TERMÉSZETES OPIOID PEPTIDEK, SZINTETIKUS ANALÓGOK, PEPTIDÁZOK: FARMAKOLÓGIAI ELEMZÉS ÉS HATÓANYAGTERVEZÉS. Rónai András Zoltán
|
|
- Lóránd Halász
- 7 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 SEMMELWEIS EGYETEM Gyógyszertudományok Doktori Iskola TERMÉSZETES OPIOID PEPTIDEK, SZINTETIKUS ANALÓGOK, PEPTIDÁZOK: FARMAKOLÓGIAI ELEMZÉS ÉS HATÓANYAGTERVEZÉS Rónai András Zoltán Doktori értekezés tézisei Témavezeto: Prof. Dr. Magyar Kálmán, D.Sc. A Magyar Tudományos Akadémia rendes tagja Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet Semmelweis Egyetem, Budapest Budapest,
2 ELOZMÉNYEK Az ópioid peptidkutatás kiindulópontjának az enkephalinok (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met, (Met 5 ) enkephalin és Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu, (Leu 5 )-enkephalin) felfedezése tekintheto, melyeket sertésagyból izoláltak Hughes, Kosterlitz és munkatársaik 1975-ben (29). A kutatástörténet, a jelek szerint, hiven engedelmeskedett annak a receptorelméleti szabálynak, hogy egy valódi receptornak kell, hogy legyen(ek) endogén ligandja(i). Az elso opioid receptormodellt Beckett és Casy állitotta fel (6). A receptorok létezésének közvetlen, kisérletes bizonyitékát egymástól függetlenül három kutatócsoprt szállitotta, ugyanazon évben, sikeres receptorkötési teszt elvégzése útján (44, 74, 80). Az enkefalinok felfedezését követoen igazolták az ópioid receptorok heterogenitását azaz több receptortipus létezését. Az eltéro farmakológiai és receptorkötési sajátságok alapján három fo receptortipust különböztettek meg, s ezeket?-,?- és?- tipusunak nevezték el (17, 36, 38). Mivel a (Met 5 )-enkephalin szekvenciával megegyezo pentapeptid-szakasz megtalálható egy hipofizishormonban, a?-lipotropinban (LPH(1-91),?-LPH), a számú aminosavak közötti szerkezeti részben, a kutatói társadalom figyelme értheto módon e peptidhormonra irányult.?-lph-ból származtatható számos természetes ópioid peptid, melyek N- terminálisukon valamennyien hordozzák a Tyr-Gly-Gly-Phe-Met pentapeptid motivumot. Ilyennek tekinthetok az? -,?- és?-endorfin, míg az enkefalinok más biológiai forrásból vezethetok le. A ß-lipotropinból származó ópioid peptidek közül valószinuleg a?-endorfin (LPH(61-91),? -EP) a legjelentosebb (7, 26, 35). A késoi hetvenes években azonositottak egy harmadik, különálló opioid peptidcsaládot, amelynek tagjai az N-terminális Tyr-Gly-Gly-Phe- Leu motivum alapján épülnek fel; ezek voltak a dinorfinok és neo-endorfinok (18, 31). A nyolvanas évek elején a fenti három opioid peptidcsalád nagy molekulatömegu prekurzorait is azanositották. Pre-proopio-melanokortinnak nevezték el az endorfinok, preproenkefalinnak az enkefalinok valamint természetes enkefalin-származékok és preprodinorphinnak pedig a dinorfinok és neo-endorfinok prekurzorát (11, 30, 40). Közel azonos idoszakban felismertek két új termeszetes peptidcsoportot, melyek alapvetoen eltéro szerkezeti elven épültek fel. Az egyik csoport a Tyr-Pro-peptidek néven vált ismertté; ezen csoportban azoknál a peptideknél, ahol az N-terminális Tyr-Pro motivumot aromás aminosav követte, jelentos volt az opioid receptoriális hatás. Kazomorfinok, hemorfinok és citokrofinok voltak a csoport legkorábban leirt tagjai (8-10) de elvileg ide sorolható az? -gliadorfin (21), és a Tyr-MIF-1/Tyr-W-MIF-1 (13, 32) is. A másik csoport a kétéltu bor-eredetu peptidek gyujtonevet kapta; a család legkorábban felismert tagja(i) a dermorfin(ok) volt(ak) (14).Itt a 2
3 jellegzetes N-terminális motivum atyr-d-ala/d-met -Phe tripeptid-sor volt. Az elozo csoport kutatástörténeti csúcspontját az endomorfinok felefedezése hozta el, 1997-ben (82) míg az utóbbi család a dermenkefalin illetve deltorfinok azonositása révén bovült (15). A három fo receptortipus (?,? és?) proteinjeinek elsodleges szerkezetét a genomikus kódok alapján levezették 1992 és 1994 között (16, 33, összefoglaló irodalmát l. 81). Ez a felfedezés további lendületet adott a ligandkötés és a receptoriális jelátvitel módját elemzo vizsgálatoknak (pl.. 45, 83).. CÉLKITUZÉSEK Célkituzéseim többirányúak voltak, és az opioid peptidkutatás éppen aktuális szakaszához kapcsolódtak. A korai szakaszban jellemzni kivántam a természetes enkefaliok és rokonszerkezetu természetes peptidek, igy a ß-lipotropinból származó peptidek farmakológiai sajátságait. Ezt követoen gyakorlati motivációtól is vezérelve, in vitro kisérletes hátteret biztositottam fájdalomcsillapitó hatással is rendelkezo enkefalin-analógok tervezéséhez. Mivel alapvetoen új hatóanyag-családról volt szó, a munka során tisztáznom kellett a különbözo opioid hatásokért receptor tipus-szelektivitás, hatáserosség, hatás agonista vagy antagonista jellege- felelos szerkezeti feltételeket, s törekednem kellett azon prognosztikus elemek felismerésére, melyek potenciális fájdalomcsillapitó hatást jelezhettek. Peptidfarmakológiai elemzovizsgálatok során mindig felmerül annak a kérdése is, hogy a vizsgált peptidek hatását mely peptidázok befolyásolhatják. Igy történt esetünkben is; ennek kapcsán figyeltem fel egy ujtipusú dipeptidil-karboxipeptidázra, melynek jellemzésére mind farmakológiai, mind biokémiai elemzovizsgálatokat folytattam. Végül pedig, számos saját tapasztalati elemet és irodalmi információt integrálva arra vetemedtem, hogy farmakológus létemre tipus-szelektiv d- és?-opioid receptorantagonistákat tervezzek-és a peptidszintetikus partnerekkel együttmuködve szabadalomképes peptidanalógokat fejlesszünk ki. A célok megvalósitásának leggyakrabban használt technikai eszközei az izoláltszerv-készitmények voltak. A munkát lényegében két fo idoszakban, 1976 és 1984 illetve 1988 és 2001 között végeztem. Az egyes témavezetések között elofordult idobeni átfedés is, és néhány esetben egy egy téma újraélesztése 8-10 éves hibernáció után következett be között a munka a Gyógyszerkutató Intézetben folyt, az együttmuködo partnerek preparativ biokémikusok (csoportvezeto: Gráf László), peptidszintetikusok (csoportvezeto: Bajusz Sándor) és viselkedésfarmakológusok (csoportvezeto: Székely József Iván) voltak. Mint az izoláltszervi 3
4 farmakológiai csoport vezetojének induló feladatom a természetes enkefalinok, valamint a ß- endorfin és fragmenseinek in vitro farmakológiai jellemzése volt (2. Fejezet). A feladat teljesitéséhez eloször meg kellett keresnem azokat az izoláltszervi vizsgálati rendszereket és kisérletvezetési paradigmákat, melyek lehetové tették a morfinszármazékok és az opioid peptidek hatásjellegének differenciálását, majd a peptidszármazékokon belüli hatásjellegek elkülönitését (1. Fejezet). Fentieken alapultak a következo tevékenységi fázisok, azaz az enkefalin-analógok tervezésének logisztikai támogatása (3. Fejezet) és a hatásjellegekért (analgetikus hatás beleértve) felelos szerkezeti elemek feltárása (4. Fejezet). Peptidfarmakonok hatáselemzése során a kutató törvényszeruen szembesül különbözo peptidázok hatásmódositó szerepével. A természetes enkefalinokat és több, pro-enkefalin prekurzorból származó természetes opioid peptidet számos peptidáz hasitja. Ezek vizsgálata során figyeltem fel egy sajátos (feltételezetten új) peptidáz aktivitására, amely érfali idegelemekben és mellékvese veloállományban is elofordul (5. Fejezet); a peptidáz jellemzésére irányuló farmakológiai-biokémiai vizsgálatok illetve között folytak. A farmakológus illetve a szintetizáló vegyész számára örökös kihivás egy új neurotranszmitter/hormon megismerését követoen, hogy a szabály szerint - agonista hatásjellegu természetes anyag ismeretében specifikus, receptor/tipus-szelektiv kompetitiv antagonistát tervezzen (6. Fejezet). Ahhoz, hogy a farmakológiai hatás és a kémiai szerkezet közötti összefüggéseket felismerhessük, a hatóanyagok konformációs sajátságainak ismerete is kulcsfontosságú. A?-LPH-ból származtatható aktiv peptidek konformációs vizsgálatát a preparativ biokémiai csoport vezetoje irányitotta (19, 20), a (D-Met 2,Pro 5 )-enkefalinamid esetében a szintetikus vegyészcsoport vezetoje (27). Enkefalin-analógok egy választott csoportjának konformáció-analizisét én koordináltam, és a d-receptorantagonista peptidek esetében már a tervezés is tekintettel volt a késobbi konformációs elemzés valószinusitheto szempontjaira (28, 56, 75). A fejezetekben bemutatott munkák kidolgozottsági foka különbözo. Valamennyiben eljutottam/eljutottunk addig a pontig, mely a leglényegesebb eredeti kérdésfelvetésre kisérletes választ adott. Néhány projekt valósan lezártnak tekintheto, míg több esetben szinte önmagát kinálja a továbbvitel (ez alapvetoen finansziális kérdés). Remélem, hogy az alapötletek és az esetleges folytatások ötleteinek eredetisége elegendo volt/lesz ahhoz, hogy a megoldásokat is mi találhassuk meg. 4
