Másodlagos természetes anyagok másodlagos. metabolitok. Előadó: Dr. Juhász László egyetemi docens. Vegyész MSc (levelező tagozat)

Átírás

1 Másodlagos természetes anyagok másodlagos metabolitok Vegyész MSc (levelező tagozat) Előadó: Dr. Juhász László egyetemi docens

2 Fontos tudnivalók Elérhetőség: Iroda/: Kémia épület; E-423 onlap: (előadás anyag) Kötelező irodalom: Tantermi előadás Ajánlott irodalom: Paul M. Dewick: Medicinal atural Products: A Biosynthetic Approach; Wiley (2009) Satyajit D. Sarker, Lutfun ahar: Chemistry for Pharmacy Students; Wiley (2007) Antus Sándor, Mátyus Péter: Szerves Kémia I.- III.; Tankönyvkiadó, (2005) Kollokvium: A vizsgaidőszakban szóbeli kollokvium: 2 tétel 2

3 Természetes szerves vegyületek kémiája előadás célja A szerves vegyületek felépítésében résztvevő atomok: Szén (C) idrogén xigén itrogén Kén Egyéb elemek Miért van szükség külön tudományterületre: CA (Chemical abstract) adatázisban alapítása óta (1905) vegyületet írtak le a mai napig, melyek közül körülbelül a szervetlen vegyületek száma. Mi a célja az előadásnak: Az élő szervezetek felépítésében, illetve az életfolyamataik során szereplő szerves vegyületek szerkezetének, funkciójának (a részletes biokémiai háttér nélkülözésével), bioszintézisének, fizikai és kémiai sajátságainak a megismerése, támaszkodva az első félévben hallgatott Általános szerves és szervetlen kémia kurzusban elhangzott ismeretekre, azonban részletes szerves kémiai megközelítéssel. 3

4 A természetes eredetű szerves vegyületekről beszélve ( natural products ) legtöbbször valamely élő szervezetből (növény, mikróbák, állat, stb.) izolálható másodlagos anyagcseretermékekre gondolunk, melyek legfőbb jellemzői: Fellehetőek akár ez egész organizmusban, vagy annak részében (pl: növényeknél virág, szár, stb;) Lehetnek keverékek, vagy tiszta anyagok. Általában 1500 ate-nél kisebb molekulatömegűek. Az adott organizmusnak nem szükségesek az életben maradásukhoz. Elsődleges és másodlagos anyagcsere folyamatok elsődleges és másodlagos természetes anyagok Élete során minden élő szervezet rengeteg szerves molekulát alakít át, amihez energiára van szüksége. Ezt az ATP-ből szerzik, és az energiát is ATP formájában képesek raktározni. Élőlénytől függetlenül vannak olyan vegyületek, melyek mindegyiknek szükségük van az életfolyamataikhoz, illetve magukhoz az élő szervezetek felépítéséhez. Ilyen vegyületek a szénhidrátok; fehérjék, zsírok, nukleinsavak Ezek a vegyületek általában egyszerűbb molekulákból épülnek fel (poliszacharidok egyszerű cukrokból; fehérjék aminosavakból; nukleinsavak nukleitidokból, stb). Megfigyelték, hogy ezen biológiai szempontból nélkülözhetetlen vegyületek felépítése és lebontása organizmustól függetlenül hasonló módon játszódik le. (pl: glikolízis, citrátciklus; zsírsavak b-oxidációja, stb). Ezeket a folyamatokat nevezik elsődleges anyagcsere folyamatoknak, és a bennük szereplő anyagokat elsődleges anyagcseretermékeknek. A másodlagos anyagcseretermékek keletkezése nem létszükséglete az organizmusoknak, nem találhatóak meg minden organizmusban, vagyis erős specifitást mutatnak. Az ezek felépítésében/lebontásában résztvevő folyamatokat nevezzük másodlagos anyagcsere folyamatoknak. 4

5 Másodlagos metabolitok építőkövei 5

6 6

7 A természetes vegyületek építőelemei I. S C 2 3 C X C 3 (X =,, S, C) 2 L-metionin C 1 SCoA acetil-coa vagy C 2 SCoA malonil-coa C C C 2 3 x SCoA C 2 acetil-coa mevalonsav izoprén egység C 5 P P deoxixilulóz-5-foszfát metileritritol-4-foszfát 7

8 A természetes vegyületek építőelemei II. 8

9 Építőkövek a természetes vegyületekben C 2 Cukor 2 C 3 C C 3 C 3 orsellinsav 4 x C 2 parthelinide 3 x C 5 naringin C 6 C x C 2 + cukor podophyllotoxin 2 x C 6 C x C 1 C 2 tetrahidrokannabiolsav 6 x C x C 5 3 C 3 C 3 C 3 C papaverin C 6 C 2 + (C 6 C 2 ) + 4 x C 1 2 C C 3 lizergsav indol-c 2 + C 5 + C 1 C 3 C 2 C 3 kokain C x C 2 + (C 6 C 1 ) + 2 x C 1 C 6 C 3 C 6 C 3 9

10 Felépítési reakciók mechanizmusai I. Alkilezési reakciók: nukleofil szubsztitúció -, -alkilezés SAM képződése Alkilezés és SAM regenerálódása Kitekintés: Williamson féle éterszintézis 10

11 Felépítési reakciók mechanizmusai II. C- alkilezés SAM-vel - alkilezés DMAPP-val Kitekintés: C-C kötés kialakításának laboratóriumi lehetőségei Aromás elektrofil szubsztitúció Elektrofil addíció 11

12 Felépítési reakciók mechanizmusai III. Alkilezés elektrofil addícióval inter- és intramolekuláris addíció Karbokationok generálása és megszüntetése távozócsoport lehasadása alkének protonálása epoxidok protonálása metilezés SAM-val proton lehasadás - alkén képződés protonlehasadás - gyűrűzáródás kvencselés nukleofillel 12

13 Wagner - Meerwein átrendeződés A karbokationok stabilitása a 1 < 2 < 3 irányba nő! De vannak egyéb tényezők is! Azonos építőkövekből változatos szerkezetű és szubsztituáltságú vegyületek keletkezhetnek. Lásd: terpének, szteroidok 13

14 14 Aldol és Claisen kondenzáció R X B R X R X rezonanciastabilizált karbanion R X R X R X R X R R X R X X = jóltávozó csoport Claisen addukt X = rossz távozó csoport aldol addukt R X

15 Ezen reakciók legtöbb esetben CoA észtereken játszódnak le S Coenzim A SCoA P P P 2 kai: tioészterek a-helyzetben savasabbak; tiolát jobb távozó csoport, mint az alkoholát 3 C SCoA + 2 C SCoA 3 C Et 3 C Et csökkenti a savasságot 3 C SCoA u 3 C u Et 3 C SCoA 3 C SCoA kevésbé kedvezõ Az acil-nukleofil szubsztitúció az SCoA- közreműködésével játszódik le. 15

16 A malonil-coa- keresztül lejátszódó Claisen reakciók kedvezőbbek az Ac-CoA-nál, ezért az Ac-CoA enzimatikus úton malonil-coa-vá alakul át. ATP + C 3 ADP + E1a P S biotin-enzim CoAS E1a C Enz S E1b C Enz CAoS S E1b C Enz E1a: biotin-karboxiláz E1b: karboxyltranszferáz CAoS + biotin-enzim malonil-coa SCoA SCoA -C 2 CoAS SCoA SCoA acetoacetil-coa 16

17 Zsírsavak b-oxidációja és a retro-aldol és retro-claisen reakció 17

18 Imin képződés és Mannich-reakció 18

19 19

20 20

21 21

22 Aminosavak deaminálása és dekarboxilezése 22

23 23

24 24

25 25

26 26

27 27

28 Természetes vegyületek mint gyógyszerek A beteg azt mondja: Fáj a torkom! Erre az orvos: Kr.e. 2000: Tessék, edd meg ezt a gyökeret! Kr.u. 1000: Az a gyökér pogány dolog, mondj el egy imát! Kr. u. 1850: Az ima babonaság, idd meg ezt az elixírt! Kr. u. 1940: Az az elixír kígyóolaj, nem tesz jót, nyeld le ezt a pirulát! Kr. u. 1985: Az a pirula hatástalan, vedd be ezt az antibiotikumot! Kr. u. 2008: Az az antibiotikum nem természetes! Tessék itt egy gyökér A gyógynövények alkalmazása az egészség megőrzésében, és a betegségek gyógyításában Kr. előtt harmadik évezredig nyúlik vissza. ipokratesz (Kr.e ) mint egy 400 a gyógyításban is használt természetes anyagot írt le. A kínai és egyiptomi gyógyászat szerves részét képezte a gyógynövények, és egyéb természetes eredetű anyagok használata. A fejlődő országok lakosainak a mai napig a gyógynövények alkalmazása az egyetlen elérhető lehetőség. Kínában több mint 7000 növényt tartanak nyílván gyógynövényként A természet által évezredek alatt kifejlesztett és előállított vegyületek jó kiindulási alapot adhatnak gyógyszerek fejlesztéséhez, illetve ők maguk is jó hatóanyagok lehetnek. 28

29 Rák ellenes szer (Vincarosea) arkotikum (Papaver somniferum) Malária ellenes szer (Artemisia annua) 29

30 Rák ellenes szer (Taxus brevifolia) Penicillin vázas antibiotikumok (Penicillium ssp) 30

31 Gyógyszer fejlesztés és természetes eredetű vegyületek I. Thus,the term natural product has become almost synonymous with the concept of drug discovery. In modern drug discovery and development processes, natural products play an important role at the early stage of lead discovery, i.e. discovery of the active (determined by various bioassays) natural molecule, which it self or its structural analogues could be an ideal drug candidate között 877 új hatóanyagot vezettek be a piacra, ezek 61 %-a volt természetes anyag, vagy annak származéka, vagy mimetikuma. Ebből 6% természetes anyag; 27% természetes vegyület származéka; 5% tartalmazott valamilyen természetes vegyületből származó farmakofórt, 23% pedig úgynevezett természetes vegyület mimetikum. Vannak területek, ahol sokkal magasabb a természetes vegyületek aránya: antibakteriális vegyületek 78%-a rák ellenes gyógyszerjelölt (drug candidate) molekulák 72%-a természetes vegyület, vagy annak analogonja ben a 30 legnagyobb bevételt hozó gyógyszer közül 8 természetes eredetű: simvastatin, pravastatin, amoxycillin, klavualsav, clarithromycin, azithromycin, ceftriaxone, cyclosporin, paclitaxel (16 milliárd US$) 31

32 Gyógyszer fejlesztés és természetes eredetű vegyületek II. A közelmúltban a gyógyszergyárak elhanyagolták a természetes vegyületeken alapuló gyógyszer fejlesztést. A 90-esévekben több ok ishozzájárult a terület hanyatlásához : kompatibilitás hiánya a high throughput screening (TS) módszerekkel kis fokú automatizálhatóság izolálási és szerkezet meghatározási nehézségek kombinatorikus kémia kifejlődése DE! A gyógyszerfejlesztés újból a természetes vegyületek felé fordult: kombinatorikus kémia nem jött be. az elválasztási és azonosítási módszerek fejlődése elképzelhetetlen diverzitás több mint növény faj él a földön, de ezek alig 10 %-át vizsgálták. Új lelőhelyek: tengeri élőlények 32

33 33

34 Természetes vegyületek mint gyógyszer hatóanyagok I. Tradicionális út lassú, kevés molekula 34

35 Modern út: automatizált, nagy áteresztőképességű módszerek alkalmazása kis anyagmennyiség sok molekulát tartalmazó molekulakönyvtárak 35

36 Lipidek Lipidek csoportosítása Lipidek - kémiailag igen változatos vegyületcsoportok gyűjtőneve. Közös megkülönböztető jegyük, hogy vízben oldhatatlanok. Csoportosítás biológiai funkció alapján energiatárolás, tápanyag raktározás (trigliceridek: zsírok, olajok) biológiai membránok fő alkotórészei (foszfolipidek, glikolipidek, szterinek) enzim kofaktorok, elektronszállítók, fényabszorbeáló molekulák, hidrofób horgonyok, emulzifikáló anyagok, hormonok, stb. Csoportosítás kémiai szerkezet alapján - em hidrolizálható (egyszerű) lipidek: Terpének Karotinoidok Szteroidok Eikozanoidok - Elszappanosítható/hidrolizálható (összetett) lipidek: Triacilglicerinek (trigliceridek) Viaszok Foszfolipidek (foszfogliceridek, szfingolipidek) Glikolipidek (galaktolipidek, szulfolipidek, glikoszfingolipidek 36

37 Izoprén vázas vegyületek csoportosítása, szerkezete és hatásuk A növényvilágban nagyon gyakoriak azok a szénvegyületek, amelyeknek szénváza két vagy több izoprén egységet foglal magában. Az öt szénatomos izoprénváz nagyszámú és igen változatos szerkezetű és biológiai hatású vegyület építőegysége. Ezek a vegyületek két csoportra oszthatók, mégpedig a terpenoidokra és a karotinoidokra. Terpenoidok monoterpének : (C 5 8 ) 2 szeszkviterpének: (C 5 8 ) 3 diterpének: (C 5 8 ) 4 szesterterpének: (C 5 8 ) 5 triterpének: (C 5 8 ) 6 tetraterpének: (C 5 8 ) 8 politerpének (C 5 8 ) n ; n>8 Leopold Ruzicka Kémiai obel-díj (1939) tto Wallach Kémiai obel-díj (1910) Karotionidok csak C és atomot tartalmazó konjugált tetraterpének heteroatomot is tartalmazó konjugált tetraterpének: xantofilek Izoprén szabály: a terpénekben az izoprén egységek fej-láb módon kapcsolódhatnak össze 37

38 Terpenoidok bioszintézise A terpenoidok bioszintézise szénhidrátokból kiindulva mevalonsavon át valósul meg, oly módon, hogy a mevalonsavból ún. aktív izoprén (izopentenil-pirofoszfát, IPP), keletkezik, ami a természetes izoprénvegyületek prekurzora. Az izopentenil-pirofoszfát (IPP) izomeráz enzim hatására savkatalizált folyamatban dimetilallil-pirofoszfáttá (DMAPP) alakul. Ebből a pirofoszfát anion lehasadásával egy dimetilallil kation keletkezik, ami prenil-transzferáz enzim közreműköfésével IPP-vel reagálva geranil-pirofoszfátott ad. Ez lesz a különböző terpenoidok szintézisének kulcs intermediere. 38

39 A geranil-pirofoszfátból (GPP) a pirofoszfát lehasadásával keletkező kationból számos monoterpén levezethető. Amennyiben ez a kation egy IPP molekulával reagál, akkor a szeszkviterpénekhez juthatunk. További láncnövekedéssel és enzimatikus átalakulással minden származék levezethető belőle. 39

40 A terpenoidok leggyakrabban növényekben fordulnak elő. A monoterpének általában alacsony forráspontú, kellemes illatú vegyületek (illóolajok), melyek az izoprén egységeken kívül tartalmazhatnak egyéb funkciós csoportokat (; C; C=) A monoterpének (két izoprén egységből felépülő vegyületek) szerkezetük szerint lehetnek aliciklusosak, monociklusosak vagy bicuklusosak. babérfa kakukkfű Antiszeptikus, fungicid hatású citromfű űsítő, csiraölő hatású borsmenta 40

41 Kitekintés kiralitás és szerepe a biológiai hatásban Az enantiomerek nem feltétlenül rendelkeznek azonos biológiai hatással 41

42 A biciklusos monoterpéneknek számos szerkezetileg érdekes képviselője ismert a természetben, melyek közül a tuján és a tujon (a tuja illóolajában fordul elő) ami biciklo[3,1,0]hexán gyűrűrendszert tartalmaz. a tujon mentol illatú vegyület a GABA (g-aminobutánsav legfontosabb inhibitora az idegi ingerület átvitelnek) receptorra hat. em okoz hallucinációkat Erre a receptorra hatnak a barbiturátok, benzodiazepám, kábítószerek. az abszint is tartalmazza elenyésző mennyiségben (szabályozzák a mennyiségét) Az abszint egy alkoholtartalmú ital, mely főleg fehér ürömből, ánizsból és édesköményből készül. A smaragdzöld folyadék általában rendkívül magas (50%-nál több) alkoholtartalmú és kesernyés ízű. Ebből kifolyólag vízzel hígítva és cukor hozzáadásával fogyasztják. Amikor vízzel keverjük, érdekes hatásnak lehetünk tanúi, ugyanis az abszint a víz hatására opálos fehér-zöld színt vesz fel. Ennek oka az italban található illóolajok, főleg az ánizsolaj nagyon rossz vízoldhatósága, melyek a hígítás során kicsapódnak az oldatból. 42

43 Jellegzetes szagú, illékony, hűsítő és fertőtlenítő hatású vegyület. Trópusi növényekben található Szeszkviterpének: három izoprén egységből felépülő terpenoidok. hársfavirág ciklámen narancsvirág 43

44 Karotinoidok szerkezete és csoportosításuk A karotinoidok zsírban oldódó természetes eredetű pigmentek. A nyolc izoprénegységből felépülő karotinoidok közös szerkezeti sajátossága a folytonos konjugációt alkotó polién struktúra. A vegyületcsalád neve a sárgarépából (Daucus carota) izolált pigmentre, a karotinra utal. A karotin három hasonló szerkezetű vegyület, mégpedig az a-, b- és g-karotin keveréke. b b-karotin b-jonon b-karotin b-jonon b -karotin b-jonon a-karotin a-jonon b -karotin b-jonon g-karotin likopin 44

45 Xantofilek 45

46 Az A-vitamin 46

47 A látás fotokémiája (addíció, elimináció, izomerizáció): Az emberi szem kétfajta receptor sejtet tartalmaz: pálcikákat és csapokat pálcikák (retina peremén helyezkednek el, gyenge fényviszonyoknál aktívak színlátásra nem alkalmasak.) csapok (retina központi részén találhatók, erős fényviszonyok között aktívak, színlátásért felelősek) Állatvilágban: galambok (csak csapok: csak nappal látnak), baglyok (csak pálcika: színvakság, viszont szürkületben is látnak) A pálcikákban található a rodopszin kromofórja a 11-cisz-retinal. A rodopszin kialakulása során a retinal karbonilcsoportjára addícionálódik a fehérje (opszin) egy aminocsoportja (Ad -reakció), majd egy vízmolekula eliminációjával jön létre az imin (ez a rodopszin, látóbíbor). A látást a pálcikákban található rodopszin biztosítja, mely fény hatására elhalványodik, lebomlik. A fényérzékeny komponens, a retinén, egy foton hatására cisz konfigurációja all- transz konfigurációra változik, elhagyja a fehérjemolekulát, melynek ekkor bekövetkező konfigurációváltozása megváltoztatja a membránpermeabilitást. Így alakul ki a látásinger. Sötétség hatására a rodopszin újratermelődik. 47

48 48

49 Periplanone B Amerikai csótány sexferomonja Egyszerű vegyület, de mennyire egyszerű a kémiai szintézise? 49

50 Still, W.C; J. Am. Chem. Soc., 101, 2493 (1979) 50

51 Mentol 3500 tonna / év 51

52 Szteroidok A szteroidok a természetes szénvegyületek egyik legfigyelemreméltóbb csoportját alkotják, mivel fontos szerepet játszanak az életfolyamatokban és nélkülözhetetlenek a gyógyításban. A szteroid név a vegyületcsoport legrégebben izolált tagjára a koleszterinre utal, amit epekőből (görögül khole epe, sztereosz szilárd) nyertek ki. Valamennyi szteroidmolekulára jellemző az ún. szteroid alapváz, ami kémiai szerkezetére nézve perhidro-1,2- ciklopentanofenantrén 52

53 A tetraciklusos szénhidrogénben az egymáshoz kapcsolódó gyűrűk téralkata különböző lehet. A természetben előforduló szteroidok esetében ezek közül három lehetséges gyűrűkapcsolódás valósul meg, amit az androsztán alapvázon mutatunk be. A gyűrűrendszer felső oldalán elhelyezkedő szubsztituensek b-, míg az alsó térfélen elhelyezkedőek a-térállásúak 53

54 Bioszintézis 54

55 Szterinek: olyan szteroid alkoholok, melyek állatokban (zooszterinek), növényekben (fitoszterinek) vagy gombákban (mikoszterinek) képződnek. Zooszterinek: legfontosabb képviselője a koleszterin, ami minden állati szervezetben előfordul, különösen sok található például a tojássárgájában és az emberi epekőben. A koleszterin fontos szerepet játszik a szteroid hormonok és az epesavak bioszintézisében. A D 3 -vitamin ipari szintézisének is kiindulási anyaga. A koleszterin minden emberi és állati sejtben megtalálható. Különösen nagy mennyiségben fordul elő egyes szervekben, pl. a mellékvesében, idegrendszerben. A koleszterint a szervezet a májban állítja elő, és a sejthártyák felépítésében van fontos szerepe, valamint sokféle hormon alapanyaga. A koleszterin meghatározásából következtetni lehet a máj működési állapotára. A vér koleszterin tartalma cukorbetegség (diabetes), sárgaság, a pajzsmirigy csökkent működése, vesebetegségek és érelmeszesedés esetén fokozott lehet. A koleszterin lerakódva az erek falában annak rugalmasságát csökkenti, és elősegíti az érelmeszesedés kialakulását. A vizelet üledékvizsgálatakor gyakran találhatók kicsapódott koleszterin kristályok. Csökken a koleszterinszint máj-, és fertőző betegségekben, és Basedow-betegségekben (hipertireózis). 55

56 56

57

58 A mikoszterinek közül a legfontosabb az ergoszterin, amit elsőként egy a rozson élősködő gombából az anyarozsból (Claviceps purpurea) izoláltak. A vegyület neve az anyarozs francia nevéből (ergot) származik. Az ergoszterin UV-besugárzás hatására a C9 C10 kötés homolitikus hasadását követően D2-vitaminná alakul A fitoszterinek növényekben fordulnak elő. Egyik legelterjedtebb képviselőjük a sztigmaszterin, amit szójaolajból állítanak elő, és egyes nemi hormonok előállításához használják kiindulási anyagként. A legfontosabb epesavak az 5b-androsztán hidroxikarbonsav származékai. Az epében aminosavakkal (glicin, taurin) képzett peptidszerű vegyületeik az ún. páros epesavak nátriumsó formájában fordulnak elő. Az epesavak szerepe a vízben nem oldódó zsírok felszívódásának elősegítése. 58

