I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Somatropin Biopartners 2 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 2 mg szomatropint* juttat a szervezetbe (amely 6 NE-nek felel meg). Feloldást követően 0,2 ml szuszpenzió 2 mg szomatropint tartalmaz (10 mg/ml). *Saccharomyces cerevisiae sejtekben rekombináns DNS-technológiával előállítva A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz. Fehér vagy majdnem fehér por. Az oldószer átlátszó, olajos folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Somatropin Biopartners felnőttek hormonpótló kezelésére javallt a gyermekkorban vagy a felnőttkorban kezdődött növekedési hormon hiány (GHD) esetén. Felnőttkori kezdet: Felnőttkori GHD alatt definíció szerint azon betegek értendők, akiknél a hypothalamus-hypophysis rendellenessége és emellett legalább egy hypophysishormon-hiány fennállása - kivéve a prolaktint - ismert. Ezen betegeknél a GHD fennállásának vagy kizárásának diagnosztizálására egyszeri dinamikus tesztet kell végezni. Gyermekkori kezdet: Két dinamikus teszt elvégzése ajánlott azon betegeknél, akik gyermekkorukban kezdődött izolált GHD-ban szenvednek (amennyiben nem áll fenn hypothalamus-hypophysis betegség vagy nem történt cranialis besugárzás), kivéve azon betegeket, akiknél alacsony az inzulinszerű növekedési faktor I (IGF-I) koncentráció (a standard deviációs pontérték [SDS] < -2). Ezen betegeknél csupán egyetlen teszt elvégzése mérlegelendő. A teszt végpontja ( cut-off point ) pontosan definiált érték kell, legyen. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az ezzel a gyógyszerrel történő diagnosztizálást és kezelést a GHD-ban szenvedő betegek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelően jártas orvos kezdeményezze és kövesse figyelemmel. Adagolás A Somatropin Biopartners 10 mg/ml-es koncentrációban, subcutan alkalmazandó. 2

3 Kezdő adag Általánosságban minden betegnél heti egyszer 2 mg alkalmazandó, kivéve azon nőbetegeket, akik oralis ösztrogénkezelésben részesülnek, mivel náluk heti egyszer 3 mg-ot kell adni. Idősebb vagy túlsúlyos betegek esetében kisebb adag alkalmazása válhat szükségessé. Nem Férfi Nő (oralis ösztrögénkezelés nélkül) Nő (oralis ösztrögénkezelés mellett) Kezdő adag 2 mg (6 NE) 2 mg (6 NE) 3 mg (9 NE) Adagmódosítás Eleinte a betegeknél 3-4 hetente meg kell mérni az IGF-I szintjét mindaddig, amíg az IGF-I SDS nem esik a -0,5 - +1,5-ös céltartományba. A mintát az előző adag beadása után 4 nappal (4. nap) kell levenni. A beteg IGF-I-válaszától függően több adagmódosításra is szükség lehet. Az egyes IGF-Iszintek esetén az alábbiak szerint kell reagálni. IGF-I SDS Az IGF-I SDS alacsonyabb mint -1 IGF-I SDS a közötti tartományban és kisebb a kiinduláshoz képesti 1 SDS-nél. IGF-I SDS a közötti tartományban és a kiinduláshoz képest nagyobb mint 1 SDSnyi növekedés IGF-I SDS a közötti tartományban A korábbi adaggal kapcsolatos művelt Növelés Növelés Fenntartás A klinikai állapot szerint fenntartás vagy csökkentés Egy alkalomra vonatkozó adagmódosítás +1,5 mg (orális ösztrogénkezelésben részesülő nők) +1,0 mg (minden más betegnél) +1,5 mg (orális ösztrogénkezelésben részesülő nők) +1,0 mg (minden más betegnél) Nincs Nincs vagy -0,5 mg (minden betegnél) Az IGF-I SDS nagyobb mint +2 Csökkentés -0,5 mg (minden betegnél) IGF-I = inzulinszerű növekedési faktor I, SDS = standard deviációs pontérték. Átváltás a szükséges adag, valamint az injekció térfogata és az injekciós üveg hatáserőssége között Szomatropin adagja (mg) 1 egy adag elkészítéséhez szükséges injekciós üvegek és oldószer* Injekció térfogata (ml) 0,1 egy 2 mg-os injekciós üveg tartalma, 0,4 ml 1,5 0,15 oldószerben feloldva 2 0,2 * Minden injekciós üveg feleslegben tartalmaz szomatropin port, ami a feloldást követően lehetővé teszi a szükséges mennyiségű szomatropin felszívását (lásd 6.6 pont). Más adagokhoz 4 vagy 7 mg szomatropint tartalmazó injekciós üvegek állnak rendelkezésre. A legkisebb hatásos adagot kell alkalmazni. A terápiás cél olyan IGF-I-koncentráció, amely az életkorra korrigált átlag -0,5 - +1,5 SDS értéke közé esik. 3

