A DOXIL ÉS MÁS NANOGYÓGYSZEREK EGY FIZIKUS SZEMÉVEL. Prof. Dr. Hajtó János MAGYOSZ NANOMEDICINA ÜLÉS

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A DOXIL ÉS MÁS NANOGYÓGYSZEREK EGY FIZIKUS SZEMÉVEL. Prof. Dr. Hajtó János MAGYOSZ NANOMEDICINA ÜLÉS"

Ernő Gáspár
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 A DOXIL ÉS MÁS NANOGYÓGYSZEREK EGY FIZIKUS SZEMÉVEL Prof. Dr. Hajtó János MAGYOSZ NANOMEDICINA ÜLÉS 2009 Március 11. 1

2 A BZAKA 6 kutatóintézete Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány Miskolc Budapest Szeged Bay-NANO Nanotechnológiai Intézet Bay-ATI Anyagtudományi és Technológiai Intézet Bay-IKTI Ipari Kommunikáció Technológiai Intézet Bay-BIO Biotechnológiaia Intézet Bay-GEN Növénygenomikai, Humán Biotechnológiai és Bioenergiai Intézet Bay-LOGI Logisztikai és Gyártástechnikai Intézet 2

Ipari Kommunikáció Technológiai Intézet Bay-BIO Biotechnológiaia Intézet Bay-GEN

3 Doxorubicin Anthracycline antineoplastic agent isolated from Streptomyces peucetius var caesius fungus. FDA approval in 1974 Broad antitumor activity, flexible dosing component of many combination chemotherapy regimens for breast, lung, gastric and ovarian cancers, Hodgkin's disease, non-hodgkin's lymphoma, sarcoma, myeloma, and acute lymphocytic leukemia. Particularly bad side effect profile: Gradual cardiotoxicity, fatal heart failure Reserachers tried to develop analogs, with lower side effects, but despite reviewing over 2000 such molecules, doxorubicin still remained the only choice. Synthesis: Harrison et al.; Biochem. biophys. Acta; 21; 150, 152(1956) 10-(4-amino-5-hydroxy-6- methyl-oxan-2-yl)oxy-6,8,11- trihydroxy-8-(2-hydroxyacetyl) -1-methoxy-9,10-dihydro-7Htetracene-5,12-dione C 27 H 29 NO 11 ADM Adriablastin Adriamycin Adriamycin PFS Adriamycin RDF Adriamycin Semiquinone Adriblastin Adriblastina Caelyx DM2 MW: Doxil Doxo Doxorubicin HCl Doxorubicin Hydrochloride Doxorubicin [Usan:Ban:Inn Doxorubicina [Inn-Spanish] Doxorubicine [Inn-French] Doxorubicinum [Inn-Latin] RDF Rubex Rubex 3

lymphoma, sarcoma, myeloma, and acute lymphocytic leukemia.

4 M.W C27H29NO 2.2 nm 2.4 nm 4

5 5

6 Electron micrograph of a liposome 6

7 Structure of Doxil Doxorubicin nm Lipid Membrane (Phospholipid + Cholesterol) Polyethylene Glycol 7

8 SUV MLV Freeze Fracture TEM Cryo-TEM AFM 8

9 Methodical approaches to liposome formation Hydration of dry lipid film Film formation hydration Downsizing/homogenization 1. Extruder for preparing small Size liposomess 2. Emulgeator for preparation Of small size liposomess Dissolution of lipids with water Injection/admixture Removal of organic solvent Downsizing/homogenization Requirements: 1. ideal shpherical shape, 2. small size, withh narrow distribution 9

Emulgeator for preparation Of small size liposomess Dissolution of lipids with water

10 Doxorubicin Levels in Prostate Carcinoma Xenograft Prosztata ráksejtek dox tartalma 8 Doxil AUC = 919 µg Drug/gm Tumor DOXORUBICIN DOXORUBICIN = 36.5 Doxil 0 Vaage J, et al. Cancer, Hours 10

Drug/gm Tumor 6 4 2 DOXORUBICIN DOXORUBICIN = 36.