59 Szívre ható glikozidok és varangymérgek: gyógyászati szempontból nagyon fontosak. övényekben (pl. a Digitalis- és Strophantus-fajokban), tengeri hagymákban (Scilla maritima) és egyes békafajokban (Bufo-fajok) fordulnak elő. A csoport valamennyi tagja 5b,14b-androsztán alapvázat tartalmaz, melyhez 3b- és 14b-helyzetben két hidroxicsoport, 17-helyzetben pedig egy laktongyűrű kapcsolódik, valamint a 3b-hidroxicsoport különböző szénhidrátokkal glikozidos kötést alkot. A glikozidos kötés már enyhe savas hidrolízis hatására is felszakad, és a szénhidrátok mellett aglikon (pl. genin) is izolálható. Egyik legfontosabb képviselőjük a digitoxin és a digoxin. atásai: dózistól függően növelik a szív összehúzódási erejét, ami szívelégtelenség esetén jelentősen csökkent. Ezt a hatást úgy fejtik ki, hogy a szívizomsejtekben egyes ioncsatornák működését gátolva megváltoztatják a sejtekben az ioneloszlást. A sejt belsejében megnő a kalcium tartalom a normálishoz képest, ami növeli az összehúzódások erejét. A szív így kevesebb erőfeszítéssel több vért tud kilökni. Azonos munkához kevesebb oxigént igényel, és jobb hatásfokkal dolgozik. A túladagolás során kialakuló túlzottan magas kalcium szint azonban káros, mert túl hamar idézhet elő újabb ingert az összehúzódáshoz. Csökkentik a káliumszintet, ami túladagolás esetén lehet nagy fontosságú. A nagyon alacsony káliumszint ugyanis szintén extra ütésekhez vezethet, ami ritmuszavart vagy túl gyors szívverést válthat ki. 59

60 A szteroidszaponin gyűjtőnév az idesorolt vegyületek vizes oldatának szappanhoz hasonló habzására utal. A szaponinok hatgyűrűs alapvázat tartalmazó glikozidok, melyeknek jellegzetes szerkezeti eleme a spiroketál gyűrűrész. Legfontosabb képviselőjük a Dioscorea-fajokban előforduló dioszcin, melynek aglikonja a dioszgenin. A dioszgenin fontos kiindulási anyaga a sztereoid hormonok, például a progeszteron félszintetikus előállításának. A szteroid alkaloidok nitrogéntartalmú szteránvázas vegyületek, amelyek főként a Solanum fajokban fordulnak elő glikozidjaik formájában. éhány képviselőjük (pl.a szolaszodin és a tomatidin) szerkezete sok hasonlóságot mutat a szaponinok gyűrűrendszerével, csak a spiroketál rész hattagú gyűrűjében oxigénatom helyett nitrogén található. 60

61 A szteroid hormonok egy része a nemi funkciókat szabályozza ezek a nemi hormonok, más részük pedig a szervezet anyagcseréjét (cukor- és sóháztartás) befolyásolják ezeket az előfordulásukra utalva mellékvesekéreg-hormonoknak (vagy kortikosztereoidoknak) nevezzük. A hormonok nagyon változatos funkciókat töltenek be, ennek ellenére azonban szerkezetük sok tekintetben hasonló. A 17-helyzetben a hosszú oldallánc vagy gyűrű helyett általában hidroxi-, oxo- vagy acetil-csoportot tartalmaznak. A női nemi hormonok egy része (ösztrogének) a másodlagos nemi jelleg kialakulásáért felelősek ezek az ösztradiol, ösztriol és az ösztron. Közös jellemzőjük, hogy az A-gyűrű mindhárom vegyületben aromás. A női nemi hormonok másik csoportját a terhesség fenntartását biztosító gesztagének alkotják, melyeknek egyetlen természetes képviselője a progeszteron. 61

62 A férfi nemi hormonok (androgének) közé a másodlagos nemi jelleg kialakulásáért felelős tesztoszteron és annak átalakulásával képződő androszteron tartozik. A mellékvese nagy számú kortikoszteroidot termel. Közülük a kortizolt szintetikusan is előállítják, ez a hidrokortizon, amely gyulladáscsökkentő hatású szer. éhány szintetikus szteroid hasonló hatást mutat, ilyen például a prednizolon. Bármely gyulladásos folyamatban hatékonyak, így reumatoid artritiszben és egyéb kötőszöveti betegségekben, szklerózis multiplexben, illetve sürgősségi esetekben, például agyduzzadásban, asztmás rohamban és súlyos allergiás reakciókban is. Mivel a gyulladásos válasz elnyomásával csökkentik a szervezet fertőzésekkel szembeni védekezőképességét, csak nagyon óvatosan adhatók fertőzésben. Alkalmazásuk ronthat a magas vérnyomáson, a szívelégtelenségen, a cukorbetegségen, a peptikus fekélyen, a veseelégtelenségen és a csontritkuláson, és ezen esetekben csak akkor adhatók, ha nagyon szükséges. 62

63 Prosztaglandinok és eikozanoidok A prosztaglandinok a C20 lipidek közé tarroznak, és szerkezetükre jellemző az 5 tagú gyűrű, amihez két oldallánc kapcsolódik. Számos biológiai hatással rendelkeznek: vérnyomáscsökkentő hatás, vérlemezke aggregációt növelő hatás sérülések esetén, gyomorsav kiválasztás csökkentő hatás, gyulladás csökkentés; vese funkcióit befolyásolja, méh összehúzó hatás, stb.. Prostaglandinok a tromboxánokkal és a leukotriénekel alkotják az eikozanoidok csoportját, mivel e vegyületek mind a 5,8,11,14-eikozatetraésavból másnéven arakidonsavből képződnek. Prostaglandinokra (PG) jellemző a ciklopentán gyűrű a két oldallánccal; tromboxánok (TX) hat tagú oxigén heterociklust tartalmaznak, míg a leukotriének (LT) nyíltláncúak.

64 idrolizálható lipidek csoportosítása A zsírsavak hosszú szénatom számú karbonsavak (C 4 - C 36 ), melyekben a szénlánc lehet telített, de tartalmazhat 1 vagy több kettős kötést is. 64

65 65

66 A zsírsavak fizikai tulajdonságait erősen befolyásolja a szénlánc hossza, és telítettségi foka. Az apoláris alkil lánc miatt vízben oldhatatlanok. Az olvadáspontjuk szintén függ a lánc hosszától és telítettségi fokától. A telített zsírsavak (12:0 24:0) viaszos szilárd vegyületek, míg a telítetlen származékok olajok. 66

67 Trigliceridek Vízben oldhatatlanok poláris funcióscsoportok hiánya A természetes trigliceridek általában vegyes gliceridek különböző zsírsavakat tartalmaznak Jobb üzemanyagok a szénhidrátoknál: - alacsonyabb oxidációs állapot miatt több energia nyerhető az elégetésük során; apolárisak, nem hidratált formában tárolódnak a szervezetben kisebb tömegűek! 67

68 éhány természetes zsír és olaj összetétele 68

69 69

70 Szappanok A szappan a legősibb mesterséges mosószer. A szappanok a hosszú szénatomszámú karbonsavak nátriumvagy káliumsói. Az első szappanok már kr.e. 600-ban ismertek voltak. A házilag készült szappant a következő technológiai lépésekben gyártották. Zsíros és faggyús állati anyagokat (például a disznóvágásból kimaradtakat) a-val (nátrium-hidroxid, lúgkő) együtt főzték, melynek során glicerin és a karbonsavak nátriumsója keletkezett. Mivel a glicerin és az említett só még összekevert állapotban volt, az oldatba konyhasót adagoltak és ennek hatására a szappan kivált az oldatból. 70

71 ogyan működnek a szappanok?

72 Viaszok A viaszok zsírsavaknak hosszú szénatomszámú alkoholokkal képzett észterei. A viasz szó jelentése nem pontosan meghatározott, de általában olyan anyagot jelent, ami tulajdonságaiban a méhviaszra hasonlít, tehát: szobahőmérsékleten plasztikus (formálható) olvadáspontja 45 C fölött van megolvasztva alacsony a viszkozitása vízben nem oldható, hidrofób azaz víztaszító, vízlepergető. A legközönségesebb viasz a méhviasz, mely főtömegében a palmitinsavnak miricilalkohollal képezett észteréből, C CC 30 61, áll. A bőrgyógyászatban előszeretettel használják a bálnaviaszt vagy cetaceumot (spermacet-et), mely a bálna-félék koponyaüregében található, és főleg a palmitinsav cetilalkohollal képezett észteréből, C CC 16 33, áll. A kínai viasz rovaroknak az anyagcsereterméke és cerotinsavas cerilészterből áll, C CC Az állati eredetű viaszok közül említésre méltó még a gyapjúzsír (lanolin), mely a gyapjún keletkezik és a gyógyszerészetben, valamint a kozmetikában játszik fontos szerepet. A carnauba-viasz viszont, melyet pl. paraffingyertyák fehérítésére használnak, növényi eredetű és főalkatrésze a cerotinsavas miricilészter, C CC

73 idrolizálható lipidek A biológiai membránok fontos szerkezeti eleme a lipid kettős réteg, melyen keresztül történik a molekulák és ionok transzportja. A membrán alkotó lipidek amfipatikus molekulák, a molekula elkülönülten tartalmaz hidrofil és hidrofób részeket is A foszfolipidek a foszforsav észter származékai.

74 Foszfolipidek A foszfolipidek két fő típusa: glicerofoszfolipidek és szfingolipidek (szfingomielinek). A glicerofoszfolipidek alapja a foszfatid sav (R = ), ami glicerinből, ahoz észter kötéssel kapcsolódózsírsavakból (2 db) és foszforsavból áll. Jóllehet bármely C12 C20 zsírsav előfordulhet ezekben a vegyületekben, azonban leggyakrabban glicerin C1 hidroxil csoportját telített, míg a C2 hidroxil csoportját általában telítetlen zsírsav észteresíti. A C3 hidroxilcsoporton található foszforsav egység aminoalkoholokkal, mint például koline, etanolamin vagy a szerin van észteresítve. A szifingolipidekben a szfingozin amino csoportját egy zsírsav molekula acilezi, míg a C1 hidroxil csoporton található a foszfát egység, ami kolinnal van észteresítve. E molekulákban a foszfát rész semleges p-n is negatív töltésű (hidrofil), míg a zsírsav egység és a szfingozin oldallánca a hidrofób rész. A C3 hidroxil csoport gyakran glikozileződik (pl: glukozilkeramid)

75

76

77 Glikoszfingolipidek a plazmamembrán külső oldalán találhatóak, és a ceramid egység C1 hidroxil csoportja van glikozilezve. Szerepük a felismerésben (vírusok, baktériumok) és a sejtek közötti kommunikációban van. Galaktolipidekben egy vagy két galaktóz egység kapcsolódik glikozidos kötéssel az 1,2-diacilglicerin C3 hidroxilcsoportjához. A növényi sejtmembránok szulfolipideket is tartalmaznak, melyekben A C6 helyzetben szulfonált glükóz egységek találhatóak. Ezek a molekulák is amfipatikusak a foszfolipidekhez hasonlóan, és a molekula hidrofil része negatív töltésű.

78 Glikoszfingolipidek határozzák meg a vércsoportot. Az emberi vércsoportokat (, A, B) meghatározó antigének glikoszinolipidekben taláható eltérő oligoszacharid egységekben különböznek egymástól (glu: glökóz; Gal: galaktóz; GalAc: - acetil-galaktózamin; Fuc: fukóz)

79 Aminosavak, peptidek, fehérjék Aminosavaknak nevezzük azokat a karbonsavakat, amelyekben a szénlánc egy vagy több hidrogénjét amino ( 2 ) csoportra cseréljük. Csoportosításuk történhet az amino és karboxilcsoportok száma és egymáshoz viszonyított helyzete alapján. C karbonsav C 2 aminokarbonsav aminosav 2 2 C C 2 a-aminosav b-aminosav g-aminosav Az aminosavak elnevezése történhet szubsztitúciós nomenklatúrával, azonban a természetes aminosavakat triviális névvel szokás elnevezni: C hexánsav C 2 C 3-aminohexánsav C 2-aminobenzoesav antranilsav 2 2 C aminoecetsav glicin Jóllehet, a számtalan aminosav ismert, és bármilyen szerkezetű aminosav előállítása megoldható, a fenti csoportból az a- aminosavak kiemelkedő fontossággal bírnak, mivel az élőszervezetekben található fehérjék és peptidek a-aminosavakból épülnek fel. Eddig minegy a-aminosavat izoláltak fehérjék hidrolízisével. Csoportosításuk történhet az amino és karboxilcsoportok száma szerint. 79

80 Aminosavak fizikai tulajdonságai: Az a-aminosavak kristályos, magas olvadáspontú vegyületek. lvadáspontjuk sokkal magasabb, mint azoké a karbonsavaké vagy aminoké, melyekből helyettesítéssel levezethetők. lvadáspontjuk fölött elbomlanak, gázhalmazállapotban nem létképesek. ldékonyságuk is a sókra emlékeztet. Szerves oldószerekben, például alkoholban a prolin és a hidroxiprolin kivételével gyakorlatilag oldhatatlanok, míg vízben valamennyi jól oldódik. Aminosavak optikai sajátságai: Az aminosavak királis vegyületek, és a természetben enantiomer tiszta formában fordulnak elő. A fehérjék felépítésében csak az L konfigurációjú aminosavak vesznek részt. C 2 C 3 L-(+)-alanin C 2 C 3 D-(-)-alanin C C 2 D-glicerinaldehid [a] D = +1,8 [a] D = -1,8 A két kiralitáscentrumot tartalmazó vegyületek esetében (treonin és izoleucin) négy lehetséges szteroizomer létezik, azonban itt is csak az L konfigurációjú vegyület vesz részt a fehérjék feléoítésében. 2 C C 3 C 2 C 3 2 C C 3 C 2 C 3 L-treonin D-treonin L-allo-treonin D-allo-treonin enatiomer enatiomer 80

81 Aminosavak sav-bázis sajátságai: 2 3 Ikerionos forma Izoelektromos pont: az a p, ahol az adott aminosav csak ikerionos formában van jelen 81

82 Elektroforézis vázlata

83 α-aminosavak előállítása: Az a-halogénezett savak ammónium-hidroxiddal aminosavakká alakíthatók át. A keletkező aminosav aminocsoportja az ikerionos szerkezet miatt kevésbé bázisos, mint más aminokban, így a további alkilezési reakció lassú. Br C 4 3 C Tisztább terméket kapunk a-bróm-karbonsavészterből kiindulva, ahol a nitrogénatomot az erősen nukleofil ftálimid-kálium szolgáltatja. K Br CEt DMF/ CEt / 3 C Ez tulajdonképpen a Gabriel-szintézis. Kérdés: alkalmazható-e bonyolultabb aminosav származékok előállítására? 83

84 Aminosavak előállítása malonészter szintézissel Et Br 2 CCl 4 Et Et Et Br - KBr K Et Et aet Et Et Et a CEt C C 2 CEt C 2 CEt aet Et CEt C C 2 CEt a C CEt Et 1. hidrolízis 2 C C 2 C 2 C 2., - C 2 C glutaminsav (húsleves ízû, ételízesítõ) Malonészter szintézis elvi alapjai. Michael addíció 84

85 Strecker Zelinszkij-féle szintézis: Aldehidek ammóniumaddícióját kísérő eliminációjában a keletkező aldimin cseppfolyós hidrogén-cianiddal a-aminonitrillé alakítható, melyből hidrolízissel aminosav nyerhető 3 R C C 2 /sav C R R 2 R 2 Erlenmeyer-féle azlakton szintézis Ph aac Ac 2 Ph PhC aac Ph Ph a(g) Ph Ph a 2 Ph 85

86 a-aminosavak rezolválása I. Az előzőekben ismertetett eljárások az aminosavak racemátjait eredményezik. Az enantiomerek szétválasztását (rezolválását) enzimekkel mint biokatalizátorokkal, vagy diasztereomer sóképzéssel valósítják meg. Aminosavak -acetilszármazékainak racemátjai aciláz enzim jelenlétében úgy hidrolizálnak, hogy csak az (S)-konfigurációjú enantiomer szenved hidrolízist, mely az (R)--acetilaminosavtól könnyen elválasztható. Az aciláz enzim sertésveséből nyerhető. 2 aciláz enzim 3 C C Ac C 3 C 3 (S)-(+)-alanin etanolban oldhatatlan (R)-(-)--acetilalanin etanolban oldódik 86

87 a-aminosavak rezolválása II. További lehetőség a szétválasztásra a diasztereomer sóképzés, amely során először az aminosav amfoter jellegét, például -benzoilezéssel megszüntetik. Az így nyert -benzoilszármazékból molekvivalens mennyiségben vett optikailag tiszta bázissal [pl. (-)-brucin vagy (-)-sztrichnin] sót képeznek. Az diasztereomer sók 1:1 arányú keveréke frakcionált kristályosítással szétválasztható. A diasztereoegységes sókból a megfelelő konfigurációjú -benzoilaminosav savas kezeléssel szabadítható fel, és végül a benzoilcsoport hidrolízissel hasítható le. 87

88 Aminosavak rezolválására használható bázisok sztrichnin brucin Aminosavak kimutatása: színreakció ninhidrinnel, csak rájuk jellemző (a prolin kivételével). 88

89 Aminosavak kémiai tulajdonsága: Az aminosavak kémiai tulajdonságait elsősorban a reakcióképes amino- és karboxilcsoport határozza meg. Alkilezés: Az aminosavak, hasonlóan az aminokhoz, alkilezőszerekkel (pl. dimetil-szulfáttal) lúgos közegben negyedrendű ammóniumsókká, ún. betainokká alakíthatók. R C (C 3 ) 2 S 4 /a R C 3 (C 3 ) 3 Acilezés: Az aminosavak acilezőszerekkel savmegkötő jelenlétében acilezhetők. PhCCl ac 3 R 3 C K 2 C 3 S 2 Cl Mg ClCBn R C R C R Ph Bn S C A klórhangyasav-benzilészterrel végzett acilezés különösen a peptidszintézisekben jelentős. 89

90 Reakció salétromossavval: A primer alifás aminokhoz hasonlóan az aminosavak salétromossavval már szobahőmérsékleten is pillanatszerűen reagálnak a megfelelő hidroxisav és nitrogén képződése közben. Érdekes módon az aminosavak észterei hasonló körülmények között nem a megfelelő hidroxisavak észtereivé, hanem a rendkívül reakcióképes a-diazoészterekké alakulnak. R C a2 / Cl R C R CEt a 2 / Cl R CEt 3 3 Cl xidáció: Az élő szervezetekben fontos szerepet játszik az aminosavak oxidálása (dehidrogéneződése) a-iminosavakká, amelyek vizes közegben a-ketosavakká és ammóniává hidrolizálnak. R C AS R C 2 R C 3 Észteresítés: Az aminosavak legegyszerűbben a Fischer-féle módszerrel észteresíthetők, melynek során az aminosavészter kristályos hidrokloridját kapjuk. R C R' / Cl R CR' K 2 C 3 R CR' 3 3 Cl 2 90

91 Reakció ammóniával és hidrazinnal: Számított mennyiségű lúggal vagy kálium-karbonáttal hűtött vizes oldatban az aminosavészter sójából a szabad aminocsoportot hordozó észter fel is szabadítható, melyből ammóniával aminosavamidok, hidrazinnal pedig aminosavhidrazidok állíthatók elő. R C R CR' R C 2 2 Preparatív szempontból különösen az aminocsoportjukon védett (pl. acilezett) aminosavak észtereiből elkészíthető hidrazidok értékesek. E vegyületekből enyhe körülmények között salétromossavval jó nyeredékkel kristályos azidok képződnek, melyek a peptid szintézisekben nyernek alkalmazást. R CR' 2 2 Ac R C 2 a2 / Cl Ac R C 3 Ac Aminosavak nehéz fémekkel [pl. réz(ii)-vel] vízben nagyon rosszul oldódó komplex sókat képeznek, melyekből savas közegben kén-hidrogénnel szabadítható fel a megfelelő aminosav. R 3 C R 2 Cu 2 R 91

92 Peptidek, fehérjék A fehérjék (peptidek) olyan makromolekuák, melyek a-aminosavakból épülnek fel. A fehérjékben kötéssel (amidkötés) kapcsolódnak össze. R 2 C + R' 2 C R 2 R' C az aminosavak peptid -terminális aminosav R 2 R' n R C-terminális aminosav Fehérjék csoportosítása összetétel alapján: egyszerű fehérjék: hidrolízisükkel csak aminosavak keletkeznek összetett fehérjék: hidrolízisükkel aminosavak mellett egyébb anyagok (szénhidrátok, nukleotidok, stb.) is keletkeznek. Fehérjék csoportosítása funkció alapján alapján: enzimek : biológiai, kémiai folyamatot katalizálnak a szervezetben (pl: tripszin hidroláz enzim) transzportfehérjék: kis molekulák szállítását végzik (pl: hemoglobin) kontraktilis fehérjék: mozgásban vesznek részt (pl: miozin) vázfehérjék: kollagén (inak, porcok) tartalékfehérjlék: ovalbumin (tojás) védőfehérjék: ellenanyagok hormonok: inzulin (glükózanyagcsere) 92

93 Monoamino-monokarbonsavak A fehérjéket alkotó α-aminosavak csoportosítása glicin (gly) alanin (ala) valin (val) 2 2 leucin (leu) isoleucin 2 treonin (thr) 2 S cisztein (cys) S 2 metionin (met) 2 fenilalanin (phe) 2 tirozin (tyr) 2 triptofán (trp) prolin 2 szerin (ser) hidroxiprolin (hyp) S S 2 2 cisztin 93

94 Monoamino-dikarbonsavak: Diamino-monokarbonsavak: Az aminosavak csoortosíthatóak az oldallánc jellege szerint is: apoláris oldalláncot tartalmaznak: alanin; valin; leucin; izoleucin; propiln; metionon; fenilalanin; triptofán poláros oldalláncot tartalmaznak: glicin; szerin; treonin; cisztein; tirozin; aszparagin; glutamin savas oldalláncot tartalmaznak: aszparaginsav; glutaminsav bázikus oldalláncot tartalmaznak: lizin; arginin; hisztidin esszenciális aminosav: nem képes az emberi vagy állati szervezet szintetizálni, csak a táplálékkal juttatható be megfelelő mennyiség a szervezetbe. Az emberi szervezet számára 9 esszenciális aminosav van: metiomim, treonin, lizin, leucin, izoleucin, valin, fenilalanin, triptofán hisztidin 94

95 Fehérjealkotó a-aminosavak csoportosítása hidrofób hidrofil

96 *idropátiás index: <0 hidrofil >0 hidrofób Az ember számára esszenciális aminosavak

97 Peptidek Pentapeptid serylglycyltyrosylalanylleucine, vagy Ser Gly Tyr Ala Leu, vagy SGYAL.

98 A fehérjék elsődleges szerkezetének (aminosav sorrendjének) megállapítása Az -terminális aminosav meghatározása (Senger módszer): F aminosavak A peptidet reagáltatjuk 2,4-dinitrofluorobenzollal, és a keletkezett termék hidrolizálva az -terminális aminosav jelzetten található. Az C-terminális aminosav meghatározása: a klasszikus módszer szerint redukáljuk a C-terminális végét a fehérjéknek, így a hidrolízis sorén az aminosavak mellett lesz egy aminoalkohol is, ami a C-terminális aminosavból keletkezett. LiB 4 2 aminoalkohol + aminosavak aminosavhidrazidok A fehérjék hidrazinnal is bonthatóak, ebben az esetben a C-terminális aminosav kivételével mindegyik aminosav savhidrazid származékká 98 alakul.

