Alfa-1-antitripszin hiány jelentõsége gyermekkori májbetegségekben és más immunpathomechanizmusú. PhD értekezés. Dr. Szõnyi László

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Alfa-1-antitripszin hiány jelentõsége gyermekkori májbetegségekben és más immunpathomechanizmusú. PhD értekezés. Dr. Szõnyi László"

Átírás

1 Alfa-1-antitripszin hiány jelentõsége gyermekkori májbetegségekben és más immunpathomechanizmusú kórképekben PhD értekezés Dr. Szõnyi László Készült a Semmelweis Egyetem Doktori Iskola A krónikus betegségek gyermekkori prevenciója címû program keretében A Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekklinikáján Témavezetõ: Programvezetõ: dr. Arató András Prof. Tulassay Tivadar Szigorlati bizottság tagjai: Elnök: Prof. Szalay Ferenc Tagok: Prof. Schaff Zsuzsanna Dr. B. Kovács Judit Hivatalos bírálók: Dr. Abonyi Margit PhD. I.sz. Belgyógyászati Klinika Dr. Szabó Teréz PhD. Heim Pál Kórház Budapest 2005

2 2 Tartalomjegyzék 1. Tartalomjegyzék 2 2. Összefoglalás 6 3. Summary 7 4. Bevezetés Az AAT molekula szerkezete és funkciója Az AAT hiány patomechanizmusa A tüdõbetegség patomechanizmusa AAT hiányban A májbetegség patomechanizmusa AAT hiányban AAT variánsok szerepe immunológiai betegségek patomechanizmusában Az AAT hiány klinikai jelentõsége Az alfa 1 antitripszin (AAT) fenotípus hazai epidemiológiai vizsgálata. Az AAT fenotípus májbetegségben, mucoviscidosisban és IgA-nephropathiában Célkitûzések Az AAT fenotípus elõfordulásának magyarországi, egészséges populációra vonatkozó referencia értékének megállapítása Csecsemõ és gyermekkori krónikus májbetegekben az AAT fenotípus elõfordulásának vizsgálata Az AAT fenotípus szerepének vizsgálata mucoviscidosishoz társuló májbetegségben Az AAT fenotípus szerepének vizsgálata IgA nephropathiaban Az AAT-fenotípus szerepe ritka kórképekben (esetismertetések) Betegek és módszerek Betegek Egészséges, magyarországi populációban AAT fenotípus gyakoriságának megállapítása referencia érték céljából AAT fenotípus gyakoriságának megállapítása céljából vizsgált csecsemõ és gyermekkori krónikus májbetegek AAT fenotípus gyakoriságának megállapítása céljából vizsgált mucoviscidosisban szenvedõ betegek. 23 2

3 AAT fenotípus gyakoriságának megállapítása céljából vizsgált IgA nephropathiaban szenvedõ betegek Az AAT-fenotípus szerepe ritka kórképekben (esetismertetések) Biliaris atresia következtében kialakult cirrhosis hepatis miatt indikált kadaver transzplantáció Májbetegséget okozó szénhidráthiányos glikoprotein szindróma Koraszülöttség, agyvérzés, májbetegség fatalis esete Módszerek Az AAT szérumszint meghatározása Az AAT fenotípus meghatározása izoelektromos fókuszálással A PiS és PiZ allél meghatározása molekuláris genetikai módszerrel AAT kimutatás vesében immunhisztokémiai módszerrel Eredmények Az AAT fenotípus gyakorisága egészséges magyarországi populációban Az AAT fenotípus gyakorisága magyarországi csecsemõ és gyermekkori krónikus májbetegekben Az AAT fenotípus gyakorisága magyarországi, mucoviscidosisban szenvedõ betegekben Az AAT fenotípus gyakorisága magyarországi, IgA nephropathiaban szenvedõ betegekben Különleges AAT fenotípusok különbözõ kórképekben AAT fenotípus megváltozása biliaris atresia következtében kialakult cirrhosis hepatis miatt indikált kadaver májátültetés után Atípusos AAT fenotípussal járó szénhidráthiányos glikoprotein szindróma Újszülöttkori, fatalis, sokszervi elégtelenséget okozó ritka AAT variáns Megbeszélés Az AAT fenotípus hazai gyakorisága megfelel az európai megoszlásnak Az AAT variánsai fontos szerepet játszanak a magyarországi csecsemõ és gyermekkori krónikus májbetegekben 45 3

4 Az AAT fenotípus nem befolyásolja a mucoviscidosisban szenvedõ betegekben kialakuló májbetegséget Az AAT variánsai bizonyos hatással lehetnek az IgA nephropathiaban szenvedõ betegek kórlefolyására A ritka AAT fenotípusok különleges kórképeket okozhatnak A májátültetés megváltoztatja a recipiens AAT fenotípusát A szénhidráthiányos glikoprotein szindróma atípusos AAT elektroforetikus képet okozhat Újszülöttkori, fatalis, sokszervi elégtelenség hátterében állhat ritka AAT variáns Köszönetnyilvánítás Rövidítések jegyzéke Ábrák és táblázatok jegyzéke Közlemények Saját közlemények jegyzéke Értekezéshez kapcsolódó saját közlemények Értekezéshez nem kjapcsolódó saját közlemények Felhasznált szakirodalom. 66 4

5 5 2. Összefoglalás Kutatómunkám során a gyermekkori májbetegséget okozó öröklõdõ betegséggel, az alfa-1-antitripszin (AAT) hiánnyal foglalkoztam. Az AAT molekula variánsainak elõfordulási gyakoriságát vizsgáltam egészséges populációban, májbeteg és mucoviscidosisban szenvedõ gyermekekben. Munkám kapcsán kitértem egy felnõttkori immun-patomechanizmusú betegség, az IgA nephropathia és az AAT hiány összefüggésére is. Magyarországon elsõként nagy elemszámú, a magyarországi népességet jól reprezentáló mintán igazoltuk, hogy a PiM allél gyakorisága 97,21%, a PiZ allélé 0,95% míg a PiS allélé 1,65%. Ennek alapján Magyarországon a súlyos máj- vagy tüdõbetegséget okozó PiZZ homozigóta állapot várható elõfordulása 1:10526, míg a PiSS homozigótáé 1:6060. Megállapítottuk, hogy az AAT hiány Magyarországon is gyakori gyermekkori májbetegséget okozó öröklõdõ anyagcsere-betegség. A vizsgált PiZZ homozigóta betegek klinikai jellemzõi megfelelnek a nemzetközi irodalomban közölteknek. További vizsgálatunk eredménye arra utal, hogy az AAT fenotípus nincs lényeges hatással a mucovoscidosisban kialakuló májbetegségre. IgA nephropathiaban az AAT fenotípus változása nem fokozza a kockázatot, de hatással lehet a betegség kimenetelére és a vesebetegséghez társuló esetleges egyéb kórképekre. Három beteg esetének ismertetésével felhívom a figyelmet a májbetegséget okozó PiZ allél májátültetéssel történõ átvitelére (1), arra, hogy atípusos AAT elektroforézis képet szénhidráthiányos glikoprotein szindróma is okozhat (2), valamint arra, hogy az AAT molekula egyik ritka variánsa újszülöttkori agyvérzésben és májbetegségben is elõfordulhat. 5

6 6 3. Summary The alpha-1-antitrypsin deficiency is associated with premature development of pulmonary emphysema and in some cases chronic liver disease. The frequency of PiM allele, PiZ and PiS alleles are 97, 2%, 0, 95% and 1, 65% respectively. Therefore, the hypothetical prevalence of PiZZ and PiSS homozygous alleles are 1:10526 and 1:6060, respectively. We estimated the prevalence of mutant allelic forms in children with chronic liver disease and their relation with clinical signs. The results showed that the alpha-1-antitrypsin deficiency is a common inherited disease in Hungary. Its clinical picture is similar to that described in the literature. A correct diagnosis requires knowledge of the serum level and the phenotype of AAT, especially in the event of neonatal cholestasis and an elevated transferase activity. We determined the AAT phenotype in cystic fibrosis patients with different types of hepatobiliary involvement and establish whether the phenotype has any influence on the severity of the liver disease in CF. The mutant alleles have no effect on the development of the liver disease in CF patients. AAT phenotype is not associated with the risk of primary IgA nephropathy (IgAN), but might have an impact on disease outcome as well as on the risk of secondary IgAN. The recipient s Pi phenotype can change after liver transplantation. We observed a very strange Pi MZS phenotype in a transplanted child. The alpha-1-antitrypsin is a glycoprotein, therefore in congenital disorder of glycosylation (CDG) the picture of the isoelectric focusing can change. This can be the first step to the proper diagnosis in CDG. Very rare Pi variant can cause typical AAT deficiency with fatal liver disease and haemorrhage cerebri in infancy. 6

7 7 4. Bevezetés Az alfa-1-antitripszin hiány az európai ember (kaukázusi) betegsége, mely gyermekkorban májbetegséget, felnõttkorban tüdõbetegséget okozhat, valamint szerepe lehet különbözõ immunológiai kórképek kialakulásában. Régészeti kutatás szerint az elsõ - post mortem diagnosztizált - beteg, aki feltételezhetõen AAT hiány miatt halt meg, 800 évvel ezelõtt élt Alaszkában (56). A mûvészettörténet alakjai közül Frederic Chopin korai, 39 éves korában bekövetkezett halálában fontos szerepet játszhatott az AAT hiány (62, 63). A diagnózis a klinikai tünetek (visszatérõ, súlyos léguti betegség, gastrointetinalis vérzés, sárgaság) és a családi anamnézis alapján merült fel. Emília nevû húga 14 éves korban, gastrointestinalis vérzés következtében halt meg. Genetikai vizsgálatra nem volt lehetsõség. A leggyakrabban betegséget okozó Z mutáció feltételezhetõen 33 generációval elõttünk ha egy generációt 25 évnek tekintünk, akkor évvel ezelõtt alakult ki Skandinávia déli részén. A másik, enyhébb megbetegedést okozó S mutáció kialakulási helye az Ibériai félsziget nyugati részén a mai Portugália területén lehetett mintegy generációval ezelõtt. A kórkép pulmonológiai vonatkozásait elõször Laurell és Erikson 1963-ban írta le (65). Felismerték az alacsony szérum AAT szint és az emfizéma kialakulása közötti összefüggést. Néhány évvel késõbb egy cirrhosisban szenvedõ testvérpár vizsgálata során igazolták az AAT hiány szerepét a májbetegség kialakulásában. Azóta kiderült, hogy az AAT hiány a leggyakoribb, gyermekkorban súlyos májbetegséget okozó öröklõdõ kórkép. A molekuláris biológia utóbbi évtizedekben bekövetkezõ fejlõdése a csecsemõ és gyermekkori májbetegségek egyre nagyobb részében teszik lehetõvé a leíró diagnózis oki diagnózissá változtatását. Ennek köszönhetõ a kórképek pontosabb kórismézése, a patomechanizmus jobb megismerése és esetenként a hatékony kezelés kifejlesztése. Munkám során a csecsemõ- és gyermekkori májbetegségek közül az AAT hiány korszerû diagnosztikájával foglalkoztam. Értekezésem ezen a területen végzett kutatómunkánk eredményeit összegzi. Az elsõ részben az AAT hiány hazai elõfordulásával kapcsolatos eredményeimet mutatom be. Munkám során meghatároztam a magyarországi referenciaértékeket egészséges populációban. 7

8 8 Továbbiakban jelentõs számú krónikus májbeteg gyermek AAT fenotípusát határoztuk meg. Összehasonlítottuk a mindkét kóros mutációt hordozó (homozigóta) betegek májbetegségét a csak az egyik mutációt hordozókéval (heterozigóta), hogy választ kapjunk arra a kérdésre, hogy komorbid tényezõ-e a mutáció hordozása májbetegségben. Mucoviscidosisban szenvedõ betegeknél elemeztem az AAT hiány és a májbetegség közötti kapcsolatot. Felnõttekben külön vizsgáltam az AAT hiány jelentõségét egy immunmediált felnõttkori betegség, az IgA nephropathia kialakulásában. Három esettanulmány segítségével bemutatom, hogy a májátültetéssel májbetegséget okozó mutánst vihetünk be a recipiens szervezetébe, hogy az AAT isoelektromos fókuszálása segítséget nyújthat egy újonnan felismert kórképcsoport a szénhidráthiányos glikoprotein szindróma diagnózisában valamint hogy egy nagyon ritka proteáz inhibitor (Pi) mutáns újszülöttkori agyvérzést és májbetegséget okozhat Az AAT molekula szerkezete és funkciója. Az AAT molekula 52 kd molekulasúlyú, döntõen a májban, lényegesen kisebb mennyiségben a tüdõ és a bél epitheliális sejtjeiben és a macrophagokban szintetizálódó glikoprotein (21, 73, 79). A fehérje részt 394 aminosav alkotja. A molekula 12%-a szénhidrát, mely galaktózból, mannózból, sziálsavból és N-acetil-glukózaminból áll és 3 komplex oldallánccal kapcsolódik a fehérjéhez. Kristályszerkezeti vizsgálatok szerint a molekula három lemezbõl és egy mobilis reaktív hurokból áll, melynek egy peptid része a proteináz pszeudoszubsztrátját képezi. A kritikus helyen methionin és serin található, melyek a kötõhely a proteinase számára. Az AAT a pancreas tripszin hatástalanításáról kapta a nevét. Az AAT gén a 14q32.1 kromoszóma lokuszon helyezkedik el a SERPIN (SERine Protease INhibitor) szupergenben, melynek része a korticosteroidot kötõ globulin (CBG), az AAT - szerû pszeudogén (PIL), a protein C inhibitor és az alfa-1- antichymotripsin (AACT) génje. Az AAT gen 12,2 kb nagyságú hét exonból és hat intronból áll. Az AAT molekula reaktív szakaszának (Met Ser359) kódját az V. exon tartalmazza. Öröklõdés menete kodomináns: mindkét allél egymástól függetlenül 8

