Antitest-mediált encephalitisek

Átírás

1 Antitest-mediált encephalitisek Dr. Arányi Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinika Kötelező szinten tartó tanfolyam január 16.

2

3

4 Anti-NMDAR encephalitis esete

5 B. I. 20 éves lány Kórelőzmény negatív Klinikai állapot dec. 01. Influenza szerű prodroma Vizsgálati eredmények és kezelés Drogteszt: negatív dec dec Acut psychoticus tünetek, agitáltság, kórházi felvétel Agitált és gátolt állapot váltakozása, frontalis tünetek Dyskinesisek Koponya MRI (2X): releváns eltérés nincs Liquor: mérsékelt pleocytosis HSV PCR: negatív EEG (dec. 02): alpha háttértevékenység Antipsychotikus kezelés Encephalitis? Induló schizophrenia? dec. 20.: átvétel klinikánkra

6 Klinikai állapot és vizsgálati eredmények átvételkor: dec. 20.: Klinikai állapot Kataton stuporos (akinetikus-rigidmutisztikus) állapot Éber, de tudata nem hozzáférhető ( unresponsive ) Perioralis dyskinesisek és végtagokban choreoathetoid mozgások Nyugalmi tachycardia Liberációs jelek Egyéb neurológiai eltérés nincs Vizsgálati eredmények EEG: súlyos fokú diffúz lassulás Kontroll koponya MRI (3.): negatív Labor: anemia, emelkedett CK Hasi UH: negatív

7 2010. dec. 20. Fp2-F8 F8-T4 T4-T6 T6-O2 Fp1-F7 F7-T3 T3-T5 T5-O1 Fp2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 Fp1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1

8 A klinikai diagnózis elemei Fiatal lány + Influenzaszerű prodroma + Acut psychoticus tünetek előzmény nélkül + Dyskinesisek + Liquorban pleocytosis + EEG diffúzan lassult + Infekció és egyéb okok kizárva Diffúz organikus agyi betegség Anti-NMDAR encephalitis alapos gyanúja

9 Kezelés a feltételezett diagnózis alapján dec. 21-től Immunkezelés: plasmapheresis 5 alkalommal (2-3 naponta) + nagydózisú szteroid: 1 g iv. három napon keresztül, majd fokozatosan csökkentve 1 mg/kg per os adagig Tüneti kezelés: ECT kétnaponta, benzodiazepin, majd epilepsziás rohamok miatt valproát Klinikai állapot változása Psyches tünetek gyors javulása (két héten belül) jan. 06.: kontaktusba vonható, kérdésekre adekvátan válaszol, meglassult, indítékszegény beszéd során perszeveráció, echolália, phasiás komponens? kognitív deficit EEG-én lassulás megszűnt Kontroll liquorban normális sejtszám Kontroll MRI (4.): negatív Hasi és mellkas CT: negatív Első epilepsziás rohamok december végén, már javuló állapotban: először GTKR, majd komplex parciális rohamok

10 2010. dec. 27. Fp2-F8 F8-T4 T4-T6 T6-O2 Fp1-F7 F7-T3 T3-T5 T5-O1 Fp2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 Fp1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1 szemnyitas

11 2011. jan. 19. Fp2-F8 F8-T4 T4-T6 T6-O2 Fp1-F7 F7-T3 T3-T5 T5-O1 Fp2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 Fp1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1

12 dec. 20. dec.27. jan. 19. Fp2-F8 Fp2-F8 Fp2-F8 F8-T4 F8-T4 F8-T4 T4-T6 T6-O2 Fp1-F7 T4-T6 T6-O2 Fp1-F7 T4-T6 T6-O2 Fp1-F7 F7-T3 F7-T3 F7-T3 T3-T5 T5-O1 Fp2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 Fp1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1 T3-T5 T5-O1 Fp2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 Fp1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1 T3-T5 T5-O1 Fp2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 Fp1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1

13 Klinikai állapot január végén éber, orientált, fennjáró beteg adekvátan, konvencionálisan viselkedik, kooperál frontalis deficit: meglassult, indítékszegény, közömbös, absztrakció zavara egyéb corticalis tünetek: ujjagnosia, számolási, olvasási és írási nehezítettség beszédére inkább a perszeveráció jellemző, min. phasiás zavar poz. palmomentalis jel hosszúpályatünet nincs Kezelés: per os Medrol (1 mg/kg), Convulex (epilepsziás rohamok uralhatók) Távozás rehabilitációra Diagnózis véglegesítése: január 31: szérum anti-nmdar antitest pozitív