99 Az aminosav szekvencia meghatározása Edman lebontással S a C S 2 S S Cl S + S tiohidantoin származék A peptidet lúgos közegben izotiocianáttal reagáltatják, és a keletkező tiokarbamid származék savas hidrolízisével az - terminális aminosav lehasd és tiohidantoin struktúra alakul ki. Jól automatizálható folyamat. 99

100 elsődleges szerkezet: másodlagos szerkezet: harmadlagos szerkezet negyedleges szerkezet: 100

101 101

102 Színreakciók fehérjék kimutatására Xantoprotein-próba: tömény salétromsav hatására a tirozin vagy triptofán aromás gyűrűjének nitrálódásával jellemző sárga szín keletkezik 102

103 Biuret-próba: lúgos réz-szulfát oldattal élénk ibolyaszínű réz-komplex képződik. Általános reakció, valamennyi fehérjére pozitív. A reakció, neve onnan ered, hogy a biuret ugyanolyan színnel adja a reakciót, mint a fehérjék. a fehérjét lúgos közegben kevés CuS 4 oldattal kezeljük (biuret reagens), ibolyás szín figyelhető meg, amelyet a peptid kötés Cu 2+ ionokkal képzett koordinációs komplexe ad. 103

104 Peptid és fehérje szintézisek A legelső peptidszintézis Curtius (1888) azon megfigyelésén alapszik, hogy aminosavészterek alkohol kilépése közben diketopiperazin-származékokká alakulnak át, melyek híg lúggal vagy savval a megfelelő dipeptiddé hidrolizálhatók. R 2 Et Et R - 2 Et R R vagy 3 R dipeptid Szintén a peptidszintéziseknél használják fel az aminosavakból klórhangyasav-metil-észterrel szulfuril-klorid jelenlétében nyerhető ún. Leuchs-féle anhidrideket. R 2 3 I. ClCC 3 II. SCl 2 R C Cl C 3 - C 3 Cl R C R Leuchs anhidrid A molekulában ily módon kialakított karbonilcsoport egyrészt az aminosav aminocsoportját levédi, másrészt a karbonilcsoport reaktivitását anhidridként fokozza. 104

105 Az élő szervezetben a különböző peptidek (proteinek) többsége fontos biológiai hatást fejt ki. Relatív kis mennyiségben keletkeznek, éppen ezért szintetikus előállításuk a szerkezetbizonyításon túl, gyakorlati jelentőségű is (gyógyszerek előállítása!). A peptidek szintézisének nehézsége: már két aminosavból is négyféle dipeptid keletkezhet. 2 C R 1 C + 2 C R 2 C 2 C R 1 C 2 C C 2 R 2 C R 1 C 2 C C C R 2 C R 1 C R 1 C C C C C R 2 R 2 105

106 Aminocsoport védése, illetve a védőcsoport eltávolítása 1. Ph Cl + 3 C a Ph C 2, 50 o klórhangyasav-benzil-észter -(benziloxikarbonil)glicin (cbz-gly) 2 / Pd - Ph-Me 2 C - C 2 C (-karboximetil)karbamidsav (-karboxi)glicin C Et 3 C + Me - Et 3 3 Me terc-butil-azidoformiát alanin -(terc-butoxikarbonil)alanin (boc-ala) F 3 CC (TFA) 2 Me C 106

107 Kapcsolási módszerek Aktiválás savkloridként vagy savazidként: A védett aminosavat foszfor-pentakloriddal reagáltatva a védett aminosav-kloridot kapjuk, amit aminosavval reagáltatunk. Ph 2 R 1 C R 1 dipeptid R 2 C C PCl 5 - PCl 3 Ph 1. 2 / Pd /(- PhMe) 2. / - C 2 R 1 Ph C Cl R 1 A karboxilcsoport aktiválását végezhetjük a védett aminosav észteréből savazid képzéssel is. Ph Me Me -(benziloxikarbonil)alanin-metil-észter dipeptid - Cl 2 2 a 2, Cl védõcs. eltáv. Ph R "hidrazid" védett dipeptid Me 2 R C 3 R 2 bázis R 2-2 C C 107

108 Diciklohexilkarbodiimides eljárás: Az aminocsoporton védett aminosavat diciklohexilkarbodiimid (DCC) segítségével reagáltatjuk a másik aminosavval. A reagens az aminosavból -acilizokarbamid származékot képez, ami a másik aminosavat acilezi. DCC C Me C C Me C -(terc-butoxikarbonil)alanin 2 C diciklohexilkarbamid ala-gly TFA C Me C C Me C C boc-ala-gly 108

109 Leuchs-anhidrides módszer: Az eljárásban az aminosavból levezethető oxazolidindion származékot használjuk, amelyet az aminosavból klórhangyasav-metil-észterrel állítunk elő. A molekulában a karbonilcsoport egyrészt az aminosav aminocsoportját maszkírozza, másrészt a karboxilcsoport reaktivitását anhidridként fokozza. Me Cl + 3 C Me klórhangyasav-metil-észter a 2, 50 o Me C Me -(metiloxikarbonil)alanin a Me a Me - ame 2 Me C Me alanilalanin - C 2 Me C C Me 3 C Me a (a a felszabadítja az amint) Me 109

110 Szilárd fázisú technika (Merrifi): A módszerben az egyik aminosavat olyan divinilbenzollal térhálósított polisztirol gyantához kötjük, amelynek kb. minden 100-adik fenilcsoportja klórmetilcsoportot tartalmaz. A kapcsolás után, amit DCC-vel végezhetünk, a szennyezések és melléktermékek a polimerből könnyen kimoshatók, és a peptid a polimerről F-dal lehasítható. A kapcsolási lépést a polimerhez kötött peptiden a védőcsoport eltávolítása után ismételhetjük. Az eljárás hatékonyságát példázza a 124 aminosav egységet tartalmazó nukleinsav bontó enzim a pankreász-ribonukleáz szintézise. A módszer automatizálható, programozható, de időigényes a sok lépés miatt (inzulin = aminosav kapcsolása, 19 napig tart). Cl mûgyanta Cl Robert Bruce Merrifield ( ) obel díj

111 gyanta C 2 Cl C - Cl C R 1 CR gyanta C 2 C C CR R 1 hidrolízis/- C 2 gyanta C 2 C C 2 R 1 1. DCC, 2. hidrol. gyanta C 2 C C C C 2 R 1 R 2 gyanta C 2 C C C C C C 2 R 1 R n-1 R n J v. F gyanta C 2 I + C C R 1 C C R C n-1 C 2 R n 111

112 éhány jelentős természetes peptid Glutation: tripeptid, glu-cys-gly, oxidációs-redukciós folyamatok partnere, a szulfidcsoport diszulfiddá oxidálódik. Természetes állapotban néhány gyümölcsben és zöldségben, továbbá növényi és állati szövetekben fordul elő. agyobb mennyiségben pedig fehérjetartalmú ételekben található meg. A máj képes előállítani a három aminosavból. S A A 2 C C 2 G-S G-S-S-G 2 B B 2 112

113 xitocin és vazopresszin az agyalapi mirigy hormonjai. ktapeptidek, majdnem azonos szerkezetűek, két aminosav különbözik bennük. xitocin: az agyalapi mirigy hátulsó lebenyében tárolódó, a hipotalamuszból érkező hormon. Szabályozza a simaizmok működését, fontos szerepe van a szülés megindításában. Vazopresszin: vérnyomás szabályozása és a vizelet kiválasztása (antidiuretikus hormon) oxitocin vazopresszin 113

114 Inzulin (diabetes mellitis kezelése), (a latin insula = sziget szóból) a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteiben található β-sejtek által termelt polipeptid hormon, amely a szénhidrátok, fehérjék és zsírok anyagcseréjének szabályozásában vesz részt. A szervezet sejtjei (az agysejtek kivételével) csak inzulin jelenlétében képesek felvenni a vérből a glükózt. 114

115 A flavonoidok A C B Difenil-propán (C 6 -C 3 -C 6 ) vázat tartalmazó -heterociklusok, vagy azok nyílt láncú izomerjei: neoflavonoidok izoflavonoidok flavonoidok

116 flavon flavonol flavanol flavanon izoflavon izoflavanon kalkon dihidrokalkon katechin antocianidin leukoantocianidin auronok 116

117 Az alapvázak változatossága kromán izokromán 2-kromén 4-kromén izokromén kumarin kromon izokumarin kroman-2-on (dihidrokumarin) kromán-4-on izokromán-1-on kromiliumsó (benzpiriliumsó) izobenzpiriliumsó 117

118 A flavomoidok bioszintézise I. C 2 C 2 C 2 2 AL C 2 kávésav Me Me sinapil sav R R = L-Phe R = L-Tyr R C 2 C 2 Me ferulasav 4--fahéjsav A flavonoidok bioszintézise a növényekben aminosavakból (fenilalanin, tirozin) történik. Ezek az aminosavak ammonialiáz enzim hatására a megfelelő fahéjsavvá alakulnak át, mely vegyületek aromás gyűrűje további enzimatikus lépésekben szubsztituálódik 118

119 A flavonoidok bioszintézise II. CoAS malonil-coa CoAS kalkon szintetáz resveratrol naringenin A fahéjsav származékok további enzimatikus lépések során alakulnak át a flavonoid származékokká. Ezen lépések nagy része laboratóriumban is megvalósuítható. Ezen alapul a flavonoidok előállítása (biomimetiukus szintézis) 119

120 Az alapvázak szintézise I. C + K Et aac 2'-hidroxikalkon flavanon 2 2 K, Me flavanonol flavonol 120

121 Az alapvázak szintézise II. C 5 11 BS/ flavanon Br Ac/ flavonol flavon 121

122 Az alapvázak szintézise IV. 2 /Pd 2 /Pd flavanon flaván Cl Mg/Cl flavonol Me Cl 3-hidroxiflaviliom-klorid 122

123 A flavonoidok szerepe az élő szervezetben I. Szabályozza a hajszálerek áteresztőképességét és erősíti azok falát, csökkenti törékenységüket Segíti a sima izmok relaxációját vérnyomáscsökkentő hatás Segíti a normális vérkeringés fenntartását Csökkenti az LDL oxidációját csökken az érszűkület kialakulásának veszélye Csökken a vérlemezkék összetapadásának veszélye véralvadás mérséklő hatású Antioxidáns hatása révén gátolja a gyulladások kialakulásában felelős molekulák hatásának érvényesülését (hisztaminok, prosztaglandinok, leukotriének) Ösztrogén hatás Daganat növekedés gátló hatás A flavonoidoknak nincs ismert mellékhatása! A flavonoid hiány nem értelmezhető fogalom A flavonoidok nem vitaminok! Univerzálisnak tűnnek, azonban hatásuk nem elég drasztikus a már kialakult betegséges teljes visszafordításához. Szerepük inkább a megelőzésben és kiegészítő kezelésként van. 123

124 A flavonoidok szerepe az élő szervezetben II. Betegség, állapot Flavonoid, forrás Érszűkület Quercetin, áfony orzsolások, zúzódások Áfonya ajszálértörékenység Quercetin, hesperidin, áfonya Szürkehályog Quercetin, áfonya Cukorbetegség Quercetin, áfonya Vizesedés Quercetin, áfonya Zöldhályog Rutin Szénanátha Quercetin, rutin, hesperidin Klimax esperidin Éjszakai vakság Áfonya Gyomorfekély Quercetin Májgyulladás Catechin, silybin Magas koleszterinszint Quercetin 124

125 A flavonoidok természetes forrásai epikatechin epigallokatechin -Zöldtea -Szőlőmag -Fenyőkéreg epigallokatechin gallát A szárított tealevél 30 m/m%-a különböző flavonoidok keveréke 125

126 Quercetin Kaempferol proanthocyanidinek flavonolok Fenyőkéreg Zöldtea Áfonya Körte Ginko biloba Alma Zöldtea Ginko levelek Szőlőhéj 126

127 Flavonok, biflavonok Ginkolevelek és citrusfélék héja Amentoflavon 3C aglikon C 3 esperidin 127

128 Flavononolok Flavanolignánok Silybin C 3 Taxifolin Fenyőkéreg Mária tövis Silybum Marianum 128

129 Anthocyaninok cyanidin C 3 C 3 malvidin C 3 petunidin 129

130 Isoflavonok - szója Genistein Diadzein Ösztradiol 130

131 A francia paradoxon USA : Szív és érrendszeri megbetegedésben elhunytak száma ( főre viszonyítva) Stressz, mozgás szegényéletmód, zsíros ételek! Eltérés: fejlet vörösbor fogyasztói szokások (kultúra)! asonló az eredmény a szintén vörösbor fogyasztó Spanyolországgal! SÖR: prenilezett flavonoidok rák ellenes hatás A C B

132 Flavonoidok mint színanyagok A flavonol és flavon származékok többnyire sárga színűek, a virágok és a termések színét adják. flavonol flavon Az antocianidinek vörös-kék színű színezőanyagok. Szinük és szerkezetük p függést mutat. antocianidin (aglikon) antocian (glikozid) 132

133 C C C C C C vörös (p < 3) ibolya (p = 7-8) kék (p 9-10) C C sárga (p > 11) 133

134 A biomassza összetétele A Földön évente újratermelődő biomassza mintegy 200 milliárd tonna/év tömegűnek becsülhető. Szénhidrátok 75% Lignin 20% Zsírok, Fehérjék, Terpenoidok, Alkaloidok, ukleinsavak 5%

135 Szénhidrátok A szénhidrátokat szerkezetük szerin két nagy csoportra oszthatjuk: monoszacharidok. E vegyületekre jellemző, hogy savas hidrolízissel már nem bonthatók kisebb molekulatömegű szénhidrátokra. összetett szénhidrátok: Jellemzőjük, hogy savas hidrolízissel egyszerű cukrokká bonthatók. Az összetett szénhidrátok egy részének fizikai és kémiai tulajdonságai még nagyon hasonlítanak a monoszacharidokéra. Ezeket oligoszacharidoknak nevezzük. Az összetett szénhidrátok másik csoportját, melyek tulajdonságai számottevően eltérnek a mono- és oligoszacharidokétól poliszacharidoknak hívjuk. 135

136 Szénhidrátok szerepe energiahordozók növényekben: fotoszintézis vázanyagok: a szénhidrátokból keletkező polimerek (cellulóz, kitin) Biológiai információk hordozói: A szénhidrátok és konjugátumaik (glikopeptidek, glikolipidek) az élő sejt felületén gondoskodnak a sejt adhézióról (tapadás), részt vesznek a sejt osztódás gátlásában, szerepük van a vírusok, baktériumok és hormonok valamint toxinok sejten való megkötődésében és irányítják az immunválaszt. Szerepük van az ivarsejtek egymásra találásában. Mint nukleozidok alkotóelemei közvetői a genetikai folyamatoknak (RS, DS, receptorok a sejt membrán felületén / glikolipidek, glikoproteidok) Királis kiindulási anyagok h (C 2 )n + ( 2 )n (C 2 )n + ( 2 )n klorofil iparban üzemanyagpótló Et keményítõ Szervezetben: cukorlebontás glükóz 2 + C kcal / mol 136

137 Monoszacharidok A monoszacharidok mint polyhidroxi-oxovegyületek az oxocsoport jellege szerint aldózokra és ketózokra oszthatók fel, melyek külön-külön tovább csoportosíthatók szénatomszámuk szerint. Tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek több kiralitás centrumot is tartalmaznak, így több sztereo izomerrel is számolnunk kell (2 n ). ketotrióz C aldotrióz C aldotetróz C aldopentóz C aldohexóz ketotetróz ketopentóz ketohexóz Az azonos összegképletű aldózok és ketózok egymás izomerjei. Általános összegképletük (C 2 ) n alakban is felírható. 137

138 Az oxocsoporttól legtávolabb levő szénatom konfigurációja szerint: D-, vagy L-konfiguráció (a ketotrióz kivételével minden molekula egy, vagy több aszimmetriás centrumot tartalmaz) 138

139 Szénhidrátok térszerkezetének ábrázolása: Fischer-féle vetítés ox C red C C 2 C C 2 D L 2 C C 2 x 4 C 1 C C 2 C 2 3 C C 2 R 139

140 epimer cukrok C C 2 C C 2 C C 2 C C 2 D-glükóz D-mannóz D-galaktóz 2 4 =16 8 db D 8 db L epimer cukrok nem epimerek 140

141 A szénhidrátok egyensúlyi elegyében a nyílt láncú forma és a ciklofélacetál öt- vagy hattagú gyűrűs állapotban található aworth-böeseken-képlet (piranóz, illetve furanóz, a megfelelő heterociklusok analógiájára): IR spektroszkópiával ugyanis nem mutatható ki a karbonilcsoport, tehát spontán, reverzibilis intramolekuláris nukleofil addícióval ciklofélacetálokként vannak jelen. a pirán piranóz furán furanóz C 2x csere 2 C C 2 C C 2 C 2 C 2 C 2 + a-anomer b-anomer 141

142 Mutarotáció Az anomerek keletkezésére (és tulajdonképpen a gyűrűs szerkezet kialakulására) a mutarotáció jelensége hívta fel a figyelmet. A kristályosítás módjától függően kétféle forgatóképességű D-glükóz (vagy egyéb cukor) ismeretes. a-d-glükofuranóz b-d-glükofuranóz Jégecet oldat alkohol [a] = + 112,2 [a] = +52,2 o [a] = + 18,7 o a-d-glükóz C D-glükóz b-d-glükóz a-d-glükopiranóz b-d-glükopiranóz Mutarotáció: a D-glükóz vizes oldatának optikai forgatása oldás után folyamatosan változik az egyensúly beállásáig ([a] D = 57). 142

143 Mutarotációs egyensúlyi elegyek összetétele

144 exózok konformációja a e e a 4 C 1 konformer 4C 1 konformer (stabilabb) C 1 b-d-glükopiranóz 4 C 1 legstabilabb szerkezet mind axiális, C 2 mind ekv. csupa transz 144

145 Anomer effektus Az a-d-glükóz esetén is a 4 C 1 -konformáció a kedvezményezett, jóllehet ilyenkor a glikozidos hidroxilcsoport már nem ekvatoriális, hanem axiális térállású. A 4 C 1 -konformációban a glikozidos hidroxilcsoport és a C-3, valamint a C-5 szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok közelsége (1,3-diaxiális kölcsönhatás) a molekula energiatartalmát növeli. Az energiatartalom növekedését az ún. anomer effektus, mint energianyereség viszont ellensúlyozza. Az anomer effektus ugyanis azt jelenti, hogy a gyűrű oxigénatomjának axiális térhelyzetű nemkötő elektronpárja (mint M-pálya), kölcsönhatásba lép a vele azonos síkban levő glikozidos -csoport szén-oxigén kötésének lazító pályájával (mint LUMpálya). A megfelelő előjelű pályarészek átlapolása jelentős energia nyereséggel jár. 1 n 1 * a-d-glükóz 145

146 Éter- és észterképzési reakciók C 3 C 3 (C 3 ) 2 S 4 K 3 C 3 C C 3 C 3 híg Cl 3 C 3 C C 3 absz C 3 / Cl Ac 2 /piridin Ac C 3 metil-a-d-glükopiranozid Ac Ac Ac Ac A poranóz (furanóz) gyűrűvé záródás során félacetál keletkezik és az így keletkezett hidroxil csoport reaktivitása számottevően különbözik a többiétől. Azokat az étereket, melyek a glikozidos hidroxilcsoporton jönnek létre -glikozideknek nevezzük. 146

147 A primer hidroxilcsoport védésére használják a tritil-kloridot (trifenilklórmetán) is, amit katalitikus hidrogénezéssel könnyen el lehet távolítani. Tr Me Tr-Cl Py Me Tr = Ph 3 C- A benzil csoport is gyakran alkalmazott védőcsoport a szénhidrátkémiában is. Me PhC 2 Cl DMF/a kat. 2 - PhMe Bn Bn Bn Bn Me A benzil csoport eltávolítása másképpen is lehetséges: C 2 Ph Br 2 / h C Ph C Ph Br / 2 PhC 147

148 Egyéb észter származékok R-S 2 Cl piridin Ms(Ts) u S 2 u inverzió LiAl 4 u = lg, Me, 3, C, Ac dezoxicukor Me a Me / Me kat. mennyiség Me Me Me Me Me Zemplén-féle deacetilezés Me 148

149 Acetál képzés Me 2 C C C 2 PhC ZnCl 2 kat. 2 Cr3 1,2-5,6-diizopropilidén-D-glükóz (diacetonglükóz) Ac / víz Ph 20 o C 4,6-benzilidén-D-glükóz monoacetonglükóz red. a diacetonglükóz epimerje (egy konfigurációjában különböznek csak) 149

150 xidációs és redukciós reakciók: C xocsoport reakciói C híg 3 v. Br 2 / víz C 2 C 2 glükóz glükonsav g-lakton (aldonsav) red. laktol A cukrok redukcióval cukoralkoholokká, enyhe oxidációval aldonsavakká, míg erélyes oxidációval aldársavakká alakíthatóak. 150

151 C C C C 2 3 C - 2 monolakton C glükonsav glükársav (aldársav) dilakton C 151

152 Ezüst tükör póba: az aldózok az Ag( 3 ) 2 oldatából fém ezüstöt választanak ki miközben aldonsavakká oxidálódnak. Fehling póba: az aldózok Cu(II)S 4 -nak Ka-tartaráttal képzett komplexéból vörös színű Cu 2 -t választanak le miközben aldonsavakká oxidálódnak. 152

153 Redukciós átalakítások C red. C 2 cukoralkohol Epimerizáció C C C C C C D-glükóz endiol D-mannóz C 2 C D-fruktóz 153

154 Kondenzációs reakciók C C Ph C Ph C Ph Ph-- 2 ox.-red. - Ph 2 C 2 C 2 C 2 C 2 hidrazon Schiff bázis (imin) 2 C Ph Ph C Ph Ph C 2 D-glükóz-feniloszazon C 2 154

155 Wohl-Zemplén féle lebontás C C C C 2 Ac 2-2 Ac C Ac Ac Ac C 2 Ac ame Me D-glükóz oxim nitril aldehid-ciánhidrin C C 2 C C 2 D-arabinóz 155

156 Kiliani-féle felépítés (lánchosszabbítás) C C 2 D-arabinóz C C C C 2 + C C C 2-3 C C C 2 + C C C 2 C C 2 C C 2 red. a(g) / D-glükóz D-mannóz 156

157 Diszacharidok Redukáló diszacharidok cellobióz b-d-glükopiranozil (1-4)-b-D-glükopiranóz Laktóz b-d-galaktopiranozil-(1-4)-b-d-glükopiranóz em redukáló diszacharid a-d-glükopiranzozil-(1-2)-b-d-fruktofuranóz Szacharóz A redukáló diszacharidok adják az ezüst tükör és a Fehling próbát. maltóz a-d-glükopiranozil (1-4)-b-D-glükopiranóz 157

158 Invertcukor és műméz A szacharóz híg ásványi savakkal vagy enzimatikus úton D-glükózra és D-fruktózra hidrolizál. A hidrolízis során a cukoroldat forgatóképessége folyamatosan csökken, eléri a nulla értéket, majd balra forgatóvá válik, mivel a fruktóz erősebben forgat balra, mint a glükóz jobbra. A forgatóképesség előjelének megváltozása miatt a szacharóz hidrolízisét invertálásnak, és az így nyert egyszerű cukor keveréket invertcukornak ( műméz ) nevezik. A mézhamisítás leggyakoribb módja a virágmézként árult műméz. A műméz invertcukorból aromás anyagok (néha zamatos méz) hozzákeverésével és festékanyagok színezésével készül. A hamisítást könnyen felismerhetjük, ha egy kávéskanálnyi mézet tiszta szeszben feloldunk. Amennyiben teljesen oldódik, úgy a méz tiszta. Ellenkező esetben homályos lesz és rövid idő múlva a belekevert anyag leülepedik. 158

159 Diszacharidok szintézise Koenigs-Knorr módszerrel D-glükóz aac / ame TrCl / piridin Ac Tr Ac Ac Ac Ac Br / jégecet Ac 2 / Py Ac Tr Ac Ac Ac Ac Ac Br Ac Ac kat. 2, Me Ag 2 C 3 CCl 3 / C o C Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac oktaacetilgenciobióz Ac Ac kat. ame Me genciobióz 159

160 Poliszacharidok * * * n n * * Cellulóz: b-d-glükoporanozil-(1,4)-b-d-glükopiranóz Kitin: b-d--acetil-glükózamin b-(1,4)- kapcsolódású homopolimere Keményító: a-d-glükóz egyslgekből épül fel, melyekaz amilózban a (1,4)-kötéssel kapcsolódnak össze. elikális struktúra. Az amilopektinben az a-(1,4) kötések mellet egységenként a-(1,6) kötések is vannak. A keményítő a növényi tartaléktápanyag. Az állati megfelelője a glikogén, aminek a felépítése megegyezik az amilopektinével. n 160

161 Az anyatej oligoszacharidjai Védő hatás bakteriális fertőzések ellen A baktériumok lektinjeihez kötődve megakadályozzák azok adhézióját az epithelialis sejtekhez Forrás: J. Kemsley, Chem. Eng. ews, 2008, 86, 13.

