EL KELL-E ÉRNÜNK AZ IDEALIS LDL-SZINTET? AZ IDEAL- VIZSGÁLATRÓL KICSIT MÁSKÉPPEN

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "EL KELL-E ÉRNÜNK AZ IDEALIS LDL-SZINTET? AZ IDEAL- VIZSGÁLATRÓL KICSIT MÁSKÉPPEN"

Átírás

1 26. JÚNIUS IV. ÉVFOLYAM 2. SZÁM 9 X M E T A B O L I Z M U S B ENCZÚR B ÉLA DR. Hetényi Géza Kórház-Rendelõintézet, Preventív Kardiológiai (Hypertonia-Lipid) Ambulancia, Szolnok EL KELL-E ÉRNÜNK AZ IDEALIS LDL-SZINTET? AZ IDEAL- VIZSGÁLATRÓL KICSIT MÁSKÉPPEN A STATINOK JELENTÕS MÉRTÉKBEN CSÖKKENTIK AZ LDL-KOLESZTERIN (LOW DENSITY, VAGYIS KIS SÛRÛSÉGÛ LIPOPROTEIN) ÉS A TG-SZINTET (TRIGLICERID), MÍG A HDL-KOLESZTERINT (HIGH DENSITY, VAGYIS NAGY SÛRÛSÉGÛ LIPOPROTEIN) KISEBB MÉRTÉK- BEN EMELIK EZEN LIPIDFRAKCIÓK KÓROS SZINTJE KÜLÖN-KÜLÖN IS FOKOZZA A KARDIOVASZKULÁRIS (CV) RIZIKÓT. PRIMER ÉS SZEKUNDER PREVENCIÓS RANDOMIZÁLT VIZSGÁLATOK, ILLETVE AZ AZOKBÓL SZÁRMAZÓ METAANALÍZISEK IGAZOLTÁK, HOGY A STATINOK A MIOKARDIÁLIS INFARKTUS, A STROKE ELÕFORDULÁSA ÉS A CV-HALÁLOZÁS STATISZTIKAILAG SZIGNIFIKÁNS, KLINIKA- ILAG IS SZÁMOTTEVÕ CSÖKKENÉSÉT EREDMÉNYEZIK. A 21-BEN PUBLIKÁLT NCEP ATP-III AMERIKAI AJÁNLÁS (NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATION PROGRAM ADULT TREATMENT PANEL III) A TERÁPIA ELSÕDLEGES CÉLJÁNAK AZ LDL-KOLESZTERINT JELÖLTE MEG, NAGY RIZIKÓJÚ BETEGEK ESETÉBEN 2,6 MMOL/L ALATTI, KÖZEPES RIZIKÓ ESETÉN 3,4 MMOL/L ALATTI, MÍG ALA- CSONY RIZIKÓJÚ BETEGEKBEN 4,1 MMOL/L ALATTI ELÉRENDÕ CÉLÉRTÉKKEL. A 21. MÁJUS 15-ÉT KÖVETÕEN PUBLIKÁLT STATINVIZSGÁLATOK NAGY RÉSZE A SZOKÁSOS DÓZISÚ ÉS AZ INTENZÍV, IGEN AGRESSZÍV LDL-CSÖKKENTÉS HASZNÁT HASON- LÍTOTTA ÖSSZE, ÉS EREDMÉNYEIK HOZZÁJÁRULTAK AZ NCEP ATP-III LEGFRISSEBB MÓDOSÍTÁSÁHOZ; NEVEZETESEN AZ IGEN NAGY RIZIKÓJÚ KATEGÓRIA BEVEZETÉSÉVEL AZ ELÉRENDÕ LDL-CÉLÉRTÉKET LESZÁLLÍTOTTÁK 1,8 MMOL/L ALÁ. AZ IDEAL- VIZSGÁLAT (INCREMENTAL DECREASE IN ENDPOINTS THROUGH AGGRESSIVE LIPID LOWERING) EZEN TANULMÁNYOK SORÁT FOLYTATVA POSZTINFARKTUSOS BETEGEKBEN HASONLÍTOTTA ÖSSZE A SZOKÁSOS, ILLETVE AZ IGEN NAGY DÓZISÚ STATINKEZELÉS HATÁSÁT A KARDIOVASZKULÁRIS ESEMÉNYEK ELÕFORDULÁSÁRA. A VIZSGÁLAT EREDMÉNYEI MÁR A MEGÚJÍTOTT MÓDSZERTANI AJÁNLÁSOK MEGJELENÉSE UTÁN LÁTTAK NAPVILÁGOT, ÉS BÁR A PRIMER VÉGPONT TEKINTETÉBEN A KÉT CSOPORT KÖZÖTTI KÜ- LÖNBSÉG NEM ÉRTE EL A STATISZTIKAI SZIGNIFIKANCIA HATÁRÁT, ÖSSZESSÉGÉBEN AZ IDEAL IS TÁMOGATJA A MINÉL ALACSO- NYABB, ANNÁL JOBB KONCEPCIÓJÁT. HA AZ ALAP- ÉS SZAKELLÁTÁSBAN KÖVETKEZETESEN ALKALMAZZÁK A LEGFRISSEBB STATIN- VIZSGÁLATOK EREDMÉNYEIT ÉS A MEGÚJÍTOTT NCEP ATP-III AJÁNLÁS ELVEIT, AZT EREDMÉNYEZHETI, HOGY SOKKAL TÖBB BE- TEG FOG STATINKEZELÉSBEN RÉSZESÜLNI, AKIK EZÁLTAL BIZONYÍTOTT ELÕNYÖKET ÉLVEZNEK, MINDEZT MEGNYUGTATÓ MELLÉK- HATÁS-PROFIL MELLETT. K ULCSSZAVAK: LDL-KOLESZTERIN, STANDARD DÓZISÚ KEZELÉS, INTENZÍV LDL-CSÖKKENTÉS, IGEN NAGY RIZIKÓ, MELLÉKHATÁS- PROFIL SHOULD WE ACHIEVE IDEAL LDL-CHOLESTEROL LEVEL? THOUGHTS ABOUT THE IDEAL-STUDY FROM A LITTLE DIFFERENT ASPECT. STATINS PRODUCE LARGE, BENEFICIAL EFFECTS ON TOTAL LOW-DENSITY LIPOPROTEIN (LDL) CHOLESTEROL AND TRIGLYCERIDES WHILE RAISING HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN (HDL) CHOLESTEROL EACH OF WHICH INCREASES THE RISKS FOR CARDIOVASCULAR DISEASE (CVD). IN RANDOMIZED TRIALS OF SECONDARY AND PRIMARY PREVENTION, AND THEIR META-ANALYSES, STATINS CON- FER STATISTICALLY SIGNIFICANT, CLINICALLY IMPORTANT REDUCTIONS IN MYOCARDIAL INFARCTION, STROKE, AND CVD DEATH. IN 21, THE NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATION PROGRAM (NCEP) ADULT TREATMENT PANEL (ATP) III INCLUDED LDL AS THE PRIMARY TARGET, RECOMMENDING OPTIONAL GOALS OF <2,6 MMOL/L FOR HIGH-RISK PATIENTS, <3,4 MMOL/L FOR MODERATE-RISK PATIENTS, AND <4,1 MMOL/L FOR LOW-RISK PATIENTS. MOST OF THE RANDOMIZED TRIALS OF STATINS COM- PARED THE STANDARD DOSE STATIN THERAPY VS. INTENSIVE, AGGRESSIVE LDL-REDUC- TION WHOSE RESULTS WERE PUBLISHED SINCE MAY 15, 21. CONTRIBUTED TO THE RECENT ADDENDUM TO THE NCEP ATP III GUIDELINES THAT RECOMMEND REDUCING LDL GOALS TO <1,8 MMOL/L FOR VERY HIGH-RISK AND <2,6 MMOL/L FOR MODER- ATELY HIGH-RISK PATIENTS VIA STATINS. THE IDEAL-STUDY CONTINUED TO COMPARE THESE TREATMENT APPROACHES IN POSTINFARCTION PATIENTS TO PREVENT CARDIOVAS- CULAR EVENTS. DATA FROM THESE TRIAL WERE ANNOUNCED AFTER PUBLICATION OF RECENT GUIDELINES AND DESPITE OF FAILURE TO DEMONSTRATE THE PRIMARY ENDPOINT 9