14 Klinikai állapot február végén Kb. 10 kg hízás Jelentős kognitív-affektív javulás Meglassultság megszűnt, motivációja javult Írás, olvasás, absztrakt gondolkodás rendben Komplex számolási feladatokban téveszt Beszéd: perszeveráció megszűnt Új tünet: pár percenként ismétlődő a jobb szájzug clonisatiojával járó simplex parcialis motoros epilepsziás rohamok A rohamok után közvetlenül súlyos dysarthria, szótalálási nehézség, amely fokozatosan oldódik Kezelés: Medrol 1 mg/kg, Imuran beállítás megkezdése, valproát mellé carbamazepin adjuválása Epilepsziás rohamok kb. 10 nap alatt fokozatosan szűnnek

15 2011. feb. 23. Fp2-F8 F8-T4 T4-T6 T6-O2 Fp1-F7 F7-T3 T3-T5 T5-O1 Fp2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 Fp1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1

16 2011. feb. 23. Fp2-F8 F8-T4 T4-T6 T6-O2 Fp1-F7 F7-T3 T3-T5 T5-O1 Fp2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 Fp1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1

17 2011. feb. 23. Fp2-Fp1 F8-F4 F4-Fz Fz-F3 F3-F7 T4-C4 C4-Cz Cz-C3 C3-T3 T6-P4 P4-Pz Pz-P3 P3-T5 O2-O1

18 Jelenlegi klinikai állapot : 2 évvel a kezdet után Panasz és tünetmentes Főiskolai tanulmányait szeptemberben folytatta, vizsgáit sikeresen vette (kezdetben kissé lassabb tanulásról számolt be) Fokozatos leépítés után a Medrolt végén elhagytuk, egy éve 100 mg Imuran (azatiopirin) monoterápia Convulexet elhagytuk, epilepsziás roham február óta nem ismétlődött 400 mg Tegretol (carbamazepin) mellett Háromszor megismételt mellkas és hasi MRI tumort, ovarium teratomát nem igazolt Végleges diagnózis: autoimmun anti-nmdar encephalitis Kontroll anti-nmdr antitest mérés (2012. december): nyomokban van jelen Imuran és Tegretol elhagyása januárban

19 Megválaszolatlan kérdések Monofázisos vagy krónikus autoimmun betegség? Mi váltja ki a betegséget? Teljes kognitív restitució? Krónikus epilepszia kialakulása?

20 Immunmediált encephalomyelitisek Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek nem idegrendszeri tumorhoz társul intracelluláris antigén T sejt mediált citotoxikus immunválasz onkoneuralis antitestek jelenléte: nem patogén, biomarkernek tekinthető immunkezelésre rosszul reagál rossz prognózis A tumor és a neurológiai betegség megjelenése között <5 év telik el (a megjelenés sorrendje nem számít)

21 Immunmediált encephalomyelitisek Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek Paraneoplasiás cerebellaris degeneráció nem idegrendszeri tumorhoz társul intracelluláris antigén T sejt mediált citotoxikus immunválasz onkoneuralis antitestek jelenléte: nem patogén, biomarkernek tekinthető immunkezelésre rosszul reagál rossz prognózis Paraneoplasiás encephalomyelitis Limbikus encephalitis Agytörzsi encephalitis Opsoclonus-myoclonus Stiff-person syndroma Sensoros neuronopathia, stb.

22 Rosenfeld et al. Continuum 2012; 18:

23 Immunmediált encephalomyelitisek Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek Antitest-mediált autoimmun vagy paraneoplasiás encephalomyelitisek sejtfelszíni vagy szinaptikus antigén az antitestek befolyásolják az adott antigén funkcióját/szerkezetét az antitest pathogén: a betegség oka reverzibilis hatás immunkezelésre jól reagál jó prognózis lehet paraneoplasiás vagy autoimmun

24 Immunmediált encephalomyelitisek Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek Antitest-mediált autoimmun vagy paraneoplasiás encephalomyelitisek Anti-NMDAR encephalitis Limbikus encephalitis Morvan syndroma PERM (progresszív encephalomyelitis rigiditással és myoclonussal)