162 Ciklooligoszacharidok Ciklodextrinek a g b

163 Ciklodextrinek

164 Monoszacharidok bioszintézisének útvonalai

165 Monoszacharidok bioszintézisének kulcsreakciói

166 Monoszacharidok bioszintézise a Calvin-ciklus

167 Monoszacharidok bioszintézise a C 2 fixálásának első lépései 2 C C C C 2 C P P Ribulóz-1,5-biszfoszfát 2 C C C C 2 C C P = P(=) 2 2 C C C C 2 C P P Fruktóz-1,6-biszfoszfát P P + C 2 C C 2 C C 2 C C iii C P P i 2 C C C C 2 C C 2 C P P C ii P C C i: dihidroxiaceton-foszfát ii: glicerinsav-3-foszfát iii: glicerinaldehid-3-foszfát 2 C C C C 2 C 2 C C C + C 2 C P P P P

168 A fotoszintézis fényreakciói során keletkező ATP és ADP a széndioxid fixálás folyamatában hasznosul. Mivel ezen folyamatok nem függenek közvetlenül a fény jelenlététől, a fotoszintézis sötétreakcióinak is nevezik őket. A sötétreakciók a sztrómában játszódnak. le. A C 2 fixálás alapfolyamata az ún. Calvin ciklus, ami a növények jelentős részében a C 2 megkötés Melvin Calvin és mtsai. által feltárt kizárólagos mechanizmusa. A Calvin ciklus folyamán keletkező elsődleges termékek 3 szénatomot tartalmaznak, ezért a széndioxidot ezen mechanizmus alapján kötő növényeket C3-as növényeknek nevezzük. A Calvin ciklus kulcsenzime a Rubisco (ribulóz-1,5- biszfoszfát-karboxiláz-oxigenáz), ami a tilakoid membrán sztróma felöli oldalához tapad (azaz nincs a membránba ágyazódva). A ciklus első lépésében a ribulóz 1,5-biszfoszfát (RuBP) C 2 -t köt meg, majd egy 6 szénatomos átmeneti termék képződése után 2 molekula glicerinsav-3-foszfátra (3PG) esik szét. Ezek egy-egy ATP felhasználásával glicerinsav-1,3-biszfoszfáttá alakulnak. Ezt a folyamatot a 3-foszfoglicerát kináz enzim katalizálja. A folyamat következő lépésében glicerinaldehid-3-foszfát (G3P) keletkezik, ADP felhasználásával. Így a megkötött széndioxid szénhidrát szintig redukálódott. A folyamat során 6 C 2 molekula megkötésének eredményeként 12 molekula glicerinaldehid-3- foszfát keletkezik. Közülük kettő továbbalakul glukózzá, aminek átmeneti terméke a fruktóz-1,6-biszfoszfát. A többi, ATP felhasználásával a Rubisco regenerálására fordítódik. 168

169 ligoszacharidok bioszintézisének fontosabb reakciói Szacharóz képződése UDP-vel aktivált D-glükóz anomer centrumán lejátszódó nukleofil szubsztitúcióval. P + P = P(=) 2 UDP P P UDP Kérdés: Miért nem változik a konfiguráció?

170 A glikogén bioszintézise A glükóz anomer centrumának aktiválása UDP-vel történik. Az újabb monoszacharid egységek a lánc nem redukáló(!) végére épülnek be.

171 A keményítő bioszintézise A glükóz anomer centrumának aktiválása ADP-vel történik. Az újabb monoszacharid egységek a lánc redukáló(!) végére épülnek be. 2 ADP P P ADP

172 ligo- és poliszacharidok (ipari) felhasználása válogatás Ciklodextrinek anyagok védelme oxidáció és UV-degradáció ellen feldolgozás vagy tárolás során; illat/aromaanyagok, fűszerek stabilizálása; élelmiszer/gyógyszer keserűségének vagy kellemetlen illatának elfedése; folyadékok száraz formába alakítása; vízoldhatóság növelése; szénhidrogének, szteroidok, zsírok, zsírsavak emulzifikálása; gyógyszerek, illat/aromaanyagok kontrollált kibocsátása; kémiai reakciók katalízise; elválasztástechnika (kromatográfia, kapilláris elektroforézis). Cellulóz papíripar, textilipar (pamut, len, stb), nitrocellulóz (cellulóz-nitrát; lőgyapot, celluloid); cellulóz-acetát (szigetelő filmek, lakkok, ragasztók, szálak); viszkóz (műselyem, cellofán). Keményítő élelmiszeripar (gélesítés, ételszerkezet módosítása, sörfőzés, stb); textilipar (szálak írezése: felületük lesimítása); gyógyszeripar (hordozó- és kötőanyag); bioetanol gyártás. Kitin gyógyszeripar (hordozó- és kötőanyag, antibakteriális sebkötöző anyagok); biodegradábilis csomagoló anyagok.

173 Szerkezeti (váz) poliszacharidok peptidoglikán, murein (baktériumok) (egy vagy több oligoszaccharid lánc kovalensen kötve fehérjékhez (Asn, Ser, Thr)) GlcAc Mur2Ac Peptidoglikán Az ábrán a Staphylococcus aureus baktérium sejtfalának szerkezetét mutatja (ez egy gram-pozitív baktérium). A peptid láncok (színes körök) kovalensen kapcsolódnak az -acetilmuramin sav egységhez a szomszédos poliszacharid láncban.

174 Proteoglikánok: glikóz-aminoglikánok + extracelluláris proteinek A kötőszövetek egyfajta hálózatos szerkezetből és sejt közötti állományból állnak. A legfőbb alkotórészei a kollagének, melyek kollagén rostokat hoznak létre, az elasztin mely rugalmas rostokat hoz létre és a glükozamin-glikánok (GAG) melyek a mátrix alapját alkotják. A rugalmas rostok szerteágazó struktúrát alkotnak a köztes tereket pedig proteoglikánok töltik ki. A kötőszövet jellegzetes szerkezeti egységét tehát a proteoglikánok jelentik, melyek fehérjéből és cukrokból épülnek fel és nagy vízmegkötő képességgel rendelkeznek.

175 A proteoglikánok poliszaharidláncait a glükózamin és ezek -acetil és szulfát származékai alkotják. A legfontosabb glükózaminglikánok a heparin, kondroitin-szulfát, keratán-szulfát, dermatán-szulfát és a hilauronsav. Izületeink szempontjából a kondroitin-szulfát és a keratán-szulfát ami figyelmet érdemel. E szulfát tartalmú porc-proteoglikánok (kondroitin-szulfát) aggregációra képesek, vízkötésük 50-szerese a szárazanyag tartalmuknak. Ám nem egyforma mértékben. Az öregedés és az izületek túlterhelése során e makromolekulák szerkezete megváltozik. A keratán-szulfát tartalom nő és egyre csökken a kondroitinlánc hossza. Ezek a változások a vízkötés csökkenésére, enzimatikus degradációra és vele degenerációra, arthrosisra hajlamosítnak. eparin

176 A porcszövetek degeneratív folyamataiban, tehát a porc kondroitin-szulfát tartalma jelentősen csökken, ennek következtében a vízmegkötő képessége is kisebb lesz, így a csökkent víztartalmú szövetek rugalmassága is csökken. Ez a folyamat azután terhelés hatására mikro-sérülésekhez vezet, ami további degradációt okoz. kondroitin-szulfát 176

177 Glikoproteinek oligoszacharid-fehérje konjugátumok A glikoproteinek olyan fehérjék, melyekhez kovalens kötéssel szénhidrátok kapcsolódnak. Prokarióták, eukarióták, sőt vírusok is rendelkeznek rájuk jellemző glikoproteinekkel. Eukarióta sejtekben a glikolizáció (vagyis a szénhidrátok hozzákapcsolódása a fehérjéhez) a Golgi-készülék nevű sejt szervecskében történik meg. Szénhidrátok kötődhetnek szerin, treonin, hidroxi-lizin és hidroxi-prolin aminosavakhoz -glikozidos kötéssel, valamint aszparaginhoz -glikozidos kötéssel. A glikolizációt glikozil-transzferáz enzimek végzik.

178

179 Glikoszfingolipidek a plazmamembrán külső oldalán találhatóak, és a ceramid egység C1 hidroxil csoportja van glikozilezve. Szerepük a felismerésben (vírusok, baktériumok) és a sejtek közötti kommunikációban van. Galaktolipidekbenegy vagy két galaktóz egység kapcsolódik glikozidos kötéssel az 1,2-diacilglicerin C3 hidroxilcsoportjához. A növényi sejtmembránok szulfolipideket is tartalmaznak, melyekben A C6 helyzetben szulfonált glükóz egységek találhatóak. Ezek a molekulák is amfipatikusak a foszfolipidekhez hasonlóan, és a molekula hidrofil része negatív töltésű.

180 Glikoszfingolipidek határozzák meg a vércsoportot. Az emberi vércsoportokat (, A, B) meghatározó antigének glikoszinolipidekben taláható eltérő oligoszacharid egységekben különböznek egymástól (glu: glökóz; Gal: galaktóz; GalAc: - acetil-galaktózamin; Fuc: fukóz)

181 A cukrok információhordozó kapacitása A képződő izomerek száma sokszorosan felülmúlja bármely más bio(oligo)polimer lehetőségeit Monomer Termék Izomerek száma összetétel Peptidek Szacharidok X 2 Dimer 1 11 X 3 Trimer XYZ Trimer C R C R C C szekvencia szekvencia kapcsolódási pont anomer konfiguráció elágazások további módosítások: pl. szulfonil-, foszforil-, acetil-, metilcsoportokkal

182 ligonukleotidok, oligopeptidek és oligoszacharidok sokfélesége D-Glc (2.5 %; a %) D-Gal (24.8 %; b - 23 %) A szénhidrátkód D-Man (18.9 %; a %) D-Xyl (0.1 %) Ac D-GlcAc (31.8 %; b - 8 %) C D-GlcA (0.3 %) Ac D-GalAc (4.8 %; a - 2.3; b %) C L-IdoA (0.1 %) C 3 C Ac D-Sia (8.3 %; a %) L-Fuc (7.2 %; a %) Monoszacharid Előfordulás (%) Végcsoportként (%) 3299 emlős oligoszacharid statisztikai elemzése alapján Forrás: P.. Seeberger et al., ACS Chem. Biol., 2007, 2, 685.

183 ukleinsavak, nukleotidok, nukleozidok 1869-ben Miescher a sejtmagból egy savas természetű, lúgban oldódó foszfortartalmú anyagot izolált, amit később, eredetére utalva nukleinsavnak nevezetek el. Kiderült, hogy a nukleinsavak és különböző származékaik minden sejtben előfordulnak és nélkülözhetetlen feladatokat látnak el. A nukleinsavak nagy molekulatömegű polimer molekulák. A különféle sejtekből nyert nukleinsavak teljes hidrolízisével pentózokat, purin- és pirimidinbázisokat, valamint foszforsavat lehet izolálni. A hidrolízis körülményeinek (savas, lúgos vagy enzimatikus) változtatásával részleges lebontás is megvalósítható. Az így nyerhető összetett építőegységek közül a nukleotidokban a cukormolekulához szerves bázis és foszforsav kapcsolódik, a nukleozidokban pedig a cukor szerves bázissal képez vegyületet. ukleinsavak ukleotidok Részleges hidrolízis Részleges hidrolízis ukleozidok + foszforsav idrolízis Pentózok + purin vagy pirimidin bázis DS: dezoxiribonukleinsav - cukor komponense a dezoxiribóz RS: ribonukleinsav cukor komponense a ribóz 183

184 A nukleinsavakat felépítő bázisok szerkezete Bázisként pirimidin- és purinvázas vegyületek izolálhatók, mégpedig az előbbiek uracil, timin vagy citozin lehetnek, az utóbbiak adenin vagy guanin. A vegyületek jelölésére gyakran nevük kezdőbetűjét (U, T, C, A, G) használjuk. A bázisok jelenléte nem teljesen tetszőleges. Az uracil csak az RS-ben, a timin csak a DS-ben fordul elő, a további három bázis pedig mindkét nukleinsavban megtalálható. A nukleozidok nevét a bázisok nevéből képezzük úgy, hogy pirimidinbázis esetén idin végződést, purinbázis esetén pedig ozin végződést illesztünk a bázis nevének első részéhez. A DS-ből nyert nukleozidok nevéhez dezoxi előtag járul. 184

185 ukleozidok előállítása, fizikai és kémiai sajátsága A nukleinsavak szerkezetfelderítése szempontjából jelentős a nulkleozidok szintetikus úton történő előállítása is. Ennek egyik lehetséges és gyakori módja, amikor acilezett a-d-ribofuranozil-kloridból és a megfelelően védett purin- vagy pirimidinszármazék klórmerkuri sójából kiindulva alakítják ki a b-glikozidos kötést. A nukleozidok magas olvadáspontú, vízben jól oldódó színtelen kristályos vegyületek. A glikozidos kötés lúggal szemben ellenálló, míg híg savval könnyen hidrolizálható, miközben pentóz és bázis képződik. A dezoxiribonukleozidok esetében kíméletes körülményeket kell alkalmazni, mivel a képződő 2-dezoxi-d-ribóz savérzékeny. 185

186 A nukleotidok szerkezete, fizikai és kémiai sajátságaik A nukleotidok a nukleinsavak háromrészes építőegységei. Foszforsavészterek, melyek a nukleinsavakból enyhe lúgos vagy enzimatikus hidrolízis hatására képződnek. A hidrolízistermékek között a ribonukleinsavak esetében 2 -, 3 - és 5 -foszfátok, a dezoxiribonukleinsavak esetében pedig 3 - és 5 -foszfátok fordulnak elő. A nukleotidok nevét a nukleozidok nevéből képezzük úgy, hogy megjelöljük az észteresített hidroxilcsoport helyét. Szokásos a nukleotidok nevét rövidítve megadni, például uridin-5 -foszfát = 5 UMP. A nukleotidok magas olvadáspontú, vízben oldódó kristályos vegyületek. A dihidrogénfoszfát csoport jelenléte miatt erős savak. A nukleotidok óvatos savas hidrolízise a glikozidos kötés hasadásával bázist és pentózfoszfátot eredményez, lúgos hidrolízissel pedig a foszforsav sója mellett a megfelelő nukleozidot lehet izolálni. 186

187 A nukleinsavak elsődleges szerkezete A nukleinsavak nukleotidokból épülnek fel úgy, hogy a polinukleotid láncban a pentózok 5 és 3 hidroxilcsoportja foszforsavdiészter-kötéssel kapcsolódik össze. A pentózok 2 szénatomján a DS-ben hidrogén, az RS-ben pedig szabad hidroxilcsoport található. Tehát a polimer molekula gerincét, primer szerkezetét mind a DS-ben, mind az RS-ben a pentózfoszfát lánc alkotja, melynek változékonyságát a cukorrészhez kapcsolódó bázisok jelentik A nukleinsavakat alkotó nukleotidegységek kapcsolódási módjának felismerését többek között az tette lehetővé, hogy találtak olyan specifikus enzimeket, melyek a polinukleotid lánc észterkötését csak az 5 -helyzetű vagy csak a 3 -helyzetű hidroxilcsoportnál hasítja el. 187

188 A bázissorrend meghatározása A nukleotidok kapcsolódási sorrendjét (szekvenciáját) ugyancsak enzimek segítségével derítették fel. Az ún. restrikciós enzimek meghatározott szekvenciájú kisebb nukleotid láncokat hasítanak ki a polimerből. A szétszabdalt láncok újra egyesíthetők a DS ligáz enzim segítségével, a DS polimeráz enzim pedig a DS szintézist katalizálja. A DS bázissorrendjének meghatározása Sanger nevéhez fűződik: szekvenálási eljárás alapelve nem a lebontás, hanem az enzimkatalizált DS-szintézis irányított megszakítása. A szintézis megszakítására 2,3 -didezoxi-ribózt alkalmazott, ami a 3 láncvégen nem tud észteresedni, ezért az eljárás didezoxi módszer néven vált ismertté. A különböző eredetű DS-molekulák hidrolizátumában a purinbázisok (adenin és guanidin) moláris mennyisége mindig azonos a pirimidinbázisokéval (timin és citozin), sőt további szabályosság, hogy az adenin mennyisége a timinével, valamint a guanin mennyisége a citozinéval azonos (Chargaff-szabályok 1950). Az RS-ek esetében nincs ileyn szabályserűség Frederick Sanger ( ) obel díj 1958: inzulin aminosav sorrendjének meghatározása obel díj 1980: DS szekvencia meghatározásáért Erwin Chargaff ( ) 188

189 3,4 nm A DS másodlagos szerkezete nm Francis.C. Crick ( ) obel díj: ukleinsavak szerkezetének meghatározásáért James D. Watson (1928 -) obel díj: ukleinsavak szerkezetének meghatározásáért

190 A DS szerkezete DS röntgen krosztallogramja. A keresztet formáló foltok a helikális struktúrára jellemző kép, míg a kép jobb és baloldalán látható sávok a bázisoktól származnak.

191 A DS szerkezet változatai A-forma B-forma (balra) A-forma (középen) Z-forma (jobbra) B-forma Z-forma

192 A DS szerkezet változatai B-forma A-forma Z-forma Színkód: foszfodiészter lánc és a furanózgyűrűk zöld; purin bázisok piros; pirimidin bázisok kék.

193 A DS szerkezetek adatai

194 DS szuperszerkezetek Schematic illustration of closed circular DA in open conformation (left) and then in a negative supercoiled conformation (middle) and positive supercoiled conformation (right).

195 Bázispárok a DS-ben (Watson-Crick modell)

196 A DS kettős spirál stabil szerkezet. Az egyik a bázisok közötti hidrogén hidak. A hidrogén híd kötés összetartó ereje ugyan a kovalens kötéseknek csak néhány százaléka, azonban sok van belőle, és a kötést létesítő bázisok rögzítettek, ami fokozza a kapcsolat stabilitását. Az egymás felett elhelyezkedő, lapos, hidrofób bázisok között hidrofób kölcsönhatás, a stacking is fontos tényező. Ez úgy működik, mit amit akkor tapasztalunk, amikor két egymásra fektetett üveglapot próbálunk víz alatt szétválasztani. Ezeket könnyebb egymáson elcsúsztatni, mint szétválasztani. További kölcsönhatás a cukorfoszfát gerinc foszfát csoportjainak egymásra gyakorolt elektrosztatikus taszító hatása. Ezekből következik: A kettős spirál alakja vagy stabilitása független a nukleotidok sorrendjétől. Kitűnően alkalmas ezért információ tárolásra. A szerkezet alapján könnyen elképzelhető annak megkettőződése, olyan módon, hogy széttekeredik, és az új szálak a régiek nukleotid sorrendjével komplementer módon jön létre.