9 9 fejti ki hatását. Ezen közel 100 mutációt azonosítottak, melyek egy része a molekula funkcióját is befolyásolja. Humán szérum elektroforézis vizsgálata során az AAT az alfa-1-globulin csíkban jelenik meg és 90%-át alkotja ennek a fehérje frakciónak. AAT hiány esetén alig látszik az alfa-1-globulin csík. A mutációkat a proteáz inhibitor Pi rendszerbe sorolták be. A különbözõ variánsokat az ABC betûivel nevezték el az elektroforézis alkalmával észlelt sebességük alapján. A leggyakoribb, a populáció %-ában fellehetõ M fenotípus, melynek 4 altípusa ismert. A Pi MM és sok Pi variáns normális szérum AAT szinttel jár. Az izoleketromo fókuszálás során leglassabban vándorló variáns a Z jelet kapta. A Pi Z mutációt (Glu342Lys) és a Pi S mutációt (Glu264Val) hordozók szérum AAT szintje alacsony, mely összefügg az AAT tüdõkárosító hatásával. A normális szérum AAT szint 60%-a mérhetõ a PiSS és mintegy 15-%-a a PiZZ mutációt hordozóknál. Az AAT hiány klinikai képe Pi ZZ homozigóta fentotípushoz társul, de leírtak eltérést Pi MZ és Pi SZ heterozygóták esetében is. Számos biológiai folyamat biztonságos mûködéséhez szoros ellenõrzõ rendszer szükséges. Különösen igaz ez a proteáz antiproteáz folyamatokra. Egészséges állapotra a proteinázok és antiproteinázok egyensúlya a jellemzõ. A proteázok fölénybe kerülése esetén, súlyos szövetkárosodás keletkezik. A proteázok közé tartozik a tripszin, chymotripszin, plazmin, kallikrein és az elasztáz, mely a neutrofil granulociták granulumaiban található és hatását extracelluláris proteinázként fejti ki. Legfontosabb célpontja az elasztin, de egyéb fehérjéket is megtámad, melyek az alvadásban vagy a komplement rendszerben játszanak fontos szerepet. Az utóbbi évek kutatási eredményei szerint a proteáz inhibitorok nagy családjából a legfontosabb extra és intracellularis folyamatokban a szerin proteáz inhibitorok vesznek részt. Ebbe a családba tartozik az AAT, mely a tüdõ kötõszövetet védi a granulocytákból felszabaduló elasztáztól; az antitrombin, mely a véralvadás során keletkezõ proteáz, a C1 inhibitor, mely a komplement aktivációban; és a plazmin inhibitor, mely a fibrinolizist szabályozásában vesz részt. Az AAT legfontosabb feladata az elpusztuló neutrofil granulocytákból felszabaduló elasztáz hatástalanítása. Az AAT molekula reaktív centrumához kapcsolódik a proteináz és ezt követõen az AAT molekulában olyan formai változás következik be, melynek során az adott proteáz irreversibilisen inaktiválódik. Lomas szemléletes hasonlata szerint a lezajló alakváltozás 9

10 10 egy egérfogó mûködéséhez hasonlít (67). A mobilis aktív rész (pszeudoszubsztrát) megfogja (dokkolja) a proteinázt, majd az egyik lemez ráhajlik a molekulára. A molekula reaktív része methioninból és szerinbõl áll. A dokkolt AAT és proteináz molekula a megfelelõ receptorhoz kötõdik a májban és kikerül a keringésbõl. Az egérfogóhoz hasonló módszerrel a proteinázok nagy biztonsággal eltávolíthatók a szervezetbõl. Ez a finom mozgás sérül, ha a mobilis régióban szerkezeti eltérés következik be (19). A variáns AAT molekulák esetében ez az eset. Az utóbbi években egyre nagyobb érdeklõdés kíséri a különleges AAT variánsokat. Olaszországi epidemiológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek aránya a nem-pim mutánsok között elérheti akár a 22%-ot is. Úgy látszik, hogy a különleges mutánsok aránya magasabb azokban a régiókban, ahol a PiZ variáns aránya alacsony (68) Az AAT hiány patomechanizmusa. Az AAT hiány az európai ember betegsége, csecsemõ és gyermekkorban májbetegséget, fiatal felnõttkorban tüdõbetegséget okoz. Egyes immunológiai betegségekben kisebb arányban, de igazolható a mutáns AAT patognomikus szerepe. A patomechanizmus mindhárom esetben különbözõ. Az AAT hiányt egy gén mutációja okozza, de a kórkép fenotípusa több gén hatására utal (29). Ezeknek a genetikai hatásoknak vizsgálata segítségünkre lehet a kórképek patomechanizmusának jobb megértéséhez. 10

11 táblázat. Kóros szerkezetû AAT molekulával összefüggõ szindrómák 1. Alacsony szérum AAT szint %-ban tüdõemphysema, krónikus bronchitis alakul ki. 2. A kóros molekula raktározódása a hepatocytában Az érintettek 89%-a nem lesz beteg Neonatalis cholestasis 11%-ban alakul ki Csecsemõkorban cirrhosis 2%-ban Krónikus hepatitis 9%-ban Cirrhosis Hepatocellularis carcinoma. 3. Kóros változások következhetnek be immunológiai folyamatokban Vasculitis Panniculitis Uveitis Egyéb immunmediálta kórképek A tüdõbetegség patomechanizmusa AAT hiányban. Egy molekula AAT egy proteázt (Pl: elasztázt) köt meg és a hatástalanított proteáz így eliminálódik. Amennyiben a felszabaduló elasztáz gátlása nem történik meg, a tüdõszövetben található fehérjék bontását kezdi meg. AAT hiány esetén a kóros AAT molekula nem vagy csak részben kerüli ki a hepatocytákból, ennek következtében a szérumban és a tüdõszövetekben az AAT szint alacsony lesz és nem lesz elegendõ a felszabaduló elasztáz megkötésére. A cigarettafüst közvetlen károsító hatása tovább rontja a Z mutáns inhibitor képességét. Végezetül a tüdõben is számolni kell a mutáns 11

12 12 molekula fokozott polimerizációs készségével. A patológiás eltéréseket a kiesõ vagy csökkent AAT funkció okozza. A PiZZ egyénekben fiatal felnõttkori emfizéma alakul ki az esetek 60%-ában. A pulmonalis érintettség dohányzók esetén 30, nem dohányzók esetén 50 éves kor után jelentkezik (68) A májbetegség patomechanizmusa AAT hiányban. A májbetegség patomechanizmusa kevésbé ismert. Az utóbbi évtized kutatási eredménye szerint a májkárosodás kialakulásának feltétele olyan kóros szerkezetû AAT molekula, amely spontán polimerizációra hajlamos (68). A PiZ mutáció egy aminosav cseréje következtében minimális, de hatásában rendkívül lényeges változás. A változás lényege, hogy a molekula stabilitása megváltozik és hajlamos lesz intracellularis polimerizációra. A PiZ mutáción kívül további két variáns esetében számoltak be alacsony plazma koncentráció mellett májban kialakuló AAT felhalmozódásró. Az egyik az AAT Siiyama (Ser53Phen), mely a leggyakoribb AAT hiányt okozó mutáns Japánban (91). A másik variáns az M malton (phenilalanin deletiója az 52-es helyen), mely a leggyakoribb AAT-hiányt okozó mutáns Szardíniában (90). Mindkét esetben az alakváltozás következtében a PiZ mutációhoz hasonlóan - a molekula polimerizációra vált hajlamossá. Lényegesen enyhébb mértékben, de polimerizációra való hajlamot írtak le a PiS és PiI (Arg39Cys) variánsok esetében is. Ezekben az esetekben a klinikai kép is lassabban alakul ki és enyhe formában jelentkezik. A fenti hipotézist támasztja alá az is, hogy PiOO mutáció esetén amikor AAT molekula egyáltalán nem szintetizálódik a hepatocytákban - nem alakul ki májbetegség. A kóros szerkezetû, polimer molekula az endoplazmás retikulumban (ER) reked és így fejti ki károsító hatását. A molekula 3 dimenziós formáját az ER-ban nyeri el. A normális szerkezetû molekula az intersticiális folyadékba diffundál, míg a kóros szerkezetû a hepatocytákban marad. A kórkép tehát raktározási betegségnek is tartható (17). Az aggregáció az esetek egy részében kóros folyamatot indít el a májban. Sejtkultúrában vizsgálták a raktározás rövid és hosszú távú következményeit. Az eredmények azt mutatták, hogy a raktározás megváltoztatja az ER szerkezetét. Különbözõ tényezõk a megváltozott ER-ban autophag reakciót válthatnak ki. Ilyen 12

13 13 tényezõ lehet a stress (éhezés), a differenciálódással együtt járó átalakulás (remodeling) vagy az öregedés. Transzgenikus egerekben expresszáltak emberi AAT PiZ fenotípusú gént. A májban hepatocyta necrosis, neutrofil sejtek felszaporodásával járó microabscessusok alakultak ki, melyet regeneratív aktivitás követett. Hat hetes korban dysplasticus jelek jelentek meg. Egy éves korban adenoma, majd 2 és 3 éves kor között hepatocellularis carcinoma alakult ki. További vizsgálatok szerint a raktározó ER két különbözõ jelzési utat használ. Az egyik során a nem megfelelõ szerkezetû molekula jelez a chaperon szabályozás felé. A másik út egy transzkripciós faktor aktiválása következtében alakul ki. Számos veleszületett anyagcsere-betegségben a kóros fehérje az ER-ban raktározódik. Ezek egy részében a raktározó sejt a hepatocyta és mégsem járnak ezek a betegségek hepatocyta necrosissal (68, 72). Az instabil molekula reakciókészségét környezeti tényezõk jelentõsen befolyásolják. Láz, aktív fázis reakció gyorsíthatja és elnyújthatja a polimerizáció folyamatát. Talán ez lehet az egyik oka, hogy a PiZZ hordozók esetében miért annyira heterogén a májbetegség klinikai megjelenése Immunológiai betegségek patomechanizmusa AAT hiányban. Az AAT akut fázis fehérje és ezért részt vesz a fertõzés vagy gyulladás következtében kialakult szövetkárosodás kijavításában. Itt is a molekula szerkezeti eltérése játszhat döntõ szerepet a kóros folyamat kialakulásában. Az akut fázis reakcióban résztvevõ fehérjék fokozott szintézise IL-6 hatására jön létre. Az AAT moduláló hatást fejt ki a gyulladásos válaszra, mely moduláló hatás magában foglalja mind a humorális, mind a cellularis faktorokat, érinti a sejtaktivációt és megváltoztatja a szekretált cytokinek funkcióját. A cytokinek prominens szerepet játszanak az AAT szintézisének szabályozásában (9, 11, 12). Az AAT gátolja a limfociták cytotoxikus reakcióját: az antitest dependens sejt mediált cytotoxicitást és a természetes ölõ cytoxicitást. Több immunmediált betegségben leírták különbözõ, a vad alléltõl eltérõ fenotípusok szerepét. Ezek közé a kórképek közé tartozik a panniculitis (95), a vasculitis (42, 46, 48), az allergia (9), az IgA nephropathia, az asthma, a rheumatoid arthritis (15, 55), a szisztémás lupus erythematodes és az uveitis anterior (13), psoriasis (6, 74). 13

14 14 A serpinek családjába tartozó antithrombin molekulában egy methionin arginin csere a molekula aktív centrumában olyan mûködésbeli változást hoz létre, mely rendkívül aktívan gátolja az alvadási folyamatban részt vevõ proteázokat. Emiatt életveszélyes haemorrhagiás betegség alakulhat ki. Az antithrombin másik mutációja a molekula érzékenységét fokozza és hõ hatására az antithrombin molekulák spontán kapcsolódnak egymással és inaktiválódnak. Lázas állapotban bekövetkezõ súlyos thrombosis lesz ennek a következménye. Lehetséges, hogy az AAT hiányban szenvedõ újszülöttekben kialakuló agyvérzés patomechanizmusa hasonló. Nem zárható ki, hogy hasonló mechanizmus játszik szerepet az AAT molekula más mutációja esetén is. Nem zárható ki az sem, hogy az AAT immunrendszerre történõ hatásában szerepe lehet annak, hogy az AAT-gén lokusza nagyon közel van a cortisol kötõ globulin lokuszához és utóbbi hatása fontosabb lehet a kórkép kialakulása szempontjából, mint a variáns AAT Az AAT hiány klinikai jelentõsége Az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy az AAT hiányt okozó kóros mutációt hordozó emberek száma kb. 116 millió körül van; mintegy 1,1 millió lehet a súlyos, AAT hiánybetegségben szenvedõk száma. Az AAT hiány az egyik legsúlyosabb és legtöbb embert érintõ öröklõdõ megbetegedés. A kórkép aluldiagnosztizált és hiányosan ismert. Egy amerikai (300 PiZZ egyén) kérdõíves felmérése szerint a tünetek jelentkezése és a diagnózis felállítása között 7,1 év telt el. Közben minden beteget legalább 3 orvos vizsgált. A kérdezettek átlagos életkora 49 év volt (96). 14

15 15 5. Az AAT fenotípus hazai epidemiológiai vizsgálata. Az AAT fenotípus májbetegségben, mucoviscidosisban és IgA-nephropathiában. Kutatómunkám során az AAT hiány következõ kérdéseivel foglalkoztam:? Egy kórkép gyakoriságának ismerete egy adott populáción belül fontos, mert felhívja a figyelmet arra, hogy milyen gyakran várható a kórkép megjelenése. Különösen igaz ez olyan betegségekben, amelyeknek a klinikai spektruma széles, azaz azonos genetikai háttér rendkívül különbözõ fenotípussal jelentkezik. További nehézséget jelent, ha a klinikai tünetek idõvel változnak. Ilyen lehet, amikor a máj szöveti képe nem jellemzõ a betegségre az élet elsõ hónapjaiban, csak az elsõ életév vége felé. Fokozza a korai, pontos diagnózis iránti igényt az a körülmény, ha a késõbbi szervi érintettség megelõzhetõ. Az AAT hiány megfelel az elõbb leírt jellemzésnek: a kórkép gyakoriságának ismerete és a megelõzhetõ szervi érintettség serkenti a diagnosztikus aktivitást. Éppen ezért az utóbbi években egyre több országban készítenek AAT hiányban szenvedõ betegek adatait tartalmazó adatbázist. Figyelemre méltó adat, hogy az Egyesült Királyságban a betegek 76%-a tüdõmegbetegedés, 19%-a családvizsgálat és csupán 3%-a májbetegség kivizsgálása során került be a nemzeti AAT hiány regiszterbe (74). Magyarországon eddig nem állt rendelkezésre megbízható epidemiológiai adat sem.? Az ismeretlen aetiológiájú csecsemõkori májbetegségek aránya napjainkban is meghaladja a 30%-ot. Nehezíti a diagnosztikát, hogy a csecsemõkorban jelentkezõ májbetegségek klinikai tünetei a jelentõsen különbözõ kórokok ellenére azonosak lehetnek. Minden olyan diagnosztikus lépés, mely közel visz a pontos diagnózishoz, nagyon fontos, mert ha van megfelelõ kezelés, idõben el lehet kezdeni. Hatékony kezelés hiányában, biztos diagnózis esetén megóvja a beteget sok, vérigényes, esetleg kockázatos narkózist, fáradtságot igénylõ diagnosztikus beavatkozástól. Öröklõdõ kórképek esetén a pontos diagnózis alapvetõ segítség a családtervezés, genetikai tanácsadás szempontjából. Az AAT hiány gyermekkorban májbetegséget okozó hatásának spektruma Sveger svéd újszülöttek AAT szûrésének és utánvizsgálatának tapasztalatából ismerhetõ meg. 15