25 Antitest-mediált encephalomyelitisek ( neuronal surface antibody syndromes ) Szindróma Antitest Klinikai jellegzetességek Lehetséges tumor Anti-NMDAR encephalitis NMDAR fiatal nők, psychiátriai tünetek, dyskinesis, epilepszia, MR legtöbbször normális ovarium teratoma (9-50%) Limbikus encephalitis LGI1 CASPR2 AMPAR GABA B R idősebb férfiak, faciobrach. dystoniás epi. rohamok (FBDS) megelőzik a LE-t, hyponatremia, MR eltérés izolált psychiátriai tünetek epilepsziás rohamok ritka 70% 60% Morvan syndroma CASPR2 encephalitis + peripheriás ideg hyperexcitábilitás, dysautonomia thymoma PERM GlyR encephalomyelitis rigiditással és myoclonussal, hyperekplexia thymoma Zuliani et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83:

26 VGKC komplex limbicus encephalitis Rosenfeld et al. Continuum 2012; 18:

27 VGKC komplex limbicus encephalitis Rosenfeld et al. Continuum 2012; 18:

28 Anti-NMDAR encephalitis: NMDA receptor NR2 NR1 NR2 NR1 Ionotróp glutamát receptor Egyik legelterjedtebb excitatoros neurotranszmitter receptor az agyban NR1 és NR2(A,B,C,D) alegységekből áll Az antitestek az NR1 alegység ellen termelődnek

29 Anti-NMDAR encephalitis: antitestek patogén szerepe Az antitest hatására lecsökken a posztszinaptikus NMDA receptorclusterek száma: csökkent receptor aktivitás Ez a hatás reverzibilis, ha az antitestet eltávolítják Az antitest titer nagysága összefügg a betegség súlyosságával Intrathecalis antitest szintézis van, de a szérum titer magasabb Dalmau et al. Lancet Neurol 2008;

30 Anti-NMDAR encephalitis Leggyakoribb fiatal nőknél Tumor 20-40%-ban fordul elő, gyakoribb az autoimmun eredet Tumor: ovarium teratoma Liquorban kezdetben pleocytosis, később OGP Koponya MRI legtöbbször normális Lassú javulás Kórházi kezelés átlagos hossza: 160 nap Relapsus előfordulhat, főként, ha nem történt korai immunkezelés

31 Anti-NMDAR encephalitis: típusosan kétfázisú klinikai lefolyás Első (corticalis) fázis: vírusszerű prodroma acut psychosis, amnesia epilepsziás rohamok liquorban lymphocytosis nap Második (subcorticalis) fázis: dyskinesisek csökkent vigilitás dysautonómia, centrális hipoventilláció liquorban OGP EEG: diffúz lassulás Irani et al. Brain 2010; Variánsok: izolált temporalis lebeny epilepszia de novo status epilepticus tisztán psychiátriai tünetek (psychotikus depresszió vagy mánia, katatonia, narkolepszia)

32 Antitest-mediált limbikus encephalitis Acut-subacut kezdetű amnézia, dezorientáció és epilepsziás rohamok MRI: medialis temporalis jelfokozódás

33 Antitest-mediált limbikus encephalitis Anti-AMPA receptor antitest Elsősorban középkorú nőknél fordul elő Psychiátriai tünetek állnak előtérben Gyakori relapsus 70%-ban tumorhoz társul (emlő, thymus, tüdő) Anti-GABA B receptor antitest Idősebb nők és férfiak Epilepsziás rohamok állnak előtérben 50-60%-ban tumorhoz társul (kissejtes tüdőrák) LGI1 antitest (VGKC komplex) Klasszikus limbikus encephalitis Hyponatrémia Faciobrachialis dystoniás epilepsziás rohamok Tumor ritka

34 Feszültségfüggő kálium csatorna (VGKC) komplex: négy különböző antitest-mediált syndroma Faciobrachialis dystoniás rohamok (FBDS) + limbikus encephalitis: LGI1 Limbikus encephalitis: LGI1 Morvan syndroma (limbikus encephalitis + neuromyotonia): CASPR2 Neuromyotonia: CASPR2 Irani SR et al. Arq Neuropsiquiatr 2012;70(4):

35 Mikor gondoljunk antitest-mediált encephalomyelitisre? Acut-subacut kezdet (<12 hét) Egyéb okkal nem magyarázható psychiátriai-kognitív tünetek De novo status epilepticus vagy halmozott epilepsziás rohamok Gyulladásra utaló jelek liquor MRI Vírusszerű prodroma, megelőző infekció Infektív ok kizárva

36 Antitest mediált encephalomyelitisek kezelése Tumor eltávolítása (ha van) Elsővonalbeli immunterápia plasmapheresis + nagydózisú iv. majd per os Medrol hosszú távú (1-2 év) Imuran Másodvonalbeli immunterápia IVIG rituximab ciklofoszfamid

37 Köszönöm a figyelmet!