4 A meghatározott kezelési cél eléréséhez a férfiak kisebb adag növekedési hormonra lehet szükségük, mint a nőknek. Oralis ösztrogén alkalmazása nők esetében növeli a szükséges adagot. Idővel a növekedési hormonnal kapcsolatos fokozott érzékenység (amely a hormonadagonkénti IGF-I változásában van kifejezve) alakulhat ki, különösen férfiak esetében. A növekedési hormon adagjának pontosságát ezért 6 havonta ellenőrizni kell. Tartós ödéma vagy súlyos paraesthesia esetén a kéztőalagút szindróma kialakulásának megelőzésére csökkenteni kell a szomatropin adagot. Az adag egyszerre 0,5 mg-os lépésekben csökkenthető. Ha az adag csökkentéséhez vezető tünetek megszűnnek, akkor a kezelőorvos megítélése alapján az adag a csökkent értéken tartható, vagy a fent leírt adagmódosítási séma alapján növelhető. Ha az adag növelésével a tünet újra megjelenik, akkor az adag a korábbi, alacsonyabb szinten tartandó. Különleges betegpopulációk Idősebb személyek 60 év feletti betegek szomatropin-kezelésére vonatkozóan csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Az életkor előrehaladtával kisebb adagokra lehet szükség. Vese-/májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek vonatkozásában nem áll rendelkezésre információ, így nem adható az adagra vonatkozó ajánlás. Gyermekek A Somatropin Biopartners 2 mg-nak gyermekek esetén, az endogén növekedési hormon elégtelen elválasztásából fakadó növekedészavar hosszú távú kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása. A 2-18 éves gyermekek és serdülők kezelésére ennek a gyógyszernek a 10 és 20 mg-os injekciós üvege alkalmazandó. Az alkalmazás módja A beadási művelet megértésének biztosítására a betegnek vagy a gondozónak oktatásban kell részesülnie, mielőtt engedélyeznék számukra az (ön-)injekciózást. A Somatropin Biopartners heti egyszer, subcutan alkalmazandó. Feloldás után az injekciót azonnal be kell adni. A subcutan injekció minden nap ugyanabban az időben alkalmazandó, ezzel növelve a beteg együttműködését (compliance), továbbá a lipoatrophia elkerülése érdekében változtatni kell a beadás helyét. A gyógyszer alkalmazása előtt történő feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A szomatropin alkalmazása tilos, ha tumoraktivitásra van bizonyíték. Csak akkor kezdhető meg a növekedésihormon-kezelés, ha az intracranialis tumor inaktív és a daganatellenes kezelés lezárult. A kezelést le kell állítani, ha a tumor (újbóli) növekedésére van bizonyíték. Nyílt szívműtét, hasi műtét, többszörös baleseti trauma vagy akut légzési elégtelenség, illetve hasonló betegség következtében fellépő akut kritikus betegségben szenvedő betegeknél a szomatropin-kezelés nem kezdhető meg. 4

5 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Rosszindulatú betegségek Azon betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú betegség szerepel, rutinszerűen vizsgálandók a betegség progressziójának vagy kiújulásának felderítése céljából. Bengignus intracranialis hpypertensio Súlyos vagy visszatérő fejfájás, látási zavarok, hányinger és/vagy hányás esetén szemfenéktükrözés ajánlott a papillaoedema kizárására. Papillaoedema igazolása esetén, megfontolandó a benignus intracranialis hypertensio diagnózisa, és szükség esetén fel kell függeszteni a növekedésihormonkezelést. Jelenleg nincs elegendő adat a klinikai döntéshozatalhoz azon betegeknél, akiknél az intracranialis hypertensio normalizálódott. Amennyiben újrakezdik a növekedésihormon-kezelést, a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani az intracranialis hypertensio tüneteit illetően. Inzulinérzékenység Mivel a humán növekedési hormon (hgh) inzulinrezisztenciát és hiperglikémiát idézhet elő, az ezzel a gyógyszerrel kezelt betegeket megfigyelés alatt kell tartani a glükózintolerancia szempontjából. A már manifeszt diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében, a szomatropin-kezelés megkezdésekor az