16 16 A vizsgált újszülött között 120 esetben találtak alacsony AAT szintet. A betegek valamennyien PiZZ homozigoták voltak. Az élet elsõ 6 hónapjában a 120 csecsemõ 70%-nak volt laboratóriumi vizsgálattal igazolt, különbözõ mértékû májbetegsége (97), mely a normális érték felsõ határát meghaladó szérum transzferáz aktivitásban nyilvánult meg. A csecsemõk 8%-ban jelent meg icterus. A gyermekek 30%-ban májbetegség sem csecsemõkorban, sem késõbb nem jelentkezett. Késõbb, a PiZZ gyermekek 85%-ában már nem volt májbetegségre utaló eltérés és laboratóriumi értékeik normálisak voltak. Csecsemõkor után tehát a PiZZ homozigóták 10 15%-ában talált különbözõ súlyosságú májbetegséget. Cirrhosis, összes szövõdményeivel csupán 2-3%-ban alakult ki és a 18 éves korban történt utánvizsgálat szerint csak 3 gyermek halt meg 8 éves kora elõtt elhúzódó obstruktív sárgaság miatt (98, 99). Mindezek ellenére az AAT hiány okozta májzsugor az európai származású emberek körében a leggyakoribb, májátültetést indokoló veleszületett anyagcserebetegség. Az AAT PiZ heterozigóta hordozás májbetegséget okozó hatása a szakirodalomban nem eldöntött kérdés (5, 37, 89).? A mucoviscidosis az egyik leggyakoribb, halálos kimenetelû autoszomális recesszív öröklõdésû kórkép. A klinikai képre pulmonalis eltérés, hasnyálmirigy elégtelenség és változó mértékû máj és epeút elváltozás jellemzõ. A csökkent mennyiségû és kóros összetételû epe az intrahepaticus epeutakban epeútelzáródást, gyulladást, fibrosist majd biliaris cirrhosist okoz. Mucoviscidosisban a cirrhosis kialakulásának aránya 2 és 10% közötti (28, 68, 75). Az érintett gyermekek többségében a májbetegség az élet elsõ évtizedében splenomegaliával kezdõdik, mely portalis hypertensio talaján alakul ki. Nem ismertek azok a tényezõk, amelyek a hepatobiliaris elváltozás kialakulását elõsegítik (31, 88). A szakirodalomban korlátozott számú tanulmány található a mucoviscidosis és AAT hiány egy betegben történõ elõfordulásáról (43, 60, 70, 93). Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a két kórkép egy betegben történõ elõfordulásának gyakorisága nem haladja meg a normális populációban várható arányt. Néhány tanulmány az AAT mutáns allél hatását vizsgálta mucoviscidosisban szenvedõ betegek tüdõfolyamatára (50). Mahadeva 16

17 17 vizsgálatokkal igazolta, hogy a mucoviscidosis pulmonalis eltérését mutáns AAT jelenléte nem rontja, hanem kis mértékben javítja (71). A meglepõ eredmény mechanizmusa ismeretlen. Még kevesebb az olyan tanulmány, mely az AAT variáns hatását vizsgálta mucoviscidosisban szenvedõk májbetegségében.? Az IgA nephropathia a mesangioproliferativ glomerulonephritiszek közé tartozik. Minden életkorban jelentkezhet, de leggyakrabban az élet elsõ és második évtizedében diagnosztizálják. Az IgA nephropathia szövettani képére a mesangialis IgA depositio, a változó mértékû mesangialis sejtproliferáció és mesangialis matrix kiszélesedés jellemzõ. Az eddigi vizsgálatok szerint a betegség kialakulását az IgA szerkezetének megváltozása és termelésének szabályozási zavara okozza, melynek egyik jele a vérben az IgA immunkomplexek emelkedett szintje. A fokozott IgA termelést kiváltó antigen jellege egyelõre nem ismert. Több esettanulmány alapján felvetõdött az AAT mutációk szerepe az IgA nephropathia patomechanizmusában. Davis 1992-ben megjelent pathológiai tanulmányában 34 krónikus májbeteg veseszövetét vizsgálta. A betegek között 20 AAT hiányban szenvedett és többségükben széles klinikai spektrumú glomerularis eltérést igazolt. A vizsgálat eredménye felvetette a kóros összetételû fehérje, az AAT szerepét a vesebetegség kialakulásában (27). Figyelemre méltó Elzouki esetismertetése, melynek során a vesebetegség májátültetés után reversibilisnek bizonyult (38). Egy PiZZ fenotípusú nõbetegnek cirrhosisa alakult ki gyermekkorában. Felnõtt korában ehhez glomerulonephritis és nephrosis szindróma társult. Vesebiopsia membranoproliferatív glomerulonephritisnek felelt meg. Immunfluorescens vizsgálat PiZ alfa-1-antitripszint igazolt a glomerularis basement membrán subendotheliális régiójában. Transzplantációt követõen vesebetegsége gyógyult. A PiZ fehérje jelenléte felvetette ennek a fehérjének a pathológiai szerepét a vesebetegségben. Az IgA nephritis és AAT hiány közötti összefüggés sok vonatkozásban ismeretlen. Nincs adat a szérum AAT szint és IgA nephropáthia súlyossága közötti kapcsolatra. Ismeretlen továbbá, hogy az IgA nephritises 17

18 18 betegek AAT phenotípus megoszlása eltér-e a normális populációétól, illetve, hogy a fenotípus hogyan befolyásolja az IgA nephropathia progresszióját Célkitûzések Az AAT fenotípus magyarországi, egészséges populációra vonatkozó referenciaértékének megállapítása. Az AAT mutációk gyakoriságának értékelése egy betegség csoportban nem vizsgálható a variánsok gyakoriságának ismerete nélkül az adott normális populációban. Az AAT molekula különbözõ fenotípusai közül a leggyakoribb vad allél, a PiM (8, 16, 20, 36, 45, 51, 87, 92, 105). A mutációk döntõ többsége nem jár funkcionális eltéréssel. Európában az AAT allélok megoszlása egyenetlen és jellegzetes mintázatot mutat. Magyarországi, az AAT allélek gyakoriságát meghatározó, az egész országra kiterjedõ, az egészséges magyar lakosságot jól reprezentáló, nagy esetszámú felmérés még nem készült. A vizsgálat célja volt az AAT allél gyakoriság és az abból számított fenotípus gyakoriság meghatározása Csecsemõ és gyermekkori krónikus májbetegekben az AAT fenotípus elõfordulásának vizsgálata. Hazai kutatók évtizedekkel ezelõtt felhívták a figyelmet az AAT hiány és tüdõbetegségek összefüggésére (39, 40). Átfogó, nagy számú betegen történt vizsgálat csecsemõ és gyermekkori májbetegségek tekintetében Magyarországon nem történt. Munkámban arra kerestem választ: - Milyen arányban vannak jelen az AAT molekula M-tõl eltérõ variánsai a hazai májbeteg gyermekek körében? - A mutáns allél hordozása milyen típusú gyermekkori idült májbetegségekben lehet kóroki vagy társuló kóroki (komorbid) tényezõ? - Vannak-e specifikus tünetek a mutáns allélt hordozó májbeteg gyermekekben? 18

19 Az AAT fenotípus szerepének vizsgálata mucoviscidosishoz társuló májbetegségben. A fenotípusbeli különbözõség környezeti és/vagy genetikai tényezõ szerepét veti fel. Kevés tanulmány foglalkozott mutáns AAT jelenlét hatásával mucoviscidosisban kialakuló májkárosodással és annak mértékével. A vizsgálat célja volt: - Különbözõ mértékû májérintettségû mucoviscidosisban szenvedõ betegek AAT fenotípusának vizsgálata annak megállapítása céljából, hogy milyen szerepet játszik az AAT fenotípus a gyermekek májbetegségének kialakulásában és annak súlyosságában? - Van-e prognosztikai jelentõsége a beteg AAT fenotípusának májmegbetegedés vonatkozásában? Az AAT fenotípus szerepének vizsgálata IgA nephropathiaban. Az IgA nephropathia viszonylag gyakori immunpatomechanizmusú kórkép. Az IgA nephropathia és AAT hiány közötti kapcsolat jellege ismeretlen. Nincs adat a szérum AAT szint és IgA nephropathia súlyossága közötti összefüggésre. Ismeretlen továbbá, hogy az IgA nephropathias betegek AAT fenotípus megoszlása eltér-e a normális populációétól? Vizsgálatunk célja volt: - Egy jól definiált nephropathia típusban szenvedõ betegpopulációban az AATvariánsok elõfordulási gyakoriságának megállapítása Az AAT fenotípus szerepe ritka kórképekben (esetismertetések) Az esetismertetések (PiMSZ fenotípus májátültetés után; AAT fenotípus kép szénhidráthiányos glikoprotein szindrómábanm; újszülöttkori agyvérzéssel, májbetegséggel, koraszülöttséggel járó ritka AAT variáns) az AAT hiány diagnosztikájának egy-egy érdekes aspektusát mutatják be. 19

20 Betegek és módszerek Betegek Egészséges, magyarországi populációban AAT fenotípus gyakoriságának megállapítása referencia érték céljából. A vizsgált minták 789 magyar állampolgártól származtak. Valamennyi esetben a meghatározás bírósági javaslatra, apaság eldöntése céljából készült. A vizsgálatból kizártuk a vérrokonoktól származó mintákat: egy ügy kapcsán több potenciális vérrokon közül csak egy személy adata került a vizsgálatba. Magyarországon az Igazságügyi Orvosszakértõi Intézet Származásmegállapítási Laboratóriuma az egyetlen, ilyen céllal, ilyen vizsgálatot végzõ laboratórium, ezért a vizsgált személyek az ország egész területérõl származtak. A fenotípus ismeretében számoltuk ki az allél frekvenciákat (100) AAT fenotípus gyakoriságának megállapítása céljából vizsgált csecsemõ és gyermekkori krónikus májbetegek. A vizsgálatba a Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekklinikáján január 1. és december 31. között megjelent 238 idült májbeteg gyermeket vontuk be. A gyermekek életkora 1 nap és 19 év közötti volt az elsõ vizsgálat idején (101). A vizsgált betegek diagnózis szerinti megoszlását az táblázat mutatja. 20

21 táblázat. A vizsgált betegek diagnózis és alfa 1-antitripszin fenotípus szerinti megoszlása Diagnózis Esetszám Pi MM eset PiZ eset Egyéb variáns Csecsemõkori hepatitis ZZ 8, MZ 3 MS1, MF1 szindróma Biliaris atresia MS 2, MD 2 Öröklõdõ kórképek MZ 1 MF1, MD 1 Immunológiai májbetegségek MZ 3 - Nem-alkoholos zsírmáj Congenitalis májfibrosis Tünetmentes transzferáz ZZ 1, MZ 2 MC 1 aktivitás fokozódás Egyéb MB 1, MS 1, ME 1, CDG 1 Összesen ZZ 9, MZ 9 MS 4, MC 1, MF 2, MD 3, MB 1, ME 1, CDG 1 - Csecsemõkori hepatitis szindróma (n: 58) csoportba soroltuk azokat az élet elsõ hónapjaiban jelentkezõ kórképeket, melyek direkt reakciót adó hyperbilirubinaemiával, emelkedett szérum AST- és ALT-értékkel jártak és extrahepaticus epeút-obstrukció vagy öröklõdõ kórkép az elvégzett vizsgálatokkal kizárható volt. - Biliaris atresiásnak (n: 25) tartottuk azokat a Kasai-mûtéten átesett betegeket, akiknél a betegség késõbbi zajlása során sem kellett a diagnózist módosítani. - A májbetegséggel járó öröklõdõ betegség csoportban (n:39) szereplõ betegek diagnózis szerinti megoszlását a táblázat tartalmazza. Kilenc betegnek mucoviscidosisa és hétnek Alagille-szindrómája volt. - Az immunológiai májbetegségek (n: 25) közé soroltuk az autóimmun hepatitis és cholangitis sclerotisans eseteket. 21

22 22 - Huszonegy gyermek tartozott a nem-alkoholos zsírmáj csoportba. A diagnózist valamennyi esetben egyéb kóroki tényezõk kizárása után szövettani vizsgálattal állítottuk fel. - Az ismeretlen eredetû szérum transzferáz emelkedés (n=30) csoportba soroltuk azokat a betegeket, kinek ismeretlen eredetû, tartós (3 hónapon túl), a normál érték felsõ határát meghaladó, de annak kétszeresét el nem érõ AST és/vagy ALT értéke volt májbetegség klinikai tünetei nélkül. - Az egyéb kórképek közé tartozott a criptogen cirrhosis (n= 8), krónikus hepatitis B és C fertõzés (n= 8), a gyógyszer (n= 6) okozta májkárosodás és a prehepatikus és postsinusoidalis portalis hypertensio (n= 4) táblázat Öröklõdõ kórképek diagnózis és alfa 1-antitripszin fenotípus szerinti megoszlása Diagnózis Esetszám Pi MM eset Pi Z eset Egyéb variáns Mucoviscidosis 9 7 MZ1 MF 1 Wilson-betegség MD 1 Alagille-szindróma Glikogenosis PFIC * Hyperammonaemia Niemann-Pick betegség Tyrosinaemia I. típus Összesen * progresszív familiaris intrahepaticus cholestasis 22

23 AAT fenotípus gyakoriságának megállapítása céljából vizsgált mucoviscidosisban szenvedõ betegek. A vizsgálatban 38, mucoviscidosisban szenvedõ gyermek, 13 leány és 25 fiú vett részt. A gyermekeket 3 csoportba osztottuk: I. csoport: súlyos májbeteg (n= 8), II. csoport: enyhe májbeteg (n= 9), III. csoport: májbetegség nélkül (n= 21). Súlyos májbetegnek tartottuk azokat a gyerekeket, akiknél hepatomegalia mellett portalis hypertensio jeleit (splenomegalia ismételt vizsgálattal) találtuk. A gyermekek közötti leány:fiú arány 3:5 volt. Ezeket a gyermekeket január 1. és december 31. között, májátültetés indikációjának megállapítása illetve transzplantációs listára helyezés miatt küldték az I. sz. Gyermekklinika Hepatológiai ambulanciájára. Enyhe májbeteg csoportba soroltuk a kóros laboratóriumi (AST, ALT, gammagt, ALP) eredményû és/vagy hasi ultrahang vizsgálattal kóros szerkezetû májat mutató betegeket, portalis hypertensio jele nélkül. A harmadik csoportba azokat soroltuk, akiknél laboratóriumi vizsgálattal, képalkotó eljárással és fizikális vizsgálattal májbetegségre utaló eltérés nem volt igazolható. A vizsgálat idején a gyermekek átlag életkora mindhárom csoportban 12 év volt (102). A mucoviscidosisban szenvedõ, nem májbeteg gyermekeket a Heim Pál Kórház vagy az I. Sz. Gyermekklinika gondozta AAT fenotípus gyakoriságának megállapítása céljából vizsgált IgA nephropathiaban szenvedõ betegek. A vizsgálatba 100 IgA nephropathiaban szenvedõ beteget (30 nõ és 70 férfi, átlag életkoruk a diagnózis felállítása idején SD 32.4? 11.2 év) vontunk be, akiknek nem volt súlyos májbetegségük (103). A vérvétel idejében minden fertõzést és gyulladást kizártunk. Valamennyi beteget a Pécsi Orvostudományi Egyetem II. Belgyógyászati Klinikája gondozta. A diagnózis valamennyi esetben vesebiopszia immunhisztokémiai vizsgálatán alapult. Májbetegsége 15 betegnek volt (15%): vírus hepatitis (3), autoimmun hepatitis (1), Crigler-Najjar szindróma (1), májhaemangioma (4), máj cysta 23

24 24 (1), Gilbert betegség (3), zsírmáj (1) és ismeretlen eredetû cirrhosis (1). Egy betegnek sem volt alkoholos májbetegsége. További 15 betegnek secunder IgA nephropathiaja volt. Olyan betegségeik voltak, melyeket összefüggésbe hoztak már AAT hiánnyal, mint ankylotizáló spondylitis (1) gyulladásos bélbetegség (2), episcleritis (3), psoriasis (2), rheumatoid arthritis (2), sialadenitis (2), vasculitis (1), Henoch-Schönlein purpura (1) and emphysema (1). A diagnózis idején májkárosodász jelzõ vizsgálatok (AST, ALT, GGT, ALP) megtörténtek. Szérum kreatinin vizsgálat szintén történt a diagnózis felállítása idején és a továbbiakban rendszeresen, ellenõrzések alkalmával. A clearencet Cockcroft-Gault formulával. (23) számítottuk ki. Veseelégtelenséget (ESRF) akkor állapítottunk meg, ha a számított creatinin clearance 15 ml/min-nél alacsonyabb volt vagy vesepótló kezelésre volt szükség (22) Az AAT-fenotípus szerepe ritka kórképekben (esetismertetések) Biliaris atresia következtében kialakult cirrhosis hepatis miatt indikált kadaver transzplantáció. N.M. fiú, egészséges magyar szülõk, idõre született, normális születési súlyú elsõ gyermeke. Születést követõ elsõ héten direkt hyperbilirubinaemia alakult ki. Az elvégzett vizsgálatok biliaris atresiát igazoltak. Hat hetes korában Kasai mûtét történt, mely nem biztosított megfelelõ epeelfolyást. A kórkép progressziója következtében cirrhosis hepatis alakult ki, mely májátültetést tett szükségessé. A szülõk nem voltak alkalmasak donornak ezért kadaver szegment transzplantációt végeztek Hamburgban a gyermek 5 hónapos korában Májbetegséget okozó szénhidráthiányos glikoprotein szindróma K. Zs. egészséges magyar szülõk 2. gyermeke, zavartalan terhességbõl, 42. gestatiós hétre, 3200 g-mal született. Egy napos korában központi idegrendszeri tünetek jelentkeztek (opistotonus, fixáló tekintet). A csecsemõ hathetes korától neurológiai gondozás alatt állt, négy hónapos kora óta fejlesztõ tornára jár. Ettõl az idõtõl ismert szérum transzferáz aktivitás fokozódása és hepatomegaliája. Az elvégzett májbiopszia 24

25 25 zsírmájat igazolt, mely felvetette öröklõdõ anyagcsere-betegség lehetõségét. AAT izoelektromos fókuszálással végzett elektroforézis kóros, de atípusos képet mutatott (26) Koraszülöttség, agyvérzés, májbetegség fatalis esete K. A. fiú eseménytelen, I/I. terhesség 33. hetében született sectio caesareaval 4/7/8 Apgar értékkel, oligohydramnionnal, intrauterin dystrophiával (1490 g születési súllyal). Születést követõen thrombopenia, többszörös agyvérzés alakult ki. Gépi lélegeztetést igényelt 13 órás korától. Élete harmadik napján direkt hyperbilirubinaemia alakult ki. Szérum transzferáz értékei születést követõen igen magasak voltak, majd csökkenni kezdtek. Vérzékenysége miatt friss fagyasztott plazma pótlásra szorult. Koponya CT vizsgálat többszörös felületi és állományi vérzést igazolt. Kéthetes korában enteritis necrotisans majd Gram negatív sepsis alakult ki. Direkt hyperbilirubinaemiája változatlan maradt, idegrendszeri tünetei fokozódtak. Hat hetes korában meghalt Módszerek Az AAT szérum koncentrációjának meghatározása A szérum AAT koncentrációját az ORION DIAGNOSTICA, ESPOO, FINLAND által gyártott kitekkel, immunprecipitáción alapuló, nephelometrias módszerrel határozzuk meg. A vizsgálatokat a Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekklinika Központi Laboratóriumában, illetve Kutatólaboratóriumban végeztük. A mérési tartomány 0,3-3,5 g/l közötti. A gyártó által megadott egészséges referenciaérték 1,1-2,3 g/l közötti ; az ennél alacsonyabb koncentráció kórosan alacsony értéket jelent és felveti az AAT hiány gyanúját. A szérum AAT koncentrációja az életkorral nem változik számottevõen. 25

26 Az AAT fenotípus meghatározása isoelektromos fókuszálással Az AAT fenotípust a Jeppson által leírt isoelektromos fókuszálással határoztuk meg a referenciaérték megállapításakor az Igazságügyi Orvosszakértõi Intézetben, egyéb esetekben pedig az I. Sz. Gyermekklinika Kutatólaboratóriumában történtek a mérések (30,54). A vizsgálat elve, hogy poliakrilamid gélen, megfelelõen kialakított ph gradiensen a proteinek vagy származékaik isolektromos pontjuk szerint szeparálhatók. A módszer kivitelezése a Pharmacia LKB által gyártott Phast System automatikus, programozható elektroforézis készüléken történt (49). A Pharmacia dehidrált poliakrilamid lemezeit Pharmalit (ph 4,2-4,9) adalékkal való rehidrálás után, nagy egyenfeszültséggel való elõkészítést követõen használtuk szeparációs közegként. Az elválasztás, a festés, a festéktelenítés programozható zárt rendszerben történt. A mintafeldolgozást, vizsgálatokat ugyanaz a személy végezte és értékelte. A minták, illetve a sávok azonosítása részben vizuális összehasonlítással történt heterozigóta kontrollok mellett. Kontrollként az Igazságügyi Orvosszakértõi Intézet Származásmegállapítási Laboratóriumából (Budapest) és Norvégiából (Department of Immunology and Transfusion Medicine, Ullevaal University Hospital, Oslo) kapott standard szérum szolgált. Az ábrán a homozigóta vad allél PiMM, homozigóta PiZZ, heterozigóta PiMZ és PiMO alfa-1-antitripszin elektroforetikus képe látható. 26

27 ábra A homozigóta vad allél PiMM, homozigóta PiZZ, heterozigóta PiMZ és PiMO alfa-1-antitripszin elektroforetikus képe. A PiMM kép a legintezívebb, mert ebben a mintában a legnagyobb a szérum AAT koncentráció. MM ZZ MZ M0 27

28 A PiS és PiZ allél meghatározása molekuláris genetikai módszerrel Az M, Z, S mutáció kimutatható molekuláis genetikiai módszerrel (1, 33, 69). Az elsõ lépés multiplex PCR reakcióval a Z és az S regió felszaporítása. Ezt követi a PCR termékek emésztése és restrikciós fragment analízise (TAQ I.). Egy csõben, izotóp és egyéb jelzõanyag nélkül a 3 fõ allél (M, S, Z) paralell és gyors kimutatható ábra AAT genotípus meghatározás. A vörös pontok és jelzések a TaqIemésztés elõtti, a sárga pontok a Taq1-emésztés utáni PCR terméket mutatják. 300 MZ MM MZ MZ MZ MM MS ZZ Valamennyi PiZZ homozigóta és PiMZ heterozigóta gyermek esetében elvégeztük a mutáció igazolást. A vizsgálat elvégezhetõ szárított vérmintából is. 28

29 AAT kimutatás vesében immunhisztokémiai módszerrel A vesében levõ AAT-t a mindennapi pathológiai gyakorlatban használatos immunhisztokémiai (Tako AT polyclonalis A012 antitest) módszerrel mutattuk ki, 12 AAT-variáns hordozó, illetve 12 MM fenotípusú IgA nefropátiás beteg vese szövettani mintájában Eredmények AAT fenotípus gyakorisága egészséges, magyarországi populációban A talált Pi allélok és azok gyakoriságát a táblázat tartalmazza. Az egyes fenotípusokat és azok gyakoriságát az táblázat mutatja be táblázat A vizsgálat során igazolt AAT allélok száma és gyakorisága AAT allél Allélok száma Allélok gyakorisága (%) M ,21 Z 15 0,95 S 26 1,65 F 2 0,13 N 1 0,06 Összes

30 táblázat A vizsgálat során igazolt AAT fenotípusok száma és gyakorisága AAT fenotípus Fenotípusok száma Fenotípusok gyakorisága (%) MM ,8 MZ 13 1,65 ZZ 0 0 MS 22 2,79 SZ 2 0,25 SS 1 0,13 MF 2 0,25 MN 1 0,13 Összes Az allél-gyakoriságok alapján a PiZZ homozigóta elõfordulása 1:10526, azaz a jelenlegi kevesebb mint /éves születésszám mellett évente 9 PiZZ homozigóta születése várható. A PiSS homozigóta várható elõfordulása 1:6060, így évente 15 PiSS homozigóta születése várható AAT fenotípus gyakorisága magyarországi csecsemõ és gyermekkori krónikus májbetegekben A 238 vizsgált gyermekbõl 207 vad allél hordozó, 9 PiZZ homozigóta és 9 PiMZ heterozigóta volt. A táblázat az öröklõdõ kórképek diagnózis és AAT fenotípus szerinti megoszlását tünteti fel. A vizsgálatban súlyos májérintettségû mucoviscidosisban szenvedõ gyermekek szerepelnek. A kilenc gyermek közül hétnek jelentõs portalis hypertensiója volt. A hét Alagille-szindrómában szenvedõ gyermek közül kettõnél Kasai mûtét történt, de egyik esetben a genetikai vizsgálat, másik esetben a kórkép további alakulása egyértelmûen bizonyította az Alagille-szindrómát. A vizsgált betegek diagnózis és AAT variáns szerinti megoszlását a táblázat mutatja. 30

31 táblázat A vizsgált betegek diagnózis és AAT fenotípus szerinti megoszlása Diagnózis Esetszám Pi MM PiZ száma Egyéb variáns száma Csecsemõkori hepatitis ZZ 8, MZ 3 MS1, MF1. szindróma Biliaris atresia MS 2, MD 2 Öröklõdõ kórképek MZ 1 MD 1, MF 1 Immunológiai MZ 3 - májbetegségek Nem-alkoholos steatohepatitis Congenitalis májfibrosis Transzferáz emelkedés ZZ 1, MZ 2 MC 1 Egyéb MB 1, MS 1, LE 1, CDG 1 Összesen ZZ 9, MZ 9 MS 4, MC 1, MF 2, MD 3, MB 1, LE 1, CDG 1 31

32 táblázat Öröklõdõ kórképek diagnózis és AAT fenotípusa szerinti megoszlása Diagnózis Esetszám AAT PiMM fenotípus AAT variáns fenotípus Mucoviscidosis 9 7 MZ 1, MF 1, Wilson betegség 7 6 MD 1 Alagille-szindróma 7 7 Glikogenosis 7 7 PFIC Hyperammonaemia 2 2 Niemann-Pick betegség 3 3 Tyrosinaemia I. 1 1 típus Összesen MD 1, MZ 1, MF 1 1 Progresszív familiaris intrahepaticus cholestasis A májbeteg gyermekek és kontrollok AAT allél gyakoriságát a táblázat mutatja. Az M allél gyakorisága a betegpopulációban kisebb volt a kontrollhoz viszonyítva (91,77% vs. 97,21%, p<0,05), a Z allél gyakorisága viszont hatszorosa a kontrollénak (5,6% vs. 0,9%, p<0,05). Az S allél gyakorisága a betegcsoportban kisebb volt a kontrollértékhez viszonyítva (0,84% vs. 1,65%). A betegek között egy-egy esetben igazoltunk B, C, D, E és F mutáns allélt. Ezek a variánsok a kontrollcsoportban nem voltak jelen. A vizsgált betegek között egy esetben atípusos fentotípust találtunk. További vizsgálatok a glycosylatio veleszületett zavarát igazolták. A májbeteg gyermekek és az egészségesek AAT fenotípus gyakoriságát és szérumkoncentrációját az táblázat tartalmazza. A májbetegek között a PiMM fenotípus gyakorisága kisebb, a PiZZ és a PiMZ fenotípus gyakorisága nagyobb volt, mint a kontrollokban. A PiMS fenotípus aránya alacsonyabb (1,69% vs. 2,79%) volt a kontrollokhoz viszonyítva. A betegek között PiSZ és PiSS fenotípust nem találtunk. A különbözõ fenotípusoknál mért átlagos, minimális és maximális szérum AAT szinteket tekintve a legmagasabb átlagszint a PiMM, a legalacsonyabb a PiZZ homozigótáknál volt. 32

33 táblázat. Májbeteg gyermekek és kontrollok AAT allél gyakorisága Allél Májbetegek Kontrollok Különbség allélgyakorisága (%) allélgyakorisága (%) M típus 91,77 97,21 p<0,05 Z típus 5,60 0,95 p<0,05 S típus 0,84 1,65 - F típus 0,42 0,13 - Egyéb 1,27 0,06 Összesen 100, táblázat. A májbeteg gyermekek és az egészségesek AAT fenotípus gyakorisága és szérumkoncentrációja Fenotípusok Egészséges referenciaérték (%) Betegek fenotípus gyakorisága (%) szérum AAT medián (min-max) értéke g/l PiMM 94,80 87,34 1,5 (0,71-3,20) PiZZ - 3,80 0,35 (0,19-0,66) PiMZ 1,65 3,80 0,90 (0,25-1,50) PiMS 2,79 1,69 1,00 (0,80-1,50) PiZS 0, PiSS 0, PiMF 0,25 0,84 1,25 PiMN 0, PiMD - 1,27 1,4 PiMC - 0,42 1,77 PiLE - 0,42 1,84 PiMB - 0,42 0,9 Összesen Az táblázat az AAT variánsainak diagnózis szerinti megoszlását ismerteti. 33

34 táblázat. Az AAT variánsok diagnózis szerinti megoszlása AAT CsHSz 1 Emelkedett Öröklõdõ BA 3 Immunol. 2 Egyéb Összesen fenotípus transzferáz kórkép PiZZ PiMZ PiMS PiMD PiMF Pi MC Pi LE Pi MB CDG Összesen csecsemõkori hepatitis szindróma, 2 immunológiai betegségek, mint autoimmun hepatitis és cholangitis sclerotizáns, 3 biliaris atresia. A vizsgált betegek között 9 volt PiZZ homozigóta (3,8%), míg a kontroll csoportban egy sem. A homozigóták közül 1 lány volt és 8 fiú. A kilenc gyermek nyolc családból származott, a gyermekek kórtörténetébõl az alábbiakat emeljük ki:? Két csecsemõnél a klinikai kép nagyon hasonlított biliaris atresiára, de az intraoperatív cholangiográfia átjárható, szûk, extrahepaticus epeutakat igazolt, ezért Kasai mûtétre nem került sor. Egyikük 5 hónapos korban cirrhosis hepatis szövõdményeiben meghalt. A másik, a vizsgálat idején 6 éves gyermeknek cirrhosisa alakult ki, portalis hypertensio jeleivel.? A további hat PiZZ homozigóta gyermek állapota csecsemõkorban rendezõdött és krónikus májbetegség nem alakult ki. Ide tartozott az egyetlen, PiZZ fenotípusú leány is, akinek enyhe tünetekkel járó csecsemõkori hepatitis szindrómája volt.? Egy hároméves fiúnál a diagnózist az emelkedett szérum AST és ALT aktivitásának kivizsgálása során állítottuk fel. A gyermeknek krónikus 34