197 A DS másodlagos szerkezet II. A DS-t alkotó két polinukleotid lánc kettős helixet alkotva egymás mellé csavarodik. A hélix külső palástját a pentóz-foszfát polimer lánc alkotja, a paláston belül pedig a bázisok páronként hidrogénkötésekkel kapcsolódnak össze. A bázisok mólarányainak megfelelően a bázispárok összekapcsolódása nem lehet tetszőleges. Az adenin csak a timinnel, a guanin csak a citozinnal alkothat bázispárt. A DS-t alkotó két polinukleotid lánc kettős helixet alkotva egymás mellé csavarodik. A hélix külső palástját a pentóz-foszfát polimer lánc alkotja, a paláston belül pedig a bázisok páronként hidrogénkötésekkel kapcsolódnak össze. E szabályos szerkezet kialakulásához az szükséges, hogy a két összecsavarodó lánc szerkezete pontosan megfeleljen egymásnak. A két szál bázissorrendje egymást kiegészítő, azaz komplementer szerkezetű, tehát az egyik szál bázissorrendje szigorúan megszabja a másik szál szekvenciáját A hélix szerkezet rögzítéséhez a bázispárok hidrogénkötésein kívül, a síkban egymás felett elhelyezkedő bázisok heteroaromás gyűrűi közötti erős van der Waals-kölcsönhatások is hozzájárulnak. A DS külső palástján a poláris pentóz-foszfát láncok vízoldhatóvá teszik a makromolekulát, ugyanakkor megvédik a belső apoláris bázisokat a külső behatástól. 197

198 Szemikonzervatív replikációval Az a-helix struktúra a DS topoizomeráz és helikáz enzimek hatására szűnik meg, majd a DS polimeráz a szétcsavarodott szálak mellé kiépíti azok komplemeterét. Így az eredetivel teljesen azonos két új szálat kapunk. A DS polimeráz mindig csak az 5 3 irányba képes felépíteni az új szálat. Így az egyik szál kiépülése folyamatos az 5 vége felől ( leading-vezető ), addig a másik szál (lagging - követő) felépülése a szét tekeredés felől történik, és a keletkező fragmenseket (kazaki fragmensek) a DS ligáz enzim kapcsolja össze egységes szállá. 198

199 DS mismatch repair DS replikáció során bekövetkezett mutációkat (1 hiba / 10 7 nukleotidra) javítja ki 99%-os precizitás 1 hiba / 10 9 replikált nukleotidra

200 A DS biológiai funkciója DS transzkripció mrs transzláció Fehérjék A DS szerepe a biológiai információ hordozásában van. Ez kódolja az élő szervezet felépítéséhez szükséges fehérjék szerkezetét. Minden hírvivő RS egyetlen génre vonatkozó információt kódol és szállít, ami egy darab polipeptidlánc felépítéséhez elegendő. Minden egyes bázishármas egy meghatározott aminosavat (vagy STP-jelet) kódol (l. aminosav-kódszótár). A riboszóma ezt az aminosavat fogja a láncba építeni. Az mrs-en a leolvasás egy START-jellel indul. Ez a bázishármas az AUG, ami a metionint kódolja. Van három STP-jel is, amik leállítják a folyamatot. Ezek nem kódolnak aminosavakat. Az információ "pont-, vessző- és átfedésmentes". Ez annyit tesz, hogy a START- és STP-jel között nem állhat meg a leolvasás, egyetlen bázis sem maradhat ki a leolvasásból, és nem lehet bázist kétszer olvasni. A kód (majdnem) univerzális, mert ugyanazok a bázishármasok ugyanazokat az aminosavakat kódolják minden élőlényben. A kód degenerált, azaz egy aminosavat több bázishármas is kódolhat. A kód lötyög. Ez azt jelenti, hogy gyakran elég az első kettő bázist leolvasni, mert nem számít, hogy mi a harmadik. (Mindenképp ugyanazt az aminosavat kódolja.) 200

201 Aminosav kódszótár 201

202 mrs 1. A hírvivő RS vagy mrs az RS-molekulák azon csoportjába tartozik, amely a sejtekben a legkisebb arányban fordul elő. Az mrs-en tárolt információ meghatározza, hogy a különböző aminosavak milyen sorrendben épüljenek be a készülő polipeptid láncba. 202

203 Az RS típusai, másodlagos és harmadlagos szerkezete írvivő (messenger) mrs Riboszomális rrs Transzfer trs A-típusú kettős helix

204 RS típusok jellemzői

205 trs A trs a legkisebb RS-molekula: általában nukleotid egységből épül fel, így tömege is a legkisebb. Szerepe a fehérjék építőegységeinek, az aminosavaknak a riboszómákhoz való szállítása. Mind a 20 fehérjékben előforduló aminosavat legalább egy specifikus trs köt meg. Funkcionális szempontból két legfontosabb molekularészletük az aminosavkötőhely és a templát-felismerőhely. Az aminosavak kötése a molekula ún. 3 végén történik (az egyes nukleotidegységek kapcsolódása a ribóz 3 szénatomjához és 5 szénatomjához kapcsolódó - ill. P4-csoportokon keresztül történik. 3 végnek nevezzük a lánc azon végét, ahol a nukleotid 3 szénatomján elhelyezkedő -csoporthoz nem kapcsolódik foszfát. A templátfelismerőhelyet antikodonnak is szokták nevezni. Az mrs molekula három nukleotidjához (egy kodonjához) kapcsolódik. A kodont alkotó nukleotidok sorrendjének megfelelően egy specifikus trs kötődik a riboszómához, és szállítja a növekvő polipeptidlánc (fehérje) soron következő aminosavegységét. Az RS-molekulák össztömegének 15%-át adja. 205

206 Riboszóma RS (rrs) Az összes RS tömegének 85%-át e típus adja. A riboszómák felépítésében vesznek részt (a fehérjék mellett) Az RS-molekulák szintézisét specifikus enzimek, az RSpolimerázok katalizálják. A polimerázok működéséhez a következő összetevőkre van szükség: templátmolekula: templátnak nevezzük általános értelemben a képződő makromolekula szerkezetét meghatározó információt hordozó molekulát, jelen esetben a DS-t. a nukleotidok aktivált előalakjai (prekurzorai): a négyféle bázist tartalmazó nukleozid-trifoszfátok, fémionok (E. coliban: Mg2+ vagy Mn2+) 206

207 A DS harmadlagos szerkezete A DS-molekula óriási méretű, a legkisebbek 5000 bázispárból (5 kb; kilobázis) állnak és 1700 nm hosszúak. Az emberi DS a teljes humán genom közel 6 millió kb-ból épül fel és teljes hossza eléri a 2 m-t. A szabályos kettős helix természetesen meghajlik, összetekeredik és ezt tekintjük a harmadlagos szerkezetnek. A DS-molekula szervezettségének a legmagasabb szintje a kromoszóma, ami már fehérjéket is tartalmaz a DS mellett. A teljes DS lánc egy-egy rövidebb szakaszát tekintjük géneknek, a gének sorrendjét pedig genetikai térképnek nevezzük. Az 1990-ben elindított átfogó kutatás, a humán genom (UG) program elvezetett mind a 23 emberi kromoszóma teljes nukleotidsorrendjének feltárásához. 207

208 uleotid koenzimek A nukleotidok nemcsak a nukleinsavak alkotórészeként fordulnak elő az élő természetben, hanem szabad állapotban vagy egyszerűbb vegyületek formájában is. Fontos származékaik az egyes anyagcsere-folyamatokat katalizáló enzimek koenzimjei. Az ATP ADP átalakulás során felszabaduló energia fedezi az élő szervezetben lejátszódó szintézisfolyamatok energiaigényét, ugyanakkor az anyagcsere során a lebomlási folyamatokban képződő energia az ADP ATP átalakulás során elraktározódik. A camp egy second messenger (második hírvívő) molekula, a sejten belüli jelátviteli folyamatokban, mint például olyan hormon, mint a glukagon és az adrenalin hatásának kiváltásában, de nem képes átjutni a sejtmembránon. Fő hatása a proteinkináz enzimek aktiválása. A Ca 2+ ioncsatornákon keresztüli áthaladásának mértékét is szabályozza. 208

209 209

210 Alkaloidok Azokat a nitrogéntartalmú növényi bázisokat, amelyek pontosan körülírt fiziológiás hatással bírnak alkaloidoknak nevezzük. Az alkaloidok különböző vegyületcsaládokba tartozhatnak, mivel nincs egységes szerkezetük. Csoportosításuk történhet szerkezet, biológiai hatás és bioszintézisük alapján. Alkaloidok Valódi alkaloidok Proto alkaloidok Pszeudo alkaloidok -heterociklust tartalmaznak Aminosavakból képződnek em tartalmaznak - heterociklust -heterociklust tartalmaznak, de nem aminosavakból képződnek A pszeudo alkaloidok bioszintézise történhet terpenoidokból vagy purinból. Egy növényben általában több alkaloid is előfordulhat, melyek alapvázának szerkezete szükségszerűen hasonló. A legnagyobb mennyiségben jelenlévő alkaloidokat fő alkaloidoknak, míg a kisebb mennyiségben jelenlévőket mellék alkaloidoknak nevezzük. 210

211 Valódi alkaloid kokain Proto alkaloid 3 C 2 3 C C 3 C 3 colchicine tirozin Pszeudo alkaloid taxin-b 211

212 eterociklusos vegyületek Csoportosításuk történhet a gyűrű tagszáma, a heteroatomok minősége és száma szerint. Lehetnek telítettlenek, részlegesen vagy teljesen telítettek. Gyűrűtagszám szerint: eteroatom minősége szerint: S eteroatom száma szerint: S A molekula telítettségi foka szerint: Elnevezésükre triviális nevek mellet a antzsch Widman nevezéktant használjuk, mely utal a molekula gyűrűtagszámára, heteroatom minőségére, számára, helyzetére és a gyűrű telítettségi fokára is. 212

213 antzsch Widman nevezéktan Az alapnevet a heteroatom(ok) nevéből származó előtag(ok)ból és a gyűrűtagszámára utaló szótövekből képezzük. A heteroatomok felsorolása megadott sorrendben történik, szükség esetén a név előtti helyzetszámokkal. A monociklusos vegyületek esetében a gyűrűt a legmagasabb rangú heteroatomtól ( S ) indulva számozzuk úgy, hogy a heteroatomok a lehető legkisebb helyzetszámot kapják. oxigén oxa- S kén tia- nitrogén aza- Gyűrűméret Telítetlen Telített Gyűrűméret Telítetlen Telített 3 -irén -irán 7 -epin -epán 4 -et -etán 8 -ocin -okán 5 -ol -olán 9 -onin -onán 6 -in -án 10 -ecin -ekán A 3, 4, 7, 8, 9 és 10 tagú gyűrűk végződésének szótövét a megfelelő sokszorozó tagokból képezzük: ir-t a tri-ből, et-et a tetrából, ep-et a heptá-ból, ok (oc)-ot az oktá-ból, on-t a noná-ból, ek (ec)-et a deká-ból; ezekhez telítetlen gyűrűk esetén az in (a 3 tagú gyűrűk esetén az én), telített gyűrűk esetén az án utótagot kapcsoljuk. 213

214 áromtagú heterociklusos vegyületek A háromtagú, egy heteroatomot tartalmazó telítetlen vegyületek - oxirén, az 1- és 2-azirin és a tiirén rendkívül instabil vegyületek oxirén azirin 2-azirin azirin 1-azirin 1 S 3 2 A háromtagú, egy heteroatomos telített rendszerek három alapvegyülete az oxirán, az aziridin és a tiirán oxirán etilén-oxid oxaciklopropán 1 aziridin etilén-imin azaciklopropán 1 S tiirén 3 2 tiirán etilén-szulfid tiaciklopropán Ismeretesek két heteroatomos telített heterociklusok is, így a dioxirán, az oxaziridin) és a diaziridin származékai dioxirán oxaziridin diaziridin 214

215 égytagú heterociklusos vegyületek Általában a telítetlen alapvegyületek fokozott bomlékonyságuk miatt nem vagy csak különleges körülmények között állíthatók elő. Bizonyos származékaik viszont létképes, stabilis vegyületek. 1 2 S 4 3 oxet(én) 1-azetin 2-azetin azet tiet(én) A négytagú egy heteroatomos telített heterociklusok három alapvegyülete az oxetán (trimetilén-oxid), az azetidin (trimetilénimin) és a tietán (trimetilén-szulfid). Mindhárom vegyület a síkalkattól eltérő konformerek különböző arányú elegyeként létezik S 2 3 Y Y oxetán trimetilén-oxid oxaciklobután azetidin trimetilén-imin azaciklobután tietán trimetilén-szulfid tiaciklobután Y =,, S 215

216 Öttagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek Az öttagú, egy heteroaromás vegyületek közül a legjelentősebb a pirrol, a furán a tiofén és e vegyületek gyakorlati szempontból legfontosabb származékai a tetrahidrofurán, a pirrolidin, a tetrahidrotiofén, valamint benzokondenzáltjaik sorában a dibenzofurán, az indol és a karbazol S furán pirrol tiofén 5 S tetrahidrofurán tetrahidropirrol (pirrolidin) tetrahidrotiofén (tiolán) dibenzofurán indol benzo[b]indol (karbazol) 3 216

217 A furán, pirrol és tiofén szerkezete és előállítása S 122 KJ/mol 90 KJ/mol 68 KJ/mol R 1 2 R + R' X R' bázis R' R X R R' 1 2 R R = alkil 3 4 R P 2 X 5 R X X =, S R R` 2 R` = alkil R = alkil R' = EWG, pl. CEt X =, S, R R` 2 R R R` R` =, alkil, hidroxi, amino 217

218 A furán, pirrol és tiofén kémiai tulajdonságai polimerizáció / 2 gyűrűfelnyílás S 100%-os 3 P 4 S S S polimerizáció S EAr X X Y X a-helyzetű -komplex E X E X E X = X = Szubsztrát Reagens pirrol S 2 Cl 2 Cl 0 C furán Cl 2-40 C Y Reakciókörülmények b-helyzetű -komplex X E X E X = S X =, X = S X = S,,R tiofén 3 C C furán/pirrol tiofén 2 S 4 tiofén, furán, nitrogénen védett pirrol R C piridin S 3 Cl S 3 Cl/SnCl 4 R C 218

219 Reakció bázisokkal X C 4 9 Li X Li E X Y X = R,, S E = C 3 C 2 I Y = C 3 C bázis - RMgBr MgBr 1.) (RC) 2 2.) 2 R Addíciós reakciók X X + + X X X R C C R X R R X =,S, dihidro származékok tetrahidro származék X = R,, S 219

220 Öttagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek ,2-oxazol (izoxazol) ,3-oxazol (oxazol) 5 S ,2-tiazol (izotiazol) 5 4 S 1 2 1,3-tiazol (tiazol) X 1 1,2,4-1,2, X 2 5 1,2,5-3 X X 1 1,3, X = oxadiazol S = tiadiazol pirazol (1,2-diazol) imidazol (1,3-diazol) E X vagy E X cc. 3 / 2 S

221 221 attagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek A hattagú, egy heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületek a -elektronhiányos heterociklusok közé tartoznak. S S 2-pirán pirán 2-tiin 4-tiin piridin b' a' b a tiinium ion piridínium ion pirilium ion S kromén 2-kromén kinolin izokinolin

222 A piridin és származékainak kémiai tulajdonságai S 3 óleum gs 4 3 / 2 S o C 300 o C Br o C Br R C Cl R I I C R -acilpiridinium só R 1 S 3 R -alkilpiridinium-só 3 90 o C S 3 piridium--szulfonsav R 1 C R 2 S 4 S 3 S 3 222

223 ukleofil szubsztitúciós reakciók A piridingyűrű nukleofil reagensekkel viszonylag könnyen reagál SAr reakcióban. Csicsibabin-reakció a 2 ; 110 o + a C 2 2 R Li Ziegler-reakció a 2 R a 2, Li Li 2, a R oxidáció 2 R 2-alkilpiridin 2 2-aminopiridin + u X X X u u X = halogén, u = 2,, R, RS, RLi, Al 4, 3, aminok 223

224 C 3 2-pikolin (2-metilpiridin) Ar C lúgos közeg C 2 C Ar 2 Ar 2-stilbazol (Ar = Ph) PhLi C 3 C 6 6 C 2 C 2 Li R X LiX X = Cl, Br C 2 R 2-alkilpiridin C 2 C Li C 2 C 2 1 piridin-2-ecetsav 224

225 225 attagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek A hattagú, két vagy több heteroatomot tartalmazó ciklusos vegyületek alapvázai a három heteroatom; a nitrogén, az oxigén és a kén variálhatósága, valamint a telítettség és telítetlenség lehetőségei miatt nagy változatosságot mutatnak pirazin 1,4-diazin pirimidin 1,3-diazin piridazin 1,2-diazin X X X X S ,2-4-1,2-6-1,2- oxazin tiazin X X X 2-1,3-4-1,3-6-1,3- tiazin oxazin X 2-1,4-4-1,4- oxazin tiazin X ,2,3-triazin 1,2,4-triazin 1,3,5-triazin 1,2,3,5-tetrazin 1,2,4,5-tetrazin purin pteridin

226 Pirrolidin alkaloidok (S) (S)-nikotin (S) (S)-nornikotin (S) (S-anatabin anabasin A dohány fő alkaloidja a nikotin, míg a nornikotin, anatabin és az anabasin mellékalkaloidok. E vegyületek mindegyike tartalmaz egy piridin gyűrűt. Ezen kívül a nikotinban és a nornikotinban egy pirrolidin, míg a anatabin és az anabasin esetében tetrahidropirimidin gyűrű található. Valamennyi dohány alkaloid bázikus sajátságú, olajos anyag. A nikotin kis mennyiségben serkenti az agyat. Ennek köszönhető a dohányzás megszokása. agyobb mennyiségben azonban erős idegméreg, ezért rovarölő szerként is használják. C higrin cuscohigrin A higrin és a cuscohigrin a koka cserje mellék alkaloidjai. Jelentőségük eltörpül a koka cserjében található tropán vázas alkaloidok mellett 226

227 Tropánvázas alkaloidok A tropán vázas alkaloidik közös alapváza a 8-azabiciklo[3.2.1]oktán. Ezen alkaloidok legtöbbje a Solanaceae családhoz tartozó növényekben fordul elő. atropin kokain ecogonin scopolamin A B C D R 1 catuabin A-D R R 3 C C 3 C 3 3 C C 3 C 3 3 C R 1 3 C 3 C 227

228 Atropin Maszlagos nadragulya (Atropa belladona) atropin A növényekben szekunder anyagcseretermék, gyógyszerként számos hatása van. A muszkarinos acetilkolin receptoron kompetitív antagonista. Mivel potenciálisan halálos méreg, Atroposzról, a Moirák egyikéről kapta a nevét; a görög mitológiában ő döntötte el ki hogy fog meghalni. Agonisták: azok az anyagok, amelyek valamely receptorhoz kötődnek, és azon biológiai válaszreakciót idéznek elő. Az agonisták valamely endogén ligand (hormon vagy neurotranszmitter) hatását utánozzák azzal, hogy ugyanazon receptorhoz kötődnek. Antagonisták: azok a vegyületeket, amelyek megakadályozzák az agonisták által kiváltott hatásoknak a létrejöttét azáltal, hogy a receptorhoz kötődnek. A szemészetben az atropint sugárizom-bénítónak használják, mert átmenetileg bénítja az alkalmazkodási reflexet, valamint pupillatágítóként. Mivel az atropin hatása lassan cseng le (2-3 nap), ma már inkább a tropicamideot vagy a phenylephrinet (α-adrenerg agonista) használják pupillatágítóként Az atropin hatásai két hétig is eltrarthatnak. Az acetilkolin a paraszimpatikus idegrendszer fő neurotranszmittere. Az atropint alkalmazzák idegmérgek mint például a Tabun (GA), Sarin (GB), Soman (GD) and VX antidótumaként is. 228

229 Erythroxylum coca kokain Kokain A kokain helyi érzéstelenítő gyógyszer valamint drog. Ezt az alkaloidot ma már csak a fül-orr-gégészek használják a központi idegrendszert erősen izgató hatása miatt. Az anyagot a dél-amerikaikokacserje (Erythroxylon coca) leveleiből vonják ki. A legtöbb országban kábítószerlistán szerepel, használata az ellenőrizhetetlen mellékhatások miatt tiltott. A kokain erős tudatmódosító hatású szer, használatának több a használók által is nemkívánatosnak tartott mellékhatása van. A legnevezetesebb a rovarhatás : a kokainisták a szer hatása alatt úgy érzik, mintha bogarak mászkálnának a bőrük alatt (ezeket a szakirodalom kokainbogaraknak nevezi, bár természetesen nem valódi, létező rovarokról, hanem érzékcsalódásról van szó.) A kokain közvetlen hatását az agyban fejti ki. Főképpen a dopamin és a szerotonin nevű ingerület-átvivő anyagokra hat. Mindkettő az idegsejtek kommunikációjáért felel. Előbbit alapesetben egy specializált protein, az úgynevezett dopamin transzporter szállítja vissza a helyére, miután az elvégezte feladatát. A kokain pont ezt a visszavételt gátolja meg, így a dopamin egyre csak szaporodik a szinapszisban, ettől alakul ki az eufória. A szerotoninra gyakorolt hatása, és annak szerepe még nem teljesen tisztázott. Élettani hatásai kis- és közepes mennyiség (20-99mg) esetén: az étvágy csökken, a pulzus és vérnyo-más emelkedik, a vérerek szűkülnek, a testhőmérséklet emelkedik, a pupillák kitágulnak az energia-szint növekszik. Élettani hatásai nagy mennyiség (>100mg) esetén: minden hatás a kis- és közepes mennyiségekből; valamint sokkal intenzívebb élmény (dózisfüggő), esetlegesen bizarr, kiszámíthatatlan viselkedés paranoia, izomgörcsök, szédülés, ALÁL 229

230 2 2 dekarboxilezõdés C ornitin 2 putreszcin 2 deaminálás oxidáció 2 4-aminobutanal C Schiff bázis képzés -metilezés (metionin) nikotin C acetecetsav CC 3 C kokain atropin 230

231 Piridinvázas alkaloidok A piridin vázas alkaloidok közé számos vegyület sorolható. Ezek közül csak néhánnyal ismerkedünk meg. piperin A piperin a feketebors fő alkaloidja, ami szerkezeti szempontból egy karbonsav amid. Piperin számos enzim inhibitora mint például a CYP3A4 and és a P-glikoprotein melyeknek fontos szerepe van a xenobiotikumok metabolizmusában és transzportjában. Számos a gyógyszerek metabolizmusában szerepet játszó enzimnek is inhibitora, így fontos hatása van a gyógyszerek biológiai hasznosíthatóságában. koniin A bürök a petrezselyemhez hasonló, de annál nagyobb, fehér virágú növény. Magassága cm vagy még magasabb, gyakorlatilag a világon mindenütt előfordul mint mezei gyomnövény. Fő hatóanyaga a koniin, mely a növény minden részében benne van atására először az alsó végtagok bénulnak meg, majd ez felfelé halad, végül teljes öntudat mellett légzésbénulás miatt beáll a halál. A régi görög törvénykönyvekben a bürökpohár a kiszabható halálbüntetés egyik nemeként szerepelt, Szókratészt ezzel végezték ki. 231

232 kinin Kinolinvázas alkaloidok kinidin sztrichnin brucin A kinin lázcsillapító, fájdalom csillapító és gyulladás csökkentő hatású alkaloid. Ez volt kezelésére alkalmaztak. A kinidin a kinin sztereoizomerje. az első vegyület, amit a malária A sztrichnin nagyon erős méreg, amit növényvédőszerként is alkalmaztak (rágcsálók ellen). A sztricnin mérgezés végzetes lehet az ember számára. A szervezetbe belélegzés, lenyelés útján kerülhet be, azonban a szem és a száj nyálkahártyáján keresztül is felszívódhat. A márgezés során nagyon látványos és fájdalmas tünetek - viszonylag lassú és kellemetlen halált a vázizomzat és a légzőrendszer megbénításával idézi elő - jelentkeznek - ezért népszerű az irodalomban és a filmművészerben. A brucin jóllehet szerkezetileg hasonló a sztrichninhez, azonban kevésbé toxikus vegyület. Az ábrán szereplő bázisok mivel királis vegyületek, ezért rezolválószerként alkalmazhatóak királis karbonsavak racém elegyeinek az elválasztására. A kinin élelmiszeripari felhasználása: számos üditőital, mint például a tonik ízesítője, de a vermutban is adalékanyagként alkalmazzák. 232

233 Fenetilamin vázas protoalkaloidok Fenilalaninból és tirozinból az egyszerűbb felépítésű protoalkaloidok (pl. efedrin, meszkalin) mellett bonyolult szerkezetű izokinolingyűrűs alkaloidok is képződnek. Az efedrin egy ősi gyógynövényben, a csikófarkban (Ephedra vulgaris) fordul elő, és érszűkítő, valamint görcsoldó hatása miatt orrcseppekben alkalmazzák. 2 C 3 efedrin meszkalin A meszkalin Mexikóban honos kaktuszfaj (Anhalonium lewinii) hallucinogén hatóanyaga. Igen intenzív és sokrétű pszichedelikus élményt nyújthat. Elfogyasztás után kb. 1 órával kezd hatni, és 6-12 óra hosszan tart. éha előfordul, hogy a teljes visszatérés ezután még órát is várat magára. A kezdeti fázisban kellemetlen fizikai hatások tapasztalhatók: légzési nehézségek, izommerevség, émelygés, hányinger. A meszkalin tartalmú kaktuszok aktív hatóanyagai közül egyedül a meszkalinnak van pszichedelikus hatása; de ez nem jelenti azt, hogy a többi hatóanyag ne módosítaná az élmény természetét. Legjellemzőbb mentális élmények: nyugalom, az élettel való egység érzése, felfokozott figyelem, gyorsan változó gondolati folyamatok, csukott szemmel látható képek, nyitott szemmel látható képi változások. 233

234 A dopamin 2 2 C dopamin levodopa A dopamin testben termelődő vegyület, mely az idegrendszerben neurotranszmitter szerepet tölt be, aktiválva a dopaminreceptorokat. Az agyban neurohormonként van jelen, s a hipotalamusz termeli. Szerepe hormonként, hogy gátolja a prolaktin felszabadulást. Gyógyszerként is használható, mely a szimpatikus idegrendszerre fejti ki hatását, emelve a pulzust és a vérnyomást. A dopamin nem képes átjutni a vérereken, kábítószerként vagy gyógyszerként való használata nem befolyásolja közvetlenül a központi idegrendszert. Ahhoz, hogy bizonyos betegségekben (pl Parkinson-kór) szenvedő betegeknek a dopamin-szintjét növeljük, annak szintetikus prekurzorát (L-Dopa, másnéven levodopa), amolyan elő-dopamint adnak be, mivel ez képes átjutni a vér-agy gáton. Agyi szerepe: több funkciója van az agyban, mégis messze a legfontosabb az agyi jutalmazó hatása. Akkor aktiválódik, ha valamilyen pozitív hatás éri az élőlényt. Mozgás: a dopamin a szerepet játszik a mozgás koordinációban. Szerepet játszik a Parkinson kór kialakulásában Észlelés: Az elülső lebenyben a dopamin kontrollálja az információáramlást. Ebben a régióban a dopamin-rendellenesség hanyatlást idézhet elő olyan funkciókban, mint emlékezés, figyelem, valamint problémamegoldó-képesség. Szabályozás: a dopamin a legfontosabb neuroendikrín, mely szerepet játszik az agyalapi mirigy elülső lebenyének prolaktin elválasztásában, melyeket az itt található laktotróp-sejtek termelnek, méghozzá -dopamin hiányában- folyamatosan. Motiváció és gyönyör: A dopamint többnyire az agy örömközpontjával hozzák kapcsolatba, ahol élvezetet, örömet stimulál, hogy motiválja a személyt bizonyos cselekedetek végrehajtására, hogy így még több dopaminhoz jusson. 234

235 Amfetamin és származékai 2 2 C 3 C 3 C 3 C 3 amfetamin metamfetamin Az amfetamin az alkaloidok közé tartozó, mesterségesen előállított szerves vegyület, melyet korábban elterjedten használtak gyógyszerek alapanyagaként, újabban viszont inkább mint stimuláló (élénkítő) hatású kábítószer ismert. Az amfetamin elnevezés bár eredetileg csak egy vegyületet neveztek el így mégsem pontos, ugyanis manapság értjük alatta ezen vegyület származékait, illetve a farmakológiában a hasonló biológiai hatású (bár kémiailag esetleg eltérő jellegű) drogokat, gyógyszereket is. Az amfetaminszármazékok közé tartozik maga az amfetamin is, valamint a metamfetamin ("Speed"), metiléndioxi-amfetamin (MDA) és a metiléndioxi-metamfetamin (MDMA, "Ecstasy", "Adam" stb.) is. Az amfetamin típusú szerek hatásai: stimuláló (élénkítő); anorexigén (étvágycsökkentő hatás); entaktogén (társas kapcsolatokat könnyítő). Az amfetaminszármazékok felszabadítják az idegvégződésekben a szerotonin, a dopamin valamint a noradrenalin raktárakat, egyben gátolják ez utóbbi két hírvivő-molekula visszavételét. agy dózisban pedig még ezek enzimatikus lebontását is megakadályozzák (MA-gátlók). A végerdmény tehát a serkentő hatású ingerület-átvivő anyagoknak a megnövekedett mennyisége. 2 2 MDA 2 MDMA dopamin szerotonin noradrenalin adrenalin 235

236 Izokinolinvázas alkaloidok A mákfélék (Papaveraceae) családjába tartozó növényekből izolálható alkaloidok többsége izokinolin gyűrűt tartalmazó származék, mely vegyületek bioszintézise a növényekben tirozinból indul ki. A bioszintézis kulcsintermedierje a dopamin és a p- hidroxifenil-acetaldehid Manninch-kondenzációjával keletkező (S)-norkoklaurin, amely több lépésben (R)-retikulinná alakul. 2 C dopamin 2 C 4-hidroxibenzaldehid (S)-norkoklaurin (S)-retikulin enamin (R)-retikulin 236

237 R R R = morfin R = C 3 kodein tebain izotebain (R)-retikulin kelidonin papaverin berberin röadin narkotin 237

238 238

239 239

240 A máknövény főalkaloidját, a morfinánvázas morfint 1930-ig kizárólag az éretlen máktok bemetszésekor kifolyó tejnedvből, az ún. ópiumból nyerték ki, de azt követően Kabay János magyar gyógyszerésznek köszönhetően, a kicsépelt száraz máktok és mákszalma lett a fontos gyógyszer előállításának alapanyaga. morfin Kabay János A morfin káros mellékhatásai (hozzászokás, eufória stb.) ellenére a mai gyógyászatnak is nélkülözhetetlen fájdalomcsillapítója. A morfin tömény savas közegben történő hevítése vízvesztéssel járó morfinán aporfin vázátrendeződéshez vezet. A képződő apomorfint korábban hánytatószerként alkalmazták, a legutóbbi időben az impotencia gyógyszereként került forgalomba. morfin apomorfin 240

241 A kodein gyenge fájdalomcsillapító hatású köhögéscsillapító. A tebain jelentéktelen analgetikus hatása miatt közvetlenül nem használható gyógyszerként, de számos félszintetikus készítményt lehet belőle előállítani, pl. a kábítószerbetegek gyógykezelésére alkalmas naloxont és a buprenorfint. noloxan tebain buprenorfin Vérehulló fecskefű kelidonin röadin A vérehulló fecskefüvet (Chelidonium majus) a népi gyógyászat a szemölcs eltávolítására használta. Alkaloidja a benzofenantridinvázas kelidonin citotoxikus hatású. A pipacs (Papaver rhoeas) forrázatát szemborogatásra használták, hatóanyaga a benzazepin gyűrűt tartalmazó röadin fokozza a 241 szem belső nyomását.

242 A máknövény benzilizokinolin-vázas alkaloidjai közül a gyógyászatban a papaverin és származékai, mint simaizomgörcsoldók kerülnek alkalmazásra. o-spa A berberin legnagyobb mennyiségben a sóskaborbolyában (Berberis vulgáris) fordul elő. Biológiai hatása igen széles körű, többek között antibakteriális és citotoxikus hatást is mutat. A galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó hánytatógyökér (Cephaelis ipecacuanha) vizes kivonatát régóta használják köptetőszerként és a vérhas gyógyítására. atóanyaga a benzokinolizidin gyűrűt tartalmazó emetin berberin Az ópiumszármazékokat, mint fájdalomcsillapítókat az orvostudomány nem nélkülözhette és sok esetben ma sem nélkülözheti. Bár nagyon sok szintetikus morfiumszármazékot sikerült előállítani, s majd mindegyiket valamilyen célra fel is használja az orvostudomány (némelyiket fájdalomcsillapítóként, másokat a műtéti érzéstelenítés során), de olyat még ez ideig nem sikerült találni, amelyik ha a morfiumnál kisebb mértékben is, dene okozzon megszokást. emetin 242

243 eroin Az ópiátok családjába tartozik, tehát az ópium finomított és módosított változata ben állították elő először. Az 1900-as években terjedt el a heroin mint kábítószer. Az 1920-as években hoztak korlátozásokat, törvényeket használatának visszaszorítására. apjainkban legnagyobb mennyiségben Afganisztánban termesztik a heroin alapanyagául szolgáló mákot. heroin metadon A heroin a szervezetbe jutva rendkívül gyorsan hat. A kialakuló állapot ismerős, megszűnik a belső feszültség, s túláradó önbizalom, eufória foglalja el a helyét. Ebben tehát a másik két szerhez viszonyítva nincs különbség. Más azonban a hatás időtartama, míg az ópium vagy a morfium hatása kb. tíz óráig is eltart, addig a heroiné csak három órán keresztül. Az igazán tragikus különbség azonban abban van, hogy a heroin után vágy (mind a testi, mind a lelki függőség következményeként) a leghatalmasabb valamennyi ópiumszármazék közül. A metadon (I: methadone) egy szintetikus opoid, fájdalom- és köhögéscsillapító, 1937-ben állította elő először Max Bockmühl és Gustav Ehrhart német kutató. Függőséget okoz, de elvonási tünetek csak 2-4 nap elteltével jelentkeznek, és rendszerint enyhék. Kereszt-tolerancia révén eredményesen csökkenti a heroin megvonásakor keletkező súlyos tüneteket, ezért alkalmazzák elvonókúrák során (Dole-yswander módszer). A pácienseket először metadonra állítják át, majd fokozatosan csökkentve az adagot teljesen megszüntetik a kábítószer adását. 243

244 Indolvázas alkaloidok A ma ismert alkaloidok többsége indolvázat tartalmaz, és triptofánból képződik. A növények közül különösen a tárnicsvirágúak (Gentianales) rendjébe sorolható télizöldfélék (Apocynaceae), a sztrichninfafélék (Loganiaceae) és a galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó növények termelnek monoterpén-indol alkaloidokat. 3 CC 3 CC 3 C 2 CC johimbin vinkamin Cavinton A kongói johimbefa (Coryanthe yohimbe) kérgét afrodiziákumként használták. atóanyaga a johimbin a fehér kvebracsófa (Aspidosperma quebracho-blanco) kérgében is megtalálható. A télizöldfélék családjába tartozó kis télizöld (Vinca minor) fő alkaloidja a vinkamin. Vérnyomáscsökkentő hatású, a gyógyászatban egyik származéka az etil-apovinkaminát (Cavinton ) keringésjavító szerként kerül forgalomba, ami a hazai 244 gyógyszeripar egyik legsikeresebb készítménye.

245 Ergot alkaloidok Az anyarozs (Secale cornutum) a Claviceps purpurea nevű gomba által okozott fertőzés a gabonaszemeken. Szokás a vegyületeket az anyarozs angol és francia neve az ergot után ergotalkaloidoknak is nevezni. Az anyarozsból több mint 30 alkaloidot izoláltak, ezek között több sztereoizomer pár is található. A vegyületek többsége vagy savamid- (pl. az ergometrin), vagy peptidszerkezetű (pl. az ergotamin). A vegyületek erélyes lúgos hidrolízisének közös lebontási terméke a lizergsav, vagy annak C-8 epimere, az izolizergsav. Az anyarozsban található epimerpárok közül csak a lizergsavszármazékok mutatnak élettani hatást. Így például, a méhizomzatra kifejtett összehúzó hatásuk miatt a szülések utáni vérzések csillapítására használják. A lizergsav dietilamidja az LSD szintetikus termék, ami erős hallucinogén hatású. ergotamin lizergsav izolizergsav ergometrin LSD 245

246 Xantin vázas alkaloidok xantin koffein teobromin teofillin paraxantin A koffein a kávé (1-1,5%), tea (2-5%) és kóladió (kb. 1,5%) alkaloidja. Kis mennyiségben a kakaóbab is tartalmazza. A központi idegrendszert izgatja (különösen az agykérget), élénkíti a szívműködést, javítja a szellemi funkciókat, csökkenti a fáradtságot és álmosságot. Az izmok teljesítőképességét fokozza. Az agyalapi vegetatív központok izgatása révén emeli a testhőmérsékletet, a mellékveséből adrenalint mobilizál, hatására a vese erek tágulása miatt fokozódik a vizelet kiválasztás. A nem kábító fájdalomcsillapítók hatását erősíti (elsősorban fejfájás esetén hatásos). A teobromin a kakaó és a csokoládé főalkaloidja. A csokoládé 0,5-2,7% teobromint tartalmaz. Kis mennyiségben jelen van a kóladióban ( %), a teanövényben is. Az emberi májban a koffein 10%-ban teobrominná, 4%-ban teofillinné, és 80%-ban paraxantinná metabolizálódik A teofillint légúti betegségek úgymint krónikus obstruktív tüdőbetegség és asztma kezelésére használnak. A teában is megtalálható csekély mennyiségben (~1mg/l), ami sokkal kisebb a terápiás adagnál. atásai: a hörgők simaizmainak ellazítása; pozitív inotróp hatás (a szívizom kontraktilitásának és hatékonyságának növelése); pozitív kronotróp hatás (a szívfrekvencia növelése); vérnyomás emelés; a vese véráramlásának fokozása; gyulladáscsökkentő hatás 246

247 Mi az alkaloidok szerepe a növényekben? 247

248 Fizikai és kémiai hadviselés emészthetetlen sejtfal: cellulóz, lignin,kallóz (b-1,3 kötésekkel összekapcsolódó glükóz polimer) hidrofób réteg, ami megakadályozza a kórokozók behatolását, és a növények kiszáradását. vastag kéreg a gyökereken, és a szárakon? Vízvesztés megakadályozása, mikrobák és növényevők távoltartása tüskék, tövisek, szőrök (kémiai anyagokkal töltve) a növényevők ellen gyanták, mézszerű ragacsok nagyfokú regenerációs képesség Proteinek, enzimek: Kitináz (gombák ellen) b-1,3-glükanázok (baktériumok ellen) peroxidázok, fenoláziok, proteáz inhibitorok; toxalbuminok: toxikus proteinek Leucoagglutinin Vicia faba (lóbab) Ricinus communis ricin 248

249 Több mint másodlagos anyagcsereterméket (secondary metabolits) izoláltak eddig a növényekből. Ezeknek a vegyületeknek egy prominens csoportját alkotják az alkaloidok, melyek száma meghaladja a 21000! Ez csak a természetes forrásból izolált vegyületeket jelenti, nincsenek benne az előállított származékok. Egyéb tartalmú vegyületek is ismertek: ~ 700 nem fehérjealkotó aminosav; ~ 100 amin; ~ 60 cianogén glikozid; ~100 glükózinolát; ~ 150 alkilamid R glükóz C RC + glükóz + C Golgota virág (passiflora kermesina) S R S glükózinolát 249

250 Magas fehérjetartalma miatt jó álat takatmány! DE! Quinolizidin alkaloidokat tartalmaz (2 6%) neorotoxikus Édes farkasbab alkaloid tartalma kisebb mint 0.02%!! DE! Farkasbab (lupin) Általában az alkaloidok multifunkcionálisak biológiai hatás szempontjából. em csak növényekben képződnek, baktériumok, gombák, tengeri szivacsok, emlősök is termelhetek. 250

251 251

252 Tumor ellenes alkaloidok a klinikai használatban, vagy kipróbálás alatt új megbetegedés / év sejtek kontrollálatlan burjánzása USA-ban a vezető halálok vinka alkaloidok és camptothecin és taxol származékok jelentős tumor ellenes aktivitással rendelkeznek. 252

253 A vinkaalkaloidok biokémiai hatása sokrétű: mikrotubulusok rombolása protein és nukleinsav szintézis gátlása befolyásolja a lipid metabolizmust és a membránok lipid tartalmát Mintegy 150 terpenoid és alkaloid származékot izoláltak belőle. Catharanthus roseus Vinca / rózsameténg 253

254 Camptothecin és analogjai Camptotheca acuminata appy tree; Cancer tree; Tree of Life Főzete daganatellenes hatással rendelkezik. Belőle izolálták a Camptothecin-t Az 1960-as években írták le a vegyület daganatellenes hatását in vitro körülmények között, azonban egészen a 80-as évek közepéig lényeges előrelépés nem történt. Ekkor fedezték fel, hogy a vegyület a topoizomeráz enzim inhibitora 254

255 MS-209 Multidrog rezisztencia A cinkona alkaloidok (kinin, cinkonin) mint malária ellenes vegyületek váltak ismerté, azonban felfedezték azt is, hogy a daganatos megbetegedésben szenvedő betegek esetében sikeresen vissza lehet velük fordítani a fellépő multidrog rezisztenciát (MDR). Pgp inhibitorok (P-glikoproteinek bélrendszerben találhatóak; biológiailag aktív vegyületek eliminációjáért felelős fehérjék é transzportfehérjék) kinin cinkonin Klinikai I./II. fázis vizsgálatai azt mutatták, hogy a kinint együtt alkalmazva különböző kemoterapetikumokkal (mitoxantrone, vincristine, adriamycin, vagy paclitaxel) kedvező hatás érhető el rezisztens akut leukémia, tüdő daganat, és non-odgkin limfóma esetében. Későbbi klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a cinkonin hatékonyabb a kininnél a mint multidrog rezisztenciát csökkentő szer. Klinika I. fázisban sikeresen alkalmazták doxorubicin, vinblastine, cyclophosphamide, és methilprednisolonnal kombinálva. A fejlesztések ezután olyan származék előállítására fókuszálódott, amely szelektív Pgp inhibitor hatással rendelkezik. Így jutottak el az MS-209 vegyülethez, amely szelektív Pgp inhibitor, és nincs daganatellenes hatása. Továbbá toxicitása is kicsi 2000mg/kg. X C C 255

256 Alkaloidok a daganatos megbetegedések megelőzésében celecoxib (28) tamoxifen (29) cyclooxygenase-2 inhibitor aromatase inhibitors anastrozole (30), letrozole (31), exemestane (32) capsaicin (33) brassinin (34) sulforaphane (35), monofunctional phase 2 enzim aktivátor. suforamate (36) 1/3 toxicitás Indole-3-carbinol (37): brokkoli, karfiol 256

257 eurotoxikus alkaloidok a cianobaktériumból A cianobaktériumok (Cyanobacteria) egy baktériumtörzs, amelyet korábban kékmoszatok (Cyanophyta) néven a növények soroltak az ide tartozó fajok megjelenése és életmódja alapján. Fotoszintetizálnak és sok faj képez fonál, lemez vagy tömlő alakú telepet. Sejtjeik klorofillt, valamint kék vagy piros színanyagot tartalmaznak. Vízben vagy nedves helyeken élnek, egyesek növények szövetüregeiben. Vannak fajok, amelyek zuzmók felépítésében vesznek részt. Mintegy 2000 faj tartozik ide. A cianobaktériumoknak mintegy 40 nemzetsége ismert, amelyek az édes és tengervízben élve toxinokat termelnek. Ezeket a toxinokat a gerincesekben kifejtett hatásuk alapján lehet csoportosítani: hepatotoxins (pl: microcystin, nodularin) általános toxinok (pl: cylindrospermopsin) neurotoxinok (pl: anatoxins, saxitoxins) irritánsok és dermatoxinok (pl: lipopolyszaharidok és lyngbyatoxin) microcystins, nodularins, anatoxins, saxitoxins, és cylindrospermopsin potenciális veszélyforrás az emberekre. Az ivó és fürdővizek monitorozása nagyon fontos. 257

258 258

259 259

260 Vitaminok A vitaminok az emberi szervezet számára nélkülözhetetlen, kis molekulájú, különféle kémiai összetételű biológiailag aktív szerves vegyületek. Az emberi szervezetbe a vitaminokat a táplálékkal kell bevinni. A vitaminok közül egyesek a kémiailag hozzájuk hasonló szerkezetű anyagból, az elővitaminokból (provitaminok) képződnek. Antivitaminok (vitamin-antagonista):a vitaminokhoz hasonló szerkezetű antimetabolitok, amelyek a koenzimként működő vitaminnak a helyét elfoglalják, ennek következtében az enzim biológiailag hatástalanná válik. Vitaminhiányt, ill. vitaminelégtelenséget okoznak (pl: K-vitamin szalicilsav). Vitaminhiányos táplálkozás esetén kóros tünetek jelentkezhetnek: enyhébb esetben a vitaminszegénység (hipovitaminózis); súlyosabb esetben vitaminhiány (avitaminózis) léphet fel. Ugyanakkor túlzott bevitelük is káros lehet, ilyenkor hipervitaminózisról beszélünk (ez pl. vitamintabletták mértéktelen szedése esetén alakulhat ki), s ez szintén súlyos betegségtünetekkel járhat. A vegyes táplálkozás általában fedezi a vitaminszükségletet, de az étrend összeállításánál nem csak arra kell törekedni, hogy a táplálék nyersanyaga vitaminban gazdag legyen, hanem figyelemmel kell lenni arra is, hogy az ételek elkészítése során főleg a hevítés hatására a vitaminok 10-50%-a is elbomolhat, elveszhet. Az egészséges szervezet működéséhez nemcsak vitaminokra, hanem ásványi anyagokra, kofaktorokra és nyomelemekre is szükség van. 260

261 Vitaminok csoportosítása A vitaminokat oldhatóságuk alapján két nagy csoportra oszthatjuk: Zsírban oldódó vitaminok (lipovitaminok), Vízben oldódó vitaminok. A két csoport tagjai között aligha van szerkezeti rokonság, de a vízben oldódó vitaminok között sem találunk ilyet. A vitaminok élettani hatására leginkább hiányuk (az avitaminózis) esetén fellépő betegségekből következethetünk. A vitaminról alkotott fogalmunk, az utóbbi évtizedek kutatásainak eredményeivel, tovább módosul, Kiderült egyes vitamin jellegű anyagokról, bár ennek ellenkezőjét gondolhatnánk, hogy más állatfajok számára egyáltalán nem nélkülözhetetlenek. Az emberben a B12-, és K-vitamin vitaminhiányos állapotát hiányos étrenddel nem lehet létrehozni, mert a normális bélbaktérium-flóra ezeket képes előállítani. a azonban a szervezetben felszívódási zavarok lépnek fel, ha fertőzések következtében, antibiotikumok adagolása, vagy egyes gyógyszerek kölcsönhatásainak következtében elpusztul a bélflóra kialakulhat a hiánybetegség. éhány hiánybetegség: skorbut (C-vitamin hiánya); angolkór (D-vitamin hiánya); farkasvakság (A-vitamin hiánya). Léteznek dokumentációk arra, hogy egyes vitaminok nagy mennyiségű szedésének mellékhatásai vannak. Minél magasabb a túladagolás mértéke, annál erősebbek a mellékhatások. Kizárólag természetes élelmiszerfogyasztással általában nem érhető el a túladagolás. A vitaminok túladagolása csak ritkán okoz maradandó megbetegedést. Gyakran a vitaminkészítmények adalékanyagai okozzák a mellékhatásokat néhány esetben maradandót is. Amerikában 2004-ben esetet regisztráltak; a 80%-a 6 éven aluli gyermekeknél történt, 53 súlyos megbetegedés volt, de 3 halálozás is bekövetkezett. (ismeretlen mérgezéssel csupán főt kezeltek) Mindez vezetett oda, hogy megállapították a tolerable upper intake level -t (UL), azt az adagot, amelyet a lakosság még a mellékhatások jelentkezése nélkül elfogyaszthat egy nap. 261

262 262

263 Ez a felsorolás nem tükrözi híven a vitaminok sajátságait, és megtévesztő is lehet. Csak a természetes vegyületekre igaz, a származékaira nem. Pl: vitamin készítményekben a C-vitamin mint aszkorbinsav-palmitát van jelen, ez pedig zsírban oldódik, a K-vitamin hatású menadion-biszulfit vízben oldódik menadion 263

264 264

265 265

266 266

267 Az A-vitamin A karotinoid származék, táplálékkal bevitt retinol gyakorlatilag teljesen felszívódik. A provitaminok vitaminná történő átalakítása során a b-karotin kb. 1/6-a, az egyéb karotinoknak csupán az 1/10-e alakul át retinollá. Mivel a karotinok fontos szerepet töltenek be a szükséglet kielégítésében, bevezették a retinol-ekvivalens fogalmát. A retinol-ekvivalens a hasonló kémiai szerkezetű, azonos biológiai hatású vegyületek közös neve. A legfontosabb A-vitamin hatású vegyületek: a retinol, retinal, és provitaminok: alfa-, béta- és gamma-karotin, egyéb karotinoidok. Biológiailag a legaktívabb a béta-karotin. Az A-vitamin szükségletet a vegyes táplálkozás fedezi. A szükséglet növekedésével kell számolni a zsíremésztés, felszívódás zavarai, vagy számos idegen anyag, gyógyszer fogyasztása esetén. A túlzott A vitamin bevitel súlyos toxikus tüneteket okoz. Az A-vitamin hiánya a korai szakaszában az ún. farkasvakságot okozza, amikor szürkületben, vagy gyenge világítás esetén látászavar következik be. Az A-vitamin nélkülözhetetlen a szemideghártya (retina) fényérzékeny anyagának, a látóbíbornak a felépítésében. Jellemző még az A-vitamin hiányra a hámszövet-, könnymirigy-elsorvadása, a verejték- és faggyúmirigyek megbetegedése, a bőr kiszáradása, a szőrzet és a hajszálak törékenysége, kihullása. Gyermekeknél a csontosodási folyamat sérülése következtében növekedési zavar is bekövetkezhet. A felnőtt ember napi szükséglete kb. 1,5 mg (más források szerint csupán 900 µg), terhesség és a szoptatás ideje alatt 2,0-2,5 mg. Túladagolás esetén hipervitaminózis: sárgás bőrszín, hajhullás, bőrgyulladás stb. léphet fel. 267

268 268

269 A-vitamin természetes forrásai Az A-vitamin jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben: gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények: nyomokban száraztésztákban: 0-0,04 μg sajtos, túrós sütemények: 5-50 μg zöldség, gyümölcs: 0-0,01 μg vaj, margarinféleségek: μg húsok, húsipari termékek: 0,3-70 μg májak, májkészítmények: μg szív, vese és készítmények: μg halak: μg tej: μg tojás: μg Az A-provitamin (karotin formában) jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben: gabonafélék, hüvelyesek és örleményeik, kenyerek, péksütemények: 0-1,5 mg száraztésztákban: 0-0,04 mg sajtos, túrós sütemények: 0 mg zöldség, gyümölcs: 0,1-12 mg (felső érték a sárgarépa) vaj, margarinféleségek: 0,2-0,5 mg húsok, húsipari termékek: nem jellemző halak: 0,5-2 mg tej: 0,005-0,1 mg tojás: 0,5-1,2 mg 269

270 A D-vitamin (kalciferol) A kalciferol gyűjtőnév. Több azonos biológiai hatású, de kémiailag egymástól különböző anyagot jelölnek vele. Először a csukamájolajról állapították meg, hogy gyógyítja az angolkórt, majd a napfénnyel besugárzott táplálékról is megállapították ugyanezt. Az utóbbiból kristály formájában előállított anyagot D 1 -vitaminnak nevezték el, mely kalciferolt és lumiszterint tartalmaz. Az erősebb hatású kalciferol a D 2 -vitamin nevet kapta. A további kutatások még egy anyagot fedeztek fel, a 7- dehidrokoleszterint, amely a bőrben ultraibolya sugárzás hatására, D 3 -vitaminná alakul. Az állati eredetű élelmiszerek D 3 - és D 2 -vitamint, a növényi eredetűek D 2 -vitamint tartalmaznak. calciferol lumiszterin A D-vitamin-hatású vegyületek szteroidszármazékok. Táplálkozás-élettani szempontból a D 2 - (ergokalciferol) és a D 3 - (kolekalciferol) vitamin jelentős. Biológiai hatásukat tekintve aktívabb a D 3 -vitamin, amely a bőrben az ultraibolya sugárzás hatására keletkezik, előanyagából a 7- dehidrokoleszterinből. A D-vitamin elősegíti a kalcium és foszfor felszívódását a bélcsatornából, és közvetlenül befolyásolja a csontképződést. D 2 -vitamin D 3 -vitamin 270

271 271

272 A D-vitamin elősegíti a kalcium és foszfor felszívódását a bélcsatornából, és közvetlenül befolyásolja a csontképződést. A szervezetbe kerülő egyes idegen anyagok (ólom, kadmium), valamint egyes gyógyszerek növelik a vitaminszükségletet. A legbőségesebb kalciferol-források a halmájolajok, máj, tojás, tej és tejtermékek, de egyes élelmiszereket (pl. gyermektápszereket, tejtermékeket, margarinokat) is D-vitaminnal dúsítanak. iánya gyermekekben angolkórt, felnőttekben csontlágyulást okozhat, de az általános tüneteken túl a vesekőképződés veszélye is fennáll. ipervitaminózisa azt eredményezi, hogy megemelkedik a vér kalcium-szintje, túl sok épül be a csontokba, az érfalakba; növeli az érelmeszesedés kockázatát, növekedési zavarokat okozhat. Az D-vitamin (kalciferol formában) jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben: gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények: nem jellemző száraztésztákban: 0-0,4 μg zöldség, gyümölcs: nem jellemző vaj, margarinféleségek: 0,5-7,5 μg húsok, húsipari termékek: 1-4 μg halak: 0,5-10 μg tej: 0,05-0,3 μg tojás: 5-25 μg Gyermek 0 - fél év: 7,5 µg fél - 1 év: 10 µg 1-3 év: 10 µg 4-6 év: 10 µg 7-10 év: 10 µg Férfi év: 10 µg év: 10 µg felnőtt: 10 µg ő év: 10 µg év: 10 µg felnőtt: 10 µg terhesség: 10 µg szoptatás: 10 µg 272

273 E-vitamin Tokoferolok: számos E-vitamin hatású vegyület ismert, így az a-, b-, g-, és -tokoferol, valamint a szintetikus úton előállított észter-származékok, pl. tokeferol-acetát. Legjobb E-vitamin forrásaink a növényi olajok, tehát a napraforgó-, búzacsíra-, tökmag-, olíva-, kukoricaolaj, a búzacsíra és az egyéb gabonacsírák, a zöld növények, a hús, a máj és a tojás. Az emberben a tokoferol hatása kevéssé ismert, hiánya nem okoz jellemző tüneteket. A tokoferolok könnyen oxidálódnak, miközben antioxidáns hatást fejtenek ki, így megakadályozzák a többszörösen telítetlen zsírsavak oxidációját. Biológiailag a D- a-tokoferol a leghatásosabb. Gyulladásgátló hatása is ismert. A vegyes táplálék E-vitamin tartalma nagymértékben függ az elfogyasztott zsír mennyiségétől és minőségétől (állati zsír, vagy növényi olaj). A többszörösen telítetlen zsírsavakban gazdag étrend mellett nagyobb az E-vitamin szükséglet. 1g többszörösen telítetlen zsírsav, 0,5-0,8 mg-al növeli a tokoferol szükségletet. Embernél nem fordulnak elő hiánytünetek, mert a normális vegyes étrend tartalmazza, illetve az egészséges szervezet ezekből képes előállítani a neki szükséges mennyiséget. iánya vérszegénységet, meddőséget, izomsorvadást okoz. Túladagolása nem ismert E-vitaminban gazdagok a növényi olajok, zöldnövények, gabonamagvak, de főleg a csíráztatott magvakból nyert olajok. R 3 R 3 R 2 R 2 R 1 R 1 a-tokoferol: R 1 = R 2 = R 3 = C 3 b-tokoferol: R 1 = R 3 = ; R 2 = C 3 g-tocoferol: R 1 = R 2 = ; R 3 = C 3 -tocoferol: R 1 = R 2 = R 3 = a-tokotrienol: R 1 = R 2 = R 3 = C 3 b-tokotrienol: R 1 = R 3 = ; R 2 = C 3 g-tocotrienol: R 1 = R 2 = ; R 3 = C 3 -tocotrienol: R 1 = R 2 = R 3 = 273

274 Az E-vitamin (tokoferol formában) jellemző mennyisége 100 g élelmiszerben: gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények: 0,1-12 mg száraztésztákban: 0-0,6 mg sajtos, túrós sütemények: 0,05-1 mg diós, mákos sütemények: 0,3-3 mg zöldség, gyümölcs: 0-3 mg vaj, margarinféleségek, szalonna, növényi olaj: 0,5-84 mg húsok, húsipari termékek: 0,5-2,5 mg halak: 0,2-3,5 mg tej: 0,1-1,6 mg túrók, sajtok: 0-1 mg tojás: 0,5-1,5 mg 274

275 - és a K-vitamin A -vitamin a (biotin B 7 -vitamin) A hámszövet védelmi vitaminja, baktériumok, élesztőgombák fontos koenzimje. Az anyagcserében játszik fontos szerepet. iánya étvágytalanságot, bőrelváltozásokat okozhat, gyulladások lépnek fel, esetenként gerincvelői bántalmakat okoz. Az élesztőkivonat az embernél gátolja az őszülés kialakulását. Legjobb biotinforrásaink a máj, a vese, a tojássárgája, az élesztő, a karfiol, a dió- és mogyorófélék, a gabonafélék. A gyümölcsök és a húsfélék igen keveset tartalmaznak. S C -vitamin (biotin) A K-vitamin a természetben két formában fordul elő: K 1 -vitamin (fillokinon), amit a zöld növények, valamint a K 2 -vitamin (menakinon), melyet baktériumok szintetizálnak. A természetes K-vitaminok csak zsírban, a mesterségesen előállított származékok vízben is oldódhatnak. Az ember K-vitamin szükségletét a táplálék K 1 -vitaminja és a bélbaktériumok által előállított K 2 -vitamin kb. fele-fele arányban fedezi. ormális bélflóra és vegyes táplálkozás esetén a szervezet K-vitamin ellátottsága megfelelő. A K-vitamin 10-70%-a szívódik fel. Felnőttekben a hosszantartó antibiotikus kezelés és a csökkent K-vitamin bevitel hiánytüneteket okozhat. Gyermekeknél és koraszülöttekben a bélbaktériumok csekély száma miatt előfordulhat K-vitamin hiányon alapuló vérzékenység. K-vitaminforrások: brokkoli, fejes saláta, káposzta, paraj, tejtermékek, és máj. filokinon menokion n

276 2 B 1 -vitamin (tiamin) tiamin S Vízben jól oldódó, hőre érzékeny vegyület. Jelentős szerepe van a szénhidrát-anyagcserében, miután a piroszőlősav dekarboxilezését végző enzim koenzimje, energiát generál, segíti a szénhidrátok elégetését, valamint létfontosságú szerepet tölt be az idegrendszer, az izmok és a szív normális működésében. A tiamin szükséglet a szénhidrátbevitellel függ össze, a gyakorlatban az energia bevitellel számolnak. Felnőttek számára 0,125/1000 kj tiamin bevitele ajánlott, ami legalább 1 mg tiamint jelent naponta. Az idős emberekben a rosszabb tiamin felhasználás miatt 1 mg/nap bevitel javasolt még akkor is, ha energia bevitelük kisebb, mint 8 MJ/nap. A hiánybetegség a tejsav és a piroszőlősav felhalmozódását okozza a szervezetben, neuraszténiás tünetekkel, étvágytalansággal jár, szívgyengeség és keringési elégtelenség léphet fel. Ennek eredménye a fáradtság, a gyengeség, a depresszió, valamint egyes bélrendszeri problémák. A B 1 -vitamin hiánya okozza főleg a keleti országokban a beriberi nevű betegséget. Tiaminban gazdag a máj, a teljes kiőrlésű liszt, a barnakenyér, a hüvelyesek az élesztő. gabonafélék, hüvelyesek és őrleményeik, kenyerek, péksütemények, száraztészták: μg zöldség, gyümölcs: μg dió, olajos magvak: μg (felső érték a napraforgó) vaj, margarinféleségek, olaj, szalonna: 0-30 μg húsok, húsipari termékek, máj, szív, vese: μg halak: μg tej: μg tojás: μg 276

277 277

278 riboflavin 2 nikotinamid nikotinsav (niacin) B 2 - és B 3 -vitamin A riboflavin (B 2 vitamin) koenzimek része (FAD FAD), a piroszőlősav, zsírsavak és az aminosavak oxidatív lebontását végzik, fontos szerepet töltenek be a szöveti légzésben és méregtelenítésben. Az ember bélflórája is termel riboflavint, ezért hiánytünetek ritkán fordulnak elő. osszantartó, széles spektrumú antibiotikum-kezelés azonban elpusztítja a bélflórát, így riboflavin-hiányt idézhet elő. iánya az embernél bőrelváltozásokat, szemlencse-elváltozásokat, szemviszketést, szemégést, szemvörösödést, emésztési zavarokat és kirepedt ajkakat okoz. Közrejátszhat az ízületi gyulladás kialakulásában is. Életkortól függetlenül 0,15 mg/1000 kj riboflavin bevitel ajánlott, idős korban nem lehet kevesebb, mint 1,2 mg/nap. Főbb riboflavin források: tej és tejtermékek, máj, vese, tojás, hüvelyesek. ikotinsav (B 3 -vitamin), a szöveti oxidredukciós folyamatokban résztvevő koenzimek alkotórésze (AD AD). Az elfogyasztott táplálék minden 1 MJ energiájára 1,6 mg niacinekvivalens-bevitel ajánlott. A szükségletek megállapításánál figyelembe kell venni a triptofánból történő képzést: 60 mg triptofánból 1 mg nikotinamid képződik, az átalakulás piridoxint, tiamint, riboflavint igényel. A legtöbb esetben a vitaminkészítményekben a niacin helyett niacin-amidot találunk, mely egyes vélemények szerint a szervezet számára nem kellően helyettesíti a vitamint. A niacin-amidot azért fejlesztették ki, hogy kiküszöböljék az allergén reakciónak hitt bőrvörösödést, amit a niacin okoz, de a niacinamid nem. iányában bélrendszeri zavarok, fáradékonyság, depresszió, étvágytalanság, fejfájás alakulhat ki. A pellagra (pelle agra = durva bőr) a (B 3 -vitamin) hiánya okozta betegség. iacinban gazdag a hús, máj, vese, zöldségfélék és a barnakenyér. Triptofán-forrás: a hús, a növényi fehérjék, kivéve a kukoricát. 278

279 B 6 - és B 7 -vitamin S C piridoxin B 7 -vitamin (biotin) A piridoxin (B 6 -vitamin) koenzimek alkotórésze melyek résztvesznek az aminosav anyagcserében, bevitelük a fehérje-bevitellel arányos kell, hogy legyen, miután a legfőbb feladata az aminosavak átalakítása: 1 g fehérje mellé 0,015-0,02 mg B 2 -vitamint rendelnek. A piridoxinnál felszívódási veszteséggel nem kell számolni. iánya ún. pellegrás nyelv- és bőrtüneteket, a perifériás idegek gyulladását, vérszegénységgel és idegrendszeri zavarokkal járó epilepsziás görcsöket okozhat, de az úgynevezett fekete nyelv kialakulásában is szerepet játszik. További hiánytünetek lehetnek: az ajkak nyálkahártyájának berepedezése, fokozott faggyúmirigy-működés, idegesség, álmatlanság, izomgyengeség, hajhullás, végtaggörcs. B 6 -vitamin adását javasolják migrénes fejfájás esetén, a terhesség alatt, de a röntgen-besugárzás és a narkózis után bekövetkező hányások csillapítására is. Bőséges forrás a máj, hús, tejtermékek, hüvelyesek és az élesztő, kisebb mértékben a tej és a tojás. A biotin (-, B7 vitamin) számos karboxiláló enzim koenzimje, melyeknek reguláló szerepük van a szénhidrát- és lipid anyagcserében. A biotinszükséglet és a javasolt bevitel megállapítását nehezíti, hogy az ember bélflórája is termeli. Felszívódási vesztesége 50% körül van. A biotin szabad és kötött formában is jelen lehet az élelmiszerekben. Jó biotinforrás a máj, a vese, a tojássárgája, és néhány zöldség. A búza is tartalmaz biotint, de kötött formában, ami felszívódásra nem alkalmas. A hús, a gyümölcsök biotinban szegények. iányakor túlzott kimerültség, álmosság, izomfájdalmak, hajhullás, depresszió, és szürkés bőrszín jelentkezhet. 279

280 2 B 12 -vitamin 2 2 C Co P Kobalaminok, a gyomor és a vékonybél nyálkahártyája által kiválasztott glikoproteinhez kapcsolódva szívódnak fel. Az esetek többségében vitaminhiány akkor lép fel, ha nem képződik a kobalaminokat szállító faktor, így a táplálékban jelen lévő vitamin nem tud bejutni a szervezetbe. A kobalaminok koenzim formájában kapcsolódnak be a fehérjék, a szénhidrátok és más nitrogéntartalmú anyagok anyagcseréjébe. A kobalaminnak nevezett anyag 4,5%-ban tartalmaz kobaltot, innen származik a neve. B 12 -vitamint a növények nem tartalmaznak, a szükségletet csak állati eredetű élelmiszerekkel lehet fedezni. ormális körülmények között a tápláléknak nem kell kobalamint tartalmaznia, mert a bélben naponta 20- szor annyi keletkezik, mint amennyi a táplálékkal kerül a szervezetbe. Innen rendkívül nehezen szívódik fel, a felszívódása csak belső faktor jelenlétében megy végbe, és a bélben képződő mennyiség tizede szívódik csak fel, a többi kiürül a szervezetből. Az ember évi szükséglete kb. 1 mg-ra tehető. Vészes vérszegénységben szenvedő betegnek havonta kb. 100 mg-ot kell kapnia. A B 12 -vitamin részt vesz a nukleinsavak felépítésében, befolyásolja a szervezet fehérjeszintézisét, elősegíti az aminosavak fehérjékbe való beépülését és fokozza ezek hasznosítását, de az egész szervezetet érintő hatása van. Az orvosi gyakorlatban a vészes vérszegénység, általános testi leromlás, kimerültség, ideggyulladás, hosszabb betegség utáni lábadozás esetén használják. Az egész szervezetre kiterjedő erősítő, roboráló hatása van. 280

281 C pentoténsav (B 5 -vitamin) B 5 -, B 9 -, B 13 -vitamin A pentoténsav a koenzim A alkotórésze. Szerepe van az energiahordozó szénhidrátok lebontásában, zsírsavak szintézisében és lebontásában, a különböző szterolok, szteroid-hormonok, porfirinek szintézisében. Emberben valódi hiánytünetek vegyes táplálkozás mellett nem lépnek fel, bár a pantoténsav-szükséglet nem tisztázott kellőképpen. A fizikai erőkifejtés és a stresszhelyzetek növelik a szükségletet. 2 folsav (B 9 -vitamin) C C B 9 -vitamin (M-vitamin) a folsav vízben oldódó vitamin. agyon fontos szerepe van a szervezetben, különösen a várandós édesanyáknál, mert a terhesség korai szakaszában a fejlődő embrió gerincét, a velőcsövet lezáró folyamat csak folsav jelenlétében megy végbe hibátlanul. Ezért várandós édesanyáknak mindenképpen ajánlott a folsav pótlása. Szerepe van még a fehérvérsejtek, vörösvértestek, vérlemezkék képzésében, az aminosavak, és nukleinsavak anyagcseréjében, de hozzájárul a gyomor-bélrendszer, és a szájnyálkahártya épségéhez is. A mesterséges készítményekből felszívódása jobb, mint a természetes forrásokból. A szervezet jó folsav ellátottsága mellett elfedheti a B12-vitamin hiányában kialakuló tüneteket. Ez különösen vegetáriánus táplálkozás esetén lehet veszélyes. Legjobb folsavforrásaink a máj, a leveles zöldségek (különösen a paraj), a gyümölcsök, és az élesztő. A túl nagy folsavbevitel csökkentheti a cink hasznosulását. C orotsav (B 13 -vitamin) Az orotsav antioxidáns hatása révén megvéd bizonyos májműködési zavaroktól és a korai öregedéstől, elősegíti a szklerózis multiplex kezelését. A felnőttek ajánlott adagja 0,003 mg. iánytünet egyelőre nem ismert. Megtalálható a gyökérzöldségekben és a tejsavóban. Magnézium-orotát formájában adva oldja a szorongást és feszült állapotokat, enyhíti a pszichovegetatív kimerültséget, gátolja a koncentráló- és emlékezőképesség csökkenését. 281

282 Szent-Györgyi Albert obel-díj aszkorbinsav A C-vitamin A C-vitamin -aszkorbinsav- a hexonsav laktonja. Vízben jól oldódó, erősen redukáló vegyület. Teljesen eloxidált formájában elveszti vitaminhatását. Az aszkorbinsav a sejtek biokémiai folyamataiban mint hidrogéndonor vesz részt, ez adja meg elsőrendű biológiai jelentőségét. 85%-a szívódik fel. Elősegíti a vas felszívódását a bélrendszerből. Az aszkorbinsavat számos állatfaj szintetizálja, ugyanakkor az ember és néhány állatfaj nem képes erre. A környezeti stressz hatások, a dohányzás, egyes gyógyszerek, (pl. orális fogamzásgátlók), lázas állapot, műtéti beavatkozások növelik a szükséges adag mértékét. A C-vitaminnal jól ellátott anya tejének aszkorbinsav-tartalma ml/l. Szent-Györgyi Albert biokémikus az 1930-as években izolálta a C-vitamint, munkásságát 1937-ben orvosi és élettani obel-díjjal ismerték el. Az egészséges ember napi C-vitamin szükségletét a helyesen összeállított és jó konyhatechnikával elkészített ételekkel még a tél végi és tavaszi hónapokban is fedezni lehet. Aszkorbinsavban gazdag zöldségfélék: a zöldpaprika, paradicsom, burgonya, saláta, és a káposztafélék: (káposzta, brokkoli, kelbimbó), friss gyümölcsök, (elsősorban áfonya, ribizli, a vadrózsa termése, a csipkebogyó, narancs, citrom, grapefruit), télen ezek, vagy az ezekből úgynevezett hideg eljárással készült teák, szörpök, gyümölcsborok fogyasztását kell szorgalmazni. A zöldségféléket lehetőleg nyersen, salátának elkészítve, vagy pároltan célszerű fogyasztani. A C-vitamin hiány hatására kialakuló betegség a skorbut. Jellemzője a kiszáradt bőr, emésztési zavarok, fogínysorvadás következtében meglazult fogak. Éveken, évtizedeken keresztül fennálló C-vitamin hiány 282 esetén, rendkívüli mértékben megemelkednek a szív- és érrendszeri kockázatok.