antidiabetikus kezelés módosítására lehet szükség. A diabetesben, glükózintoleranciában szenvedő vagy a diabetesszel kapcsolatban egyéb rizikófaktorokkal rendelkező betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a szomatropin-kezelés során. Pajzsmirigyfunkció A növekedési hormon fokozza a pajzsmirigyen kívüli T4-T3 konverziót, amelynek eredményeképpen csökkenhet a szérum T4-szintje és növekedhet a szérum T3-szintje. Centrális szubklinikai hypothyreosisban szenvedő betegek esetében a növekedésihormon-kezelés megkezdése után hypothyreosis alakulhat ki. A hypothyreosis nem megfelelő kezelése megakadályozhatja a szomatropinra adott optimális terápiás választ. A hypopituitarismusban szenvedő, tiroxinpótló kezelésben részesülő betegek esetében hyperpituitarismus alakulhat ki. Ezért a pajzsmirigyfunkciót minden beteg esetében szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mellékvese-funkció A növekedésihormon-kezelés mellékvese-elégtelenség és potenciálisan fatális mellékvesekrízisek kialakulását segítheti elő organikus GHD-ban vagy idiopathias panhypopituitarismusban szenvedő betegeknél. Ezért kulcsfontosságú a nyugalmi és terheléses glükokortikoid-szintek értékelése, amelyek módosítása szükségessé válhat a növekedésihormon-kezelés megkezdésekor. Gyermekkorban kezdődött GHD ban szenvedő felnőttek A zárt epiphysissel rendelkező olyan fiatal felnőtteket, akiket gyermekkorukban GHD miatt kezeltek, a felnőtt betegekre vonatkozó kritériumok alkalmazásával GHD szempontjából újra értékelni kell (lásd 4.1 pont), mielőtt a felnőttek számára javasolt adagokkal megkezdődne a hormonpótló kezelés. Egyéb óvintézkedések Ez a gyógyszer nem javallt azon betegek kezelésére, akik Prader-Willi-szindróma következtében növekedési zavarban szenvednek, hacsak nem diagnosztizáltak náluk GHD-t. Azon Prader-Williszindrómában szenvedő betegek esetében, akik az alábbi rizikófaktorok közül legalább eggyel rendelkeztek, a növekedésihormon-kezelés megkezdése után beszámoltak alvási apnoeről és hirtelen 5

6 halálról: súlyos elhízás, a kórelőzményben szereplő felső légúti obstrukció vagy alvási apnoe, illetve nem azonosított légúti fertőzés. Véletlen intramuscularis injekciót követően hypoglykaemia léphet fel. Antitestek Egyes betegeknél antitestek alakulhatnak ki ezen gyógyszerrel szemben. A Somatropin Biopartners a felnőtt betegek hozzávetőlegesen 4%-ánál váltott ki antitestképződést. Ezen antitestek kötőképessége alacsony, és a képződésüknek nem volt klinikai következménye. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Túlzott mértékű glükokortikoid-kezelés gátolhatja a hgh hatását. Egyidejű glükokortikoid-kezelésben részesülő betegeknél az adagot körültekintően kell módosítani. A növekedési hormon fokozza a pajzsmirigyen kívüli tiroxin (T4) trijód-tironinná (T3) történő konverzióját, ezáltal felfedheti a centralis hypothyreosist. Ezért a tiroxinpótló kezelést meg kell kezdeni vagy módosítani kell azt. A növekedési hormon csökkenti a kortizon kortizollá történő konverzióját és ezáltal felfedheti a korábban fel nem ismert centrális hypoadrenalismust, vagy a glükokortikoid-pótlásra szolgáló alacsony hormonadagot hatástalanná teheti. Az oralis ösztrogéneket szedő nőknél nagyobb adagú szomatropin alkalmazása válhat szükségessé a terápiás cél eléréséhez, lásd 4.2 pont. A diabetes mellitus kezelésére inzulint alkalmazó betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a szomatropin-kezelés során. Mivel a hgh inzulinrezisztenciát indukálhat, az inzulin adagjának módosítása válhat szükségessé. A szomatropin alkalmazása növelheti azon anyagok clearance-ét, amelyeket ismerten a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak. A citokróm P450 A4 által metabolizált vegyületek (pl. szexuálszteroidok, kortikoszteroidok, antikonvulzánsok és cikloszporin) clearance-e növekedhet, amelynek következtében ezen vegyületek plazmaszintje csökkenhet. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A Somatropin Biopartners nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség A szomatropint tartalmazó készítmények alkalmazása nem javallt terhesség alatt. E gyógyszer terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A terhesség korai szakaszában más szomatropin készítménnyel történt expozícióval kapcsolatos, nagyon korlátozott adatok nem jeleztek nemkívánatos terhességi kimenetelt. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Normális terhesség során a hypophysis eredetű növekedési hormon szintje a terhesség 20. hete után jelentősen csökken, és a 30. hétre szinte teljes mértékben a placenta eredetű növekedési hormon váltja fel. Ennek fényében nem valószínű, hogy növekedésihormon-hiányos nők esetében, a harmadik 6

7 trimeszterben szükség lenne a szomatropinnal végzett hormonpótló kezelés folytatására. A Somatropin Biopartners alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a Somatropin Biopartners terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Nem ismert, hogy a szomatropin vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, ugyanakkor nem valószínű, hogy az intakt fehérje felszívódna a csecsemő gyomor-bél rendszeréből. A gyógyszer terhes nőknél történő alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni. Termékenység Más szomatropin készítménnyekkel végzett állatkísérletek nemkívánatos hatásokat, de a rendelkezésre álló nem klinikai adatokat elégtelennek tartják ahhoz, hogy az embereknél történő alkalmazással kapcsolatban szilárd következtetéseket lehessen levonni (Lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szomatropin nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokba hozzávetőlegesen 530, Somatropin Biopartners-szel kezelt beteget vontak be. Az előforduló mellékhatások általában átmenetiek, súlyosság szerint pedig enyhék illetve közepesek voltak. A Somatropin Biopartners biztonságossági profilja általában véve megfelel a naponta végzett növekedésihormon-kezelés jól ismert biztonságossági profiljának. A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, perifériás ödéma, a fejfájás, myalgia, arthralgia, paraesthesia, hypothyreosis és csökkent szabadtiroxin-szint voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Felnőtt- vagy gyermekkorban kezdődő GHD-ban szenvedő, 151 felnőtt beteggel végzett 6 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálat, valamint egy 6 hónapos meghosszabbítás során az alábbi mellékhatásokat figyelték meg a Somatropin Biopartners-szel kezelt betegek vonatkozásában. A mindennapos növekedésihormon-kezelésssel kapcsolatban közzétett további jelentésekből származó információt csillagozva soroltuk fel. A feltüntetett gyakoriságok a következő egyezményes kategóriák szerint kerültek meghatározásra: Nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori ( 1/ <1/100), ritka ( 1/ <1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Herpes simplex Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori: A neoplasma progressziója (1 esetben a neoplasma progressziója egy olyan nőbetegnél, akinek a kórelőzményében neurofibromatosis és sugárkezelés szerepelt), acrochordon, craniopharyngeoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Csökkent vagy emelkedett fehérvérsejtszám, emelkedett gilkozilálthemoglobin-koncentráció, csökkent hemoglobinszint 7

8 Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: A növekedési hormon elleni antitestek képződése Endokrin betegségek és tünetek Gyakori: Mellékvese-elégtelenség, csökkent szabadtiroxin-szint, csökkent szabadtrijódtironin-szint, emelkedett TSH-szint a vérben, hypothyreosis* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Enyhe hyperglykaemia* Gyakori: Emelkedett éhomi glükózszint, hyperlipidaemia, emelkedett inzulinszint a vérben, emelkedett koleszterinszint a vérben, csökkent nátriumszint a vérben, emelkedett trigliceridszint a vérben, emelkedett vércukorszint, emelkedett vagy csökkent HDL-szint, emelkedett LDL-szint Nem ismert: Inzulinrezisztencia* Pszichiátriai kórképek