35 35 májbetegségre utaló tünetei nem voltak. Szérumtranszferáz értékei idõnként meghaladták a normálérték felsõ határát. A PiZZ homozigóta gyermekek közül a klinikai tünetek alapján 8 a csecsemõkori hepatitis szindróma csoportba, míg egy az emelkedett transzferáz csoportba tartozott. A kilenc gyermek közül egy meghalt, egynek cirrhosisa alakult ki, hétnek nincs krónikus májbetegségre utaló klinikai tünete. Részletes kivizsgálással egyéb, májbetegséget okozó kórokot nem találtunk, ezért ezeknek a gyermekeknek a diagnózisa AAT hiány volt. A 9 homozigóta gyermek születési éve különbözõ volt. A PiMZ heterozigóta állapot elõfordulási gyakorisága a kontroll populációban 1,6% volt, míg a májbeteg gyermekek között 5,6 % (szignifikáns eltérés). A kilenc PiMZ heterozigóta gyermek négy betegségcsoportba volt sorolható: három esetben CsHSz, három esetben immunológiai mechanizmusú májbetegség, két esetben emelkedett transferáz klinikai tünetek nélkül és egy esetben mucoviscidosis. A kilenc gyermek kórtörténetõbõl kiemelést érdemel:? Három csecsemõ csecsemõkori hepatitis szindrómában szenvedett (egy lány, két fiú). Közülük kettõ (mindkettõ fiú), meghalt csecsemõkorában. Az egyiknél neonatalis haemochromatosis volt igazolható, a másik csecsemõ haláloka ismeretlen maradt. A harmadik csecsemõ icterusa egyéves korára oldódott, laboratóriumi értékei normalizálódtak, tünet és panaszmentessé vált és maradt.? Három gyermeknél immunpatomechanizmusú betegséget igazoltunk: kettõnél I. típusú autoimmun hepatitist, egynél cholangitis sclerotisanst colitis ulcerosaval. Annak ellenére, hogy az autoimmun hepatitis megjelenése lányokban gyakoribb, mindkét PiMZ betegünk fiú.? Két lány esetében a PiMZ heterozigóta állapot a szérumtranszferáz ismeretlen eredetû emelkedése okának kivizsgálása során derült ki. A lányoknak egyéb, májbetegségre utaló laboratóriumi eredménye vagy fizikális eltérése nem volt.? Egy gyermeknek mucoviscidosisa volt, enyhe májérintettséggel. Portalis hypertensióra vagy májparenchyma károsodásra utaló jelek nem voltak. Összességében a 9 PiMZ fenotípusú gyermek közül kettõ meghalt, kettõ tünetmentesen gyógyult, ötnél a heterozigóta állapot ismert aetiológiájú kórképhez társult. 35

36 36 Az S allél gyakorisága kisebb volt a kontroll populációban talált gyakorisághoz viszonyítva (0,84% v. 1,65%): csak 4 PiMS heterozigóta volt. A négy beteg közül kettõnek volt biliaris atresiája. Mindkét beteg sikeres Kasai mûtét után tünet és panaszmentes lett és maradt. Egy gyermeknek csecsemõkori hepatitis szindrómája volt, laboratóriumi leletei egyéves korára normalizálódtak és májbetegségre utaló fizikális eltérés nem volt igazolható. A 4. gyermek alapbetegsége krónikus hepatitis B fertõzés volt. Összességében a 4 PiMS fenotípusú gyermek közül valamennyi él. Három esetben a heterozigóta állapot ismert aetiológiájú kórképhez társult (biliaris atresia 2, hepatitis B 1), egy esetben az ok ismeretlen maradt. A vizsgált májbetegek közül további nyolcnak 5 különbözõ (PiMF, PiMD, PiMB, PiMC, PiLE), ritka variánst tartalmazó fenotípust találtunk. A nyolc gyermek közül kettõ biliaris atresia (PiMD), egy Wilson-kór (PiMD), egy csecsemõkori hepatitis szindróma (PiMF), egy mucoviscidosis (PiMF), egy tünetmentes transzferáz emelkedés (PiMC), egy agyvérzés és májbetegség (PiLE), egy gyógyszer toxicitás malignus tumorban szenvedõ gyermeknél (PiMB). Atípusos, egyértelmûen nem azonosítható elektroforézis képet egy esetben láttunk. A további vizsgálatok a glycolysatio zavarát igazolták. A glycosylatio zavara következtében kóros szénhidrát oldallánc alakul ki, ezért ezeknek a kóros molekuláknak az elektroforetikus képe eltérhet a variáns AAT molekulák képétõl AAT fenotípus gyakorisága magyarországi, mucoviscidosisban szenvedõ betegekben. A táblázat a vizsgált betegek AAT fenotípusát mutatja. A vizsgált 38 beteg közül 35 PiMM, 1 PiMZ és 2 PiMF fenotípusú volt. A betegek között PiZZ fenotípust és PiS allélt hordozót nem találtunk. Az táblázat a mucoviscidosisban szenvedõ betegek és a kontroll populáció Pi allél gyakoriságát mutatja. A PiMM és PiMZ fenotípus gyakorisága megfelel a kontroll populáció gyakoriságának. A PiF allél a mucoviscidosisban szenvedõk között gyakoribb volt. 36

37 táblázat. A mucoviscidosisban szenvedõ betegek májérintettségének mértéke és AAT fenotípusa AAT Súlyos májbeteg Enyhe májbeteg Májbetegség nélkül Összesen fenotípus PiMM PiMZ PiMF Összesen táblázat. A mucoviscidosisban szenvedõ betegek és a kontroll populáció Pi allél gyakorisága AAT variáns Kontroll Mucoviscidosis M 0, ,9595 Z 0, ,0135 S 0, F 0, ,0270 Variáns 0, A nyolc súlyos májbeteg közül egy PiMF és hét PiMM fenotípusú volt. A súlyos májbetegségû csoportba tartozó nyolc gyermek közül hat halt meg a vizsgálat befejezése idejéig. Az egyetlen mutációt (PiMF) hordozó beteg 15 éves korában halt meg. A halál közvetlen oka tüdõgyulladás volt. Három gyermek halálát gastrointestinalis vérzés okozta. Egy gyermek pumonális és egy további gyermek központi idegrendszeri gyulladás miatt exitált. A súlyos májbetegek között egy testvérpár volt. Az idõsebb fiútestvér központi idegrendszeri gyulladásban meghalt. Húga májbetegsége kompenzált. A hat gyermek közül összesen három volt májátültetési várólistán. A súlyos májbeteg csoportból két gyermek él, az egyik májátültetési várólistán, a másik általános állapota kielégítõ, gastrointestinalis vérzése még nem jelentkezett. A kilenc enyhe májbeteg közül 1 PiMZ és 8 PiMM fenotípusú volt. Az enyhe májbetegségû gyermekek között a PiMZ fenotípusú gyermek a vizsgálat idején 12 éves 37

38 38 volt és a normál érték felsõ határát alig meghaladó szérum transzferáz emelkedésen kívül egyéb májbetegségre utaló eltérés nem volt igazolható. A 21 májbetegség nélküli mucoviscidosisban szenvedõ gyermek közül egy PiMF és húsz PiMM fenotípusú volt. Az MF fenotípusú gyermeknek májbetegségre utaló jele nem volt és 15 éves korában exitált légúti fertõzés miatt AAT fenotípus gyakorisága magyarországi, IgA nephropathiaban szenvedõ betegekben. A száz beteg Pi megoszlását az táblázat ismerteti, összehasonlítva a kontrollok értékeivel. Normális, PiMM fenotípust igazoltunk 88 beteg esetében. PiMZ heterozigóta 5, PiMS heterozigóta 3, PiML ketto és egy-egy PiMF és PiME fenotípus volt kimutatható. Az eredmények azt mutatják, hogy az M allél frekvenciája alacsonyabb, míg a Z allél frekvenciája magasabb a nephritises betegek között a normális populáció megoszlásához viszonyítva. PiZZ homozygotát nem találtunk a vizsgálat során A nagyon ritka allélek elofordulása gyakoribb a nephritises betegek között, mint az egészséges populációban. Az AAT szérum szintje a PiZ heterozygóták csoportjában alacsonyabb volt. Az értékek szórása kicsi táblázat. IgA nephropathias betegek és kontrollok AAT allél gyakorisága. IgA nephropathiaban szenvedõ betegek (n=100) Egészséges kontrollok (n=789) MM 88.0% 94.8% MZ 5.0% 1.6% ZZ - - MS 3.0% 2.8% SZ % SS % MF 1.0% 0.25% MN % ML 2.0% - ME 1.0% - 38

39 39 A normális PiMM fenotípustól eltérõ 12 beteg közül négynek volt májbetegsége. Ketten PiZ, míg egy.-egy beteg ML és ME heterozigóta volt. A PiMM és a PiM heterozigóta betegek klinikai jellemzõit az táblázat tartalmazza. Míg az M, Z, S és F allél gyakorisága megfelel az egészséges magyar populáció gyakoriságának, L és E allél nem volt a kontroll populációban (100). A PiM allélre heterozigóta betegek között szignifikánsan gyakoribb volt a szekunder IgA nephropathia, mint a primer IgA nephropathia ((5/15 vs. 7/85; p<0,02). A PiMM betegek szérum AAT koncentrációja normális volt. A heterozigóta betegek szérum AAT koncentrációja alacsonyabb volt a homozigotákéhoz viszonyítva (1.17?0.46 vs. 1.44?0.34 g/l, p<0.05). Az 5 PiMZ heterozigóta közül 4-nek, a 3 PiMS beteg közül kettõnek a normális értéknél alacsonyabb volt a szérum ATT koncentrációja táblázat. IgA nephropathiában szenvedõ betegek klinikai jellemzõi különbözõ AAT fenotípus alapján. PiMM homozigóta PiM allélre heterozigóta betegek betegek Betegek száma Átlag életkor a diagnózis idején [min max] 30.7 [14-58] 32.8 [16-56] Primer IgA Secunder IgA * nephropathia nephropathia Átlagos követési idõ (hónap) [1-431] [2-284] átlag [min max] Veseelégtelenség (n) 6 3 Májbetegség (n) 11 4 Szérum AAT(g/L) (átlag?sd) 1.44? ?0.46 ** * p=0.02 a primer és secunder IgA nephropathiaban szenvedõ betegek között, **p<0.05 és + p=0.07 homozigóta és heterozigóta betegek között. 39

40 40 Az IgA nephropathia diagnózisának felállítása idején a homozigóta és heterozigóta betegek máj és vesefunkciója között nem volt különbség. Az átlagos 150 hónapos megfigyelési idõ alatt a 12 heterozigóta közül 3-nak, a 88 homozigóta közül 6-nak alakult ki veseelégtelensége (p=0,07). A három beteg fenotípusa a MF, ML és MZ volt. Immunhisztokémiai módszerrel AAT-t igazoltunk a 12 heterozigóta közül két esetben, míg a homozigoták közül véletlenül kiválasztott 12 beteg közül egyben Különleges AAT fenotípusok különbözõ kórképekben AAT fenotípus megváltozása biliaris atresia következtében kialakult cirrhosis hepatis miatt indikált kadaver májátültetés után. N.M. biliaris atresia miatt Kasai mûtéten esett át. A mûtét sikertelensége miatt cirrhosis alakult ki és májátültetésre volt szükség. A gyermek mûtét elõtti AAT fenotípusa PiMS volt. A mûtétet követõen az elektroforetikus képen az MS mellett megjelent egy Z csík is. Ilyen elektroforetikus kép csak májátültetés után jelenhet meg abban az esetben, ha a donor és recipiens legalább három különbözõ Pi allélt hordoz. A beteg májátültetés utáni szérum AAT koncentrációja 0,96 g/l volt. A transzplantációt követõ 7. évben a gyermek korának megfelelõen fejlõdik. Nincs májbetegségre utaló jel. 40

41 ábra N.M. AAT elektroforetikus vizsgálat eredménye májátültetés elõtt és után. Feltételezett donor AAT Kontroll AAT Transzplantáció utáni AAT Recipiens AAT (mûtét elõtt) M MSZ MZ MS Atípusos AAT fenotípussal járó szénhidráthiányos glikoprotein szindróma Atípusos AAT elektroforetikus kép volt igazolható. Nem volt beilleszthetõ egyik eddig ismert variánshoz sem. A beteg szérum AAT szintje 1,09 g/l volt. A ábra az atípusos AAT elektorforetikus képét és mellette a kontroll mintákat mutatja. Jól látszik, hogy a CDG minta legalsó csíkja a Z csík alatt helyezkedik el. 41

42 ábra Az atípusos AAT elektorforetikus képe. MM MM MM*CDG MZ MM Újszülöttkori, fatalis, sokszervi elégtelenséget okozó ritka AAT variáns. A klinikai kép alapján (agyvérzés, direkt hyperbilirubinaemia, halmozott rizikótényezõ) felmerült AAT hiány alapos gyanúja. A beteg szérum AAT szintje normális (1,84 g/l) volt, fenotípusa PiLE volt. A vizsgálatot elvégezte Norvég referencia központ is, és azonos eredményt kapott. 42

43 Megbeszélés Az AAT fenotípus hazai gyakorisága megfelel a heterogen európai megoszlásnak A legtöbb magyar felmérés célja az AAT szintek egészséges referencia-értékének meghatározása volt: fenotípusra csupán a mért értékek alapján következtettek. Kiss 364 egészséges ember közül 2,8%-ban talált PiMZ heterozigóta állapotnak megfelelõ 60% alatti AAT-szintet (57). Baranyai 184 köldökzsinórvér vizsgálatakor nem talált PiZZ fenotípusra utaló nagyon alacsony szérum AAT szintet, viszont a minták 7%-ban mért PiMZ-re utaló alacsony AAT szintet (3). Az Orvosi Hetilapban megjelent reflexiójában Endre - külföldi lapok alapján - még magasabb elõfordulási arányt feltételezett: egy tömegszûrés szükségességének kérdése is felvetõdött (41). Az AAT szintek alapján becsült PiZ allél-gyakoriság többszöröse az általunk talált 0,9%-nak. Az eltérés oka feltehetõen az, hogy az AAT szint intraindividuálisan is ingadozik, ezért az aktuális szint csupán tájékoztató jellegû és a fenotípusra pontatlanul lehet következtetni. Hazánkban nagy esetszámú Pi fenotípus-vizsgálat egy ötéves magyar-német akadémiai együttmûködés keretében történt. Felmérésükbe 10 magyar etnikum 12 populációjából 1333 embert vontak be. Egy esetben találtak PiZZ fenotípust. A PiMZ gyakorisága 3,7% volt. A PiM allél gyakoriságát 97,9%-nak, a Z allél-ét 0,6%-nak, míg az S allél-ét 1,4 %-nak találták (7, 24, 25). A PiZ és S allél gyakorisága alig különbözött a két vizsgálatban, míg a Z allél gyakorisága saját vizsgálatunkban magasabb (0,95 %) volt. Ez a felmérés azonban számos hiányossággal rendelkezett: szelektált populációkkal dolgozott, melyek állítólag jól definiálható etnikumok voltak a magyar történelem ismerete alapján azonban a szerzõk is rámutatnak, hogy a Kárpátmedencében a genetikailag egységes etnikumok (pl. a jászok és a kunok) elkülönítése erõsen megkérdõjelezhetõ. Munkánkban Magyarországon elsõként olyan nagy esetszámú mintán vizsgáltuk az AAT allél frekvenciát, ami jól reprezentálja a magyar népességet. Mivel az Igazságügyi Orvosszakértõi Intézet Származásmegállapítási Laboratóriuma országos központ és az országban egyedülálló módon végzik az AAT-fenotípus meghatározást apasági vizsgálat részeként, a vizsgált egyének az ország minden részérõl származtak: 43