283 A P-vitamin A rutin (más néven citrin) a flavonoidok családjába tartozó vegyület. Kémiai szempontból egy glikozid Egyes vérzékenységgel járó, a skorbuthoz hasonló betegségek tiszta C-vitaminnal nem gyógyíthatók, de citromlé vagy paprikakivonat adására javulnak. A P-vitamint a paprikából sikerült kivonni. Ez az anyag csökkenti a hajszálerek áteresztőképességét (permeabilitását), innen az elnevezése is. A P-vitamin segíti a C-vitamin felszívódását és megvédi az oxidációtól, ezenkívül erősíti a hajszálereket. A C-vitamin kísérője, általában ugyanazokban az élelmiszerekben fordul elő. Legbővebben a citrusfélék, a csipkebogyó, az áfonya, a brokkoli, a paradicsom, valamint más gyümölcsök és zöldségek tartalmazzák elsősorban a gyümölcs húsa gazdag ebben a vitaminban. Emberben kifejezetten P-vitamin hiánybetegség vagy túladagolás nem ismert, de feltételezhető, hogy hiányában a C-vitamin felszívódása és felhasználása zavart szenvedhet, éppen ezért tüneteik átfedhetik egymást. A vízben oldódó vitaminok esetében nincsen túladagolás mert a vízben oldódó vitaminokat nem tudja tárolni a szervezet. rutin 283

284 Vegetáriánus étrend hátrányai 1. A növényeket általában hosszú ideig kell főzni az emészthetetlen anyagok miatt. Ez az előkészítési folyamat roncsolja a bennük található, a szervezet számára értékes anyagokat. 2. A B 12 vitamin teljesen hiányzik a növényekből. 3. Telítetlen és többszörösen telítetlen zsírsavakat tartalmaz, amely terhet jelent a szervezetre nézve, mert több antioxidáns hatású vitamint igényel. 4. Aminosavakat tekintve a lizin, cisztin, metionin szinte teljesen hiányzik a növényekből; aminosavak, mikro- és makroelemek nem megfelelő arányban vannnak jelen. 5. Az arachidonsav esszenciális zsírsav nem található meg növényekben. 6. Makroanyagokat tekintve sok kálium és kevés kalcium vagy foszfor jellemző. incs benne koleszterin, de van benne fitosztein. 7. Sok rostot tartalmaznak, amelyek jó hatása ismert, de csökkentik a zsír, ásványi anyagok és fehérjék emészthetőségét. 8. Az ovovegetariánus étrend mely tartalmaz tojást és tejet is kielégítő lehet. C arachidonsav 284

285 Antibiotikumok I. Az antibiotikumok az élő szervezetek elsősorban mikroorganizmusok által termelt úgynevezett másodlagos anyagcseretermékek (szekunder metabolitok) legfontosabb csoportja. Ökológiai szerepük, képződésük oka, célja nem teljesen tisztázott. Egyes nézetek szerint a termelő szervezetek biológiai védekezésének részét képezik, mások szerint az antibakteriális hatás és antibiotikum termelés csak véletlenszerűen kapcsolódik egyes mikroorganizmusokhoz. Waksman (1945): streptomycin és számos egyéb antibiotikum felfedezője (aktiomycin, neomycin). Definíciója: antibiotikum, vagy antibiotikus hatású anyag az amelyet valamilyen mikroorganizmus termel és azzal a képességgel rendelkezik, hogy mikroorganizmusok szaporodását képes gátolni illetve el ispusztítja azokat. Selman Abraham Waksman Baron szerint: antibiotikumnak tekinthető egy olyan anyag: Valamilyen élőlény (alacsonyabb és magasabb rendű) anyagcsereterméke Biokémiai mechanizmuson keresztül gátolja egy vagy több mikroorganizmus szaporodását Alacsony koncentrációban is hatásos Magasabb rendű növényekre vagy állatokra terápiás szinten nem vagy alig hat. Antibiotikum nem azonos a kemoterápiás szerekkel. Ez utóbbiak a teljesen mesterségesen előállított hatóanyagok, míg az antibiotikum elnevezést célszerű a természetes eredetű vegyületekre fenntartani, jóllehet a félszintetikus és a teljesen szintetikus antibiotikumok megjelenésével egyre nagyobb az összemosódás. 285

286 1. Előállítási módjuk alapján: Bioszintetikus úton nyert antibiotikumok (fermentációval) Félszintetikus antibiotikumok Szintetikus antibiotikumok 2. atásuk alapján: Major (nagy) antibiotikumok: ezeket szokás széles spektrumú antibiotikumoknak is nevezni, mert sokféle mikroorganizmusra hatnak. Pl: Penicillinek; Streptomicin; Chloramphenicol; Tetraciklinek Minor (kicsi) antibiotikumok: szűk spektrumú antibiotikumok, kis számú mikroorganizmusra hatnak. Pl: Erythromycin; ovobiocin; Vancomycin Baktérium-, gomba-, rák- vírusellenes szerek Gyógyászati, mezőgazdasági vagy egyéb céllal előállított vegyületek. atásmechanizmusuk alapján: ukleinsavszintézis-gátlók: szulfonamidok; trimethoprim, kinolinok. Sejtfalszintézis-gátlók: penicillinek, cefalosporinok, vancomycin. Fehérjeszintézis-gátlók: aminoglikozidok, tetraciklinek. 4. Szerkezetük alapján: szénhidrát vázas antibiotikumok (aminoglikozidok, linkozaminidek, vankomicinek) makrociklusos lakton/laktám vázas antibiotikumok ( makrolidok, poliének, anzamicinek) kinonvázas antibiotikumok ( antraciklinek, tetraciklinek) aminosav, peptid, polipeptid antibiotikumok (laktámok, bactoracin, graminicidin, polimixin) nitrogén tartalmú antibiotikumok (nukleozid antibiotikumok) aliciklusos antibiotikumok (fusidinsav) aromás antibiotikumok (klóramfenikol) 286 alifás antibiotikumok (foszfonomicin)

287 A penicillinek felfedezése Alexander Fleming Fleming 1928-ban a londoni St. Mary kórházban vette észre, hogy a Staphylococcus tenyészetébe került kékes-zöldes penész szennyeződés körül a baktériumok nem növekednek. Fleming arra a következtetésre jutott, hogy a penész olyan anyagot bocsát ki, mely gátolja a baktériumok növekedését, és elpusztítja a baktériumokat. A penészt tiszta kultúrában is kitenyésztette, és felfedezte, hogy a Penicillium családba tartozó fajról van szó, melyet ma Penicillium notatum fajként ismerünk. A baktériumokat különböző festési eljárásokkal szembeni viselkedés alapján is szokták csoportosítani. Az egyik ilyen eljárás a Gram-festés, melyet 1884-ben ans Christian Gram fejlesztett ki. Ez a módszer a baktériumokat a sejtfal strukturális sajátosságai alapján különíti el. A festés során kristályibolya (vagy genciánaibolya)-festékkel festik meg a baktériumkészítményt, majd etanollal mosási próbát végeznek. Gram-pozitív baktériumok esetén a festék a sejtfalból nem mosható ki, míg a Gram-negatív baktériumoknál igen. A Gram-negatív baktériumok láthatóvá tétele érdekében további fukszinos festést alkalmaznak. A Gram-pozitív baktériumok vastag peptidoglikán sejtfala lilának látszik, míg a Gram-negatív fajok sejtfala rózsaszínű lesz a festés után. Penicillium notatum 287

288 A b-laktám antibiotikumok csoportosítása, hatásmechanizmusa és bioszintézise S S R R S R' 3 C C R C C penicillinek kefalosporinok tienamicinek R 3 R 2 R' monobaktámok atásmechanizmusa: A β-laktám antibiotikumok a baktériumok sejtfalában a peptidoglikánok közötti keresztkötések kialakulását gátolják. A penicillin β-laktám része ahhoz a transzpeptidáz enzimhez kötődik, mely a baktérium peptidoglikán molekuláit kötné össze. Az enzim így nem tud megfelelően működni és a baktárium sejtfala osztódás során meggyengül (másképp fogalmazva az antibiotikum citolízist, sejtpusztulást eredményez, mikor a baktérium megpróbál osztódni). Ezen felül a felhalmozódott peptidoglikán prekurzorok a baktériumban aktiválják a sejtfal hidrolázok működését, amelyek tovább rombolják a baktérium meglevő peptidoglikánját. 2 L-a-aminoadipinsav S 2 2 L-cisztein D-valin 2 S 2 S 288

289 Természetes penicillinek R Fermentáció R S C penicillin származék A kutatások során felfedezték, hogy a fermentációhoz használt Penicillium chrysogenum táptalajához adagolt karbonsavakkal befolyásolni lehet a bioszintézis irányát és hozamát. Ezeket az anyagokat prekurzoroknak nevezzük, és a gombák nem bontják le őket, hanem változtatás nélkül beépítik. A tapasztalat szerint azonban csak apoláros oldalláncot tartalmazó karbonsavakat alkalmaz-hatunk prekurzorként. R: S F G X K V Igen nagy gond, hogy a baktériumok rezisztenciájának kifejlődése következtében a természetes penicillinek alkalmazhatósága erőteljesen korlátozódott. Amíg 1941-ben a Staphylococcus törzseknek csak 1%, 1946-ban 14%-a, addig napjainkban már több mint 80%-a penicillinrerzisztens. További probléma volt, hogy ezek a származékok meglehetősen szűk hatásspektrumuak voltak, túlnyomóan csak a Gramnegatív baktériumokkal szemben voltak hatásosak voltak. Problémát jelentett az allergizáló hatás, amit antihisztaminokkal sem sikerült kiküszöbölni. Megoldás új, félszintetikus penicillinekre van szükség! 289

290 Félszintetikus penicillinek A variálható oldallánc módosításai a természetes penicillinekhez képest növelik az orális biohasznosultságot, ellenállóbbá teszik a molekulát a β-laktamáz enzim ellen, és növelik az antimikróbás hatásspektrumot. A félszintetikus penicillinszármazékokat úgy hozzák létre, hogy fermentációval az oldalláncmentes 6-amino-penicillánsavat termelik, és ehhez csatolják a variábilis oldalláncokat. S C G-penicillin penicillin-amidáz S 2 C 6-aminopenicillánsav R Cl R S C félszintetikus penicillinek Cl cloxacillin S C S C temocillin S Rezisztens staphylococcusok törzsek ellen használják. A gyógyszernek kisebb az antibakteriális hatása, mint a G-penicillinnek, de a mellékhatása is. Direkt Gram-negatív korokozók ellen fejlesztették ki, de Grampozitívak ellen, Acinetobacter fajok, és Pseudomonas aeruginosa ellen nem hatásos. Multirezisztens Gram-negatív korokozók ellen hasznos gyógyszer a klinikumban. 290

291 Penicillin rezisztencia Az elmúlt évtizedekben egyre több, korábban ampicillin, amoxacillin-érzékeny Gram-negatív baktériumról (. influenzae, E. coli, Shigella, Salmonella törzsek) mutatták ki, hogy b-laktamáz enzimet termelnek, melyek inaktiválják az antibiotikumokat. 2 S amoxacillin C b-laktamáz S 2 penicillosav C A penicillinek kombinálhatók β-laktám inhibitorokkal, amelyek megvédik a hatásos gyógyszermolekulákat a bontó enzimtől, és így a szer β-laktám termelő organizmusok ellen is hatásos lesz. Tág hatásspektrummal rendelkeznek, az elsődlegesen választandó szerek közé tartóznak. C klavulánsav S C sulbactam S C tazobactam amoxacillin + klavulánsav b-laktamáz gátlók 291

292 Tetraciklin antibiotikumok A penicillin után legismertebb antibiotikumok. A tetraciklint a Streptomyces aurofciens, majd a klórtetraciklint Str. viridifaciens kultúrájából izolálták. árom különböző tetraciklint ismerünk: tetraciklin (TC), oxitetraciklin (TC), 7-klórtetraciklin (CTC). Félszintetikus származékai közül igen népszerű a doxiciklin. Széles spektrumú fehérjeszintézis inhibítor (a riboszóma 70S alegységéhez kötődve) antibiotikumok, jól hatnak a Gram pozitív és Gram negatív baktériumok, rickettsiák, mikoplazmák, leptospirák és spirochéták ellen 3 C C 3 C 3 3 C C 3 C 3 Cl 3 C C 3 C 3 C tetraciklin oxitetraciklin 7-klórtetraciklin doxyciklin A tetraciklinek a legrégebbi, kifejezetten széles spektrumú antibiotikumok közé tartoznak, amelyek közül csak néhány származék maradt meg a klinikai gyakorlatban. A korai, gyorsan eliminálódó, csak vesén keresztül ürülő és vesekárosodás esetén kumulálódó származékok, mint a tetraciklin vagy oxitetraciklin itthon már nincsenek forgalomban. A későbbi származékok, köztük a doxyciclin ma is kiterjedten használt antibiotikum, de indikációs területe az eredeteihez képest jelentősen megváltozott. A tetraciklinek korábban igen hatékonyak voltak a Gram-pozitívok közül a staphylococcusok, streptococcusok ellen, ma ezen törzsek 30-40%-a rezisztens. A Gram-negatívok közül az E.coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp-k 30%-a, a Proteus mirabilis több mint 90%-a rezisztens. A.influenzae viszonylag érzékeny maradt (6% rezisztens). 292

293 Aminoglikozid antibiotikumok Az aminoglikozidok az egyik legrégibb antibiotikum családot alkotják. Az első képviselőjüket a sztreptomicint Waksman izolálta 1944-ban. A legjelentősebbek és a legismertebbek a sztreptomicin, gentamicin, tobramicin. atásspektrumuk széles, elsősorban Gram-negatív baktériumok ellen használatosak, Gram-pozitívok ellen is hatnak. Gram-negatív erős fertőzés esetén a cefalosporinok mellett ezek az antibiotikumok jelentik a megfelelő hatásos anyagokat. Elsősorban tuberkulumok, mellékhatásaik miatt (vese és fülkárosító toxinok), valamint plazmidon hordott rezisztencia átadó képességük miatt használatuk korlátozott. Baktérium ellenes hatásuk különleges: az arra érzékeny baktériumok fehérjeszintézisét gátolja, ahol a riboszómákon a fehérje molekula szekvencia leolvasásában hibákat okoz, ezért leállítja a fehérjemolekulák szintézisét C 2 szterptomicin 2 2 gentamicin tobramicin Az aminoglükozid antibiotikumok túlnyomó részét a Streptomyces kisebb mértékben Micromonospora fajok termelik közvetlen vagy irányított fermentációval. Általában izomerek és/vagy közeli homológok alkotta komplex keveréket termelnek, nem ritka sőt különböző minorkomponens izolálása sem a fermentléből

294 Makrolid-antibiotikumok A makrolidek közül az erythromycin jelent meg elsőnek 1952-ben, de két évtizeden keresztül csak a penicillin alternatívája volt penicillin allergiás betegek kezelésében. A makrolidek kiterjedt alkalmazása és igazi fejlődése a 70-es évek második felére tehető, mikor kiderült, hogy a leghatékonyabb antibiotikum az akkor felismert legionellosis kezelésében és realizálták az ún. atípusos kórokozók (mycoplasmák, chlamydiák) klinikai jelentőségét. A makrolideket a laktongyűrűben levô szénatomok száma szerint 14, 15, 16 szénatom számú származékokra osztjuk. Az azithromycinben nitrogén helyettesít egy szénatomot, ezzel alcsoportot, az azalideket képezve. A makrolidek a baktérium fehérjeszintézisét gátolják. A makrolidekkel szemben számos rezisztencia mechanizmus alakult ki, melyek többsége keresztrezisztenciát okoz - a baktérium klinikailag az összes makrolid származékkal szemben rezisztenssé válik. etritromicin azithromycin 294

295 Számos szulfonamid ismert, ebbôl ismertetünk néhányat általános képletükkel együtt (fent jobbra). Ezek a vegyületek a baktériumok folsavszintéziséhez nélkülözhetetlen a p-amino-benzoesav szerkezeti analógjai (fent balra). A szulfonamidok szelektív toxicitása azon a tényen alapszik, hogy az emlôssejtek a táplálékban folátot vesznek fel, míg az érzékeny baktériumok nem képesek erre, és a folsavat maguk szintetizálják. A szulfonamidok kompetitíve gátolják a dihidropteroátszintetázt ( ), és ezzel megakadályozzák a DS szintéziséhez szükséges folát képzôdését. A szulfonamidok bakteriosztatikus hatású szerek. Leglényegesebb mellékhatásaik a (gyakori) bôrkiütések, veseelégtelen-ség és különbözô vérdyscrasiák. 295

296 296

297 A penicillinek (fent balra) és cefalosporinok (fent jobbra) szerkezetének közös jellemzôje a ß-laktám gyûrû (B), amelynek épsége nélkülözhetetlen az antibakteriális aktivitáshoz. Az R 1 és R 2 csoportok módosítása számos félszintetikus, közülük néhány savrezisztens (és orálisan aktív) antibiotikumot eredményezett, amelyek szélesspektrumú antibakteriális aktivitással rendelkeznek, vagy rezisztensek a bakteriális β-laktamázra. A penicillinek (balra) a legfontosabb antibiotikumok *, míg a cefalosporinok (jobbra) néhány specifikus indikációs területtel rendelkeznek. A β-laktám-gyûrûs antibiotikumok baktericid hatásúak. Antibakteriális hatásukat a lineáris peptidoglikán polimerláncok közötti keresztkötések kialakulásának gátlása révén fejtik ki, amelyek a sejtfalat építik fel, pl. pentaglicin híd révén ( ). E hatás annak köszönhetô, hogy szerkezetük egy részeésze ( ) hasonlít a baktérium sejtfal peptidláncának D-alanil-D-alanin részéhez. 297

298 298

299 Az antibiotikumok ezen csoportja a baktérium fehérjeszintézisének gátlása révén hat. A vegyületek szelektíven toxikusak a baktériumokra, mivel a bakteriális ribosomák (ahol a fehérjeszintézis történik) egy 50S és 30S alegységbôl állnak, míg az emlôsök ribosomái egy 60S és 40S alegységbôl. A fehérjék aminosavakból épülnek fel a ribosomákon. A ribosomák a messenger-ribonukleinsav lánc (mrs) mentén mozognak elôre (1-2-3) úgy, hogy az egymást követô a specifikus transfer-rs- (trs-) molekulák számára kötôhelyet biztosító akceptoron haladnak keresztül. A fehérjelánc meghosszabbításához szükséges következô aminosavat a trs-ek hordozzák. A Tetraciklinek (fent jobbra) és az aminoglikozidok (balra lent) a ribosoma 30S-alegységéhez kapcsolódnak és az amino-acil-trs kötôdését gátolják. Az aminoglikozidok emellett hibás mrs olvasást eredményeznek, amely mûködésképtelen fehérjék szintéziséhez vezet. A fehérjeszintézis következô lépése a transzpeptidáció (2), amelyben a növekvô peptidlánc hozzákötôdik a P- kötôhelyhez, majd átkerül az A-kötôhelyen lévô amino acil-trs-hez kötött aminosavhoz A chloramphenicol a ribosoma 50S alegységének peptidil-transzferáz aktivitását gátolja. A transzpeptidációt követôen a peptidlánc az A-kötôhelyrôl a P-kötôhelyre (3) transzlokálódik, így az A- kötôhely alkalmassá válik a következô amino-acil-trs fogadására. A makrolidek (lent jobbra) a ribosoma 50S alegységéhez kötôdve a transzlokációt gátolják. 299

300 Szerves vegyületek fényelnyelése energia h energia Kromofór: a molekula önállófényelnyeléssel rendelkező része. C 2 =C 2 C 2 =C 2 Auxokróm: nincs önálló elnyelése, de módosítja a kromofór elnyelését. energia h energia C 2 =C 2 C 2 =C 2

301 l l.. l n fényelnyelés l l.. l n Elnyelt fény hullámhossza Színe A tárgy színe 400 nm Ibolya Sárgászöld 425 nm Kék Sárga 450 nm Búzavirágkék arancssárga 490 nm Kékeszöld Vörös 510 nm Zöld Bíbor 530 nm Sárgászöld Ibolya 550 nm Sárga Kék 590 nm arancssárga Búzavirágkék 640 nm Vörös Kékeszöld 730 nm Bíbor Zöld

302 övényi színezékek A magasabb rendű növények színanyagai két fő csoportba oszthatók: A fotoszintetikus apparátus pigmentjei: klorofillok; karotinoidok és xantofilok Polifenolok és flavonoid származékok: döntően a termések és virágok színét adják Az adott szint a jelenlévő növényi festékek keveréke határozza meg.

303 Klorofill-a és Klorofill-b C C 2 R Klorofill-a: R = C 3 3 C C 2 C 3 Klorofill-b: R = C 3 C Mg C 3 Porfirin váz C 2 CC 3 C 2 CC 2 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3

304 C 5 izoprén egységből felépülő C 40 láncok Karotinoidok A láncvégi egység lehet nyílt (pl.: likopin) vagy gyűrűs (a-, b-és g-karotin), de csak C és atomokat tartalmazz! likopin a-karotin b-karotin g-karotin

305 Xantofilok sárga flavoxanthin (E161a) rozsdavörös rubixanthin violaxanthin

306 Polifenolok C 2 C boletol (sárga) kék Sátán gomba vörös alkanna alizarin purpurin bíbor festőbuzér shikon alkanin, shikonin vörös