5 EREDMÉNYEK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK A disszertációban az eredményeket hat fejezetben mutattam be. Az általános összefoglalót és a következtetéseket is e hat fejezet alapján adom meg. 1. Fejezet. A vizsgálatokhoz használt izoláltszerv-készitmények áttekintése. Tájékozódó kisérleteket végeztem hat, opioid receptor(oka)t tartalmazó izoláltszerv-készitményen. Ezek az alábbiak voltak: izolált, téringerelt tengerimalac ileum hosszanti simaizom-auerbach plexus (GPI, 48, 60, 61), izolált, téringerelt egér (MVD, 48, 51, 61), patkány (RVD, 52-54) és nyúl (LVD, 69) vas deferens, izolált, téringerelt macska pislogóhártya mediáliis rész (CNM, 51, 52) és izolált, átáramoltatott, téringerelt nyúlfül-artéria (ART, 48, 51, 52, 63, 70). Jelentos, lényegi módszertani változtatás volt szükséges az egér vas deferens és a nyúlfül-artéria esetében. A többi készitménynél a módszerbeállitás az eredeti leirásokat követte kisebb módszertani változtatások mellett. A három fo opioid receptortipust, melyeket ma is széles körben elfogadnak (µ, d és?), közelitoleg abban az idoszakban definiálták ( ), amikor a tájékozódó kisérleteket végeztem ( ). Az izoláltszerv-készitmények opioid receptorkészletének jellemzésére kezdetben normorfint használtam jó µ-opioid receptorszelektivitású agonistaként, melyet késobb a lényegesen magasabb szelektivitású DAMGO váltott fel; hasonlóképpen, a kezdetben alkalmazott, farmakológiailag jó d-receptor szelektivitású agonista (Met 5 )-enkefalint a szelektivebb DADLE, DPDP illetve deltorfin-ii követte (38, 41-43, 48, 49, 51, 56-58, 61, 65-67), míg a?/µ agonista etilketociklazocin (EKC) mellett a szelektiv? agonista PD t alkalmaztam(38, 41-43, 56-58, 63, 65-67). A kompetitiv opioid receptorantagonisták közül kezdetben a 5
6 viszonylagos µ receptor szelektivitású naltrexont és naloxont használtam (48, 49), amely mellett a késobbiekben magas receptortipusszelektivitású antagonisták is az elemzés eszközeivé vátak (pl. 38, 58, 62, 66, 67). A természetes opioid peptidek, enkefalin-analógok valamint a receptorantagonista hatás elérésére tervezett peptidszármazékok rutinszeru hatáselemzésére elsosorban az MVD készitményt alkalmaztam, mely mindhárom fo opioid receptortipust tartalmazza. Összehasonlitó elemzovizsgálat céljaira rendszeresen használtam a GPI preparátumot is, melyet funkcionális µ és? receptorkészlet jellemez. Igazoltam (jelenlegi terminológia szerinti) funkcionális d- és?-opioid receptorok jelenlétét ART készitményen (37, 48, 51, 63, 69, 70). A preparátumot nem rutinszeru elemzések céljaira használtam, hanem elsosorban egy, a kutatási folyamat során észlelt újtipusú dipeptidilkarboxipeptidáz létezésének farmakológiai bizonyitására (5. Fejezet). Vizsgáltam az opioid receptorok posztnatális funkcionális változását RVD készitményen (53, 54). Megerositettem, hogy a természetes ópioid peptidek között a ß-endorfin kiemelkedoen magas hatáserosségu agonista ezen a preparátumon. Az itt található ópioid receptorokat a µ tipusúhoz hasonlónak, de nem teljesen azonosnak találtam. A posztnatális változás úgy jellemezheto, hogy az(ok) a mechanizmus(ok), melyek az agonisták hatékonyságát (efficacy) szervezik, fokozatosan csökkent muködésre állnak be a születés utáni 8-30 nap között. Az LVD készitményt, melyet dominánsan? receptorok jelenléte jellemez, célzottan csak e profil vizsgálata céljából alkalmaztam (37, 42, 69), míg a CNM preparátumot elhagytam a vizsgálati együttesbol. 6
7 2. Fejezet. A természetes enkefalinok valamint a ß-endorfin és fragmenseinek farmakológiai jellemzése. A sertés hipofizisbol kivont és biokémiai egynemuségig tisztitott ß- lipotropin izoláltszervi vizsgálatokban nem rendelkezett opioid agonista hatással (25, 72), de tripszines emésztést követoen opioid agonista hatású fragmens(ek) jelent(ek) meg. Sertés hipofizis membránokban is jelen van(nak) olyan enzim(ek) melyek aktiv opioid fragmenseket képeznek a ß-LPH-ból. Csak azok a fragmensek voltak aktiv opioid agonisták, melyek tartalmazták N-terminálisukon a ß-LPH-ban 61-es pozicióban található tirozint (19, 22-24). A (Met 5 )-enkefalin (LPH-(61-65)), LPH-(61-69) és LPH-(61-79) szor erosebb agonisták voltak izolált egér vas deferens készitményen mint tengerimalac ileum hosszanti simaizmon mig a? -endorfin (LPH- (61-91)) azonos hatáserosségune k bizonyult a két preparátumon (48, 61). Tengerimalac ileumon valamennyi LPH fragmens azonos, vagy legalábbis igen hasonló receptortipuson fejtette ki hatását, melyen az opiát agonista normorfin, míg MVD-n a peptidek és a normorfin különbözo receptortipusokon hatottak (48, 49). A harmadik agykamrába (intracerbroventrikulárisan, i.c.v.) adott? - endorfin igen eros, opioid tipusú (naloxonnal antagonizálható) fájdalomcsillapitónak bizonyult a patkány tail-flick tesztben, míg a rövidebb opioid fragmensek számottevo fájdalomcsillapitó hatást nem mutattak (26, 76-78). Az in vivo hatásbeli különbségek elsosorban a különbözo opioid receptortipusokon kifejtett eltéro agonista hatásspektrummal magyarázhatók (50, 55). Azonos adásmód (i.c.v.) mellett a? -LPH naloxonnal antagonizálható fájdalomcsillapitó hatást fejtett ki ugyanebben a fájdalmi tesztben (72). Mivel az intakt LPH opioid agonista hatással nem rendelkezett, 7
8 feltételeztem, hogy a hatást a belole keletkezett aktiv fragmens(ek) (valószinuleg ß-endorfin) hozta/hozták létre. 3. Fejezet. Kiemelkedoen eros fájdalomcsillapitó hatású enkefalin-analóg kifejlesztése: a (D-Met 2,Pro 5 )-enkefalinamid. A Gyógyszerkutató Intézetben között egy olyan programot inditottunk, melynek célja eros fájdalomcsillapitó hatással rendelkezo enkefalin analóg(ok) kifejlesztése volt (1, 3; GO-1350/76 jelu magyar szabadalom). Az induló szakaszban a hatóanyagtervezés kulcslépéseinek eldöntéséhez vizsgáltam a Bajusz Sándor által tervezett enkefalin-analógok ópioid sajátságait GPI és MVD készitményen (48, 49-51). A kiinduló természetes peptidhez (YGGFM) viszonyitva in vitro magasabb hatáserosségu analógok állithatók elo a 2 pozíció megfelelo helyettesitésével (alifás, hidrofób D-aminosav bevitelével) valamint a C- terminális szerkezetének megfelelo módositásával ( (GO 1448/1979) és (155/80) jelü magyar szabadalmak; 2-4, 55, 71). A fejlesztési folyamat célpeptidje, a (D-Met 2,Pro 5 )-enkefalinamid (GO- 1350/76 jelu magyar, jelu belga és /1984 jeu USA szabadalom)a morfinnál mintegy 80-szor nagyobb hatáserosségu ópioid tipusú fájdalomcsillapitó hatást fejtett ki agykamrai adagolás mellett a patkány tail-flick tesztben (4, 79). Az analóg a normorfinnál 8-20-szor erosebb ópioid agonistának bizonyult valamennyi izoláltszerv-rendszerben, melyben az ópiát referens hatékony volt (48, 50-52, 55, 71, 79). A (D-Met 2,Pro 5 )-enkefalinamid receptortipus-szelektivitása közelebb került a normorfinéhoz, de emellet a kiinduló peptid (Met 5 )-enkefalinhoz képest szignifikánsan kisebb mértékben, de agonista hatású volt a 8
9 természetes peptid által preferált receptortipuson is (49, 52, 55). 4. Fejezet. Az enkefalin analógok receptortipus-szelektivitását meghatározó szerkezeti sajátságok megállapitása A jelenleg elfogadott receptor tipus terminológiát használva (d, µ és?) az enkefalin analógok agonista hatásának receptortipus-szelektivitását, valamint az in vivo várható fájdalomcsillapitó hatást meghatározó szerkezeti feltételeket az alábbiakban állapitottam meg: Alifás, hidrofób D-aminosav (D-Ala, D-Met or D-Nle) bevitele a 2 pozicióba megnöveli az agonista hatáserosséget in vitro, de nem meghatározó tényezo a receptortipus-szelektivitás szempontjából (2, 3, 50, 71). Azok a szerkezeti elemek, melyek a d vagy µ receptortipus-szelekciót eldöntik, az enkefalin-analógok C-terminálisára lokalizálhatók (5, 50, 55, 71). 5 helyzetben alifás, hidrofób aminosav (Met, Leu, Nle, Ile stb.) szabad karboxil-funkcióval a d receptor-szelektiv agonista hatás legjelentosebb szerkezeti feltétele. C-terminális amidálás, különösen, ha Pro az 5 helyzetben levo aminosav, az ötödik aminosav elhagyása C-terminális amidálás mellett mind a µ receptor-szelektivitás irányába tolja el az agonista hatást. A konformációs rögzitettségi tendencia elosegiti az agonista hatást a µ- opioid receptortipuson mig hasonló összefüggés d receptorok esetében nem tapasztalható (71, 75). Bizonyitékon alapuló okunk van elfogadni azt, hogy pozitiv korreláció áll fenn nem-peptid opiátok esetében az un. szupraspinálisan szervezodo fájdalomcsillapitó hatás erossége és az in vitro, GPI készitményen mért µ receptoragonista hatáserosségek között (un. pro-drug-ok kivételt képeznek, természetesen). Korreláltatva enkefalin-analógok esetén 9