Gyakori: Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Gyakori: Paraesthesia, hypaesthesia, kéztőalagút szindróma, szédülékenység, aluszékonyság Ritka: Bengignus intracranialis hpypertensio* Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Kötőhártya-gyulladás, csökkent látásélesség A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia, rendellenes/rendszertelen szívverés Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertonia, emelkedett vérnyomás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Émelygés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Hyperbilirubinaemia, cholecystitis, a májfunkciós vizsgálatok rendellenes eredményei A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Arcduzzanat, acne, allergias detmatitis, hyperhydrosis, urticaria, bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Hátfájás, végtagfájdalom, arthralgia, vállfájás, musculoskeletalis merevség, csontfájás, izomgyengeség, nehézségérzés, ízületi duzzanat, arthritis, musculoskeletalis fájdalom, myalgia* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Haematuria, emelkedett húgysavszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Emlőbimbó-fájdalom Nem gyakori: Gynaecomastia* 8

9 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Perifériás ödéma, ödéma (lokális és generalizált)* Gyakori: Kimerültség, fájdalom, asthenia, arcödéma, lokális duzzanat, ödéma, szomjúság, rossz közérzet, mellkasi fájdalom, testtömeg-gyarapodás, az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Emelkedett foszforszint a vérben, emelkedett vagy csökkent IGF-szint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Immunogenitás Egyes betegeknél rhgh-ellenes antitestek képződhetnek. A Somatropin Biopartners a felnőtt betegek hozzávetőlegesen 4%-ánál váltott ki antitestképződést. Ezen antitestek kötőképessége alacsony, és a képződésüknek nem volt klinikai következménye. Gazdasejt-fehérje ellenes antitestek tekintetében, néhány, ezzel a gyógyszerrel kezelt beteg esetében az anti-s. cerevisiae antitestiter olyan alacsonynak bizonyult, mint a normális, nem kezelt populációban. Az ilyen, alacsony kötőképességű antitestek képződése nem valószínű, hogy klinikai relevanciával bírna. Rosszindulatú betegségek/tumorok A szomatropin-kezeléssel időbeli összefüggést mutató, rosszindulatú és jóindulatú daganatok kiújulásáról, továbbá de novo és másodlagos tumorok képződéséről számoltak be. Gyermekek Az injekció beadásának helyén fellépő reakciótól valamint az rhgh-ellenes antitestek képződésétől eltekintve, amelyekről a felnőttekhez viszonyítva gyakrabban számoltak be gyermekek esetén, a Somatropin Biopartners biztonságossági profilja gyermekeknél hasonló a felnőttekéhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Az akut túladagolás először hypoglykaemiát, azt követően pedig hyperglykaemiát eredményezhet. A gyógyszer retard mivolta miatt a növekedési hormon csúcskoncentrációja várhatóan 15 órával az injekció beadása után alakul ki, lásd 5.2 pont. A hosszantartó túladagolás a hgh-többlet ismert hatásaival megegyező gigantismus és/vagy akromegáliás jeleket és tüneteket eredményezhet. Ilyen esetben tüneti kezelés alkalmazandó. A szomatropin túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Túladagolást követően javasolt a pajzsmirigyfunkció nyomon követése. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hypophysis- és hypothalamus hormonok és analógjaik, szomatropin és szomatropin-agonista vegyületek; ATC kód: H01AC01 9