44 44 foglalkozásuk, lakóhelyük és etnikumuk jól reprezentálja a hazai viszonyokat. Eredményeink tehát a magyar AAT-allél-fenotípusok elõfordulási gyakoriságát jól tükrözik. Nemzetközi összehasonlítás tekintetében saját értékeink jól illeszkednek a Hutchinson által leírt trendekhez. A Z allél gyakorisága Európában északról dél felé, az S allélé az Ibériai félszigettõl kelet felé csökken (53). Ennek oka feltételezhetõen a mutációk kialakulásának helye. A 0,95%-os Z allél-gyakoriság alapján Magyarország Európában a PiZ allél frekvencia tekintetében a középsõ (0,5-1,5%-os PiZ gyakoriság) az 1,65%-os PiS allél frekvencia tekintetében az alsó (1,0-2,0%-os PiS allél frekvencia) sávban helyezkedik el. A szomszédos országok PiZ és PiS allél frekvenciája különbözik a magyarországi értékektõl, attól függõen, hogy melyik égtáj felé fekszik (34). Ausztriában (Tirol) mind a PiS (2,25%), mind a PiZ (1,38%) allél frekvenciája magasabb (10). Köldökzsinórvérbõl 741 lengyel újszülött vizsgálatával a PiS allél frekvencia 0,94%, a PiZ 0,67%-nak bizonyult, melyek alacsonyabbak vizsgálatunk értékeinél (61). A moszkvai arányok PiS (0,62 %), PiZ (0,48%) tekintetében jelentõsen alacsonyabbak a magyarországi értékeknél (94). 44

45 ábra A Pi allélok európai megoszlása (53). A ábra A PiS allél európai megoszlása. PiS allél magyarországi gyakorisága: 0,016 B ábra A PiZ allél európai megoszlása. PiZ allél magyarországi gyakorisága: 0,0095 Eredményeinket összefoglalva megállapítottuk: nagyszámú, az ország egész területét lefedõ vizsgálatunk azt mutatta, hogy az AAT hiány legsúlyosabb formáját elõidézõ PiZ allél elõfordulási gyakorisága hazánkban 0,95%, míg a kisebb fokú funkcionális eltéréseket okozó PiS allélé 1,65%. Ezek az eredmények hiánypótlóak. Európai viszonylatban a PiZ allél elõfordulási gyakorisága átlagos, a PiS allélé pedig alacsony AAT fenotípus variánsai fontos szerepet játszanak a magyarországi csecsemõ és gyermekkori krónikus májbetegekben A hazai szakirodalomban számos, az AAT klinikai jelentõségével kapcsolatos közlemény jelent meg (3, 41, 58, 59). Ilyen nagy esetszámú (238), krónikus 45

Tünetmentes gyermek fokozott szérum transzferáz aktivitással. Mit tegyek? Szőnyi László 2012. 2012.május 11. Kávészünet. 2012.

Tünetmentes gyermek fokozott szérum transzferáz aktivitással. Mit tegyek? Szőnyi László 2012. 2012.május 11. Kávészünet. 2012. Tünetmentes gyermek fokozott szérum transzferáz aktivitással. Mit tegyek? Szőnyi László 2012 Miért fokozott szérum transzferáz aktivitás és nem kóros májfunkció? Szérum fokozott ALP aktivitás, fokozott

Részletesebben

Májátültetés és veleszületett anyagcsere betegségek. Dezsőfi Antal

Májátültetés és veleszületett anyagcsere betegségek. Dezsőfi Antal Májátültetés és veleszületett anyagcsere betegségek Dezsőfi Antal Öröklődő anyagcsere betegségek Az öröklődő anyagcsere betegségek döntő többsége a ritka betegségek közé tartozik. Ritka betegség, prevalencia

Részletesebben

Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály

Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály Definíció A prenatális diagnosztika a klinikai genetika azon

Részletesebben

Májátültetés. Szınyi László. I. Sz. Gyermekklinika Budapest. 3/24/2009 XII. Budapesti Gyermekgyógyászati Továbbképzı Tanfolyam

Májátültetés. Szınyi László. I. Sz. Gyermekklinika Budapest. 3/24/2009 XII. Budapesti Gyermekgyógyászati Továbbképzı Tanfolyam Májátültetés Szınyi László I. Sz. Gyermekklinika Budapest 1 2 3 4 5 6 A májátültetés indikációi Krónikus, végállapotú májbetegség. Cholestasissal járó májbetegség. Máj eredető öröklıdı anyagcsere-betegség.

Részletesebben

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Gadó Klára Semmelweis Egyetem, I.sz. Belgyógyászati Klinika Antifoszfolipid szindróma Artériás és vénás thrombosis Habituális vetélés apl antitest jelenléte Mi

Részletesebben

A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben

A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika A ~20 ezer fehérje-kódoló gén a 23 pár kromoszómán A kromoszómán található bázisok száma: 250M

Részletesebben

Anamnézis, fizikális vizsgálat májbetegségekben

Anamnézis, fizikális vizsgálat májbetegségekben Anamnézis, fizikális vizsgálat májbetegségekben Dr. Vincze Áron egyetemi docens PTE KK I.sz. BelgyógyászaA Klinika Hepatológia szakvizsga- előkészítő tanfolyam, Balatonfüred 2011. március 8-10. Májbetegségek

Részletesebben

Dr. Nemes Nagy Zsuzsa Szakképzés Karl Landsteiner Karl Landsteiner:

Dr. Nemes Nagy Zsuzsa Szakképzés Karl Landsteiner Karl Landsteiner: Az AB0 vércsoport rendszer Dr. Nemes Nagy Zsuzsa Szakképzés 2011 Az AB0 rendszer felfedezése 1901. Karl Landsteiner Landsteiner szabály 1901 Karl Landsteiner: Munkatársai vérmintáit vizsgálva fedezte fel

Részletesebben

Súlyos infekciók differenciálása a rendelőben. Dr. Fekete Ferenc Heim Pál Gyermekkórház Madarász utcai Gyermekkórháza

Súlyos infekciók differenciálása a rendelőben. Dr. Fekete Ferenc Heim Pál Gyermekkórház Madarász utcai Gyermekkórháza Súlyos infekciók differenciálása a rendelőben Dr. Fekete Ferenc Heim Pál Gyermekkórház Madarász utcai Gyermekkórháza Miért probléma a lázas gyermek a rendelőben? nem beteg - súlyos beteg otthon ellátható

Részletesebben

A CISZTÁS VESE ULTRAHANGMORFOLÓGIÁJA A KÓROKI GÉN FÜGGVÉNYÉBEN

A CISZTÁS VESE ULTRAHANGMORFOLÓGIÁJA A KÓROKI GÉN FÜGGVÉNYÉBEN Várkonyi Ildikó, Balogh Eszter, Kis Éva, Nyitrai Anna, Kerti Andrea, JávorszkyEszter, Kalmár Tibor, Balogh István, Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika MTA SE Lendület Nephrogenetikai

Részletesebben

Akut májelégtelenség. Szınyi László I. Sz. Gyermekklinika Budapest május 5. Bókay délután 1

Akut májelégtelenség. Szınyi László I. Sz. Gyermekklinika Budapest május 5. Bókay délután 1 Akut májelégtelenség Szınyi László I. Sz. Gyermekklinika Budapest 2011 2011. május 5. Bókay délután 1 Acut hepatitis jellemzıi Gyulladás Hepatocyta necrosis 2011. május 5. Bókay délután 2 Fulmináns májelégtelenség

Részletesebben

Sarkadi Margit1, Mezősi Emese2, Bajnok László2, Schmidt Erzsébet1, Szabó Zsuzsanna1, Szekeres Sarolta1, Dérczy Katalin3, Molnár Krisztián3,

Sarkadi Margit1, Mezősi Emese2, Bajnok László2, Schmidt Erzsébet1, Szabó Zsuzsanna1, Szekeres Sarolta1, Dérczy Katalin3, Molnár Krisztián3, Sarkadi Margit1, Mezősi Emese2, Bajnok László2, Schmidt Erzsébet1, Szabó Zsuzsanna1, Szekeres Sarolta1, Dérczy Katalin3, Molnár Krisztián3, Rostás Tamás3, Ritter Zsombor4, Zámbó Katalin1 Pécsi Tudományegyetem

Részletesebben

Laktózfelszívódási zavar egy gyakori probléma gyakorlati vonatkozásai

Laktózfelszívódási zavar egy gyakori probléma gyakorlati vonatkozásai Laktózfelszívódási zavar egy gyakori probléma gyakorlati vonatkozásai Karoliny Anna dr., B.Kovács Judit dr. Gasztroenterológiai és Nephrológiai Osztály, Heim Pál Gyermekkórház, Budapest (Igazgató: Nagy

Részletesebben

Hepatitis C vírus és cryoglobulinaemia

Hepatitis C vírus és cryoglobulinaemia Hepatitis C vírus és cryoglobulinaemia Dr Petrovicz Edina 2012.11.10. ESZISZL Kh. és Rendelőintézet Hepatitis C vírus (HCV) Flaviviridae család Hepacivirus nemzetség egyszálú RNS vírus Choo és Kuo 1989.

Részletesebben

Immunszerológia I. Agglutináció, Precipitáció. Immunológiai és Biotechnológiai Intézet PTE-KK

Immunszerológia I. Agglutináció, Precipitáció. Immunológiai és Biotechnológiai Intézet PTE-KK Immunszerológia I. Agglutináció, Precipitáció Immunológiai és Biotechnológiai Intézet PTE-KK Antigén Antitest Alapok Antigén: vvt,, baktérium, latex gyöngy felszínén (µm( m nagyságú partikulum) Antitest:

Részletesebben

A Hardy-Weinberg egyensúly. 2. gyakorlat

A Hardy-Weinberg egyensúly. 2. gyakorlat A Hardy-Weinberg egyensúly 2. gyakorlat A Hardy-Weinberg egyensúly feltételei: nincs szelekció nincs migráció nagy populációméret (nincs sodródás) nincs mutáció pánmixis van allélgyakoriság azonos hímekben

Részletesebben

Mi lenne ha az MPS is része lenne az újszülöttkori tömegszűrésnek?

Mi lenne ha az MPS is része lenne az újszülöttkori tömegszűrésnek? Mi lenne ha az MPS is része lenne az újszülöttkori tömegszűrésnek? Dr. Jávorszky Eszter, Kánnai Piroska Dr. Szőnyi László Semmelweis Egyetem, I. Gyermekklinika, Budapest Anyagcsere szűrőközpont 2 Ritka

Részletesebben

Hátterükben egyetlen gén áll, melynek általában számottevő a viselkedésre gyakorolt hatása, öröklési mintázata jellegzetes.

Hátterükben egyetlen gén áll, melynek általában számottevő a viselkedésre gyakorolt hatása, öröklési mintázata jellegzetes. Múlt órán: Lehetséges tesztfeladatok: Kitől származik a variáció-szelekció paradigma, mely szerint az egyéni, javarészt öröklött különbségek között a társadalmi harc válogat? Fromm-Reichmann Mill Gallton

Részletesebben

Esetbemutatás. Dr. Iván Mária Uzsoki Kórház 2013.11.07.

Esetbemutatás. Dr. Iván Mária Uzsoki Kórház 2013.11.07. Esetbemutatás Dr. Iván Mária Uzsoki Kórház 2013.11.07. Esetbemutatás I. 26 éves férfi 6 héttel korábban bal oldali herében elváltozást észlelt,majd 3 héttel később haemoptoe miatt kereste fel orvosát antibiotikumos

Részletesebben

Colorectalis carcinomában szenvedő betegek postoperatív öt éves követése

Colorectalis carcinomában szenvedő betegek postoperatív öt éves követése Colorectalis carcinomában szenvedő betegek postoperatív öt éves követése Kegyes Lászlóné 1, Némethné Lesó Zita 1, Varga Sándor Attiláné 1, Barna T. Katalin 1, Rombauer Edit 2 Dunaújvárosi Prodia Központi

Részletesebben

A gyermekek növekedése és fejlődése

A gyermekek növekedése és fejlődése A gyermekek növekedése és fejlődése Körner Anna Gyermekpszichiáter rezidensképzés, 2006. Alacsonynövés Testmagasság a korspecifikus 3-as percentilis (-2 SD) alatt Lassú növekedés A növekedési sebesség

Részletesebben

Veleszületett anyagcserebetegségek. Szőnyi László 2014

Veleszületett anyagcserebetegségek. Szőnyi László 2014 Veleszületett anyagcserebetegségek klinikai jelentősége Szőnyi László 2014 Az emberi szervezet Az ember 6 x 10 14 sejtből áll (ha minden sejt egy ember lenne, akkor 50 ember/m 2 a földön) Egy másodperc

Részletesebben

AZ EGÉSZSÉGESEN ÉS A FOGYATÉKOSSÁG NÉLKÜL LEÉLT ÉVEK VÁRHATÓ SZÁMA MAGYARORSZÁGON

AZ EGÉSZSÉGESEN ÉS A FOGYATÉKOSSÁG NÉLKÜL LEÉLT ÉVEK VÁRHATÓ SZÁMA MAGYARORSZÁGON AZ EGÉSZSÉGESEN ÉS A FOGYATÉKOSSÁG NÉLKÜL LEÉLT ÉVEK VÁRHATÓ SZÁMA MAGYARORSZÁGON DR. PAKSY ANDRÁS A lakosság egészségi állapotát jellemző morbiditási és mortalitási mutatók közül a halandósági tábla alapján

Részletesebben

1. ESET DIAGNÓZIS: LYMPHADENITIS MESENTERIALIS. 16 éves nő: görcsös hasi fájdalom, hányinger, hányás, vizes hasmenés, collaptiform rosszullét

1. ESET DIAGNÓZIS: LYMPHADENITIS MESENTERIALIS. 16 éves nő: görcsös hasi fájdalom, hányinger, hányás, vizes hasmenés, collaptiform rosszullét 1. ESET 16 éves nő: görcsös hasi fájdalom, hányinger, hányás, vizes hasmenés, collaptiform rosszullét Sebészeti osztály hasi UH: bélfal ödéma, ascites konzervatív kezelés DIAGNÓZIS: LYMPHADENITIS MESENTERIALIS

Részletesebben

Post-varicella angiopathia (PVA): klinikai és radiológiai jellemzők összefoglalása hét eset alapján

Post-varicella angiopathia (PVA): klinikai és radiológiai jellemzők összefoglalása hét eset alapján Post-varicella angiopathia (PVA): klinikai és radiológiai jellemzők összefoglalása hét eset alapján Kovács Éva 1,Várallyay György 2, Harkányi Zoltán 1, Rosdy Beáta 3, Móser Judit 3, Kollár Katalin 3, Barsi

Részletesebben

Kutatási beszámoló ( )

Kutatási beszámoló ( ) Kutatási beszámoló (2008-2012) A thrombocyták aktivációja alapvető jelentőségű a thrombotikus betegségek kialakulása szempontjából. A pályázat során ezen aktivációs folyamatok mechanizmusait vizsgáltuk.

Részletesebben

Kryoglobulinaemia kezelése. Domján Gyula. Semmelweis Egyetem I. Belklinika. III. Terápiás Aferezis Konferencia, 2014. Debrecen

Kryoglobulinaemia kezelése. Domján Gyula. Semmelweis Egyetem I. Belklinika. III. Terápiás Aferezis Konferencia, 2014. Debrecen Kryoglobulinaemia kezelése Domján Gyula Semmelweis Egyetem I. Belklinika Mi a kryoglobulin? Hidegben kicsapódó immunglobulin Melegben visszaoldódik (37 C-on) Klasszifikáció 3 csoport az Ig komponens

Részletesebben

Elérte hazánkat az influenzajárvány

Elérte hazánkat az influenzajárvány Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 3. hét Elérte hazánkat az influenzajárvány A figyelőszolgálatban résztvevő orvosok jelentései

Részletesebben

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-8/1/A-29-11 Az orvosi biotechnológiai

Részletesebben

Tovább nőtt az orvoshoz forduló betegek száma. Az influenza B vírus felelős a megbetegedések többségéért.

Tovább nőtt az orvoshoz forduló betegek száma. Az influenza B vírus felelős a megbetegedések többségéért. Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2016. 6. hét Tovább nőtt az orvoshoz forduló betegek száma. Az influenza B vírus felelős a megbetegedések

Részletesebben

Klinikai Immunológiai Interdiszciplináris Fórum II. (KIIF)

Klinikai Immunológiai Interdiszciplináris Fórum II. (KIIF) Klinikai Immunológiai Interdiszciplináris Fórum II. (KIIF) 2011.11.10 2011.11.12. Hotel Divinus, Debrecen Főszervező: Prof. Dr. Zeher Margit A Magyar Allergológiai és Klinikai Immunológiai Társaság és

Részletesebben

PrenaTest Újgenerációs szekvenálást és z-score

PrenaTest Újgenerációs szekvenálást és z-score PrenaTest Újgenerációs szekvenálást és z-score számítást alkalmazó, nem-invazív prenatális molekuláris genetikai teszt a magzati 21-es triszómia észlelésére, anyai vérből végzett DNS izolálást követően

Részletesebben

Embriószelekció PGD-vel genetikai terheltség esetén. Kónya Márton Istenhegyi Géndiagnosztika

Embriószelekció PGD-vel genetikai terheltség esetén. Kónya Márton Istenhegyi Géndiagnosztika Embriószelekció PGD-vel genetikai terheltség esetén Kónya Márton Istenhegyi Géndiagnosztika A praeimplantatiós genetikai diagnosztika (PGD) a praenatalis diagnosztika legkorábbi formája, a beágyazódás

Részletesebben

Az ország valamennyi területét érintő influenza-járvány bontakozott ki

Az ország valamennyi területét érintő influenza-járvány bontakozott ki Az Országos Epidemiológiai Központ Tájékoztatója az influenza surveillance adatairól Magyarország 2011. 4. Az ország valamennyi területét érintő influenza-járvány bontakozott ki A figyelőszolgálatra kijelölt

Részletesebben

HEPATOMEGALIA A hepatomegalia differenciáldiagnosztikája

HEPATOMEGALIA A hepatomegalia differenciáldiagnosztikája A hepatomegalia differenciáldiagnosztikája Csecsemõ- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium Az irányelvet összeállította: dr. Szõnyi László A hepatomegalia lehet primer májbetegség vagy egyéb kórkép (szívbetegség,

Részletesebben

Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Semmelweis Egyetem

Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Semmelweis Egyetem Tisztelt Hölgyem, Tisztelt Uram! Örömmel jelentjük be Önöknek, hogy a Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézetének egyik új projektje azon betegségek genetikai hátterének feltérképezésére irányul,

Részletesebben

Intenzíven terjed az influenza

Intenzíven terjed az influenza Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 4. hét Intenzíven terjed az influenza A 4. naptári héten tovább nőtt az influenzás panaszok miatt

Részletesebben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS. origamigroup. www.origami.co.hu

BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS. origamigroup. www.origami.co.hu BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS origamigroup www.origami.co.hu I. Rheumatoid arthritis Sokat hallunk napjainkban az immunrendszernek az egészség

Részletesebben

Magisztrális gyógyszerkészítés a Wilson kór terápiájában. Dr. Birinyi Péter Mikszáth Gyógyszertár 1088 Budapest, Mikszáth Kálmán tér 4.

Magisztrális gyógyszerkészítés a Wilson kór terápiájában. Dr. Birinyi Péter Mikszáth Gyógyszertár 1088 Budapest, Mikszáth Kálmán tér 4. Magisztrális gyógyszerkészítés a Wilson kór terápiájában Dr. Birinyi Péter Mikszáth Gyógyszertár 1088 Budapest, Mikszáth Kálmán tér 4. A Wilson kór mérföldkövei 1912. Wilson: Progressive lenticular degeneration:

Részletesebben

A rotavírus a gyomor és a belek fertőzését előidéző vírus, amely súlyos gyomor-bélhurutot okozhat.

A rotavírus a gyomor és a belek fertőzését előidéző vírus, amely súlyos gyomor-bélhurutot okozhat. A rotavírus a gyomor és a belek fertőzését előidéző vírus, amely súlyos gyomor-bélhurutot okozhat. A rotavírus az egyik leggyakoribb okozója a súlyos hasmenésnek csecsemő és kisdedkorban. Évente világszerte

Részletesebben

Öröklődő anyagcsere-betegségek diagnosztikája gyermekkorban. Szőnyi László I. Sz. Gyermekklinika Budapest

Öröklődő anyagcsere-betegségek diagnosztikája gyermekkorban. Szőnyi László I. Sz. Gyermekklinika Budapest Öröklődő anyagcsere-betegségek diagnosztikája gyermekkorban Szőnyi László I. Sz. Gyermekklinika Budapest Öröklődő anyagcserebetegségek Az öröklődő anyagcsere-betegségek a single gene disorders közé tartozik.

Részletesebben

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben. Doktori tézisek. Dr. Farkas Zsuzsanna

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben. Doktori tézisek. Dr. Farkas Zsuzsanna A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben Doktori tézisek Dr. Farkas Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola Témavezető: Dr. Kamondi Anita

Részletesebben

Erősödő influenza aktivitás közösségi járványokkal

Erősödő influenza aktivitás közösségi járványokkal Az Országos Epidemiológiai Központ Tájékoztatója az influenza surveillance adatairól Magyarország 2011. 2. Erősödő influenza aktivitás közösségi járványokkal A 2011. év első hetében tapasztalt emelkedés

Részletesebben

A szűrővizsgálatok változó koncepciója

A szűrővizsgálatok változó koncepciója A szűrővizsgálatok változó koncepciója Magyar Tudomány Ünnepe 2010. Vályi Péter dr. 1997. évi CLIV. törvény az egészségügyről Szűrővizsgálat: olyan vizsgálat, amelynek célja a betegség tüneteit nem mutató

Részletesebben

30 év tapasztalata a TTP-HUS kezelésében

30 év tapasztalata a TTP-HUS kezelésében 30 év tapasztalata a TTP-HUS kezelésében Dr.Réti Marienn Egyesített Szent István és Szent László Kórház Hematológia és Őssejt-transzplantációs Osztály Thrombotikus mikroangiopathiák ENDOTHEL INFEKCIÓK:

Részletesebben

ICTERUS DIFFERENCIÁL DIAGNÓZISA. Dr. Mihály Emese II.sz. Belgyógyászati Klinika

ICTERUS DIFFERENCIÁL DIAGNÓZISA. Dr. Mihály Emese II.sz. Belgyógyászati Klinika ICTERUS DIFFERENCIÁL DIAGNÓZISA Dr. Mihály Emese II.sz. Belgyógyászati Klinika Definició Se bi >2mg/dl vagy >34umol/l Differenciál diagnózis-pseudoicterus Differenciál diagnózis-pseudoicterus Fiziológiás

Részletesebben

B 56 Májelégtelenség Etiológia: Chronicus májbetegségek (cirrhosis)

B 56 Májelégtelenség Etiológia: Chronicus májbetegségek (cirrhosis) A MÁJ PATHOLOGIÁJA B 56 Májelégtelenség Etiológia: Chronicus májbetegségek (cirrhosis) Fulminans májelégtelenség (hepatitis, intoxicatio, necrosis) Reye synd. Acut on chronic liver failure (ACLF) Jellemzői:

Részletesebben

Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 7. hét

Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 7. hét Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 7. hét Országosan nem változott az influenzaaktivitás A figyelőszolgálatban résztvevő orvosok

Részletesebben

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban 3. előadás Az immunrendszer molekuláris elemei: antigén, ellenanyag, Ig osztályok Az antigén meghatározása Detre László: antitest generátor - Régi meghatározás:

Részletesebben

Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP)

Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP) Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP) A genom ~ 97 %-a két különböző egyedben teljesen azonos ~ 1% különbség: SNP miatt ~2% különbség: kópiaszámbeli eltérés, deléciók miatt 11-12 millió

Részletesebben

Újonnan felfedezett cukoranyagcsere eltérések előfordulása korai kardiológiai rehabilitációban

Újonnan felfedezett cukoranyagcsere eltérések előfordulása korai kardiológiai rehabilitációban Dr. Simon Attila, Dr. Gelesz Éva, Dr. Szentendrei Teodóra, Dr. Körmendi Krisztina, Dr. Veress Gábor Újonnan felfedezett cukoranyagcsere eltérések előfordulása korai kardiológiai rehabilitációban Balatonfüredi

Részletesebben

Az újszülöttkori galactosaemia szűrés eredményei és differenciáldiagnosztikai lehetőségei

Az újszülöttkori galactosaemia szűrés eredményei és differenciáldiagnosztikai lehetőségei Az újszülöttkori galactosaemia szűrés eredményei és differenciáldiagnosztikai lehetőségei Balázs Imre SZTE ÁOK Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegészségügyi Centrum Anyagcsere-Szűrő Laboratórium Magyar

Részletesebben

17.2. ábra Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására

17.2. ábra Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására 11. 2016. nov 30. 17.2. ábra Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására 17.3. ábra A sejtközötti térben és a sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok

Részletesebben

A harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban között. Dr. Hortobágyi Judit

A harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban között. Dr. Hortobágyi Judit A harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban 2007-2011 között Dr. Hortobágyi Judit Pikkelysömörre gyakorolt hatása 2007-től 2009-ig 1. Lokális hatása 2. Szisztémás hatása 3. Állatkísérlet

Részletesebben

MPS VI. az első Magyarországon diagnosztizált beteg kapcsán

MPS VI. az első Magyarországon diagnosztizált beteg kapcsán Magyar MPS Társaság 17. Konferenciája, Leányfalu 2011. 09.30.- 10. 02. MPS VI. az első Magyarországon diagnosztizált beteg kapcsán Dr. Almássy Zsuzsanna 1, Prof. Dr. Fekete György 2 1 Heim Pál Kórház,

Részletesebben

Az egész országot érinti az influenzajárvány Kiugróan magas volt az orvoshoz forduló betegek száma

Az egész országot érinti az influenzajárvány Kiugróan magas volt az orvoshoz forduló betegek száma Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 5. hét Az egész országot érinti az influenzajárvány Kiugróan magas volt az orvoshoz forduló betegek

Részletesebben

Komplex pathológia 36 14 5fgy 55 8 30 Sz 22. Gyógyszer. kémia 45 30 5fgy 60 30 5fgy 34. O. mikrobiológia 50 30 Sz 49

Komplex pathológia 36 14 5fgy 55 8 30 Sz 22. Gyógyszer. kémia 45 30 5fgy 60 30 5fgy 34. O. mikrobiológia 50 30 Sz 49 Tantárgy 1. félév 2. félév Oldalszám E. Sz. Gy. V. E. Sz. Gy. V. Gyógyszertechnológia 30 120 5fgy 30 120 5fgy 4 K K Orvosbiológia III. 39 13 Sz 20 Komplex pathológia 36 14 5fgy 55 8 30 Sz 22 Gyógyszer.

Részletesebben

NOAC-kezelés pitvarfibrillációban. Thrombolysis, thrombectomia és kombinációja. Az ischaemiás kórképek szekunder prevenciója. A TIA új, szöveti alapú

NOAC-kezelés pitvarfibrillációban. Thrombolysis, thrombectomia és kombinációja. Az ischaemiás kórképek szekunder prevenciója. A TIA új, szöveti alapú NOAC-kezelés pitvarfibrillációban. Thrombolysis, thrombectomia és kombinációja. Az ischaemiás kórképek szekunder prevenciója. A TIA új, szöveti alapú meghatározása. (Megj.: a felsorolt esetekben meghatározó

Részletesebben

Molekuláris genetikai vizsgáló. módszerek az immundefektusok. diagnosztikájában

Molekuláris genetikai vizsgáló. módszerek az immundefektusok. diagnosztikájában Molekuláris genetikai vizsgáló módszerek az immundefektusok diagnosztikájában Primer immundefektusok A primer immundeficiencia ritka, veleszületett, monogénes öröklődésű immunhiányos állapot. Családi halmozódást

Részletesebben

Megkezdődött hazánkban az influenzajárvány

Megkezdődött hazánkban az influenzajárvány Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2017. 01. hét Megkezdődött hazánkban az influenzajárvány A figyelőszolgálatban résztvevő orvosok jelentései

Részletesebben

Minden leendő szülő számára a legfontosabb, hogy születendő gyermeke egészséges legyen. A súlyosan beteg gyermek komoly terheket ró a családra.

Minden leendő szülő számára a legfontosabb, hogy születendő gyermeke egészséges legyen. A súlyosan beteg gyermek komoly terheket ró a családra. Egészséges magzat, biztonságos jövő Minden leendő szülő számára a legfontosabb, hogy születendő gyermeke egészséges legyen. A súlyosan beteg gyermek komoly terheket ró a családra. A veleszületett fejlődési

Részletesebben

Az egész országban terjed az influenza Kiugróan magas volt az orvoshoz forduló betegek száma

Az egész országban terjed az influenza Kiugróan magas volt az orvoshoz forduló betegek száma Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2017. 4. hét Az egész országban terjed az influenza Kiugróan magas volt az orvoshoz forduló betegek

Részletesebben

Nem-alkoholos betegség. 2006 Gyermekgasztroenterológia

Nem-alkoholos betegség. 2006 Gyermekgasztroenterológia Nem-alkoholos zsírm rmáj betegség Szınyi László 2006 Gyermekgasztroenterológia gia aktuális kérdései Elnevezések zsírm rmáj steatohepatitis diabetes hepatitis nemalkoholos steatohepatitis steatosis Patomechanizmus

Részletesebben

Aktualitások a glomerulonephritisek tárgykörében. Dr. Kovács Tibor PTE II.sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum Pécs

Aktualitások a glomerulonephritisek tárgykörében. Dr. Kovács Tibor PTE II.sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum Pécs Aktualitások a glomerulonephritisek tárgykörében Dr. Kovács Tibor PTE II.sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum Pécs Tartalom KDIGO ajánlás tükrében Krónikus vesebetegségek funkcionális osztályozása

Részletesebben

A pszichomotoros fejlődés zavarainak felismerése és ellátása

A pszichomotoros fejlődés zavarainak felismerése és ellátása A pszichomotoros fejlődés zavarainak felismerése és ellátása Dr. Gallai Mária gyermekpszichiáter Fejlődési zavar Fejlődési zavar gyanúja: megkésett eltérő disszociált fejlődés Fejlődési részterületek:

Részletesebben

1. Emlődaganatok neoadjuváns kezelésének hatása a műtéti technikára Témavezető: Dr. Harsányi László PhD egyetemi docens

1. Emlődaganatok neoadjuváns kezelésének hatása a műtéti technikára Témavezető: Dr. Harsányi László PhD egyetemi docens SZAKDOLGOZAT TÉMAJAVASLATOK A 2012/2013 tanévre Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. sz. Sebészeti Klinika SEBÉSZET 1. Emlődaganatok neoadjuváns kezelésének hatása a műtéti technikára 2.