10 ezeket az adatpárokat, nemcsak egyszeruen a korreláció hiányát állapitottam meg, hanem azt a tényt is, hogy ezt a peptidanalógok aktuálisan meglevo d-opioid receptoragonizmusa idézi elo. Ezen állitás agykamrai adagolás mellett a patkány tail-flick tesztre érvényes (55). 5. Fejezet. Egy újtipusú dipeptidil-karboxipeptidáz enzim részleges jellemzése rágcsáló érfalban illetve emberi pheochromocytoma -szövetben. Természetes ópioid peptideket hasitó peptidázok vizsgálata során észleltem egy újtipusú dipeptidil-karboxipeptidáz jelenlétére utaló hasitási módot nyúlfül-a rtéria idegelemeiben (39, 59, 69, 70) és emberi pheochromocytoma szövetben (64). Az enzim szubsztrátjai azok a peptidek, melyeknek C-terminálisán -RF (mint a (Met 5 )-enkefalin-arg 7,Phe 7 heptapeptidben) (39, 59, 64, 69, 70), - -RY (mint az atriális natriuretikus peptidben) vagy--fr (mint a bradikininben) szekvencia található (39, 47, 59, 64). Az enzim metallopeptidáz, mert muködése EDTA-val gátolható (64). Aktiv centruma valószinuleg különbözik a termolizin-szeru peptidázokétól, mert muködését N-foszforil-Arg,Phe nem gátolta. Különbözik az angiotenzin-konvertáló enzimtol, mert nem hasitja az angiotenzin I-et (46, 47, 59) és muködését az ACE gátló captopril csak igen magas koncentrációban (farmakológiailag >10-5 M, biokémiailag >10-6 M, nem kompetitiv módon) gátolja (59, 64, 69). Különbözik a neutrális endopeptidáztól, mert a NEP hasitási helyspecificitása különbözo és muködését a NEP-inhibitor thiorphan nem gátolja (59). Különbözik a "PDP-3" jelu patkányagyi dipeptidil-karboxipeptidáztól (12), mert nem hasitja a HHL szintetikus szubsztrátot és captopril gyengén illetve thiorphan egyáltalán nem gátolja (59, 64). 10
11 6. Fejezet. Kiemelkedoen szelektiv, újtipusú d-opioid receptor- és szelektiv?- opioid receptorantagonista peptidek tervezése és farmakológiai hatáselemzése Az un. address and message elmélet elveit követve az újtipusú d-opioid receptor-szelektiv antagonisták kifejlesztése céljából a következo tervezési stratégia szerint jártam el: Ha az N-terminális Tyr-Pro-motivumhoz közvetlenül vagy Gly térelem közbeiktatásával d-receptor address szekvenciákat (-Leu- Phe, -Leu-Phe-Thr vagy -Leu-Phe-Thr(O t Bu)) kapcsolunk és megfelelo N-szubsztituenseket (N t BOC- vagy N,N-diallil) alkalmazunk, elvileg jó affinitású, tiszta (agonista hatás minimuma) kompetitiv d-opioid receptoratagonistákat állithatunk elo, csaknem abszolút receptortipusszeklektivitás biztositása mellett ( 2551/91 (23571) jelu magyar szabadalom; 56-58, 65-68). Mivel az N,N-diallil- és N t BOC-szubsztituált aktiv szekvenciák hasonló farmakológiai hatásúak voltak, úgy tunik, hogy ezeknél a hatóanyagoknál a nitrogén protonáltsági állapota közömbös a receptoriális kötodés szempontjából. A legkiemelkedobb farmakológiai sajátságú peptidantagonista, a N t BOC-Tyr-Pro-Gly-Phe -Leu-Thr(O t Bu) d-opioid receptoron mért K e értéke a nm tartományba esett és d vs. µ illetve d vs.? szelektivitása nagyobb, mint 5,000-szeres volt (68). Egy II tipusú ß-turn konformáció a farmakológiai hatás elofeltétele, valószinuleg azért, mert ez biztosit megfelelo térállást a re ceptoriális kötodés szempontjából kulcsfontosságú N- illetve C-terminális szerkezeti elemek (X-N-Tyr 1 -(Pro)- és Phe 4 -Y) számára (28, 56, 57, 67). A fülöp-szigeti kobraméregben eloforduló Tyr-Lys-Lys-Trp-Trp szekvencia alapján közepes affinitású, tiszta és kompetitiv?-opioid receptorantagonistákat állitottunk elo az alapszerkezet szisztematikus módositásával, különös tekintettel az N-szubsztituensre (41-43, 65). 11
12 A sikeresnek tekintheto származékok az N-acetil- és N,N-diallil-Tyr-Lys- Lys-Trp-Trp-NH 2 voltak a pentapeptid-sorozatban illetve N t BOC-Tyr- Lys-Trp-Trp-NH 2 és -Tyr-Arg-Trp-Trp-NH 2 a tetrapeptid-sorozatban. Ezen peptidantagonisták?-opioid receptoron mért K e értékei az alacsony- közepes mikromoláris tartományba estek, és? vs. µ szelektivitásuk 8-20-szoros volt. Fenti sorozatban kedvezobb hatástani mutatók is elérhetok megfelelo továbbfejlesztéssel, kisérleteinkben csupán a lényegesebb fejlesztési irányokat tuztük ki. Mindkét szerkezeti csoportban a legjelentosebb újitásnak számitó elem az N-acilálás bevezetése, mely nem teszi lehetové az N-protonációt (ez a korábbi tankönyvi dogma szerint az opioid receptoriális kötodés egyik alapfeltétele). Úgy tünik, hogy a nitrogén protonáltsági állapota mindkét szerkezeti csoportban közömbös tényezo a receptoriális kötodés szempontjából. Köszönetnyilvánitás Szeretném kifejezni mély hálám Magyar Kálmán Professzor Úrnak, a Magyar Tudományos Akadémia rendes tagjának azért a megtiszteltetésért, hogy elvállalta a disszertáció témavezetoi tisztét. Lekötelezettje vagyok továbbá Gyires Klára Professzorasszonynak, aki tapintatos, de kitartó indukciót adott a disszertáció elkészitéséhez. Mindenekfelett, szeretném megköszönni barátomnak, Bajusz Sándor cimzetes egyetemi tanárnak mindazt, amit közös munkák során adott. Magasfokú intellektuális öröm volt maga a közös munka is; mindaz, amit a peptidek tervezésérol tudhatok, Tole tanultam. Nagy öröm ismerni egy 12
13 olyan kiváló kutatót, aki mindenkor telve van eredeti ötletekkel, s emellett egy kedves, igen becsületes ember is; ritka kombinációja ez az emberi értékeknek manapság a szakmában. Az együttmuködok remélhetoleg teljes- névsorát a disszertáció végén adtam meg. Elnézést kérek azoktól, akik az emberi emlékezet gyarlósága miatt esetleg kimaradtak a felsorolásból. Irodalomjegyzék 1. Bajusz, S., Patthy, A., Kenessey, Á., Gráf, L., Székely, J.I., Rónai, A.Z. : Is there correlation between analgesic potency and biodegradation of enkephalin analogs? Biochem. Biophys. Res. Commun. 84, , Bajusz, S., Rónai, A.Z., Székely, J.I. Miglécz, E., Berzétei, I.: Further enhancement of analgesic activity: enkephalin analogs with terminal guanidine group. FEBS Lett. 110, 85-87, 1980a. 3. Bajusz, S., Rónai, A.Z., Székely, J.I., Dunai-Kovács, Zs., Berzétei, I., Gráf, L. Enkephalin analogs with enhanced opiate activity. Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 11, , Bajusz, S., Rónai, A.Z., Székely, J.I., Gráf, L., Dunai-Kovács, Zs., Berzétei, Formázott: Felsorolás és számozás I. A superactive antinociceptive pentapeptide,?d-met 2,Pro 5?-enkephalinamide. FEBS Lett. 76, 91-92, Bajusz, S., Rónai, A.Z., Székely, J.I., Turán, A., Juhász, A., Patthy, A., Miglécz, E., Berzétei, I. Enkephalin analogs containing amino sulfonic acid and amino phospnonic acid residues at position 5. FEBS Lett. 117, , 1980b. 6. Beckett A.H., Casy A.F. Synthetic analgesics: stereochemical considerations. J. Pharm. Pharmacol. 6, , Bradbury A.F., Smyth D.G., Snell C.R., Birdsall N.J.M., Hulme E.C. C fragment of lipotropin has a high affinity for brain opiate receptors. Nature 260, ,
14 8. Brantl V., Gramsch C., Lottspeich F., Henschen A., Jaeger K.-H., Herz A. Novel opioid peptides derived from mitochondrial cytochrome b: cytochrophins. Eur. J. Pharmacol. 111, , Brantl V., Gramsch C., Lottspeich F., Mertz R., Jaeger K.-H., Herz A. Novel opioid peptides derived from hemoglobin: hemorphins. Eur. J. Pharmacol. 12, , Brantl V., Teschemacher H., Henschen A., Lottspeich F. Novel opioid peptides derived from casein (ß-casomorpohins) I. Isolation from bovine casein peptone. Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 360, , Comb M., Seeburg P. H., Adelman J., Eiden L., Herbert E. Primary structure of the human Met- and Leu-enkephalin precursor and its mrna. Nature 295, , Cushman D.W., Gordon E.M., Wang F.L., Cheung H.S., Tung R., Delaney N.G. Purification and characterization of enkephalinase, angiotensin converting enzy me, and a third peptidyldipeptidase from rat brain. Life Sci. 33, Suppl. I., 25-28, Erchegyi J., Kastin A.J., Zadina J.E. Isolation of a novel tetrapeptide with opiate and antiopiate activity from human cortex: Tyr-Pro-Trp-Gly-NH 2 (Tyr-W -MIF-1). Peptides 13, , Erspamer V., Melchiorri P. Amphibian skin peptides and mammalian neuropeptides. I n: Growth hormone and other biologically active peptides (Pecile A., Müller E.E., eds.) Excerpta Medica, New York, pp , Erspamer V., Melchiorri P., Falconieri.Erspamer G., Negri L., Corsi R., Severini C., Barra D., Simmaco M., Kreil G. Deltorphins: A family of naturally occurring peptides with high affinity and selectivity for d opioid binding sites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, , Evans C.J., Keith D.E. Jr., Morrison H., Magendzo K., Edwards R.H. Cloning of a delta opioid receptor by functional expression. Science 258, , Gilbert P.E., Martin W.R. The effects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent, morphine-dependent and cyclazocine-dependent chronic spinal dog. J. Pharmacol. Exp. Ther. 198, 66-82, Goldstein A., Tachibana S., Lowney L.I., Hunkapiller M., Hood L. Dynorphin -(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, ,