2 26. JÚNIUS IV. ÉVFOLYAM 2. SZÁM M E T A B O L I Z M U S KÖZPONTI IDEGRENDSZER ÉS ANYAGCSERE SUPPORT THE CONCEPT THE LOWER IS BETTER WHICH MEANS THAT GREATER LDL REDUCTIONS PRODUCE LARGER CVD BENEFITS. TOGETHER, THESE RECENT STATIN TRI- ALS AND THE NCEP ATP III REVISED GUIDELINES, IF IMPLEMENTED BY BOTH PRIMARY HEALTHCARE PROVIDERS AND SPECIALISTS, WOULD RESULT IN MANY MORE PATIENTS RECEIVING STATINS OF PROVEN BENEFIT AND REASSURING ADVERSE EVENT PROFILE. K EYWORDS: LDL-CHOLESTEROL, STANDARD- DOSE TREATMENT, INTENSIVE LDL-LOWERING THERAPY, VERY HIGH RISK, ADVERSE EVENT PROFILE 1

3 M E T A B O L I Z M U S 26. JÚNIUS IV. ÉVFOLYAM 2. SZÁM Az utóbbi évek nagy statinvizsgálatai forradalmasították az antilipémiás kezelés gyakorlatát és a kardiovaszkuláris prevenció szemléletét. Kiderült, hogy számos olyan betegcsoport van, akikben a korábban normálisnak tartott össz- és LDLkoleszterinszintet is érdemes tovább csökkenteni, hiszen ezzel a kardiovaszkuláris események száma és a halálozás is tovább csökkenthetõ. Ez a koncepció a legújabb módszertani ajánlásokban is megjelenik, és ezek szellemében nemegyszer kényszerülünk korábbi kezelési elveinket felülbírálni, erélyesebbé tenni egy-egy betegcsoportban, pl. az infarktuson átesett betegekben. Ilyen elõzmények után nagy várakozás elõzte meg az IDEALvizsgálat eredményeinek bejelentését, amelyre az AHA (American Heart Association) 25-ös, Dallasban tartott kongresszusán került sor. Azóta a vizsgálatnak több tucat nemzetközi és hazai interpretációja született meg kitûnõ szerzõk tollából. Az elemzések egy része némi csalódottsággal közölte, hogy az eredmények elmaradtak az elõzetes várakozásoktól, emiatt az IDEAL-vizsgálat kicsit kilóg az intenzív statinkezelést vizsgáló tanulmányok sorából. Egy kereskedelmi hirdetés pedig egyenesen azt sugallta, hogy a szokásos dózisú statinkezelés ismét bizonyított, azokban a szempontokban, ami igazán számít, az agresszív LDL-csökkentés semmivel nem bizonyult jobbnak. Jelen munka célja, az IDEAL-vizsgálat eredményeit szigorú górcsõ alá véve, elhelyezni az evidenciák sorában és a tanulságokat leszûrni a mindennapi gyakorlat számára. ELÕZMÉNYEK Az elmúlt évtizedek retrospektív és prospektív epidemiológiai vizsgálatai széles körûen bizonyították, hogy az emelkedett lipidszintek és a kardiovaszkuláris rizikó között szoros összefüggés van. A statinok jelentõsen csökkentik az LDL-koleszterin- és TGszintet, míg a HDL-koleszterinszintet különbözõ mértékben emelik. A randomizált tanulmányok és ezek metaanalízisei bebizonyították, hogy a statinok mind a primer (WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA), mind a szekunder prevencióban (4S, CARE, LIPID, PROSPER, HPS) statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentik a miokardiális infarktus és a stroke rizikóját, valamint a kardiovaszkuláris halálozást. Az összmortalitás csökkenését elõször a 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (1) során érték el, ahol az összhalálozás rizikójának csökkenése 3%-os volt a 2-4 mg simvastatin kezelés hatására placebóhoz képest. A vizsgálatot 4444 igazolt koszorúérbetegben végezték, és a súlyos kardiovaszkuláris események száma minden érterületen szignifikáns mértékben csökkent. A 21-ben befejezõdött HPS-(Heart Protection Study) (2) vizsgálatba nagy rizikójú beteg került bevonásra, akik koronária- vagy egyéb érbetegségben illetve diabéteszben szenvedtek, de az akkori ajánlások szerint normocholesterinaemiásak voltak (2,93, illetve 5 mmol/l alatti LDL-, illetve összkoleszterinszint). A vizsgálat során kiderült, hogy a kiindulási LDLértéktõl függetlenül a 4 mg simvastatin az LDL-t 35-39%-kal csökkentette, ezzel együtt a vaszkuláris események száma, az össz- (12,9% vs. 14,7%; p=,3), valamint a koronáriamortalitás (5,7% vs. 6,9%; p=,5) is jelentõs mértékben csökkent. Ez a tanulmány ugyanakkor felvetette azt a kérdést, hogy meddig érdemes a koleszterinszintet lecsökkenteni, hol az a határ, ameddig csökkentve az LDL-t, javítható a betegek kardiovaszkuláris kimenetele. Az addigi eredmények alapján ez a határ 2,6 mmol/l-nek (1 mg/dl) bizonyult ben létrehoztak egy munkacsoportot a nagy placebokontrollos statinvizsgálatok prospektív metaanalízisére, amely 14 randomizált tanulmány (4S, WOSCOPS, CARE, POST- CABG, AFCAPS/TEXCAPS, LIPID, GISSI, LIPS, HPS, PROSPER, ALLHAT- LLT, ASCOT-LLA, ALERT, CARDS) 9. betegének adatait dolgozta fel. A Cholesterol Treatment Trialist Collaboration (3) metaanalízise egységesen az 1 mmol/l LDL-szint csökkenésre vonatkozó kardiovaszkuláris eseményrátát értékelte, miközben a mellékhatások számát is figyelembe vették. Az átlagosan 5 éves utánkövetés során 12%-os, szignifikáns összmortalitás-csökkenést igazoltak (az 1 mmol/l-es LDL-csökkenésre vonatkoztatva). Szignifikánsan csökkent a koronáriamortalitás is (-19%), míg közel 25%-os rizikócsökkenést figyeltek meg a major koronáriaesemények, a nem-fatális infarktus és a revaszkularizációk számában is. 1 mmol/l LDLcsökkenés 17%-os stroke-rizikó-csökkenést eredményezett, miközben nem igazolódott, hogy a tartós statinkezelés növelné a daganatos megbetegedések számát. A súlyos mellékhatások, a rhabdomyolysis kockázatát nem növelte érdemben a koleszterincsökkentõ kezelés. A STANDARD ÉS AZ AGRESSZÍV DÓZISÚ STATINKEZELÉS ÖSSZEHASONLÍTÁSA Megállítható-e az ateroszklerózis? Az experimentális vizsgálatokból származó ismeretek bõvülése, illetve a normocholesterinaemiás betegek LDLcsökkentésének klinikai elõnyei egyre inkább sugallták, hogy nemcsak az LDL-koleszterinszint számszerû csökkentése, hanem az LDL-értéken túl egyéb elõnyös hatások is szerepet játszhatnak a statinoknak a semmilyen más gyógyszercsoportéhoz nem fogható kardiovaszkuláris protektív hatásában. Ezek a tényezõk az endothelfunkció javítását, a trombogenitás csökkenését, az antiinflammatórikus, antiproliferatív hatások összességét jelentik, amelyet együtt pleiotrop hatásoknak szokás nevezni. Ezen hatások tettenérése, egzakt mérése a mindennapi gyakorlat során nehézkes, vagy nem kivitelezhetõ (bizonyos gyulladásos tényezõk, pl. hscrp-szint mérésének kivételével), pedig az ateroszklerózis aktivitásának, az érfalban zajló steril gyulladásnak a fokmérõi lehetnének. A legkorszerûbb klinikai vizsgálóeljárások, pl. az IVUS (intravaszkuláris ultrahang-technika) segítségével a koronária-ateroszklerózis pontosan vizualizálhatóvá, mérhetõvé vált, és lehetõség nyílt a folyamat idõbeni követésére. Ezt a vizsgálóeljárást felhasználva a REVERSAL-vizsgálatnak (4) (Reversing Atherosclerosis With Aggressive Lipid- Lowering) az volt az elsõdleges célja, hogy a standard dózisú statinkezeléshez (4 mg pravastatin) képest az agresszív dózisú statin (8 mg atorvastatin) a koszorúerek ateroszklerózisát képes-e lelassítani. A 654 beteg 18 hónapos követése során az LDL-szintet szignifikánsan jobban lecsökkentette 11