11 A Doxil (doxorubicin liposzomába csomagolva) klinikai vizsgálatainak eredményei: Hosszú cirkulációs élettartam a vérplazmában Megnövekedett koncentráció a rákos szövetekben Megnövekedett gyógyító hatás a szabad doxorubicinhez képest 11

vérplazmában Megnövekedett koncentráció a rákos

12 Patogenezis Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány ANGIOGENEZIS TRANSZFORMÁCIÓ MOTILITÁS ÉS INVÁZIÓ KITAPADÁS MEGREKEDÉS A KAPILLÁRISOKBAN TUMOREMBOLUSOK A KERINGÉSBEN Kapillárisok, venulák,, nyirokerek TRANSZPORT TÖBB FÉLE JETBŐL ÁLLÓ AGGREGÁTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOCITA) KILÉPÉS AZ ADOTT SZERV STROMÁJÁBA REAKCIÓ A MIKRO- KÖRNYEZETRE METASZTÁZIS TUMORSEJT PROLIFERÁCIÓ ÉS ANGIOGENEZIS A METASZTÁZIS METASZTÁZISA 12

nyirokerek TRANSZPORT TÖBB FÉLE JETBŐL ÁLLÓ AGGREGÁTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOCITA) KILÉPÉS AZ ADOTT SZERV

13 Egészséges szövet Szív toxicitás Kapilláris Doxil konvekció Doxorubicon diffúzió Egészséges szövet 13

14 Kapilláris Rákos szövet Megnövekedett permeabilitás a kapilláris rákos szövet határfelületen Doxil diffúzió Rákos szövet 14

15 EPR effect (Enhanced permeability with retention) Stealth liposomes with their diameter adjusted at about 100 nm gather easily around tumor tissues because of the enhanced permeability retention (EPR) effect Yasuhiro Matsumura and Dr. Hiroshi Maeda at Kumamoto University. The EPR effect means that high polymerized drugs and liposomes are selectively trapped by tumor tissues and stay there for a longer period of time because of the following characteristics of tumor tissues: High neovascular density; Insufficient vessel structure, increased permeability for liposomes Decresased lymphatic drain Új ér képződés Lyukak az érfalon, megnövekedett permeabilitás Csökkentett nyirok elfolyás 100 nm miért ideális méret? Kisérletek alapján: ha túl kicsi, belemegy a szívbe Ha túl nagy, nem megy bele a rákos szövetbe 15

The EPR effect means that high polymerized drugs and liposomes are selectively trapped by tumor tissues and stay there for a longer period of time because of the following characteristics of tumor

16 A felületi szerkezet fontossága Hipotézis: pancake ideális a vérben brush ideális a rákos szövetben 16

17 Javasolt fejlesztés: ph érzékeny felületi molekulák létrehozása nanotechnológiával Kémia Nanometrológia Klinikai tesztek 17

A Topoizomer omeráz-i gátlása DNS törésekett és s sejthalált lt vált v ki Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány Topoisomerase I Inhibitor 5' DNA Polymerase Topoisomerase I 5' 3' 5' 5' 3'

18 A Topoizomer omeráz-i gátlása DNS törésekett és s sejthalált lt vált v ki Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány Topoisomerase I Inhibitor 5' DNA Polymerase Topoisomerase I 5' 3' 5' 5' 3' Replication Fork TOPO I Replication Fork TOPO I 3' DNA Ligase Replication 3' Replication 5' 5' 3' 5' 5' 3' Replication Fork TOPO I TOPO I 3' Replication fork encounters stabilized Topo I DNA complex Replication stops 3' DNA single-strand breaks Cell death 18

Replication Fork TOPO I 3' DNA Ligase Replication 3' Replication 5' 5' 3' 5' 5' 3' Replication Fork TOPO I TOPO I

19 19

20 Kritikus Fizikai Paraméterek Doxil konvekciója a vérplazmában Doxil élettartama a vérplazmában Doxil diffúziója a kapilláris falán keresztül A Doxil diffúziója a rákos szövetben Doxil felhalmozódása a rákos sejtekben Doxorubicin kiszabadulása a liposzómából és diffúziója A DNS-hez Slide 20 20

A Doxil diffúziója a rákos szövetben Doxil felhalmozódása a rákos

21 Konklúzió Konvekció és diffúzió optimalizálása Liposzóma morfológia optimalizálása (felületi struktúra, méretek) Külső hatásokra érzékeny molekulák kifejlesztése Slide 21 21

Hasonló dokumentumok

Liposzómás nanogyógyszerek: nanotechnológia az irányított farmakoterápia szolgálatában Nemzeti Technológia Program 2008. évi első pályázati kiírásán nyertes pályázat Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány,