra Az 51. ábrán a 18 perces retenciós idővel rendelkező enantiomer teljes CD spektruma látható. A spektrumból az irodalmi adat alapján jól látható, hogy a C-2 szénatomnak R konfigurációjúnak kell lennie, vagyis tekintetbe véve a relatív konfigurációt az epoxid R,R konfigurációval kell rendelkezzen. 51. ábra A királis fázistranszfer katalizátorral elvégzett kísérletek eredményei alapján arra a következtetésre juthatunk, hogy kalkon esetében hatékonynak talált módszer az auron 46. oldal

53 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében (45b) esetében gyengén, kis konverzióval és szerény enantioszelektivitással működik. Az is jól látható, hogy a jobb konverziót eredményező oldószerekben számottevő vagy domináló az epoxidból szekunder reakcióban képződő 3-hidroxiflavon (65), vagyis ez az eljárás alkalmatlan királis, nem-racém auron-epoxidok jó hozamú szintézisére. A fentiek alapján megvizsgáltuk más alkalmazások lehetőségét a Weitz-Scheffer reakcióban. McKillop és Sanderson [144] közleményükben összefoglalják a nátrium-perboráttal, mint olcsó, biztonságos és könnyen hozzáférhető oxigénforrással elvégzett oxidációs kísérletek eredményeit. A leírt kedvező tapasztalatok alapján a módszert úgy változtattam meg, hogy a fázistranszfer körülmények között elvégzett oxidációs kísérletekben oxigénforrásként nátrium-perborátot használtam. 45b H NaB 3 4H 2 X H 2, THF, RT, Bu 4 N + H -, 2nap rac-46b H 52. ábra Ezek a kísérletek sem vezettek eredményre. Tetrahidro-furánban végezve a reakciót a kiindulási anyag teljesen átalakult de, a kapott vegyület az eddig ismert reakciótermékek közül egyiknek sem felel meg (NMR alapján). A reakciót diklórmetánban végezve és vékonyréteg kromatográfiásan követve megállapítottuk, hogy a reakció során kizárólag 3-hidroxi-flavon (71) képződik, de 2 napos reakcióidő után is csak csekély mennyiségben. 45b H NaB 3 4H 2 H 2, THF, RT, Bu 4 N + H -, 2nap H ábra 47. oldal

54 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Kísérleteink szerint ez az oxigénforrás sem a megfelelő az oxidációs kísérletek elvégzésére Sztiril-kromonok szintézise, regio- és sztereoszelektív epoxidálása Vizsgálatainkat a sztiril-kromonok, ezen belül is a 3-sztiril-kromonok epoxidálása területén folytattuk. Ezek a vegyületek szintén rendelkeznek α,β-telítetlen keton egységgel, de emellett további kettős kötést is tartalmaznak, így esetükben a regioszelektivitás kérdése is felmerül. Vizsgálataim 3-sztiril-kromonokra történő szűkítését az indokolta, hogy kutatócsoportunk korábbi kutatásai azt mutatták, hogy 2- sztiril-kromonok DMD oxidációja igen nehezen kontrollálható, instabil twermékeket eredményező folyamat, aminek szintetikus értéke nagyon csekély. Az E-63 sztiril-kromonok előállítását az irodalmi részben tárgyaltam. Általánosan megállapítható, hogy néhány módszer ismeretes a vegyületek előállítására, de kevés azoknak a módszereknek a száma, amelyik diasztereoegységes terméket szolgáltatnak és viszonylag jó hozamúak. Munkám során elsőként a Silva és munkatársai által [101d] kidolgozott, 3-formilkromonokból (62) kiinduló, mikrohullámú hőkeltést alkalmazó szintézismódszert próbáltam továbbfejleszteni. A reakció feltételezett mechanizmusában első lépésben a fenilecetsavból egy karbanion képződik, amelyet a szomszédos fenil csoport stabilizál. Ezt követően történik meg a karbanionnak a 3-formil-kromon (62a) aldehid csoportjára való támadása. Ha egy olyan karbonsavat használnánk a reakció során, amelyik szerkezetéből adódóan stabilabb karbaniont szolgáltat, akkor várható, hogy a kondenzációs reakció gyorsabban, jobb hozammal fog lejátszódni. Ennek ismeretében megvizsgáltuk a fenilmalonsav (75) alkalmazhatóságát a kondenzációs reakció során. A 75 karbonsavból képződő karbanion a szomszédos fenilcsoportnak és a két karboxilcsoportnak köszönhetően várhatóan stabilabb, ezáltal magasabb hozamokhoz jutunk. Első kísérleteink eredményeit az 54. ábra tartalmazza. A klasszikus Knoevenagel vagy Knoevenagel-Döbner körülmények között nagy reakcióidő mellett is csak gyenge hozammal kaptuk a várt E-63 terméket. Ugyanakkor az irodalomban 48. oldal

55 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében leírtak egy olyan malonsavval végzett, jó (83%) hozammal végbemenő módosított Knoevenagel-kondenzációt [146], ahol oldószermentes körülmények között, mikrohullámú (MW) aktiválás mellett végezték a reakciót. Ebből kiindulva megvizsgáltuk a 62a aldehid és a fenilmalonsav (75) MW-aktivált reakcióját, oldószer nélkül, különböző hordozókat (montmorillonit K-10, alumínium-oxid, szilikagél, nátrium-szulfát, nátrium-karbonát) alkalmazva. Meglepő módon sem bázikus, sem semleges hordozóknál sem találtunk számottevő átalakulást, még hosszabb reakcióidők esetében sem. Az egyetlen kivétel a Kieselgel 60 típusú szilikagél volt, ahol gyenge hozammal bár, de diasztereomertiszta formában kaptuk a kívánt E-63a terméket. A módszert optimálva, az egyes melegítési periódusok után további 75 savat adagolva a hozamot 46%-ra sikerült növelni (55. ábra). 62a CH PhCH(CH) 2 75 E-63a ldószer Segédanyag Hőm. R. idő Kitermelés (%) 1 1 piridin 25mol% DMAP* Reflux 48 óra piridin 3 ekviv. piperidin Reflux 24 óra nincs Si 2 MW 4x2 perc 15 * 4-(N,N-dimetilamino)-piridin R ábra 75 R MW, Si 2 CH R = H, Me, Cl, Br E R Kitermelés (%) a H 46 b 6-Cl 34 c 7-Cl 19 d 6-Me 44 e 6-Br 34 f 6-Me ábra 49. oldal

56 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Az optimális körülmények között az E-63b-f kromonokat is előállítottam gyengeközepes hozammal (55. ábra). Bár ezek a kitermelések legjobb esetben is csak közepesek, előnyként mindenképpen el kell mondani, hogy a módszer egyszerű és gyors, valamit a reakció feldolgozása is könnyű, mindössze egy oldószeres eluálást jelent a szilikagél felületéről, majd bepárlást és kristályosítást (vagy oszlopkromatográfiát) követően a szubsztituált E-3-sztiril-kromonokhoz (E-63) jutunk. Miután ezeket a kísérleteket inhomogén terű, hőmérséklet-kontrollt lehetővé nem tevő háztartási mikrohullámú készülékben végeztük, várható, hogy a preparatív célra kifejlesztett, fókuszált berendezésben jobb kitermelések érhetők el. Ezeket kooperációban a közel jövőben tervezzük elvégezni. A megfelelő kiindulási anyagok birtokában megkezdtem az E-3-sztiril-kromonok oxidációs tulajdonságainak vizsgálatát. A sztiril egység térszerkezetének hatását tanulmányozandó a szubsztrátok körét néhány Z-63 kromonnal is kibővítettem. Ezeket a Wittig-reakcióval nyert termékeket portugál partnereink bocsátották rendelkezésünkre. A 63 molekulákban kétféle oxidálható pont van eltérő elektronikus sajátságokkal, nevezetesen egy elektronhiányos és egy elektronban gazdag kettős kötés. A 6.1. és 6.2. pontban ismertetett kísérletek tapasztalataira alapozva a kromon váz kettős kötésének epoxidálására a Weitz-Scheffer oxidációt kívántam alkalmazni. Ezeknek a kísérleteknek az eredményeit foglaltam össze az 56, 57. ábrákon. R E-63 H 2 2, H - R 1,4-dioxán RT R = H, Me, Cl, Br E-76 R Kitermelés (%) a H 63 b 6-Cl 51 c 7-Cl 61 d 6-Me 27 e 6-Br 58 f 6-Me ábra E oldal

57 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében R Z-63 R 1 H 2 2, H - 1,4-dioxán RT R = H, Me; R 1 =H, Cl, N 2 Z-76 R R 1 Hozam (%) a H H 81 d 6-Me H 69 g 6-Me 4-Cl 78 h H 4-N ábra A módszerről elmondható, hogy gyors reakcióban (mintegy 5-6 perc), jó hozamokkal, 100%-os regioszelektivitással játszódik le a reakció, és a sztiril csoport konfigurációja sem változik meg. További előnye a reakciónak, hogy a feldolgozása egyszerű és gyors. A módszer optimálása során többféle oldószert (aceton, metanol, dioxán és egy ionos folyadék ([bmim]pf 4 )) is kipróbáltunk, a legalkalmasabbnak a dioxán bizonyult. Az oxidáció a teljes szubsztituens-körben alkalmazható 3-sztiril-kromonepoxidok (E vagy Z-76) előállítására. Az előállított epoxidok stabil, a legtöbb esetben szilárd vegyületek, amelyeket a megfelelő spektroszkópiai módszerekkel ( 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR) karakterizáltam. A molekula elektronhiányos kettőskötésének oxidálása és a regioszelektivitás demonstrálása után kézenfekvő volt egy elektrofil oxidálószerrel (DMD-vel) az elektronban gazdag sztiril kettős kötés epoxidálási reakcióinak vizsgálata. Az oxidációs reakciók minden esetben gyorsan, csak egy terméket szolgáltatva lejátszódtak, amely spektrális sajátságai alapján 77 epoxidnak bizonyult. Az előállított epoxidok körét és a kitermeléseket az 58. és 59. ábrákon mutatom be. R Z-76 R oldal

58 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében R R E-63 13a aceton, RT R = H, Me, Cl, Br transz rac-77 R Hozam (%) a H 88 b 6-Cl 61 c 7-Cl 74 d 6-Me 55 e 6-Br 65 f 6-Me 71 Z-63 R ábra 13a aceton, RT R R R = H, Me; R 1 =H, Cl, N 2 transz rac-77 cisz rac-77 cisz rac-77 R R 1 Hozam (%) a H H 88 d 6-Me H 74 g 6-Me 4-Cl 61 h H 4-N 2 65 i H 4-Et ábra A DMD oxidációról a teljes regioszelektivitáson túl az is megállapítható volt, hogy sztereoegységes epoxidokat szolgáltat, az E-63 sztirilszármazékok kizárólagosan transz-77 epoxidokat, míg a Z-63 diasztereomerek csak cisz-77 epoxidokat adtak. Más termék sem VRK, sem 1 H-NMR módszerrel nem volt kimutatható, az oxidálószer jellegéből adódóan semmiféle melléktermék nem képződik a reakció során. A módszer a szubsztituensek széles körében alkalmazható, a reakciók sebességében, hozamában szubsztituenshatás nem érvényesült, a diasztereoszelektivitás magyarázata az irodalmi bevezetőben említett pillangó mechanizmusban keresendő. Az átmeneti állapot feltételezett szerkezetét Z-63 sztirilvegyület esetében a 60. ábrán tüntettem fel. R oldal

59 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Me Me 60. ábra Összefoglalólag megállapítható, hogy sikerült megfelelő módszert kidolgozni a 3- sztiril-kromonok regioszelektív epoxidálására. Az eddig felsorolt kísérletek minden esetben racém körülmények között végrehajtott reakciókat jelentettek. A módszer logikus továbbgondolása az enantioszelektív változatok kidolgozása volt. Az irodalmi összefoglalóban részletesebben bemutattam a Weitz-Scheffer epoxidálás enantioszelektív változatait, köztük a Wynberg-módszert, a 6.2. pontban pedig részletesen ismertettem a kinkonínium-sók, mint királis, nem-racém fázistranszfer katalizátorok jelenlétében végzett kísérleteimet. Ezek alapján kézenfekvőnek tűnt, hogy ugyanezen metodikát alkalmazzam a 3-sztiril-kromonok (63) 2,3 kettőskötésének enantioszelektív epoxidálására. Az E-63a kromon korábban optimált Weitz-Scheffer oxidációját módosítva a 61. ábrán szereplő enantioszelektív kísérleteket végeztem el. Fázistranszfer katalizátorként a korábban használt, elektronsyívó szubsztituenseket tartalmazó PTC-2,3 kinkoníniumsók mellett a nagy térigényű PTC-5 naftilmetil sót és két kinidíniumsót (PTC-4,6) is kipróbáltam. 53. oldal

60 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében E-63a H 2 2, H - 1,4-dioxán RT PTC-2-6 * * 76a R H N H N R 1 Hlg PTC R Me H Me R 1 4-Br-Ph 1-naftil 1-naftil Hlg - 2 H 4-N 2 -Ph Br 3 H 4-Br-Ph Br PTC Kiválás Anyalúg Súlyozott Kitermelés (%) e.e.(%) Kitermelés (%) e.e.(%) e.e.(%) a , , , , a (Y 1 X ee 1 + Y 2 X ee 2 )/ (Y 1 + Y 2 ) 61. ábra A képződött királis, nem-racém 3-sztiril-2,3-epoxikromanonok (76) e.e.%-ának meghatározása céljából CSP-HPLC dolgoztam ki, egy jellegzetes kromatogramot mutatok be. Br Cl Cl 62. ábra 54. oldal

61 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Az epoxidálási reakció során a reakcióelegyből szilárd anyag vált ki, amely VRK és 1 H- NMR vizsgálatok szerint közel tiszta ( 84%) 76 epoxid volt. A reakcióelegy feldolgozását követően további 76 epoxidot tudtunk elkülöníteni, az egyes frakciókra számolt kitermeléseket a 61. ábra táblázata tartalmazza. Érdekes eredményt hozott az egyes frakciók enantiomerfeleslegének HPLC meghatározása. A reakcióelegyből kiváló anyag a hibahatáron belül racém elegy volt, ezzel szemben a feldolgozás során nyert epoxid frakció változó mértékű ( 46%) enantiomerdúsulást mutatott (61. ábra). Ez azt jelenti, hogy a 76 epoxid vizes dioxánból racemát formában kristályosodik, ami lehetőséget teremt az enantiomerben dúsult reakciótermék e.e.-jének kristályosítással történő növelésére. A 61. ábra adatai alapján megállapításokat tehetünk a PTC katalizátorok enantioszelektivitásra gyakorolt hatására vonatkozóan is. Ezen a szubsztráton is igazolódik Arai és munkatársai [111, 144] megállapítása az elektronszívó csoportot tartalmazó kvaterner benzilcsoportra vonatkozóan, hiszen a legjobb e.e.-t a 4- nitrobenzil csoport esetén értük el. A 4-bróm-benzil csoport mind a kinkonínium (PTC-3), mind a kinidínium (PTC-4) sorban hasonló hatásúnak bizonyult. A nagy térkitöltésű naftil csoport nem bizonyult előnyösnek, nem növelte az enantiomerek közötti diszkriminációt, sőt a PTC-5 esetében az enantioszelektivitás el is tűnt. Összességében megállapíthatjuk, kísérleteink azt igazolták, hogy a Wynberg-oxidáció alkalmas a 3-sztiril-kromonok (63) heterogyűrűjének enantioszelektív epoxidálására, ezzel első ízben sikerült királis, nem-racém kromon-epoxidokat előállítanunk. Az ismertetett előkísérletek syintjén az enantioszelektivitás csak gyenge-közepes szintű, azonban reményeink szerint a körülmények módosításával (katalizátor szerkezete és koncentrációja, oldószerváltás) ez javítható, illetve kristályosítással viszonylag nagy optikai tisztaságú epoxidok is elérhetők. Az így előállított 76 epoxidok szerkezetét IR, 1 H és 13 C-NMR spektroszkópiás úton igazoltuk. A J-modulált 13 C-NMR spektrumok kiértékelésénél egy érdekes anomáliát figyeltünk meg. A spektrum tanulságai szerint az alifás szenek tartományában található egy páros számú hidrogént tartalmazó szén, ugyanakkor hiányzik az egy hidrogénnel csatoló 2-es szénhez tartozó jel. 55. oldal

62 Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 63. ábra A jelenség egyik magyarázata az, hogy a mért jel valamilyen ok miatt átfordult. Ennek tisztázása érdekében proton-proton és proton-szén csatolt méréseket végeztem. A 63. ábrán látható, hogy a 2-es hidrogénhez tartozó jel a proton spektrumban keresztcsúcsot ad a kérdéses szénnel, tehát az átfordult jel valóban a 2-es szénhez tartozik. Ezt alátámasztja az NMR spektroszkópiából ismert tapasztalat, hogy egy heterogyűrű tagszámának csökkenésével a proton-szén csatolási állandók bizonyos esetekben nagy értéket vehetnek fel. Figyelembe véve, hogy a J-modulált mérés átlag proton-szén csatolási állandóval dolgozik, A mérési paraméterek változtatásával ez az ellentmondás kiküszöbölhető. A kromongyűrű enantioszelektív epoxidálásának kidolgozása után megvizsgáltuk a sztiril-kettőskötés szelektív oxidációjának lehetőségét is. Első lépésben kifejlesztettük a megfelelő enantiomer elválást biztosító CSP-HPLC módszert, egy jellegzetes kromatogramot a 64. ábrán mutatok be. 56. oldal