4 26. JÚNIUS IV. ÉVFOLYAM 2. SZÁM M E T A B O L I Z M U S 1. ÁBRA: REVERSAL = 5%-NÁL NAGYOBB LDL-C-CSÖKKENÉSSEL MEGÁLLÍTHATÓ AZ ATHEROSCLEROSIS PROGRESSZIÓJA Átlagos változás az atheroma volumen méretében (mm 3 ) az atorvastatin (2 mmol/l, illetve 2,8 mmol/l; -34% vs. -18%; p<,1), amely a teljes atheroma térfogatváltozásában is szignifikáns változást eredményezett: az atorvastatin megállította az ateroszklerózist (elsõ ízben sikerült ezt igazolni!), míg a pravastatin ágban további 2,7%-os progressziót észleltek. Ennek ismeretében nagy várakozás elõzte meg a PROVE-IT TIMI 22 vizsgálat (Pravastatin versus Atorvastatin Evaluation and Infection Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) (5) eredményeit, vagyis hogy klinikai végpontokban is igazolhatóak-e az agresszív lipidcsökkentés hasonló elõnyei, az ateroszklerózis megállítása. A két kezelési csoport teljesen megegyezett a REVERSAL terápiás ágaival, a 41 akut koronária szindrómával Átlagos LDL-C-csökkenés (%) kórházba került beteg LDL-szintjei 49, illetve 21%-kal csökkentek (1,6 mmol/l-re, illetve 2,5 mmol/l-re) az atorvastatin, illetve pravastatin kezelés hatására. Ennek megfelelõen az összmortalitás és a major koronáriaesemények száma szignifikáns mértékben, 16%-kal csökkent az agresszív kezelés hatására. A CRP-szint mindkét vizsgálatban jelentõsen csökkent az intenzív statinkezelés hatására (a REVERSAL-vizsgálatban -36,4%), amely igazolni látszik, hogy az LDLcsökkentésen túl a statinok pleiotrop hatásai is fontos szerepet játszanak a klinikai végpontok csökkentésében. Igazolódott továbbá, hogy a statinokkal elért 5%-os LDL-szint-csökkenés elérésével állítható meg az ateroszklerózis (1. ábra). 2. ÁBRA: AZ LDL-KOLESZTERINSZINT ÉS A KORONÁRIA ESEMÉNYEK SZÁMA KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS A SZEKUNDER PREVENCIÓBAN Eseményráta (%) S-Rx LIPID-Placebo 15 LIPID-Rx CARE-Placebo CARE-Rx IDEAL - SV 1 HPS-Rx HPS-Placebo TNT-ATV8 TNT-ATV1 PROVE-IT - PRA PROVE-IT-ATV IDEAL-ATV 5 4 (1,) Rx - Statin kezelés PRA - Pravastatin ATV - Atorvastatin 6 (1,6) 8 (2,1) 1 (2,6) 12 (3,1) 14 (3,6) 16 (4,1) Elért LDL-C mg/dl (mmol/l) 4S-Placebo 18 (4,7) 2 (5,2) A TERÁPIÁS VEZÉR- FONALAK FEJLÕDÉSE Az irányelvek azzal a céllal készültek, hogy összegyûjtsék az addigi bizonyítékokat és kezelési ajánlásokkal megkönnyítsék az orvosok mindennapi döntéseit. A hyperlipidaemia kockázatának jobb megértésére érdekében, a NCEP ATP 1988-ban kiadta irányelveinek elsõ változatát. Az összes ATPajánlás a kezelés elsõdleges céljaként az LDL-koleszterint nevezte meg. Az 1993-ban kiadott következõ, ATP-II jelentés beépítette az angiográfiás vizsgálatok és a nagyméretû metaanalízisek eredményeit, és ajánlásokat fogalmazott meg az orvosoknak a gyakorlat számára. Az ATP-II javasolta azt, hogy valamennyi ismert CHD-s (coronary heart disease: koszorúérbeteg) beteget kezeljenek és érjék el a 2,6 mmol/l-es LDL-koleszterin-szintet óta jelentõs mennyiségû tudományos bizonyítékot gyûjtöttek össze, különös tekintettel az LDL-koleszterinszintet csökkentõ statinterápia elõnyeire vonatkozóan. Az elsõ nemzetközi statinvizsgálatok, köztük a 4S, LIPID és a CARE kiszélesítette azoknak a betegeknek a körét, akiknél indokolt megkezdeni a statinkezelést az NCEP ATP- III ajánlása (6) szerint. A nagy rizikójú kategóriába tartoznak a szekunder prevenciót igénylõ betegek (infarktus, stroke vagy perifériás érbetegség utáni állapot), a primer prevencióba tartozó (tehát manifeszt érbetegség nélküli) betegek közül azok, akiknél a koronáriabetegség kialakulásának 1 éven belüli rizikója eléri a 2%-ot, valamint minden diabéteszes beteg. Közepes rizikóról akkor beszélünk, ha a primer prevencióban lévõ beteg 1 éves CHD-rizikója 1-19% között van, míg alacsony a rizikó, ha 1% alatt. Ezekben a kategóriákban a gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelés által az elérendõ LDL-célérték <2,6, <3,4, illetve <4,1 mmol/l. Ezek az elõnyök nem korlátozódnak a magas koleszterinszintû és CHD-s betegekre, hanem úgy tûnt kiterjeszthetõk az elsõdleges prevenció során kezelt átlagos koleszterinszintû betegekre is. A HPS és a PROVE IT megfigyelései alapján 24-ben módosították (7) az NCEP ATP-III ajánlást, és definiálták az igen nagy rizikójú kategóriát, amelyben opcionálisan még alacsonyabb, 1,8 mmol/l alatti a kitûzött LDL- 12