Részletesebben

Icterus. Definició. A bır, a sclera, a nyálkahártyák sárga elszínezıdése, amely egy epefesték felhalmozódása (hyperbilirubinaemia) okoz.

Icterus. Definició. A bır, a sclera, a nyálkahártyák sárga elszínezıdése, amely egy epefesték felhalmozódása (hyperbilirubinaemia) okoz. Icterus Definició A bır, a sclera, a nyálkahártyák sárga elszínezıdése, amely egy epefesték felhalmozódása (hyperbilirubinaemia) okoz. Epefesték= bilirubin + származékai (legalább 20-féle bomlástermék).

Részletesebben

Chlamydiaceae család 2014.12.02. Obligát intracelluláris baktérium. Replikációs ciklus: Antigenitás. Humán patogén chlamydiák

Chlamydiaceae család 2014.12.02. Obligát intracelluláris baktérium. Replikációs ciklus: Antigenitás. Humán patogén chlamydiák Chlamydiaceae család Obligát intracelluláris baktérium Replikáció: élő szövetekben, élőlényekben Replikációs ciklus: Elemi test, reticularis test Antigenitás Csoportspecifikus LPS antigen Faj- és típusspecifikus

Részletesebben

MUTÁCIÓK. A mutáció az örökítő anyag spontán, maradandó megváltozása, amelynek során új genetikai tulajdonság keletkezik.

MUTÁCIÓK. A mutáció az örökítő anyag spontán, maradandó megváltozása, amelynek során új genetikai tulajdonság keletkezik. MUTÁCIÓK A mutáció az örökítő anyag spontán, maradandó megváltozása, amelynek során új genetikai tulajdonság keletkezik. Pontmutáció: A kromoszóma egy génjében pár nukleotidnál következik be változás.

Részletesebben

LÉGZÉSFUNKCIÓS VIZSGÁLATOK. Pulmonológiai Klinika

LÉGZÉSFUNKCIÓS VIZSGÁLATOK. Pulmonológiai Klinika LÉGZÉSFUNKCIÓS VIZSGÁLATOK PhD kurzus Prof. Dr. Magyar Pál Pulmonológiai Klinika GYORS REVERZIBILITÁS TESZT Milyen gyógyszerrel végezzük? 400 µg β2 agonista vagy 800 µg antikolinerg szer,

Részletesebben

szerepe a gasztrointesztinális

szerepe a gasztrointesztinális A calprotectin és egyéb biomarkerek szerepe a gasztrointesztinális gyulladásos betegségek differenciál diagnosztikájában 1 Halmainé Kiss Ilona, 2 Rutka Mariann, 1 Földesi Imre Szegedi Tudományegyetem 1

Részletesebben

VI. Népegészségügyi Konferencia, Megnyitó 2015.

VI. Népegészségügyi Konferencia, Megnyitó 2015. VI. Népegészségügyi Konferencia, Megnyitó 2015. Jubileumi V. Sikeresen Teljesült Évad / 2010-2011 - 2012-2013 - 2014 / Központi vastagbéldaganat rizikó felmérési kérdőív 2012-2013-14. évi eredményei Dr.

Részletesebben

Semmelweis Egyetem VIII. Infektológiai Továbbképző Tanfolyam

Semmelweis Egyetem VIII. Infektológiai Továbbképző Tanfolyam 2015. március 20 21. Fókuszban az antibiotikum terápia PROGRAM 2015. MÁRCIUS 20. PÉNTEK 07.30 09.00 Regisztráció 09.00 09.30 Antibiotikum kezelés jelene és jövője 09.30 10.00 10.00 10.30 Prof. Dr. Ludwig

Részletesebben

Jurásné Lukovics Mónika, Dr. Bohaty Ilona, Dr. Kozma László PhD OVSz Debreceni RVK

Jurásné Lukovics Mónika, Dr. Bohaty Ilona, Dr. Kozma László PhD OVSz Debreceni RVK Jurásné Lukovics Mónika, Dr. Bohaty Ilona, Dr. Kozma László PhD OVSz Debreceni RVK Az újszülöttben kialakuló trombocitopénia (

Részletesebben

Allergia immunológiája 2012.

Allergia immunológiája 2012. Allergia immunológiája 2012. AZ IMMUNVÁLASZ SZEREPLŐI BIOLÓGIAI MEGKÖZELÍTÉS Az immunrendszer A fő ellenfelek /ellenségek/ Limfociták, makrofágok antitestek, stb külső és belső élősködők (fertőzés, daganat)

Részletesebben

PCOS-ES BETEG TERHESGONDOZÁSÁNAK SPECIÁLIS VONATKOZÁSAI

PCOS-ES BETEG TERHESGONDOZÁSÁNAK SPECIÁLIS VONATKOZÁSAI PCOS-ES BETEG TERHESGONDOZÁSÁNAK SPECIÁLIS VONATKOZÁSAI Orosz Mónika ÁOK VI. évfolyam Témavezető: Dr. Deli Tamás DE KK Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika POLYCYSTÁS OVARIUM SZINDRÓMA Rotterdami Kritériumok

Részletesebben

Tantermi előadás. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika

Tantermi előadás. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika Tantermi előadás Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika Glomerulonephritis acuta, nephrosis syndroma, glomerulonephritis chronica. Budapest, 2015. II. 10. Normális glomerulus

Részletesebben

Figyelemhiány/Hiperaktivitás Zavar - ADHD TÁJÉKOZTATÓ FÜZET. ADHD-s gyermekek családjai részére

Figyelemhiány/Hiperaktivitás Zavar - ADHD TÁJÉKOZTATÓ FÜZET. ADHD-s gyermekek családjai részére Figyelemhiány/Hiperaktivitás Zavar - ADHD TÁJÉKOZTATÓ FÜZET ADHD-s gyermekek családjai részére KEZELÉSI TÁJÉKOZTATÓ FÜZET Ezt a tájékoztató füzetet azért készítettük, hogy segítsünk a FIGYELEMHIÁNY/HIPERAKTIVITÁS

Részletesebben

Nanosomia A kivizsgálás indikációi, irányai. Dr. Halász Zita egyetemi docens Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

Nanosomia A kivizsgálás indikációi, irányai. Dr. Halász Zita egyetemi docens Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest Nanosomia A kivizsgálás indikációi, irányai Dr. Halász Zita egyetemi docens Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest Az ideális növekedés alapfeltétele adequat táplálkozás, energia bevitel krónikus

Részletesebben

A stresszteli életesemények és a gyermekkori depresszió kapcsolatának vizsgálata populációs és klinikai mintán

A stresszteli életesemények és a gyermekkori depresszió kapcsolatának vizsgálata populációs és klinikai mintán A stresszteli életesemények és a gyermekkori depresszió kapcsolatának vizsgálata populációs és klinikai mintán Doktori értekezés tézisei Dr. Mayer László Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok

Részletesebben

Vizsgálatkérő és adatlapok a Szekszárdi Területi Vérellátónál Hatályos 2011. szeptember 1-1.1. verzió

Vizsgálatkérő és adatlapok a Szekszárdi Területi Vérellátónál Hatályos 2011. szeptember 1-1.1. verzió Vizsgálatkérő és adatlapok a Szekszárdi Területi Vérellátónál Hatályos 2011. szeptember 1-1.1. verzió 1. sz. adatlap Országos Vérellátó Szolgálat Tel./Fax.:06-74-501-628 Szekszárdi Területi Vérellátó e-mail:

Részletesebben

2 2. O R S Z Á G O S A N T I B I O T I K U M T O V Á B B K É P Z Ô TA N F O LYA M

2 2. O R S Z Á G O S A N T I B I O T I K U M T O V Á B B K É P Z Ô TA N F O LYA M PROGRAM 2016. NOVEMBER 17. CSÜTÖRTÖK 10.00 20.00 Regisztráció 13.00 Megnyitó 13.05 13.35 Lázas megbetegedés szokatlan oka: Haemophagocytosis Dr. Szombati Andrea főorvos Fővárosi Önkormányzat Egyesített

Részletesebben

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5.

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Az agy betegségeinek molekuláris biológiája 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Alzheimer kór 28 Prion betegség A prion betegség fertőző formáját nem egy genetikai

Részletesebben

Várandós nők Streptococcus agalactiaeszűrése

Várandós nők Streptococcus agalactiaeszűrése Várandós nők Streptococcus agalactiaeszűrése MALDI-TOF MS módszerrel Pappné Ábrók Marianna, Arcson Ágnes, Urbán Edit, Deák Judit Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Klinikai Mikrobiológiai

Részletesebben

A psoriasis kezelése kórházunkban: eredményeink, céljaink. Dr. Hortobágyi Judit

A psoriasis kezelése kórházunkban: eredményeink, céljaink. Dr. Hortobágyi Judit A psoriasis kezelése kórházunkban: eredményeink, céljaink Dr. Hortobágyi Judit Psoriasis vulgaris Öröklött hajlamon alapuló, krónikus, gyulladásos bőrbetegség Gyakorisága Európában 2-3% Magyarországon

Részletesebben

ÖREGEDÉS ÉLETTARTAM, EGÉSZSÉGES ÖREGEDÉS

ÖREGEDÉS ÉLETTARTAM, EGÉSZSÉGES ÖREGEDÉS ÖREGEDÉS ÉLETTARTAM, EGÉSZSÉGES ÖREGEDÉS Mi az öregedés? Egyrészről az idő múlásával definiálható, a születéstől eltelt idővel mérhető, kronológiai sajátosságú, Másrészről az idő múlásához köthető biológiai,

Részletesebben

HOMEOPÁTIÁVAL ELÉRT EREDMÉNY PSORIASISBAN DR. DÉRER CECILIA HOMEOPATA BAJA II.INTERDISZCIPLINÁRIS KOMPLEMENTER MEDICINA KONGRESSZUS A PSORIASIS GYAKRAN ELŐFORDULÓ BŐRBETEGSÉG. A BETEGEK 5-8 %-A SZENVED

Részletesebben

mi a cukorbetegség? DR. TSCHÜRTZ NÁNDOR, DR. HIDVÉGI TIBOR

mi a cukorbetegség? DR. TSCHÜRTZ NÁNDOR, DR. HIDVÉGI TIBOR mi a cukorbetegség? DR. TSCHÜRTZ NÁNDOR, DR. HIDVÉGI TIBOR az OkTaTÓaNyag a magyar DiabeTes Társaság vezetôsége megbízásából, a sanofi TámOgaTásával készült készítette a magyar DiabeTes Társaság edukációs

Részletesebben

A Debreceni Egyetem Gasztroenterológiai Tanszéke az Országos Immonológiai Koordináló Intézet és a MGT Immunológiai Munkacsoportja közös rendezvénye

A Debreceni Egyetem Gasztroenterológiai Tanszéke az Országos Immonológiai Koordináló Intézet és a MGT Immunológiai Munkacsoportja közös rendezvénye A i Egyetem Gasztroenterológiai Tanszéke az Országos Immonológiai Koordináló Intézet és a MGT Immunológiai Munkacsoportja közös rendezvénye III. i Gasztro-Immun Konferencia DEOEC, Auguszta Központ előadóterme

Részletesebben

B/56. Májelégtelenség B/57. Cholestataticus májbetegségek (PSC, PBC), epekövesség, icterus B/58. A máj keringési zavarai B/59.

B/56. Májelégtelenség B/57. Cholestataticus májbetegségek (PSC, PBC), epekövesség, icterus B/58. A máj keringési zavarai B/59. B/56. Májelégtelenség B/57. Cholestataticus májbetegségek (PSC, PBC), epekövesség, icterus B/58. A máj keringési zavarai B/59. Akut és krónikus hepatitis B/60. Alkoholos májbetegség, gyógyszeres és toxikus

Részletesebben

Immunológia alapjai előadás. Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői.

Immunológia alapjai előadás. Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői. Immunológia alapjai 3 4. előadás Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői. Az antigén fogalma. Antitestek, T- és B- sejt receptorok: molekuláris szerkezet, funkciók, alcsoportok Az antigén meghatározása

Részletesebben

Intenzíven terjed az influenza

Intenzíven terjed az influenza Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2017. 3. hét Intenzíven terjed az influenza A figyelőszolgálatban résztvevő orvosok jelentései alapján

Részletesebben

Néhány mondat a m á m j á b j e b t e eg e s g é s g é e g k e k g y g ó y g ó y g s y z s er e es e s k e k z e el e é l s é é s r é ől

Néhány mondat a m á m j á b j e b t e eg e s g é s g é e g k e k g y g ó y g ó y g s y z s er e es e s k e k z e el e é l s é é s r é ől Néhány mondat a májbetegségek gyógyszeres kezeléséről dr. Pár Gabriella PTE I. Belgyógyászati Klinika, Pécs A fontosabb májbetegségek Alkoholos zsirmáj - hepatitis - cirrhosis Krónikus B és C virus hepatitis

Részletesebben

Májenzim eltérések Psoriasis - szisztémás terápiák a hepatológus szemével

Májenzim eltérések Psoriasis - szisztémás terápiák a hepatológus szemével Májenzim eltérések Psoriasis - szisztémás terápiák a hepatológus szemével Dr. Tornai István DEOEC, Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai tanszék Debrecen, 2012. október 11. Psoriasis és májbetegség

Részletesebben

A diabetes mellitus laboratóriumi diagnosztikája

A diabetes mellitus laboratóriumi diagnosztikája A diabetes mellitus laboratóriumi diagnosztikája Laborvizsgálatok célja diabetes mellitusban 1. Diagnózis 2. Monitorozás 3. Metabolikus komplikációk kimutatása és követése Laboratóriumi tesztek a diabetes

Részletesebben

Vizsgálatkérő és adatlapok a Zalaegerszegi Területi Vérellátóban Hatályos szeptember verzió

Vizsgálatkérő és adatlapok a Zalaegerszegi Területi Vérellátóban Hatályos szeptember verzió Vizsgálatkérő és adatlapok a Zalaegerszegi Területi Vérellátóban Hatályos 2011. szeptember 1-1.1. verzió 1. sz. adatlap Beküldő intézmény/osztály azonosító kódja: Nem választott vérkészítmény igénylőlap

Részletesebben

Gyermekkori máj transzplantáció indikációi, jelene és jövője Magyarországon

Gyermekkori máj transzplantáció indikációi, jelene és jövője Magyarországon Gyermekkori máj transzplantáció indikációi, jelene és jövője Magyarországon Szőnyi László STEI. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Bevezetés Sok tanulsággal szolgál egy-egy gyógyító eljárás történetének

Részletesebben

B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban

B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban Erdei Anna Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Immunológiai Tanszék ORFI, Helia, 2015 április 17. RA kialakulása Gary S.

Részletesebben

NALP-12-Höz Társult Visszatérő Láz

NALP-12-Höz Társult Visszatérő Láz www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro NALP-12-Höz Társult Visszatérő Láz Verzió 2016 1. MI A NALP-12-HÖZ TÁRSULT VISSZATÉRŐ LÁZ 1.1 Mi ez? A NALP-12-höz társult visszatérő láz egy genetikai betegség.

Részletesebben

Trombotikus mikroangiopátiák diagnosztikus megfontolása

Trombotikus mikroangiopátiák diagnosztikus megfontolása Trombotikus mikroangiopátiák diagnosztikus megfontolása Prohászka Zoltán III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Semmelweis Egyetem, Budapest prohoz@kut.sote.hu I. Terápiás Aferezis Konferencia, 2012. nov. 10.

Részletesebben