15 19. Gráf L., Cseh G., Barát E., Rónai A.Z., Székely J. I., Kenessey Á., Bajusz S.: Structure-function relationships in lipotropins. Annals of N.Y. Acad. Sci. 297, 63-83, 1977a. 20. Gráf L., Hollósi M., Patthy A., Berzétei I., Rónai A.Z. Decrease of? -helix potential and biological activity of?-endorphin in response to modifications of Met5. Neuropeptides 1, 47-51, Gráf L., Horváth K., Walcz E., Berzétei I., Burnier J. Effect of two synthetic a gliadin peptides on lymphocytes in celiac disease: Identification of a novel class of opioid receptors. Neuropeptides 9, , Gráf L., Kenessey Á., Bajusz S., Pathy A., Rónai A.Z., Berzétei I.: Proteolytic processing in the biosynthesis and metabolism of endorphins. In: Endorphins in mental health research (Usdin E. ed.) MacMillan Press, London, pp , Gráf L., Kenessey Á., Berzétei I., Rónai A.Z. Demonstration of? -lipotropin activating enzyme in porcine pituitary. Biochem. Biophys. Res. Commun. 78, , 1977b. 24. Gráf L., Kenessey Á., Rónai A.Z., Patthy A., Székely J.I., Bajusz S. Release and biodegradation of endorphins in the pituitary and the brain. In: Mechanisms, regulation and special functions of protein synthesis in the brain(ed: Roberts et al.elsevier, Amsterdam) pp , 1977c. 25. Gráf L., Rónai A.Z., Bajusz S., Cseh G., Székely J.I. Opioid agonist activity of?-lipotropin fragments: a possible biological source of morphine-like substances in the pituitary.febs Lett. 64, , 1976a. 26. Gráf L., Székely J.I., Rónai A.Z., Dunai-Kovác, Zs., Bajusz S. Comparative study on analgesic effect of met-enkephalin and related lipotropin fragments. Nature 263, , 1976b. 27. Hollósi M., Dobolyi Z., Bajusz S. CD studies on enkephalin and its Pro 5 -analogs. FEBS Lett. 110, , Hollósi M., Majer Zs., Rónai A.Z., Magyar A., Medzihradszky K., Holly S., Perczel A., Fasman G.D. CD and Fourier transform IR spectroscopic studies of peptides. II. Detection of ß-turns in linear peptides.biopolymers 34, , Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W., Fothergill L.A., Morgan B.A., Morris H.R. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature 258, ,
16 30. Kakidani H., Furutani Y., Takahashi H., Noda M., Morimoto Y., Hirose T., Asai M., Inayama S., Nakanishi S., Numa S. Cloning and sequence analysis of cdna for porcine ß-neo-endorphin/dynorphin precursor. Nature 298, , Kangawa K., Matsuo H., Igarashi M. a-neo-endorphin: a "big" Leu-enkephalin with potent opiate activity from porcine hypothalami. Biochem. Biophys. Res. Commun. 86, , Kastin A.J., Stephens E., Zadina J.E., Coy D.H., Fischman A.J. Tyr-MIF-1, identified in brain tissue, and its analogs are active in two models o antinociception. Pharmacol. Biochem. Behav. 23, , Kieffer B.L., Befort K., Gaveriaux-Ruff C., Hirth C.G. The d-opioid receptor: isolation of a cdna by expression cloning and pharmacological characterization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, , Li C.H., Chung D. Primary structure of human ß -endorphin. Nature 260, , Lord J.A.H., Waterfield A.A., Hughes J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors. Nature 267, , Li C.H., Chung D. Primary structure of human ß -endorphin. Nature 260, , Lord J.A.H., Waterfield A.A., Hughes J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors. Nature 267, , Makó É., Rónai, A.Z. The characterization of kappa and delta opioid receptors in isolated organs by using type/subtype selective agonists and antagonists. Med. Sci. Monitor 7, , Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. The effects of morphine- and nalorphine -like drugs in the nondependent and morphine -dependent chronic spinal dog. J. Pharmacol. Exp. Ther. 197, , Medzihradszky -Schweiger H., Rónai A.Z., Kátay E., Medzihradszky K. Synthetic substrate- and inhibitor profile of a dipeptidyl-carboxypeptidase in rabbit ear artery. In: Peptides (Maia H.L.S. ed.), ESCOM, Leiden, pp , Nakanishi S., Teranishi Y., Noda M., Notake M., Watanabe Y., Kakidani H., Jingami H., Numa S. The protein-coding sequence of the bovine ACTH-ß-LPH precursor gene is split near the signal peptide region. Nature 287, ,
17 41. Orosz G., Rónai A.Z., Bajusz S., Medzihradszky K. Novel, receptor-type selective tetra- and pentapeptide opioid antagonists, related to a natural sequence found in snake venom. Regulatory Peptides, Suppl. I., S53-54, 1994a. 42. Orosz G., Rónai A.Z., Bajusz S., Medzihradszky K. N-terminally protected penta- and tetrapeptide opioid antagonists based on a pentapeptide sequence found in the venom of Philippine cobra. Biochem. Biophys. Res. Commun. 202, , 1994b. 43. Orosz G., Rónai A.Z., Kátay E., Medzihradszky K. Kappa opioid receptor antagonists. In: Peptides (ed: Maia, H.L.D., ESCOM, Leiden) pp , Pert C.B., Snyder S.H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science 179, , Quock R.M., Burkey T.H., Varga E., Hosohata Y., Hosohata K., Cowell S.M., Slate C.A., Ehlert F.J., Roeske W.,. Yamamura H.I The d-opioid receptor: molecular pharmacology, signal transduction, and the determination of drug efficacy. Pharmacol. Rev 51, Rónai A.Z.: Inhibition of neurotransmission by angiotensin I. and II. in rabbit isolated ear artery. Eur. J. Pharmacol. 179, , Rónai A.Z. Bradykinin and angiotensin II inhibit neurotransmission in rabbit ear artery by releasing prostanoids. Eur. J. Pharmacol. 198, 93-95, Rónai A.Z., Berzétei I. Similarities and differences of poioid receptors in different isolated organs. In: Endorphins '78 (eds: Gráf, L., Palkovits, M. and Rónai, A.Z., Publishing House of Hungarian Academy of Sciences, Budapest) pp , Rónai A.Z., Berzétei I., Bajusz S. Differentiation between opioid peptides by naltrexone. Eur. J. Pharmacol. 45, , 1977a. 50. Rónai A.Z., Berzétei I., Székely J. I., Gráf L., Bajusz S. Kinetic studies in isolated organs: tools to design analgesic peptides and to analyze their receptor effects. Pharmacology 18, 18-24, 1979a. 51. Rónai A.Z., Berzétei I., Székely J.I., Bajusz S. The effects of synthetic and natural opioid peptides in isolated organs. In: Characteristics and function of opioids (eds.: Van Ree, J.M. and Terenius, L., Elsevier, Amsterdam) pp , Rónai, A.Z., Berzétei I.P., Bajusz S., Székely J.I. The in vitro pharmacology of D-Met 2, Pro5-enkephalinamide. J. Pharm. Pharmacol. 33, , 1981a. 17
18 53. Rónai A.Z., Berzétei I.P., Kurgyis J. Opioid effects in developing rat vas deferens.cell. Mol. Neurobiol. 1, , 1981b. 54. Rónai A.Z., Berzétei I.P., Kurgyis J. Postnatal development of opioid mechanisms in rat vas deferens. In: Advances in endogenous and exogenous opioids (eds: Takagi H., Simon E.J., Elsevier, Amsterdam) pp , 1981c. 55. Rónai A.Z., Berzétei I.P., Székely J. I., Miglécz E., Kurgyis J., Bajusz S. Enkephalin-like character and analgesia. Eur. J. Pharmacol. 69, , 1981d. 56. Rónai A.Z., Botyánszki J., Hepp J., Magyar A., Borsodi A., Hollósi M., Medzihradszky K. Novel, delta opioid receptor-selective peptide antagonists: the demonstration of a possible opioid interaction in the absence of a protonated nitrogen. Neuropeptides 22, p. 58, 1992a. 57. Rónai A.Z., Botyánszki J., Hepp J., Medzihradszky K. A novel opioid structure which accepts protonated as well as non-protonated nitrogen: a family of pure, delta receptor selective antagonists. Life Sci. 50, , 1992b. 58. Rónai A.Z., Botyánszki J., Magyar A., Borsodi A., Benyhe S., Medzihradszky K. Novel?-opioid receptor selective peptide antagonists: demonstration of a possible opioid interaction in the absence of a protonated nitrogen and attempts to locate the protonated nitrogen site. Arch. int. Pharmacodyn. 323, , 1993a. 59. Rónai A.Z., Fehér E., Botyánszki J., Hepp J., Magyar A., Medzihradszky K. Substrate- and inhibitor-specificity of a non-endothelial enzyme which forms?met 5? -enkephalin from?met5?-enkephalin-arg 6, Phe 7 in isolated rabbit ear artery: pharmacological characterization. Neuropeptides 28, , 1995a. 60. Rónai A.Z., Földes F.F., Hahn E.F., Fishman J. Orientation of the oxygen atom at C-6 as a determinant of agonistic activity in the oxymorphone series. J. Pharmacol. Exp. Ther. 200, , 1977b. 61. Rónai A.Z., Gráf L., Székely J.I., Dunai-Kovács Zs., Bajusz S. Differential behaviour of LPH-(61-91)-peptide in different model systems: comparison of the opioid activities of LPH-(61-91)-peptide and its fragments. FEBS Lett. 74, , 1977c Rónai A.Z., Gyires K., Schmidhammer H., Hosztafi S., Borsodi A., Spetea M., Friedmann T., Riba P., Fürst S. In vitro and in vivo pharmacology of novel, naltrindole -related compounds. Med. Sci. Monitor. 3, 1-5, 1997b. 63. Rónai A.Z., Hársing L.G., Berzétei I.P. Bajusz S., Vizi E.S.?Met5?-enkephalin -Arg6 -Phe 7 acts on vascular opiate receptors. European J. Pharmacol. 79, ,
19 64. Rónai A.Z., Lengyel J., Nagy T., Orosz G., Adlesz V., Rácz K., Magyar K. Hip-Arg -P Phe-, Hip -Phe-Arg- and Hip -His -Leu- cleaving dipeptidyl-carboxypeptidases in human adrenal tumors. Neuropeptides 31, , 1997b. 65. Rónai A.Z., Magyar A., Botyánszki J., Orosz G., Blahunka A., Medzihradszky K. Two families of novel, receptor-type selective antagonists: what do they tell us? Regulatory Peptides, Suppl. I., S57-58, Rónai A.Z., Magyar A., Medzihradszky K. Kinetic parameters of antagonism by the delta opioid receptor selective peptide antagonist Boc-Tyr -Pro -Gly-Phe-Leu-Thr against selective and non-selective agonists in the mouse vas deferens. Neuropeptides 25, , 1993b. 67. Rónai A.Z., Magyar A., Orosz G., Blahunka A., Kátay E., Mak M., Majer-Decker Zs., Sohar P., Hollósi M. Receptor-related conclusions drawn from the actions of type -selective opioid antagonists and novel Tyr-D-Pro-derivatives. Med. Sci. Monitor 1, Suppl. I, 19-20, 1995b. 68. Rónai A.Z., Magyar A., Orosz G., Borsodi A., Benyhe S., Tóth G., Makó É., Kátay E., Babka E., Medzihradszky K. The opioid antagonist properties of highly?-receptor selective BOC-Tyr-Pro-Gly-Phe-Leu-Thr(OtBu) peptide and its Phe1 and Mel 1 analogues. Arch. Int.. Pharmacodyn. 330, , 1995c. 69. Rónai A.Z., Serfozo P., Hársing L. G. Jr., Vizi E.S. The conversion of met-enkephalin -Arg6, Phe 7 to met-enkephalin in rabbit ear artery. Life Sci. 33, Suppl. I , Rónai A.Z., Serfozo P., Hársing L.G., Vizi E.S. The effect of captoprill on the presynaptic inhibitory action of met -enkephalin-arg 6, Phe7 in isolated organs. In: Regulation of transmitter function: basic and clinical aspects. (eds: Vizi, E.S., Magyar, K., Publishing House of Hungarian Academy of Sciences, Budapest) pp , Rónai A.Z., Székely J.I., Berzétei I., Miglécz E., Bajusz S. Tetrapeptide-amide analogues of enkephalin: the role of C-terminus in determining the character of opioid activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 91, , 1979b. 72. Rónai A.Z., Székely J.I., Gráf L., Dunai-Kovács Zs., Bajusz S. Morphine-like analgesic effect of a pituitary hormone,?-lipotropin. Life Sci. 19, , Rónai A.Z., Timár J., Makó É., Erdo F., Gyarmati Zs., Tóth G., Orosz Gy., Fürst S., Székely J.I. Diprotin A, an inhibitor of dipeptidyl aminopeptidase IV (EC ) produces naloxone reversible analgesia in rats. Life Sci. 64, , 1998/99 19
20 74. Simon E.J., Hiller J.M., Edelman I. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic [ 3 H] etorphine to rat brain homogenate. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70, , Soós J., Berzétei I., Bajusz S., Rónai A.Z. Correlation between circular dichroism data and biological activities of 2,5 substituted enkephalin analogues. Life Sci. 27, , Székely J.I., Dunai-Kovács Zs., Miglécz E., Rónai A.Z., Bajusz S. In vivo antagonism by naloxone of morphine,?-endorphin and a synthetic enkephalin analog. J. Pharmacol. Exp. Ther.207, , Székely J.I., Rónai A.Z., Dunai-Kovács Zs., Gráf L., Bajusz S. C-terminal fragment (residues 61-91) of?-lipotropin: is it the natural opiate-like neurohormone of the brain? Experientia 33, 54-55, 1977a. 78. Székely J.I., Rónai A.Z., Dunai-Kovács Zs., Miglécz E., Bajusz S., Gráf L. Cross tolerance between morphine and? -endorphin in vivo. Life Sci. 20, , 1977b. 79. Székely J.I., Rónai A.Z., Dunai-Kovács Zs., Miglécz E., Berzétei I., Bajusz S., Gráf L.?D-Met2,Pro5?-enkephalinamide: a potent morphine -like analgesic. Eur. J. Pharmacol. 43, , 1977c. 80. Terenius L. Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic plasma membrane fraction of rat cerebral cortex. Acta Pharmacol. Toxicol. 32, , Uhl G.R., Childers S., Pasternak GW. An opiate-receptor gene family reunion. Trends in Neurosci. 17, 89-93, Zadina J.E., Hackler L., Ge L.J., Kastin A.J. A potent and selective endogenous agonist for the? -opiate receptor. Nature 386, , Zaki P.A., Bilsky E.J., Vanderah T.W., Lai J., Evans C.J, Porreca F.Opioid receptor types and subtypes: The? receptor as a model. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36, , Szabadalmak Bajusz S., Rónai A., Székely J., Gráf L., Mohai L. Eljárás morfin-szeru hatással rendelkezo pentapeptidek és származékaik eloállitására. Magyar szabadalom GO-1350/76; Pentapeptides and process for their preparation (covering 20
21 (D- Met 2,Pro 5 NH 2 ) -enkephalin). Belgian patent No US patent /1984. Bajusz S., Rónai A., Székely J. Eljárás új enkefalin-származékok eloállitására. Magyar szabadalom (GO-1448/1979), Bajusz S., Rónai A., Székely J. Eljárás új enkefalin analógok eloállitására. Magyar szabadalom (155/80), Rónai A., Botyánszki J., Hepp J., Medzihradszky K., Borsodi A. Eljárás uj opioid receptorantagonista penta- és hexapeptidszármazékok eloállitására. Magyar szabadalom 2551/91 (23571),
Szemezgetés a neuropeptidek köréből: opioid peptidek
Szemezgetés a neuropeptidek köréből: opioid peptidek Borsodi Anna MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont Ünnepi program az MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoport megalakulásának 50. évfordulója alkalmából Budapest
RészletesebbenAz endorphinok fájdalomcsillapító hatásának felfedezése: ahogy azt az elfogult farmakológus látja
2001. március Acta Pharmaceutica Hungarica 25 Acta Phannaceutka Hungarka 71. 25--39. 2000 Az endorphinok fájdalomcsillapító hatásának felfedezése: ahogy azt az elfogult farmakológus látja SZÉKELY JÓZSEF
RészletesebbenAliciklikus -aminosavakat tartalmazó endomorfinszármazékok: konformáció és farmakológiai aktivitás
Aliciklikus -aminosavakat tartalmazó endomorfinszármazékok: konformáció és farmakológiai aktivitás Keresztes Attila doktori értekezésének tézisei Témavezetők: Dr. Tóth Géza Dr. Szűcs Mária Magyar Tudományos
RészletesebbenA Tyr-Tic-(2S,3R)-β-MePhe-Phe-OH, egy új peptidomimetikum kötési paramétereinek, antagonista jellegének és δ-opioid (altípus)specifitásának vizsgálata
A Tyr-Tic-(2S,3R)-β-MePhe-Phe-OH, egy új peptidomimetikum kötési paramétereinek, antagonista jellegének és δ-opioid (altípus)specifitásának vizsgálata Ph.D. értekezés tézisei Lehoczkyné Birkás Erika Témavezetı:
RészletesebbenA fehérjék hierarchikus szerkezete
Fehérjék felosztása A fehérjék hierarchikus szerkezete Smeller László Semmelweis Egyetem Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet Biológiai funkció alapján Enzimek (pl.: tripszin, citokróm-c ) Transzportfehérjék
RészletesebbenPEPTID HORMONOK ÉS NEUROPEPTIDEK MOLEKULÁRIS NEUROBIOLÓGIÁJA
VISELKEDÉSÉLETTAN ELŐADÁS 3. PEPTID HORMONOK ÉS NEUROPEPTIDEK MOLEKULÁRIS NEUROBIOLÓGIÁJA Dobolyi Árpád ELTE, Élettani és Neurobiológiai Tanszék A NEUROPEPTIDEK DEFINÍCIÓJA / JELLEMZŐI 3-50 aminosavból
RészletesebbenSzerződéses kutatások/contract research
Szerződéses kutatások/contract research Év/year Cím/subject (témavezető/principle investigator) Partner Összeg/amount Epitópok predikciója és szintézismódszer kidolgozása/ Epitope prediction and development
RészletesebbenDrogok és addikciók különböző kultúrákban
Előadás a drogokról SzTE ÁOK Drogok és addikciók különböző kultúrákban Benyhe Sándor MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézet 2009. szeptember 15. Előadás a drogokról SzTE ÁOK Heroin, kokain, kannabisz:
RészletesebbenÉlvezeti szerekhez történő hozzászokás in vivo és in vitro vizsgálata
Élvezeti szerekhez történő hozzászokás in vivo és in vitro vizsgálata A neurotrophinok (pl. nerve growth factor (NGF) brain-derived neurotrophic factor [BDNF], neurotrophin-3 [NT-3], neurotrophin-4 [NT-4])
RészletesebbenA humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban
A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban Doktori (PhD) értekezés Siklódi Erika Rozália Biológia Doktori Iskola Iskolavezető: Prof. Erdei Anna, tanszékvezető egyetemi
RészletesebbenA dipeptidil peptidáz IV enzim és inhibitorainak szerepe az endomorphin 2 bioszintézisében
A dipeptidil peptidáz IV enzim és inhibitorainak szerepe az endomorphin 2 bioszintézisében Doktori tézisek Dr. Király Kornél Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Rónai
RészletesebbenA zsírszövet mellett az agyvelő lipidekben leggazdagabb szervünk. Pontosabban az agy igen gazdag hosszú szénláncú politelítetlen zsírsavakban
BEVEZETÉS ÉS A KUTATÁS CÉLJA A zsírszövet mellett az agyvelő lipidekben leggazdagabb szervünk. Pontosabban az agy igen gazdag hosszú szénláncú politelítetlen zsírsavakban (LCPUFA), mint az arachidonsav
RészletesebbenDózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai
Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai gyakorlatban. Például egy kísérletben növekvő mennyiségű
RészletesebbenA SZEROTONIN-2 (5-HT 2 ) RECEPTOROK SZEREPE A SZORONGÁS ÉS ALVÁS SZABÁLYOZÁSÁBAN. Kántor Sándor
A SZEROTONIN-2 (5-HT 2 ) RECEPTOROK SZEREPE A SZORONGÁS ÉS ALVÁS SZABÁLYOZÁSÁBAN Ph.D. értekezés tézisei Kántor Sándor Témavezetők: Prof. Dr. Bagdy György és Prof. Dr. Halász Péter Semmelweis Egyetem Idegtudományok
RészletesebbenA gerincvelői µ és δ opioid receptorok szerepe az opioid tolerancia kialakulásában
Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Ph.D. tézisek A gerincvelői µ és δ opioid receptorok szerepe az opioid tolerancia kialakulásában Dr. Riba Pál Témavezető: Dr. Fürst Zsuzsanna D.Sc.