5 M E T A B O L I Z M U S 26. JÚNIUS IV. ÉVFOLYAM 2. SZÁM célérték. 25. november 3-án, a Magyar Tudomány Napján 13 magyar orvostársaság részvételével egy teljesen hasonló értelmû Konszenzus (8) Ajánlást fogadtak el (2. ábra). Ezt az igen szigorú célértéket csak nagy dózisú statinkezeléssel lehet elérni, egyénre szabott kezeléssel, a mellékhatások gondos figyelésével. Az egyre szigorúbb célértékek kialakításával létrejött a minél alacsonyabb, annál jobb koncepciója, melynek a legfõbb kérdése, hogy az LDL-koleszterinnek a korábbi célértéknél is nagyobb mértékû csökkentése jelent-e további kardiovaszkuláris elõnyöket a nagy rizikójú betegek számára. Új célokat tûztek tehát ki, és ezt a hipotézist volt hivatott igazolni a TNT (Treating to New Targets) (9) vizsgálat is, amely 1. stabil koronáriabetegben szekunder prevencióban alkalmazott 1 mg atorvastatin hatásához képest a 8 mg atorvastatin adásának további elõnyeit vizsgálta. A kiindulási 3,4 mmol/l alatti LDL-szint a 1 mg-os csoportban 2,6 mmol/l-re, a 8 mg-os ágban 2, mmol/l-re csökkent. Az alacsonyabb LDL-koleszterinszint elérésével szignifikánsan csökkent a súlyos kardiovaszkuláris események száma, vagyis az új, opcionális 1,8 mmol/l-es LDL-célérték elérésének fontossága bizonyítást nyert a nagy rizikójú betegekben. AZ IDEAL-VIZSGÁLAT Az IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering) (1) volt a negyedik azon vizsgálatok sorában, amely a minél alacsonyabb, annál jobb koncepcióját vizsgálta, vagyis az igen erélyes (intenzív), illetve standard (közepes dózisú) LDL-szint csökkentõ statinkezelést hasonlította össze. Az IDEAL-vizsgálatot a TNT-hez hasonlóan stabil koronáriabetegekben végezték, vagyis akik korábban miokardiális infarktuson estek át. A vizsgálatot Skandinávia 19 centrumában végezték (Svédország, Hollandia, Dánia, Izland), és az a Pedersen professzor volt a vizsgálat vezetõje, aki a 4S-vizsgálatot is vezette (Scandinavian Simvastatin Survival Study: 2-4 mg simvastatin 4444 szekunder prevenciós betegben). Így talán nem is véletlen, hogy az IDEAL ott folytatta a szekunder prevenciós kezelést, ahol a 4S-t abbahagyták: 8888 beteget randomizáltak egyrészt 1. TÁBLÁZAT: A LIPIDPARAMÉTEREK VÁLTOZÁSA AZ IDEAL-VIZSGÁLATBAN ATORVASTATIN MG/DL (MMOL/L) LDL-KOLESZTERIN 81 (2,1) 14 (2,7) HDL-KOLESZTERIN 47 (1,22) 46 (1,19) 4S -dózisú simvastatinra (2 mg-ról indulva, szükség esetén 4 mg-ig felemelve, ha az összkoleszterin a 4,9 mmol/l-t meghaladta standard kezelési ág) másrészt az akkor elérhetõ legerõsebb statin legmagasabb dózisára, 8 mg atorvastatinra intenzív kezelési ág. A vizsgálatot nem a két különbözõ statin hatékonyságának az összehasonlítására tervezték, hanem a két különbözõ intenzitású kezelés öszszevetésére. A korábban statint nem szedõ betegekben (25%) az LDL-koleszterin 1 év alatt 33%-kal csökkent a simvastatin hatására, míg 47%-kal atorvastatin hatására. Kisebb mértékû, 5%, illetve 27%-os csökkenést figyeltek meg a korábban statinnal kezeltekben. A 3. ÁBRA: A II. MAGYAR TERÁPIÁS KONSZENZUS LIPIDTERÁPIÁS IRÁNYELVEI Nagy kockázatú kategória CAD, PAD, CVD Diabetes mellitus Metabolikus szindróma Tünetmentes nagy kockázatú állapot fatális CV esemény kockázata >5% 1 éven belül Összkoleszt LDL-kol RR BMI <8 mmol/l <6 mmol/l <18/11 Hgmm >4 kg/m 2 Boka/kar index<,9; GFR<6 ml/min; Microalb 3-3 mg/l; Preklinikus carotis v. koronária plakk *Nagyon nagy kockázatú kategória Kardiovaszkuláris betegség + még 1: Diabetes mellitus Dohányzás Metabolikus szidróma ACS SIMVASTATIN MG/DL (MMOL/L) vizsgálat végére a standard kezelés (2-4 mg simvastatin) 2,7 mmol/lre, az intenzív kezelés hatására pedig 2,1 mmol/l-re csökkent az LDLkoleszterinszintje, a HDL-változás nem különbözött a két csoport között (1. táblázat). A primer végpont a major koronáriaesemények (koronáriahalálozás, nem-halálos infarktus és a sikeres újraélesztés) 11%-kal csökkent, amely még éppen nem éri el a statisztikai szignifikancia szintjét (1,4 vs. 9,3%; p=,7) (3. ábra), vagyis statisztikai értelemben az IDEAL-vizsgálat nem érte el a primer végpont tekintetében a kitûzött célt (2. táblázat). Az összmortalitásban, valamint a koronária eredetû mortalitásban nem mutatkozott Célérték: Összkol: <4,5 mmol/l LDL-kol: <2,5 mmol/l TG: <1,7 mmol/l HDL-kol: >1, mmol/l >1,3 mmol/l Célérték: Összkol: <5 mmol/l LDL-kol: <3 mmol/l (férfi) (nõ) Célérték: Összkol: <3,5 mmol/l LDL-kol: <1,8 mmol/l 13

6 26. JÚNIUS IV. ÉVFOLYAM 2. SZÁM M E T A B O L I Z M U S statisztikailag értékelhetõ különbség a két csoport között (3. táblázat). Az eredmények újraértékelése azonban azt igazolta, hogy ha a TNT-vizsgálat végpontját vizsgáljuk (major koronáriaesemények vagy stroke), az eredmény szignifikáns (p=,2), 13%-os csökkenést mutat (13,7% vs. 12%), ha pedig a PROVE-IT primer végpontja szerint (bármely major CV-esemény) értékeljük az adatokat, erõsen szignifikáns, 16%-os rizikócsökkenést lehet kimutatni (p<,1; 3,8% vs. 26,5%). Igaz ugyanakkor az is, hogy a primer végpont plusz a stroke vonatkozásában, valamint a nem-halálos infarktus rizikóját tekintve szignifikánsan elõnyösebbnek bizonyult az agresszív dózisú atorvastatin kezelés (p=,2). Az említett korábbi nagy szekunder prevenciós statinvizsgálatok minél alacsonyabb, annál jobb koncepciója (minél alacsonyabb LDL-koleszterinszintet érünk el, annál alacsonyabb a major koronáriaesemények száma) eredményezte az amerikai NCEP ATP- III 24-es módosítását csakúgy, mint a II. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia vezérvonalát. Ha az IDEALeredményeket megpróbáljuk elhelyezni ezen a regressziós egyenesen (4. ábra) akkor azt látjuk, hogy az IDEALvizsgálat tökéletesen beleillik ebbe a koncepcióba annak ellenére, hogy önmagában a vizsgálat nem érte el a primer végpont vonatkozásában a statisztikai szignifikanciát. Sokan a mellékhatások számának növekedésétõl való (nem teljesen megalapozott) félelem miatt mondják, hogy a biztonságosságot figyelembe véve a gyakorlatban továbbra is jól megválasztott kezelésnek számít a napi 2-4 mg simvastatin posztinfarktusos betegekben (11) (4. táblázat). Ennek cáfolatául meg kell említeni annak a 26-ban publikált metaanalízisnek az eredményeit, amelyeket Newman és munkatársai (12) 49 atorvastatinnal végzett vizsgálat 14. betege adatainak elemzésével megfigyeltek: az atorvastatin kezelés a teljes dózistartományban (1-8 mg) biztonságos és jól tolerálható volt (72 beteg kapott 1 mg atorvastatint, 48-an 8 mgos atorvastatin kezelésben részesültek). A mellékhatások elemzésekor kiderült, hogy ezek incidenciája nem különbözött a placebocsoportban megfigyelthez képest bármely dózistartományban, valamint nem mutatott a dózis- 2. TÁBLÁZAT: AZ IDEAL-VIZSGÁLAT EREDMÉNYEI, PRIMER VÉGPONT MAJOR KORONÁRIAESEMÉNY 1,4 9,3,89,78 1,1,7 KORONÁRIAHALÁLOZÁS 4, 3,9,99,8 1,22,9 NEM-FATÁLIS AMI 7,2 6,,83,71,98,2 CARDIAC ARREST,2,2 WITH RESUSCITATION 3. TÁBLÁZAT: MORTALITÁS AZ IDEAL-VIZSGÁLATBAN 4. ÁBRA: A MAJOR KORONÁRIA ESEMÉNYEK (PRIMER VÉGPONT) ÉS A NEM HALÁLOS INFARCTUS ELÕFORDULÁSA SIMVASTATIN ATORVASTATIN HR 95% P-ÉRTÉK (%) (%) CI ÖSSZMORTALITÁS 8,4 8,2,98,85 1,13,82 KARDIOVASZKULÁRIS 4,9 5, 1,3,85 1,24,78 MORTALITÁS NEM KARDIOVASZKULÁRIS 3,5 3,2,92,73 1,15,47 MORTALITÁS DAGANAT 2,5 2,2,89,68 1,16,38 SZUICIDUM,2,1 EGYÉB,7, SIMVASTATIN ATORVASTATIN HR 95% P-ÉRTÉK (%) (%) CI atorvastatin simvastatin HR,89 p=,7 primer végpont HR,83 p=,2 nem halálos AMI 4. TÁBLÁZAT: SÚLYOS MELLÉKHATÁSOK ARÁNYA AZ IDEAL-VIZSGÁLATBAN emeléssel összefüggést (5. ábra). Az elemzésben résztvevõ 49 tanulmányban egyetlen myopathia vagy rhabdomyolysis sem fordult elõ, míg a ritkán elõfordult myalgia szintén nem mutatott dózisfüggést (6. ábra). A kreatininkináz, illetve a májfunkciók vonatkozásában szintén biztonságosnak bizonyult az atorvastatin: mindössze 13 (,21%), illetve 15 (,47%) esetben SIMVASTATIN ATORVASTATIN P-ÉRTÉK (%) (%) SÚLYOS ADVERZ ESEMÉNY (SAE) 47,4 46,5,42 A KEZELÉS FELFÜGGESZTÉSÉT SZÜKSÉGESSÉ TEVÕ SAE,9 1,1,34 14

7 M E T A B O L I Z M U S 26. JÚNIUS IV. ÉVFOLYAM 2. SZÁM 5. ÁBRA: AZ ÖSSZES ILLETVE A KEZELÉSSEL ÖSSZEFÜGGÕ MELLÉKHATÁSOK ARÁNYA A KÜLÖNBÖZÕ DÓZISÚ KEZELÉSI CSOPORTOKBAN Arány (%) Összes mellékhatás Kezeléssel összefüggõ mellékhatás Placebo 1 mg 2 mg 4 mg 8 mg Atorvastatin észlelték a normálérték 1-szeresét meghaladó átmeneti CK-emelkedést a 1, illetve 8 mg-os dózis mellett, míg a transzaminázok klinikailag jelentõs emelkedése,1,,6, illetve,2%-ban fordult elõ (1 mg és 8 mg atorvastatin, illetve placebo). A terápia mellékhatások miatt történõ megszakítása 2,4, 1,8, illetve 1,2%-ban fordult elõ a 1 mg-os, a 8 mg-os atorvastatint, illetve placebót szedõ betegek körében. Érdekes összehasonlítást tett David Waters 25-ben az American Journal of Cardiology (13) hasábjain, amikor áttekintette a statinok biztonságosságát, különös tekintettel a klinikai végpontok szempontjából leghatékonyabbnak bizonyult 8 mg-os atorvastatin alkalmazására. Több mint 11. nagy dózisú atorvastatinnal kezelt beteg adatait elemezve elmondható, hogy a klinikailag jelentõs myopathia valamint a májfunkciók emelkedése rendkívül ritka szövõdmény. A simvastatin hasonlóan biztonságosnak bizonyult a 1-4 mg-os dózistartományban mind a májfunkció-emelkedés, mind a myopathia vonatkozásában, azonban 8 mg-os dózisban al- 6. ÁBRA: A MYALGIA ELÕFORDULÁSA A KÜLÖNBÖZÕ DÓZISÚ KEZELÉSI CSOPORTOKBAN Arány (%) Összes mellékhatás Kezeléssel összefüggõ mellékhatás Placebo 1 mg 2 mg 4 mg 8 mg Atorvastatin kalmazva ugrásszerûen megnõ a myopathia rizikója. Ráadásul az Aggrastat to Zocor (A to Z) (14) vizsgálatban 3 esetben rhabdomyolysist is észleltek 1. U/l-t meghaladó CKértékkel. Felmerült, hogy a statinok pleiotrop hatásában rejlõ feltételezett különbség magyarázhatja, hogy a 2-4 mg simvastatin a primer végpont és az összmortalitás tekintetében statisztikailag nem szerepelt rosszabbul a 8 mg atorvastatinhoz képest, sugallva, hogy a pleiotrop hatása erõsebb lehet az atorvastatinnál. Ez az érvelés két szempontból is sántít : ha ez így lenne, akkor a primer végpont + stroke vonatkozásában, valamint a nem-fatális infarktus rizikójában nem észleltek volna szignifikáns különbséget az atorvastatin csoportban. Másrészt nagyon elgondolkodtatóak a már korábban publikált, de talán kevésbé ismert ASAP (Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression Study) (15) tanulmány eredményei: a kardiovaszkuláris betegségek és a koleszterinszint patológiai modelljének számító familiáris hypercholesterinaemiában szenvedõ 325 betegben a 2 éven át tartó nagy dózisú (8 mg) atorvastatin hatására a carotis intima-media vastagsága (IMT: intima-media thickness) szignifikánsan csökkent, míg 4 mg simvastatin mellett jelentõsen nõtt. Ne feledkezzünk meg azonban az Aggrastat to Zocor vizsgálatról sem, amelyben a nagy dózisú simvastatin kezelés során nem sikerült szignifikáns csökkenést elérni a primer összetett végpont (kardiovaszkuláris halálozás, AMI, ACS miatti hospitalizáció, illetve stroke) elõfordulásában. A JÖVÕ ÚTJAI A közelmúltig csak olyan statinok álltak rendelkezésünkre, amelyeknek csak igen nagy dózisával volt reális esélyünk a közepes és nagy rizikójú betegek esetében kitûzött egyre szigorúbb célértékek elérésére, valamint az ateroszklerózis progressziójának lelassítására, megállítására. Ezt a nagy dózist az európai (és hazai) orvosok nagy része az elõzõ szakaszban ismertetett biztonságossági szempontok ellenére valószínûleg nem meri alkalmazni, erre utal a 24-es REALITY-felmérés (16) eredményei is, amelyben magyar adatok is szerepelnek: Európa 1 or- 15

8 26. JÚNIUS IV. ÉVFOLYAM 2. SZÁM M E T A B O L I Z M U S szágában a legalább egy éve lipidcsökkentõ kezelésben részesülõ betegeknek mindössze 4,5%-a éri el a célértéket (Magyarországon a nagy rizikójú betegek mindössze 21%-a!), és ami még szomorúbb, hogy a célérték feletti betegek kezelõorvosának közel fele belenyugszik, nem módosít a statinkezelés dózisán (17). Emiatt szükség lenne egy olyan statinra, amely kis dózisban alkalmazva is erõteljes LDLcsökkenést eredményez, biztonságos és kellõ klinikai végpontú evidencia támasztja alá, hogy az ateroszklerózis regresszióját is képes elérni. Ezen kívánalmaknak úgy tûnik, a közeljövõben eleget tud tenni a legfiatalabb statin, a rosuvastatin, amely 1 mg-os dózisban az atorvastatin 4 mg-jához hasonló mértékû, közel 5%-os LDLcsökkentésre képes (18), és a GALAXY-program részeként már befejezõdött ASTEROID-vizsgálat (19) eredményei alapján amelyben 4 mg rosuvastatint alkalmaztak 2 éven át az IVUS-szal (intravaszkuláris ultrahang) igazolt koronária-atheroma regresszióját képes elérni. A másik lehetséges út a szelektív koleszterin-felszívódást gátló ezetimib kisebb dózisú statinnal való kombinált alkalmazása, amellyel a célérték elérése a betegek nagyobb arányában lehetséges. Ez utóbbi terápiás lehetõség felveti azt a kérdést, vajon ugyanolyan mértékben csökken-e a klinikai események száma és az ateroszklerózis progressziója, ha a kitûzött LDL-célértéket a kis dózisú statin-ezetimib kombinációval érjük el, mintha agresszív dózisú statin monoterápiát alkalmazunk, amely bizonyítottan megállítja az ateroszklerózist, csökkenti a CRP-szintet, bizonyítottan javítja az endothelfunkciót, vagyis a számszerû LDL-csökkentésen túl további vaszkuloprotektív (pleiotrop) hatásokkal is rendelkezik. Ennek a kérdésnek a megválaszolásához az ezetimibbel kapcsolatban még nem rendelkezünk kellõ adattal, klinikai végpontú vizsgálati eredménnyel. KÖVETKEZTETÉSEK Az a tény, hogy az össz- és a koronáriamortalitást nem csökkentette tovább a nagy dózisú atorvastatin, magyarázható azzal, hogy a 4S-ben placebóval szemben a 2-4 mg simvastatinnal elért 3%-os mortalitáscsökkenéssel elértük azt a határt, amelyen túl további elõny a halálozásban már nem várható az LDL-szint statinokkal való még erélyesebb csökkentésétõl. Figyelemreméltó, hogy a betegek 75%-a közvetlenül a vizsgálatot megelõzõen is részesült statinkezelésben. Ugyanakkor az IDEAL-eredmények pontosan megfelelnek a már említett Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators metaanalízisének, amely kimutatta, hogy az 5 éven túli statinkezeléssel 1 koszorúérbetegben 48 nem fatális esemény (stroke, AMI, revaszkularizáció) elõzhetõ meg. Ugyanakkor az eredmények hátterében maguk az IDEAL-vizsgálat szerzõi is felvetették a simvastatin potenciálisan nagyobb mértékû HDL-emelõ hatását is. Érdemes megfigyelni, hogy a simvastatin ágban nem sikerült még az ATP- III szerinti célértéket sem elérni (2,7 mmol/l volt ebben a csoportban az átlag LDL-szint), márpedig a terápia elsõdleges célja az LDL-célérték elérése. Ha megelégszünk a célértéknek mindössze a közelébe jutni, de nem feltétlenül elérni, akkor nem a guideline-ok (NCEP ATP-III 24, illetve II. Magyar Terápiás Konszenzus) szellemében járunk el. Az IDEAL-beteganyag legalábbis a nagy rizikójú kategóriába tartozott 2,5 mmol/l alatti LDLcélértékkel, de közülük a diabéteszesekre (12%), a dohányosokra (6%-uk korábban dohányzott, 2%-uk a vizsgálat során is), illetve a metabolikus szindrómában szenvedõkre az igen nagy rizikójú kategória célértékei (1,8 mmol/l) érvényesek. Egyértelmû, hogy minél jobban lecsökkentjük az LDL-koleszterin szintjét, annál kedvezõbben alakul a kardiovaszkuláris események száma. Az utóbbi évek evidenciái, amelyek a döntõen atorvastatinnal végzett vizsgálatokból származnak, tették szükségessé az amerikai lipidterápiás kezelési ajánlások, a National Cholesterol Education Program (NCEP), illetve az American College of Cardiology/AHA felfrissítését. Igaz ugyan, hogy a 24 júliusában publikált ATP-III módosítás terápiás opcióként fogalmaz az igen nagy rizikójú koszorúér-betegek LDLszintjének 1,8 mmol/l alá történõ csökkentésérõl, de a számos említett tanulmány egybehangzó, egymást erõsítõ, a minél alacsonyabb, annál jobb koncepcióját tökéletesen alátámasztó bizonyítékainak súlya alatt bátran vehetjük kötelezõ érvényû módszertani ajánlásnak. Nemcsak az akut ellátás során érdemes az LDL-koleszterint minél jobban lecsökkenteni, ahogyan a PROVE-IT TIMI 22 vizsgálatban láttuk, hanem a stabil koronáriabetegekben is. A nagy dózisú statinterápiát egyre gyakrabban alkalmazzuk az akut koronaria szindróma kezelése során, de ugyanígy kell kezelnünk az akut esemény után a kórházból kikerült betegeket is, hiszen bebizonyosodott, hogy kevesebb rekurrens kardiovaszkuláris esemény fordul elõ, ha nagy dózisú statinkezelést alkalmazunk a standard dózishoz képest. További érdekes kérdés a stroke-rizikó csökkenése, amely az IDEAL-vizsgálatban 13%-osnak bizonyult az intenzív kezelés során a standard dózisú statinterápiához képest (a TNT-ben 25% volt). Ezt úgy kell értelmezni, hogy 13%-os további kockázatcsökkenést jelent a 14 randomizált statinvizsgálat metaanalízise során tapasztalt 17%-os stroke-rizikó csökkenésen felül (több mint 9. beteg adatainak prospektív elemzése során a statinkezelésben részesülõ betegekben 1 mmol/l LDL-csökkenés 17%-kal csökkentette a stroke esélyét a statinkezelésben nem részesülõkhöz képest). Hiba lenne az IDEAL-vizsgálatot kiragadva, önállóan értékelni, és figyelmen kívül hagyni a további, hasonló koncepciójú vizsgálatok egyértelmû evidenciáit. Számos vizsgálat (REVERSAL, PROVE-IT, TNT, IDEAL) igazolta ugyanis, hogy a konvencionális vagy mérsékelt LDL-C csökkentõ terápia nem stabilizálja kellõen az atheromás plakkot, és nem nyújt megfelelõ kardiovaszkuláris védelmet. Összességében megállapítható (2), hogy az említett 4 vizsgálat több mint 27. betegben bebizonyította, hogy a nagy dózisú statinkezelés erõteljesebb LDL-csökkenést, ezáltal fokozottabb kardiovaszkuláris védelmet nyújt a standard dózisú kezeléshez képest. További klinikai vizsgálatok szükségesek annak a kérdésnek a megválaszolásához, hogy létezik-e olyan LDL-Cküszöbérték, amely alá csökkentve már nem érünk el további klinikai elõnyöket, esetleg veszélyes-e a koleszterinszint túlzott mértékû lecsökkentése, vagyis létezik-e J-görbe. 16

9 M E T A B O L I Z M U S 26. JÚNIUS IV. ÉVFOLYAM 2. SZÁM R ÖVIDÍTÉSEK IDEAL Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering WOSCOPS West of Scotland Coronary Prevention Study AFCAPS/TEXCAPS Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study ALLHAT-LLT Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm 4S Scandinavian Simvastatin Survival Study CARE Cholesterol and Recurrent Events LIPID Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease PROSPER Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk HPS Heart Protection Study POST-CABG Post-Coronary Artery Bypass Graft GISSI Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto miocardico LIPS Lescol Intervention Prevention Study ALERT Assessment of Lescol in Renal Transplantation CARDS Collaborative Atorvastatin Diabetes Study REVERSAL Reversing Atherosclerosis With Aggressive Lipid-Lowering PROVE IT TIMI 22 Pravastatin versus Atorvastatin Evaluation and Infection Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 TNT Treating to New Targets A TO Z Aggrastat To Zocor ASAP Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression Study ASTEROID A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound Derived Coronary Atheroma Burden IRODALOM 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 2536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 22; 36 (9326): Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Cholesterol Treatment Trialist Collaboration: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 9.56 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 25; 366: Nissen SE et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: REVERSAL-study. JAMA 24; 291: Cannon CP, Braunwald E, McCabe Ch. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid-lowering with statins after acute coronary syndromes. N Eng J Med 24; 35: Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 21; 285: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB. Implications of recent trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines; NCEP report Circulation 24; 11: Karádi I. Megfontolások a lipidológiai célértékekben és kezelési irányelvekben. Metabolizmus 26; (Suppl A): A LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al for the Treating to New Targets Investigators. Intensive lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 25; 352: Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, the Incremental Decrease in Events through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 25; 294: Borbás S. Milyen legyen a statinkezelés dózisa: agresszív vagy közepes dózisú terápia? Kardiológus 26; 1: Newman C, Szarek M, Luo D, Gibson E. Comparative Safety of Atorvastatin 8mg versus 1mg derived from analysis of 49 completed trials in patients. Am J Cardiol 26; 97: Waters D. Safety of High-Dose Atorvastatin Therapy. Am J Cardiol 25; 96: 69F 75F. 14. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: Phase Z of the A to Z trial. JAMA 24; 292: Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 21; 357: Van Ganse E, et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Curr Med Res Op 25; 21 (9): Márk L, et al. Célértékek elérése lipidcsökkentõ kezelés során Magyarország 24. Orv Hetil 25; 146: Jones PH, et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial) Am J Cardiol 23; 93: Nissen SE, et al. Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis. The ASTEROID Trial. JAMA 26; Cannon CP. The IDEAL cholesterol: lower is better. JAMA 25; 294:

egészségügyi gazdasági szemle

egészségügyi gazdasági szemle egészségügyi gazdasági szemle A Nemzeti Erôforrás Minisztérium és az Egészségügyi Gazdasági Vezetõk Egyesülete közgazdasági folyóirata 50. évfolyam 1. szám, 2012. március Megelôzés és/vagy gyógyítás? Az

Részletesebben

Az elhízás kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. A Magyar Obezitológiai és Mozgásterápiás Társaság. állásfoglalása és ajánlása

Az elhízás kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. A Magyar Obezitológiai és Mozgásterápiás Társaság. állásfoglalása és ajánlása Az elhízás kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei A Magyar Obezitológiai és Mozgásterápiás Társaság állásfoglalása és ajánlása Szerkesztette: Dr. Simonyi Gábor Dr. Pados Gyula Dr. Bedros J. Róbert

Részletesebben

Új lehetőség a 2-es típusú DM kezelésében: DPP-4 gátlás. Sitagliptinnel szerzett tapasztalatok.