RészletesebbenDiabéteszes redox változások hatása a stresszfehérjékre
Semmelweis Egyetem Molekuláris Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola Pathobiokémia Program Doktori (Ph.D.) értekezés Diabéteszes redox változások hatása a stresszfehérjékre dr. Nardai Gábor Témavezeto:
RészletesebbenAMINOKARBONILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTERÁNVÁZAS VEGYÜLETEK SZINTÉZISÉBEN
AMIKABILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTEÁVÁZAS VEGYÜLETEK SZITÉZISÉBE A Ph.D. DKTI ÉTEKEZÉS TÉZISEI Készítette: Takács Eszter okleveles vegyészmérnök Témavezető: Skodáné Dr. Földes ita egyetemi docens, az MTA
Részletesebben3 sz. Gyógyszertudományok Doktori Iskola.sz. Program. és kurzuscím Óra
3 sz. Gyógyszertudományok Doktori Iskola.sz. Program Kód Kurzusvezetö és kurzuscím Óra 2012-13/1 2012-13/2 2013-14/1 2013-14/2 2014-15/1 2014-15/2 0032- KV Dr. Tóthfalusi László 3208 Dr. Farsang Csaba
RészletesebbenBioinformatika 2 5.. előad
5.. előad adás Prof. Poppe László BME Szerves Kémia és Technológia Tsz. Bioinformatika proteomika Előadás és gyakorlat 2009. 03. 21. Fehérje térszerkezet t megjelenítése A fehérjék meglehetősen összetett
RészletesebbenA KAR-2, egy antimitotikus ágens egyedi farmakológiájának atomi és molekuláris alapjai
A KAR-2, egy antimitotikus ágens egyedi farmakológiájának atomi és molekuláris alapjai A doktori értekezés tézisei Horváth István Eötvös Loránd Tudományegyetem Biológia Doktori Iskola (A Doktori Iskola
RészletesebbenCorrelation & Linear Regression in SPSS
Petra Petrovics Correlation & Linear Regression in SPSS 4 th seminar Types of dependence association between two nominal data mixed between a nominal and a ratio data correlation among ratio data Correlation
RészletesebbenTríciált endomorfin-1 (specifikus rádioaktivitás:2,35 TBq/mmol, 41Ci/mmol) specifikus kötődése patkány agyi membránon.
EMB zsűri: OTKA T 46434 sz. pályázat zárójelentése. Antinociceptív neurotranszmitterek/modulátorok hatásmechanizmusa ENDOMORFINOK ÉS RECEPTORAIK VIZSGÁLATA Biokémiai vizsgálatok Az endogén opioid peptidcsaládok
RészletesebbenPen 2,5 -enkephalin ), ill. µ antagonista CTAP (D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH 2 ) és delta antagonista TIPPszi (cha-tippψ
1 PERIFÉRIÁS ÉS CENTRÁLIS RECEPTOROK RÉSZVÉTELE OPIOIDOK FÁJDALOMCSILLAPÍTÓ HATÁSÁBAN ÉS MELLÉKHATÁS SPEKTRUMÁBAN. KORAI DROG EXPOZICIÓ (PERINATÁLIS ÉS ADOLESZCENSZ) HATÁSÁNAK VIZSGÁLATA PATKÁNYON I. Perifériás
RészletesebbenC-Glikozil- és glikozilamino-heterociklusok szintézise
Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés tézisei C-Glikozil- és glikozilamino-heterociklusok szintézise Szőcs Béla Témavezető: Vágvölgyiné Dr. Tóth Marietta DEBRECENI EGYETEM Kémiai Doktori Iskola Debrecen,
RészletesebbenÉlő szervezetek külső sztatikus mágneses tér expozícióra adott biológiai válaszai
Élő szervezetek külső sztatikus mágneses tér expozícióra adott biológiai válaszai készült az ELTE Alkalmazott Matematikus M. Sc. Önálló Projekt című tárgy témakiírására Dr. László János, Debreceni Egyetem
RészletesebbenTAKARMÁNYOZÁSTAN. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010
TAKARMÁNYOZÁSTAN Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 Takarmányok fehérjetartalma Az állati szervezet létfontosságú vegyületei fehérje természetűek Az állati termékek
RészletesebbenA GYOMORNYÁLKAHÁRTYA INTEGRITÁSBAN SZEREPET JÁTSZÓ CENTRÁLIS MECHANIZMUSOK ANALÍZISE
A GYOMORNYÁLKAHÁRTYA INTEGRITÁSBAN SZEREPET JÁTSZÓ CENTRÁLIS MECHANIZMUSOK ANALÍZISE GYIRES KLÁRA, ZÁDORI ZOLTÁN Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar,
RészletesebbenPh.D. értekezés tézisei. Dürgő Hajnalka. Témavezető: Dr. Medzihradszky-Fölkl Katalin. Biológia Doktori Iskola. MTA SZBK Biokémiai Intézet SZTE TTIK
Gümő-specifikus NCR peptidek azonosítása, vad és mutáns Medicago truncatula gyökérgümők összehasonlító fehérjeanalízise, és az NCR247 lehetséges bakteriális interakciós partnereinek felderítése Ph.D. értekezés
RészletesebbenGLUTAMINSAV-GABA CSEREFOLYAMAT A KÖZPONTI IDEGRENDSZERBEN
GLUTAMINSAV-GABA CSEREFOLYAMAT A KÖZPONTI IDEGRENDSZERBEN (Doktori Értekezés Tézisei) Héja László ELTE TTK, Kémia Doktori Iskola (Dr. Inzelt György, D.Sc.) Szintetikus Kémia, Anyagtudomány, Biomolekuláris
RészletesebbenMorfinszármazékok konjugált metabolitjainak szintézise
Morfinszármazékok konjugált metabolitjainak szintézise Doktori tézisek Dr. Váradi András Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Gergely András egyetemi docens, Ph.D. Hivatalos
RészletesebbenA bórsavtól a lipofil karboránt tartalmazó peptidomimetikumokig
A bórsavtól a lipofil karboránt tartalmazó peptidomimetikumokig Egy "új" elem" " a növényvédelmi kémiában? Ujváry István MTA Növényvédelmi Kutatóintézete Bruckner-termi előadások,, 1999. október 29. ELTE,
RészletesebbenA PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék
A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék Gyógyszerfejlesztés Felfedezés gyógyszertár : 10-15 év Kb. 1 millárd USD/gyógyszer (beleszámolva a sikertelen fejlesztéseket)
RészletesebbenA dipeptidil peptidáz IV enzim és inhibitorainak szerepe az endomorphin 2 bioszintézisében
A dipeptidil peptidáz IV enzim és inhibitorainak szerepe az endomorphin 2 bioszintézisében Doktori értekezés Dr. Király Kornél Péter Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr
RészletesebbenPályázatok/Grants 2012-
2012-2015 OTKA Pál Gábor/ Pályázatok/Grants 2012-49 984 NK 100769 A komplementrendszer aktiválódási mechanizmusa és élettani szerepe: átfogó vizsgálat irányított evolúcióval kifejlesztett, útvonal-szelektív
RészletesebbenSzerves Kémiai Problémamegoldó Verseny
Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny 2015. április 24. Név: E-mail cím: Egyetem: Szak: Képzési szint: Évfolyam: Pontszám: Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Egy C 4 H 10 O 3 összegképletű vegyület 0,1776
Részletesebben3. Sejtalkotó molekulák III.
3. Sejtalkotó molekulák III. Fehérjék, fehérjeszintézis (transzkripció, transzláció, posztszintetikus módosítások). Enzimműködés 3.1 Fehérjék A genetikai információ egyik fő manifesztálódása Számos funkció
RészletesebbenAz AT 1A -angiotenzinreceptor G-fehérjétől független jelátvitelének vizsgálata C9 sejtekben. Doktori tézisek. Dr. Szidonya László
Az AT 1A -angiotenzinreceptor G-fehérjétől független jelátvitelének vizsgálata C9 sejtekben Doktori tézisek Dr. Szidonya László Semmelweis Egyetem Molekuláris Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető:
Részletesebbentranszporter fehérjék /ioncsatornák
Sejtpenetráló peptidek biológiailag aktív vegyületek sejtbejuttatásában Bánóczi Zoltán MTA - ELTE Peptidkémiai kutatócsoport megalakulásának 50. évfordulója 2011.12.09 Sejtpenetráló peptidek rövid, pozitívan
RészletesebbenThere are no translations available. CURRENT APPOINTMENT(S):
There are no translations available. CURRENT APPOINTMENT(S): Research fellow of Biochemistry and Molecular Biology, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical and Health Science Center (MHSC),
RészletesebbenEredeti gyógyszerkutatás. ELTE TTK vegyészhallgatók számára Dr Arányi Péter 2009 március, 4.ea. Szerkezet optimalizálás (I.)
Eredeti gyógyszerkutatás ELTE TTK vegyészhallgatók számára Dr Arányi Péter 2009 március, 4.ea. Szerkezet optimalizálás (I.) 1 How do we proceed? New target Internal Literature Validation Selected Target
RészletesebbenTöbb oxigéntartalmú funkciós csoportot tartalmazó vegyületek
Több oxigéntartalmú funkciós csoportot tartalmazó vegyületek Hidroxikarbonsavak α-hidroxi karbonsavak -Glikolsav (kézkrémek) - Tejsav (tejtermékek, izomláz, fogszuvasodás) - Citromsav (citrusfélékben,
RészletesebbenMiskolci Egyetem Gazdaságtudományi Kar Üzleti Információgazdálkodási és Módszertani Intézet. Correlation & Linear. Petra Petrovics.
Correlation & Linear Regression in SPSS Petra Petrovics PhD Student Types of dependence association between two nominal data mixed between a nominal and a ratio data correlation among ratio data Exercise
Részletesebben(AD) β (A ) (2) ACDP ACDP ACDP APP. APP-C99 γ (3) A 40 A 42 A A A A 42/A 40. in vivo A A A A
(AD) β (A) A AAPP APP-C99 γ A A40 A42 A AA42/A40 γ A A γ AD A A A A APP APP APP A A A A A A (1)AD A42 A AD AD (2) ACDP AACDP ACDP A A ACDP (3) (1)A in vivo A APP Gray and Whittaker 1962; Perez-Otano et
RészletesebbenGLUTAMÁTERG VEGYÜLETEK HATÁSA A TOVATERJEDŐ DEPOLARIZÁCIÓRA, ÉS FELISMERÉSI MEMÓRIÁBAN AZ EMLÉKNYOM KIALAKULÁSÁRA: GYÓGYSZERFEJLESZTÉSI SZEMPONTOK
EÖTVÖS LORÁND TUDOMÁNYEGYETEM TERMÉSZETTUDOMÁNYI KAR GLUTAMÁTERG VEGYÜLETEK HATÁSA A TOVATERJEDŐ DEPOLARIZÁCIÓRA, ÉS FELISMERÉSI MEMÓRIÁBAN AZ EMLÉKNYOM KIALAKULÁSÁRA: GYÓGYSZERFEJLESZTÉSI SZEMPONTOK DOKTORI
RészletesebbenDOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI AZ OPPORTUNISTA HUMÁNPATOGÉN CANDIDA PARAPSILOSIS ÉLESZTŐGOMBA ELLENI TERMÉSZETES ÉS ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ VIZSGÁLATA
DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI AZ OPPORTUNISTA HUMÁNPATOGÉN CANDIDA PARAPSILOSIS ÉLESZTŐGOMBA ELLENI TERMÉSZETES ÉS ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ VIZSGÁLATA TÓTH ADÉL TÉMAVEZETŐ: DR. GÁCSER ATTILA TUDOMÁNYOS FŐMUNKATÁRS
RészletesebbenSzakmai önéletrajz. Tanulmányok: Tudományos minısítés:
Dr. Benyó Zoltán, Egyetemi Tanári Pályázat 2009, Szakmai Önéletrajz, 1. oldal Szakmai önéletrajz Név: Dr. Benyó Zoltán Születési hely, idı: Budapest, 1967. június 15. Családi állapot: nıs, 2 gyermek (Barnabás,
Részletesebbenavagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest
Iparilag alkalmazható szekvenciák, avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest Neutrokin α - jelentős kereskedelmi érdekek
RészletesebbenBiokatalitikus Baeyer-Villiger oxidációk Doktori (PhD) értekezés tézisei. Muskotál Adél. Dr. Vonderviszt Ferenc
Biokatalitikus Baeyer-Villiger oxidációk Doktori (PhD) értekezés tézisei Készítette: Muskotál Adél Környezettudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Vonderviszt Ferenc egyetemi tanár Pannon Egyetem Műszaki
RészletesebbenSzerves Kémiai Problémamegoldó Verseny
Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny 2015. április 24. Név: E-mail cím: Egyetem: Szak: Képzési szint: Évfolyam: Pontszám: Név: Pontszám: / 3 pont 1. feladat Egy C 4 H 10 O 3 összegképletű vegyület 0,1776
RészletesebbenA gerincvelői µ és δ opioid receptorok szerepe az opioid tolerancia kialakulásában
Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Ph.D értekezés A gerincvelői µ és δ opioid receptorok szerepe az opioid tolerancia kialakulásában Dr. Riba Pál Témavezető: Dr. Fürst Zsuzsanna D.Sc.
RészletesebbenA MASP-1 dózis-függő módon vazorelaxációt. okoz egér aortában
Analog input Analog input 157.34272 167.83224 178.32175 188.81127 Relaxáció (prekontrakció %) Channel 8 Channel 8 Analog input Volts Volts Channel 12 A dózis-függő módon vazorelaxációt Vehikulum 15.80
RészletesebbenAZ ANABOLIKUS ÉS SZEKVENCIÁLIS KEZELÉS HELYE AZ OSTEOPOROSIS TERÁPIÁJÁBAN
AZ ANABOLIKUS ÉS SZEKVENCIÁLIS KEZELÉS HELYE AZ OSTEOPOROSIS TERÁPIÁJÁBAN SEMMELWEIS EGYETEM Általános Orvostudományi Kar Semmelweis Egyetem Anabolikus kezelések teriparatid abaloparatid romosozumab Szekvenciális
RészletesebbenNyugat-magyarországi Egyetem. Doktori (Ph. D.) értekezés tézisei
Nyugat-magyarországi Egyetem Doktori (Ph. D.) értekezés tézisei Abiotikus hatások kémiai vizsgálata a kocsányos tölgy (Quercus robur L.) makk tárolása és korai ontogenezise folyamán Pozsgainé Harsányi
RészletesebbenZÁRÓJELENTÉS SZAKMAI BESZÁMOLÓ
ZÁRÓJELENTÉS SZAKMAI BESZÁMOLÓ Pályázat címe: A szívritmuszavarok és a myocardiális repolarizáció mechanizmusainak vizsgálata; antiaritmiás és proaritmiás gyógyszerhatások elemzése (NI 61902) Vezetı kutató:
RészletesebbenMorfinszármazékok konjugált metabolitjainak szintézise
Morfinszármazékok konjugált metabolitjainak szintézise Doktori értekezés Dr. Váradi András Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Gergely András egyetemi docens, Ph.D. Hivatalos
RészletesebbenCorrelation & Linear Regression in SPSS
Correlation & Linear Regression in SPSS Types of dependence association between two nominal data mixed between a nominal and a ratio data correlation among ratio data Exercise 1 - Correlation File / Open
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.
RészletesebbenAZ INTRACEREBRÁLIS SZOMATOSZTATINERG INGERLÉSSEL KIVÁLTOTT ALVÁSGÁTLÁS ÉS IVÁS MECHANIZMUSA
Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Élettani Intézet AZ INTRACEREBRÁLIS SZOMATOSZTATINERG INGERLÉSSEL KIVÁLTOTT ALVÁSGÁTLÁS ÉS IVÁS MECHANIZMUSA PhD-értekezés tézisei dr. Hajdú Ildikó
RészletesebbenA sztereoizoméria hatása peptidek térszerkezetére és bioaktivitására OTKA PD Szakmai zárójelentés. Dr. Leitgeb Balázs
A sztereoizoméria hatása peptidek térszerkezetére és bioaktivitására OTKA PD 78554 Szakmai zárójelentés Dr. Leitgeb Balázs A projekt során azt tanulmányoztam, hogy a sztereoizoméria milyen hatásokat fejt
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 257 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000827T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 27 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 727848 (22) A bejelentés
RészletesebbenK68464 OTKA pályázat szakmai zárójelentés
K68464 OTKA pályázat szakmai zárójelentés A fehérjeaggregáció és amiloidképződés szerkezeti alapjai; a különféle morfológiájú aggregátumok kialakulásának körülményei és in vivo hatásuk vizsgálata Vezető
RészletesebbenBevezetés. 2. Rhinitises/asthmás betegek kiemelése 880 dolgozót (695 beköltözot és 185 oslakost) kérdoív alapján emeltem ki ipari populációból Pakson.
Bevezetés Inhalatív úton a légutakba jutó anyagok sora eredményez az arra érzékeny szervezetben kóros, megváltozott és specifikus légúti rendellenességet. A légúti allergia globális egészségügyi problémát
RészletesebbenGabonacsíra- és amarant fehérjék funkcionális jellemzése modell és komplex rendszerekben
Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Biokémiai és Élelmiszertechnológiai Tanszék Gabonacsíra- és amarant fehérjék funkcionális jellemzése modell és komplex rendszerekben c. PhD értekezés Készítette:
RészletesebbenGHRH receptorok mint új molekuláris célpontok a daganatterápiában
GHRH receptorok mint új molekuláris célpontok a daganatterápiában Halmos Gábor Andrew V. Schally Debreceni Egyetem Orvos-és Egészségtudományi Centrum Gyógyszerésztudományi Kar Biofarmácia Tanszék & University
RészletesebbenRichter Gedeon Nyrt. Felfedező Kémiai Kutatólaboratórium
BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR Tézisfüzet Szerző: Témavezető: Vass Márton Keserű György Miklós Richter Gedeon Nyrt. Felfedező Kémiai Kutatólaboratórium
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 913 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003913T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 913 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 77477 (22) A bejelentés napja:
RészletesebbenA Caskin1 állványfehérje vizsgálata
A Caskin1 állványfehérje vizsgálata Doktori tézisek Balázs Annamária Semmelweis Egyetem Molekuláris Orvostudományok Doktori Iskola Témavezeto: Dr. Buday László egyetemi tanár, az orvostudományok doktora
RészletesebbenZárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban.
Zárójelentés A kutatás fő célkitűzése a β 2 agonisták és altípus szelektív α 1 antagonisták hatásának vizsgálata a terhesség során a patkány cervix érésére összehasonlítva a corpusra gyakorolt hatásokkal.
RészletesebbenÚtmutató a BSc szakdolgozatok összefoglalójának megszerkesztéséhez
Útmutató a BSc szakdolgozatok összefoglalójának megszerkesztéséhez Az összefoglaló célja: A szakdolgozat, a kutatómunka rövid, lényegretörő összefoglalása, mások számára érthető és az érdeklődést felkeltő
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:
RészletesebbenHatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés)
Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés) Prof. Dr. Mező Gábor tudományos tanácsadó Kutatásunk célja az volt, hogy olyan biokonjugátumokat készítsünk,
Részletesebben2/ A kutatás során elért eredmények ismertetése (elméletek, módszerek, eljárások)
2/ A kutatás során elért eredmények ismertetése (elméletek, módszerek, eljárások) a/ β-amiloid antagonista peptidek előállítása Szilárdfázisú peptid szintézis módszert és Boc-stratégiát alkalmaztunk az
RészletesebbenHemoglobin - myoglobin. Konzultációs e-tananyag Szikla Károly
Hemoglobin - myoglobin Konzultációs e-tananyag Szikla Károly Myoglobin A váz- és szívizom oxigén tároló fehérjéje Mt.: 17.800 153 aminosavból épül fel A lánc kb 75 % a hélix 8 db hélix, köztük nem helikális
RészletesebbenNatriuretikus peptidek a sürgősségi Diagnosztikában. Siófok, 2017 november 9 Dr. Rudas László
Natriuretikus peptidek a sürgősségi Diagnosztikában Siófok, 2017 november 9 Dr. Rudas László Stabilabb paraméter! Passzív vesekiválasztás megegyező az NT-proBNP és a BNP esetében, megközelítően 15% 20%
RészletesebbenFotoszenzibilizátorok felhalmozódásának nyomonkövetése és mennyiségi
Ph.D. Értekezés Tézisei Fotoszenzibilizátorok felhalmozódásának nyomonkövetése és mennyiségi szerkezet hatás összefüggései Vanyúr Rozália Témavezető: Dr. Héberger Károly Konzulens: Dr. Jakus Judit MTA
RészletesebbenA PEPTIDERG NEUROMODULÁCIÓ MOLEKULÁRIS ALAPJAI
A PEPTIDERG NEUROMODULÁCIÓ MOLEKULÁRIS ALAPJAI Dobolyi Árpád Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet-és Fejlődéstani Intézet, Neuromorfológiai Kutatócsoport MTA-ELTE Molekuláris és Rendszer Neurobiológiai
RészletesebbenA fehérjék szerkezete és az azt meghatározó kölcsönhatások
A fehérjék szerkezete és az azt meghatározó kölcsönhatások 1. A fehérjék szerepe az élõlényekben 2. A fehérjék szerkezetének szintjei 3. A fehérjék konformációs stabilitásáért felelõs kölcsönhatások 4.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 928 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007928T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 928 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 84994 (22) A bejelentés napja:
RészletesebbenTranszláció. Szintetikus folyamatok Energiájának 90%-a
Transzláció Transzláció Fehérje bioszintézis a genetikai információ kifejeződése Szükséges: mrns: trns: ~40 Riboszóma: 4 rrns + ~ 70 protein 20 Aminosav aktiváló enzim ~12 egyéb enzim Szintetikus folyamatok
RészletesebbenA sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános
A sejtek élete 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék e csak nézd! Milyen protonátmenetes reakcióra képes egy aminosav? R 2 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános képlete 5.2. A legegyszerűbb
RészletesebbenKutatási programunk fő célkitűzése, az 2 -plazmin inhibitornak ( 2. PI) és az aktivált. XIII-as faktor (FXIIIa) közötti interakció felderítése az 2
Kutatási programunk fő célkitűzése, az -plazmin inhibitornak ( PI) és az aktivált XIII-as faktor (FXIIIa) közötti interakció felderítése az PI N-terminális szakaszának megfelelő különböző hosszúságú peptidek
RészletesebbenZÁRÓBESZÁMOLÓ. A pályázat címe: A WFIKKN fehérjék és a miosztatin, GDF11 közötti kölcsönhatás jellemzése. OTKA nyilvántartási száma: 72125
ZÁRÓBESZÁMOLÓ A pályázat címe: A WFIKKN fehérjék és a miosztatin, GDF11 közötti kölcsönhatás jellemzése OTKA nyilvántartási száma: 72125 A kutatási téma ismertetése: előzmények és a kutatás célja A WFIKKN1
RészletesebbenDOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI HÁROMFÁZISÚ MEGOSZLÁS ALKALMAZÁSA ÉLELMISZERFEHÉRJÉKVIZSGÁLATÁBAN
DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI HÁROMFÁZISÚ MEGOSZLÁS ALKALMAZÁSA ÉLELMISZERFEHÉRJÉKVIZSGÁLATÁBAN Szamos Jenő KÖZPONTI ÉLELMISZER-TUDOMÁNYI KUTATÓINTÉZET Budapest 2004 A doktori iskola megnevezése: tudományága:
RészletesebbenTDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben
TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben Vértessy G. Beáta egyetemi tanár TDK mind 1-3 helyezettek OTDK Pro Scientia különdíj 1 második díj Diákjaink Eredményei Zsűri különdíj 2 első díj OTDK
RészletesebbenPerinatális morfin-expozíció hatásai az anyaállatra és az utódokra, patkányban 1. BEVEZETÉS
Perinatális morfin-expozíció hatásai az anyaállatra és az utódokra, patkányban Doktori tézisek Dr. Sobor Melinda Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Fürst Zsuzsanna, MTA
RészletesebbenÁltalános orvos; Szegedi Orvostudományi Egyetem Általános Orvosi Kara 1980 (66/1980).
Tudományos Önéletrajz Születési idő, hely: 1955. November 11. Budapest Állampolgárság: magyar Családi állapot: férjezett, 2 gyermek Nyelvismeret: angol C típusú középfokú nyelvvizsga (Á 004138/1988) német
RészletesebbenDOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI
DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI KÉN-, NITROGÉN- ÉS OXIGÉNTARTALMÚ VEGYÜLETEK GÁZKROMATOGRÁFIÁS ELEMZÉSE SZÉNHIDROGÉN-MÁTRIXBAN Készítette STUMPF ÁRPÁD okl. vegyész az Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi
RészletesebbenSupporting Information
Supporting Information Plasmid Construction DNA cloning was carried out according to standard protocols. The sequence of all plasmids was confirmed by DNA sequencing and amplified using the E. coli strain
RészletesebbenAdd, amid van dilemmák súlyos digoxin-mérgezésben
Add, amid van dilemmák súlyos digoxin-mérgezésben Pap Csaba Zsolt 1, Elek István 1 BallaginéSzabó Klára 2, Kovács Dóra 2, LeczkiKrisztina 2, Mező Nikoletta 2 1 Sürgősségi Betegellátó Osztály és Klinikai
RészletesebbenNan Wang, Qingming Dong, Jingjing Li, Rohit K. Jangra, Meiyun Fan, Allan R. Brasier, Stanley M. Lemon, Lawrence M. Pfeffer, Kui Li
Supplemental Material IRF3-dependent and NF- B-independent viral induction of the zinc-finger antiviral protein Nan Wang, Qingming Dong, Jingjing Li, Rohit K. Jangra, Meiyun Fan, Allan R. Brasier, Stanley
RészletesebbenC-GLIKOZIL HETEROCIKLUSOK ELŐÁLLÍTÁSA GLIKOGÉN FOSZFORILÁZ GÁTLÁSÁRA. Kun Sándor. Témavezető: Dr. Somsák László
Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés tézisei C-GLIKOZIL HETEROCIKLUSOK ELŐÁLLÍTÁSA GLIKOGÉN FOSZFORILÁZ GÁTLÁSÁRA Kun Sándor Témavezető: Dr. Somsák László DEBRECENI EGYETEM Kémiai Tudományok Doktori Iskola
RészletesebbenPeptidek LC-MS/MS karakterisztikájának javítása fluoros kémiai módosítással, proteomikai alkalmazásokhoz
Peptidek LC-MS/MS karakterisztikájának javítása fluoros kémiai módosítással, proteomikai alkalmazásokhoz Dr. Schlosser Gitta tudományos munkatárs MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoport MedInProt Tavaszi Konferencia
RészletesebbenAGROTECHNIKAI TÉNYEZŐK HATÁSA A KULTÚRNÖVÉNYEKRE ÉS A GYOMOSODÁSRA
PANNON EGYETEM GEORGIKON KAR NÖVÉNYVÉDELMI INTÉZET NÖVÉNYTERMESZTÉSI ÉS KERTÉSZETI TUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA ISKOLA VEZETŐ DR. GÁBORJÁNYI RICHARD MTA DOKTORA AGROTECHNIKAI TÉNYEZŐK HATÁSA A KULTÚRNÖVÉNYEKRE
RészletesebbenA KUKORICA STRESSZREZISZTENCIA KUTATÁSOK EREDMÉNYEIBŐL
A martonvásári agrárkutatások hatodik évtizede A KUKORICA STRESSZREZISZTENCIA KUTATÁSOK EREDMÉNYEIBŐL MARTON L. CSABA, SZŐKE CSABA ÉS PINTÉR JÁNOS Kukoricanemesítési Osztály Bevezetés Hazai éghajlati viszonyaink
RészletesebbenVéralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise
Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise Varga Eszter IV. éves gyógyszerészhallgató DE-GYTK GYÓGYSZERÉSZI KÉMIAI TANSZÉK Témavezető: Dr. Borbás Anikó tanszékvezető, egyetemi
RészletesebbenA somatomotoros rendszer
A somatomotoros rendszer Motoneuron 1 Neuromuscularis junctio (NMJ) Vázizom A somatomotoros rendszer 1 Neurotranszmitter: Acetil-kolin Mire hat: Nikotinos kolinerg-receptor (nachr) Izom altípus A parasympathicus
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 952 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000792T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 92 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73892 (22) A bejelentés napja:
RészletesebbenHálózati modellek alkalmazása a molekuláris biológia néhány problémájára. Doktori (PhD) értekezés tézisei. Ágoston Vilmos
Hálózati modellek alkalmazása a molekuláris biológia néhány problémájára Doktori (PhD) értekezés tézisei Ágoston Vilmos Témavezető: Dr. Pongor Sándor SZEGED 2007 Konferencia-részvétel: Bevezetés Ágoston,
RészletesebbenInduló egyetemi spin-off vállalkozások mozgástere. Ferdinandy Péter. www.cardiovasc.com www.pharmahungary.com
Induló egyetemi spin-off vállalkozások mozgástere Ferdinandy Péter kari innovációs igazgató, Orvostudományi Kar, Szegedi Tudományegyetem, alapító, ügyvezet igazgató, PharmaHungary 2000 Kft e-mail: peter.ferdinandy@pharmahungary.com
RészletesebbenTóth István Balázs személyi adatai és szakmai önéletrajza
Személyi adatok Tóth István Balázs személyi adatai és szakmai önéletrajza Név: Tóth István Balázs Születési hely, idő: Debrecen, 1978. december 30. Családi állapot: nős, két gyermek édesapja Szakmai önéletrajz
Részletesebben