Új lehetőség a 2-es típusú DM kezelésében: DPP-4 gátlás. Sitagliptinnel szerzett tapasztalatok. Prof. Dr. Gerő László SE ÁOK I. Belgyógyászati Klinika Új lehetőség a 2-es típusú DM kezelésében: DPP-4 gátlás. Sitagliptinnel szerzett tapasztalatok. BEVEZETÉS A DPP-4 gátló vegyületek karrierje 1964-ben

Részletesebben

A Ki-67 Proliferációs Index Meghatározásának Különböző Vonatkozásai Emlőrákban

A Ki-67 Proliferációs Index Meghatározásának Különböző Vonatkozásai Emlőrákban A Ki-67 Proliferációs Index Meghatározásának Különböző Vonatkozásai Emlőrákban Ph.D. Tézis Témavezető: Prof. Dr. Cserni Gábor D.Sc. Szegedi Tudományegyetem Pathologiai Intézet Szeged 2014 0 AZ ÉRTEKEZÉS

Részletesebben

Az antraciklinek kardiotoxikus hatásának kivédése gyermekekben

Az antraciklinek kardiotoxikus hatásának kivédése gyermekekben Az antraciklinek kardiotoxikus hatásának kivédése gyermekekben Eredeti közlemény Erlaky Hajna, Tóth Kornélia, Szabolcs Judit, Horváth Erzsébet, 1 Kemény Viktória, Müller Judit, Csóka Mónika, Jókúti László,

Részletesebben

2007/2 V. évfolyam. 2. szám

2007/2 V. évfolyam. 2. szám 2007/2 V. évfolyam 2. szám ú j raélesztés Resuscitatio Hungarica A Magyar Resuscitatiós Társaság Lapja Journal of the Hungarian Resuscitation Council (HuRC) Főszerkesztő / Editor in Chief: Dr. Diószeghy

Részletesebben

Az Egészségügyi, Szociális és Családügyi Minisztérium. s z a k m a i i r á n y e l v e. A bizonyítékokon alapuló szakmai irányelvek fejlesztéséhez

Az Egészségügyi, Szociális és Családügyi Minisztérium. s z a k m a i i r á n y e l v e. A bizonyítékokon alapuló szakmai irányelvek fejlesztéséhez Az Egészségügyi, Szociális és Családügyi Minisztérium s z a k m a i i r á n y e l v e A bizonyítékokon alapuló szakmai irányelvek fejlesztéséhez 1 TARTALOM Bevezetés... 4 1. Az irányelv célja és célcsoportjai...

Részletesebben

ARTERIOGRAPH FORRADALMI ÚJÍTÁS A SZÍV-ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK KORAI DIAGNOSZTIKÁJÁBAN! FÁJDALMATLAN 10 PERC ALATT LEZAJLÓ SZŰRŐVIZSGÁLAT!

ARTERIOGRAPH FORRADALMI ÚJÍTÁS A SZÍV-ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK KORAI DIAGNOSZTIKÁJÁBAN! FÁJDALMATLAN 10 PERC ALATT LEZAJLÓ SZŰRŐVIZSGÁLAT! ARTERIOGRAPH FORRADALMI ÚJÍTÁS A SZÍV-ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK KORAI DIAGNOSZTIKÁJÁBAN! FÁJDALMATLAN 10 PERC ALATT LEZAJLÓ SZŰRŐVIZSGÁLAT! ISMEJE MEG ÖN IS AZ ARTERIOGRAPHOT! ARTERIOGRAPH THE REAL STIFFNESS

Részletesebben

A MAGYAR HÁZTARTÁSOK JÖVEDELMI-KIADÁSI EGYENLŐTLENSÉGEI ÉS MOBILITÁSA 1993 1998 KAPITÁNY ZSUZSA MOLNÁR GYÖRGY

A MAGYAR HÁZTARTÁSOK JÖVEDELMI-KIADÁSI EGYENLŐTLENSÉGEI ÉS MOBILITÁSA 1993 1998 KAPITÁNY ZSUZSA MOLNÁR GYÖRGY A MAGYAR HÁZTARTÁSOK JÖVEDELMI-KIADÁSI EGYENLŐTLENSÉGEI ÉS MOBILITÁSA 1993 1998 KAPITÁNY ZSUZSA MOLNÁR GYÖRGY Magyar Tudományos Akadémia Közgazdaságtudományi Kutatóközpont Budapest KTK/IE Műhelytanulmányok

Részletesebben

A HÁZIORVOSI SZOLGÁLATOK INDIKÁTOR ALAPÚ TELJESÍTMÉNYÉRTÉKELÉSE 2014. ÁPRILISTÓL

A HÁZIORVOSI SZOLGÁLATOK INDIKÁTOR ALAPÚ TELJESÍTMÉNYÉRTÉKELÉSE 2014. ÁPRILISTÓL A HÁZIORVOSI SZOLGÁLATOK INDIKÁTOR ALAPÚ TELJESÍTMÉNYÉRTÉKELÉSE 2014. ÁPRILISTÓL A háziorvosi és házi gyermekorvosi szolgálatok (továbbiakban: háziorvosi szolgálatok) által végzett minőségi és hatékony

Részletesebben

Kolosi Tamás Róbert Péter: A magyar társadalom. átalakulásának és mobilitásának fő folyamatai a rendszerváltás

Kolosi Tamás Róbert Péter: A magyar társadalom. átalakulásának és mobilitásának fő folyamatai a rendszerváltás Kolosi Tamás Róbert Péter: A magyar társadalom szerkezeti átalakulásának és mobilitásának fő folyamatai a rendszerváltás óta (elektronikus verzió, készült 2006-ban) A tanulmány eredetileg nyomtatásban

Részletesebben

Az iskolai teljesítmények alakulása Magyarországon nemzetközi összehasonlításban

Az iskolai teljesítmények alakulása Magyarországon nemzetközi összehasonlításban Az iskolai teljesítmények alakulása Magyarországon nemzetközi összehasonlításban Csapó Benő Fejes József Balázs Kinyó László Tóth Edit Magyarország a kezdetektől, az 1970-es évek óta részt vesz a fontosabb

Részletesebben

Élet a szívinfarktus 2.BETEGTÁJÉKOZTATÓ. után

Élet a szívinfarktus 2.BETEGTÁJÉKOZTATÓ. után Élet a szívinfarktus 2.BETEGTÁJÉKOZTATÓ után Bevezetés A szívinfarktus (köznapi nevén szívroham) a koszorúérbetegség legsúlyosabb formája, mindenki által rettegett, nem ritkán az életet veszélyeztető

Részletesebben

Hazai konszenzus a D-vitamin szerepéről a betegségek megelőzésében és kezelésében

Hazai konszenzus a D-vitamin szerepéről a betegségek megelőzésében és kezelésében ÁLLÁSFOGLALÁS Hazai konszenzus a D-vitamin szerepéről a betegségek megelőzésében és kezelésében Takács István dr. 1 Benkő Ilona dr. 2 Toldy Erzsébet dr. 3 Wikonkál Norbert dr. 4 Szekeres László dr. 5 Bodolay

Részletesebben

VÁLLALATI VÁLASZOK A GAZDASÁGI VÁLSÁGRA A MAGYAR ESET

VÁLLALATI VÁLASZOK A GAZDASÁGI VÁLSÁGRA A MAGYAR ESET VÁLLALATI VÁLASZOK A GAZDASÁGI VÁLSÁGRA A MAGYAR ESET. 1 / 32 Vállalati válaszok a gazdasági válságra a magyar eset A tanulmányt írták: Czibik Ágnes elemző, GVI (e-mail: agnes.czibik@gvi.hu) Makó Ágnes

Részletesebben

- Tervezet - A Suboxone terápia protokollja

- Tervezet - A Suboxone terápia protokollja A Suboxone terápia protokollja I.) Alapvető megfontolások 1. A protokollok alkalmazási / érvényességi területe Jelen protokoll az opiátfüggőség egyik kezelési lehetőségével, a Suboxone terápiával foglalkozik.

Részletesebben

A MAGYAR TUDOMÁNY ÜNNEPE 2013 KONFERENCIA

A MAGYAR TUDOMÁNY ÜNNEPE 2013 KONFERENCIA 10. KÖTET A MAGYAR TUDOMÁNY ÜNNEPE 2013 KONFERENCIA 2013. november 21-22. Edutus Fõiskola, Tatabánya, Stúdium tér 1. Edutus Fõiskola, Budapest Villányi út 11-13. Felelős kiadó: Dr. Jandala Csilla mb rektor

Részletesebben

HOSSZMETSZETI FELMÉRÉSEK ISKOLAI KONTEXTUSBAN AZ ELSŐ ÁTFOGÓ MAGYAR ISKOLAI LONGITUDINÁLIS KUTATÁSI PROGRAM ELMÉLETI ÉS MÓDSZERTANI KERETEI

HOSSZMETSZETI FELMÉRÉSEK ISKOLAI KONTEXTUSBAN AZ ELSŐ ÁTFOGÓ MAGYAR ISKOLAI LONGITUDINÁLIS KUTATÁSI PROGRAM ELMÉLETI ÉS MÓDSZERTANI KERETEI MAGYAR PEDAGÓGIA 107. évf. 4. szám 321 355. (2007) HOSSZMETSZETI FELMÉRÉSEK ISKOLAI KONTEXTUSBAN AZ ELSŐ ÁTFOGÓ MAGYAR ISKOLAI LONGITUDINÁLIS KUTATÁSI PROGRAM ELMÉLETI ÉS MÓDSZERTANI KERETEI Csapó Benő

Részletesebben

A MAGYAR VÁLLALATOK EXPORTTEVÉKENYSÉGE

A MAGYAR VÁLLALATOK EXPORTTEVÉKENYSÉGE BUDAPESTI CORVINUS EGYETEM VÁLLALATGAZDASÁGTAN INTÉZET VERSENYKÉPESSÉG KUTATÓ KÖZPONT Deli Zsuzsa Bernschütz Mária: A MAGYAR VÁLLALATOK EXPORTTEVÉKENYSÉGE VERSENYBEN A VILÁGGAL 2004 2006 GAZDASÁGI VERSENYKÉPESSÉGÜNK

Részletesebben

Onkoplasztikus versus hagyományos emlőmegtartó sebészet. 60 eset összehasonlító klinikopatológiai, kozmetikai és életminőségi vizsgálata

Onkoplasztikus versus hagyományos emlőmegtartó sebészet. 60 eset összehasonlító klinikopatológiai, kozmetikai és életminőségi vizsgálata 116 Eredeti közlemény Onkoplasztikus versus hagyományos emlőmegtartó sebészet. 60 eset összehasonlító klinikopatológiai, kozmetikai és életminőségi vizsgálata Mátrai Zoltán 1, Gulyás Gusztáv 1, Kovács

Részletesebben

Aspontán vetélés definíció szerint

Aspontán vetélés definíció szerint habituális 6/27/08 12:27 PM Page 122 A habituális vetélés nem genetikai okai Uma M. Reddy, MD Aspontán vetélés definíció szerint a 20. terhességi hét vagy az 500 grammos magzati súly elérése elôtt bekövetkezô

Részletesebben

Befektetések kockázatának mérése*

Befektetések kockázatának mérése* Befektetések kockázatának mérése* Bugár Gyöngyi PhD, a Pécsi Tudományegyetem egyetemi docense E-mail: bugar@ktk.pte.hu Uzsoki Máté, a Budapesti Műszaki Egyetem hallgatója E-mail: uzsoki.mate@gmail.com

Részletesebben

Diszpozíciós hatás a magyar tőkepiacon

Diszpozíciós hatás a magyar tőkepiacon Közgazdasági Szemle, LVIII. évf., 2011. szeptember (743 758. o.) Joó István Ormos Mihály Diszpozíciós hatás a magyar tőkepiacon Tanulmányunkban a viselkedési pénzügyekből ismert diszpozíciós hatást vizsgáljuk,

Részletesebben

A roma és nem roma tanulók teszteredményei közti különbségekről és e különbségek okairól

A roma és nem roma tanulók teszteredményei közti különbségekről és e különbségek okairól BUDAPESTI MUNKAGAZDASÁGTANI FÜZETEK BWP 2012/5 A roma és nem roma tanulók teszteredményei közti különbségekről és e különbségek okairól KERTESI GÁBOR - KÉZDI GÁBOR MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIA KÖZGAZDASÁG-

Részletesebben

Az Országgyűlés.../2007. (...) OGY. h a t á r o z a t a. a Legyen Jobb a Gyerekeknek. Nemzeti Stratégiáról, 2007-2032

Az Országgyűlés.../2007. (...) OGY. h a t á r o z a t a. a Legyen Jobb a Gyerekeknek. Nemzeti Stratégiáról, 2007-2032 Az Országgyűlés.../2007. (...) OGY h a t á r o z a t a a Legyen Jobb a Gyerekeknek Nemzeti Stratégiáról, 2007-2032 Az Országgyűlés eleget téve a Magyar Köztársaság kötelezettségvállalásainak, a nemzetközi

Részletesebben

LAPATINIB KEZELÉSI LEHETŐSÉG TRASTUZUMAB-REZISZTENS EMLŐRÁKBAN

LAPATINIB KEZELÉSI LEHETŐSÉG TRASTUZUMAB-REZISZTENS EMLŐRÁKBAN LAPATINIB KEZELÉSI LEHETŐSÉG TRASTUZUMAB-REZISZTENS EMLŐRÁKBAN Pikó Béla Békés Megyei Képviselőtestület Pándy Kálmán Kórháza, Megyei Onkológiai Központ, Gyula Az emlőrákok mintegy negyedében tapasztalható

Részletesebben

Mély agyi stimuláció: múlt, jelen és jövő

Mély agyi stimuláció: múlt, jelen és jövő Dr. Kovács Norbert Mély agyi stimuláció: múlt, jelen és jövő Neurology Kft, 2014 Dr. Kovács Norbert: Mély agyi stimuláció: múlt, jelen, jövő Elektronikus könyv Dr. Kovács Norbert A könyv tartalma szerzői

Részletesebben

Magyarország egészségügye és szociális rendszere

Magyarország egészségügye és szociális rendszere Magyarország egészségügye és szociális rendszere Szerkesztette: Dr. Kincses Gyula Az egészségügyi rendszerrõl szóló részt készítették: Borbás Ilona, Dr. Németh György, Dr. Villusz Lászlóné Zelenkáné Lux

Részletesebben

Az asthma terápia eredmény analízise. (Outcome analysis of the asthma therapy)

Az asthma terápia eredmény analízise. (Outcome analysis of the asthma therapy) SEMMELWEIS EGYETEM GYÓGYSZERÉSZTUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA Az asthma terápia eredmény analízise (Outcome analysis of the asthma therapy) Doktori (Ph.D.) értekezés Mészáros Ágnes Témavezeto: Dr. Vincze Zoltán

Részletesebben

Országos kompetenciamérés 2013. Országos jelentés

Országos kompetenciamérés 2013. Országos jelentés Országos kompetenciamérés 2013 Országos jelentés Szerzők Balázsi Ildikó, Lak Ágnes Rozina, Szabó Vilmos, Szabó Lívia Dóra, Vadász Csaba Tördelő Szabó Ágnes Balázsi Ildikó, Lak Ágnes Rozina, Szabó Vilmos,

Részletesebben