10 Az ebben a gyógyszerben található szomatropin egy rekombináns DNS-ből származó polipeptid hormon. A molekula 191 aminosavmaradékkal és daltonos molekulatömeggel rendelkezik. A hatóanyag aminosavsorrendje azonos a hypophysisben termelődött hgh aminosavsorrendjével Az ebben a gyógyszerben található szomatropin élesztőgombában (Saccharomyces cerevisiae) termelődik. Hatásmechanizmus A szomatropin biológiai hatásai megegyeznek a hypophysisben termelődő hgh-éval. A szomatropin elősegíti a sejten belüli fehérjeszintézist és a nitrogénretenciót. A szomatropin legfontosabb hatása gyermekeknél, hogy serkenti a csöves csontok növekedési zónáit. Farmakodinámiás hatások A szomatropin serkenti a lipidanyagcserét, növeli a plazma zsírsav- és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)-koleszterinmennyiségét, valamint csökkenti a plazma összkoleszterin-szintjét. A szomatropin-kezelés a GHD-ban szenvedő betegek esetében jótékony hatással van a test összetevőinek arányára, mert csökkenti a raktározott testzsírt, és emeli a zsírmentes testtömeget. A szomatropin hosszú távon való alkalmazása növekedésihormon-hiányos betegeknél a csontozat ásványianyag tartalmának növekedését eredményezi. A szomatropin inzulinrezisztenciát okozhat. Magas szomatropin-adagok adása ronthatja a glükóztoleranciát. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot és biztonságosságot növekedésihormon-hiányban (GHD) szenvedő felnőttek esetében egy III. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebókontrollos, párhuzamos csoportos, több vizsgálóhelyen végzett klinikai vizsgálat során értékelték. Ebben a kulcsfontosságú, III. fázisú vizsgáltban 151, felnőttkorban vagy gyermekkorban kezdődő GHD-ban szenvedő felnőtt vett részt, és a vizsgálat 6 hónapig tartott. A Somatropin Biopartners-szel heti rendszerességgel, 6 hónapon keresztül végzett kezelés után, statisztikailag szignifikáns, 1,6 kg-os zsírtömegcsökkenést észleltek a Somatropin Biopartners csoportban a placebo csoporthoz képest. Hasonló javulást figyeltek meg a másodlagos hatásossági végpontok, nevezetesen a sovány testtömeg, a szérum IGF-I-szint és az IGF-I SDS tekintetében is. A hatások a 6 hónapos utánkövetési szakasz során megmaradtak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás GHD-ban szenvedő felnőtt betegeknél, átlagosan 4,4 mg retard szomatropin heti rendszerességgel, subcutan történő alkalmazását követően, a hgh plazmában mérhető C max-értéke 4,5 ng/ml-nek, míg t max-értéke 15 órának adódott. Felnőttek esetében a látszólagos, terminális felezési idő 16,8 óra volt, amely feltételezhetően az injekció beadási helyéről történő lassú felszívódásra utal. A Somatropin Biopartners alkalmazását követően a t max későbbre tolódott és a felezési idő hosszabbnak mutatkozott, mint akkor, amikor korábbi alkalmakkal azonnali felszabadulású készítményt adtak napi rendszerességgel ugyanannak a betegnek. Ez arra utal, hogy a Somatropin Biopartners injekció beadási helyéről a hgh lassabban és elnyújtottabban szabadul fel. Eloszlás A gyógyszer többszörös adagjának alkalmazása esetén nem figyelték meg a hgh felhalmozódását. 10

11 Biotranszformáció / Elimináció A hgh metabolikus sorsa a májban és a vesében történő klasszikus fehérjelebontás. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyákkal és fiatal majmokkal végzett nem klinikai, farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatok azt igazolták, hogy a Somatropin Biopartners-ből a rekombináns hgh elnyújtottan szabadul fel, és hosszabb időszakban, legfeljebb 5-6 napig eredményez megnövekedett szérum IGF-I-szintet. A hagyományos ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ezzel a gyógyszerrel kapcsolatban az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás teljes megítélésének tekintetében. Az egyéb szomatropin készítményekkel végzett reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot arra, hogy az embrió vagy a magzat tekintetében fokozott lenne a mellékhatások kockázata. A humán terápiás adagokat meghaladó adagok alkalmazása során nemkívánatos hatások jelentkeztek hím és nőstény patkányok, továbbá a hím kutyák reprodukciós funkciói tekintetében, valószínűleg a hormonális szabályozás diszrupciója miatt. Nyulak és majmok esetében nem figyeltek meg nemkívánatos hatásokat. A Somatropin Biopartners-szel nem végeztek hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat. Állatok esetében nem végeztek olyan specifikus vizsgálatokat, amelyek a Somatropin Biopartners subcutan injekcióját követő helyi toleranciával foglalkoztak volna, de az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó adatok az injekció beadásának helyén fellépő duzzanat és gyulladásos infiltrátum kialakulására utaltak. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Nátrium-hialuronát Tojás foszfolipidek Vízmentes nátrium-dihidrogén-foszfát Vízmentes dinátrium-foszfát Oldószer: Közepes lánchosszúságú trigliceridek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Feloldás után: Mikrobiológiai szempontból, a készítményt azonnal fel kell használni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C-8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 11

12 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por: Gumidugóval (butil) és sárga lepattintható kupakkal (alumínium és műanyag) lezárt injekciós üveg (I-es típusú üveg). Oldószer: Gumidugóval (butil) és lepattintható kupakkal (alumínium és műanyag) lezárt injekciós üveg (I-es típusú üveg). Minden injekciós üvegből 2 mg szomatropin nyerhető, minden oldószeres injekciós 1,5 ml folyadékot tartalmaz. 4 darab, port tartalmazó injekciós üveget és 4 darab, oldószert tartalmazó injekciós üveget magában foglaló kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Feloldás A Somatropin Biopartners 2 mg-ot 0,4 ml oldószerrel kell feloldani. A szuszpenzió homogén és fehér színű kell, hogy legyen. Az injekciós üveg feleslegben tartalmaz szomatropin port, így a feloldást követően legfeljebb 2 mg (0,2 ml szuszpenzió) szomatropin nyerhető belőle. Minden injekciós üveg kizárólag egyszer használatos. A feloldást és hígítást aszeptikus technikával kell végezni, ezzel biztosítva az elkészített szuszpenzió sterilitását. Az oldószeres injekciós üveget szobahőmérsékletűre kell melegíteni, továbbá a port tartalmazó injekciós üveget meg kell ütögetni illetve rázni, így meggyőződve arról, hogy a por szabadon mozog benne. Az injekciós üvegek kupakjainak eltávolítása után a gumidugókat alkoholos törlővel meg kell tisztítani. Az oldószer injekciós üvegből való felszívásához 1 ml-es, osztásos fecskendőt és 19 G-s vagy szélesebb tűt kell alkalmazni. A fecskendőt az injekcióhoz szükséges oldószer mennyiségével egyenlő térfogatú levegővel kell megtölteni, majd a levegőt az injekciós üvegbe kell fecskendezni, így megkönnyítve az oldószer felszívását. Az injekciós üveget a belevezett fecskendővel együtt fejjel lefelé kell fordítani, majd a tű hegyét az oldószerbe kell vezetni. Az esetleges buborékok eltávolítása céljából a fecskendőt finoman meg kell kocogtatni. A dugattyút óvatosan előre kell tolni, amíg a fecskendőből és tűből el nem távozik az összes buborék. A fecskendőt az injekcióhoz megfelelő, fent feltüntetett mennyiségű oldószerrel kell megtölteni, majd ezután a fecskendő tűjét ki kell húzni az injekciós üvegből. Az esetlegesen megmaradt oldószert nem szabad másik szuszpenzió elkészítéséhez felhasználni. A tűt az injekciós üveg belső falának nyomva a fecskendő teljes tartalmát a port tartalmazó injekciós üvegbe kell fecskendezni. Az injekciós üveg gumiból készült tetejének érintése nélkül az injekciós üveget erőteljesen össze kell rázni, amíg a tartalma teljesen össze nem keveredik. Ez általában 60 másodpercet vesz igénybe, de akár 90 másodpercig is eltarthat. A rázást csak akkor kell abbahagyni, ha szuszpenzió homogénnek és fehér színűnek látszik, továbbá az injekciós üveg alján található por diszpergálódott. Feloldás után a gyógyszert azonnal fel kell használni, mielőtt a szuszpenzió leülepedne. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a szuszpenziót közvetlenül a befecskendezés előtt rázás segítségével újból fel kell oldani. Egy steril 26 G-s tűn keresztül, egy steril fecskendő segítségével kell felszívni a megfelelő térfogatú szuszpenziót. Az injekciós üveget a belevezett fecskendővel együtt fejjel lefelé kell fordítani, majd a tű hegyét a szuszpenzióba kell vezetni, majd a szuszpenziót óvatosan fel kell szívni. A kis buborékok eltávolítása céljából a fecskendőt finoman meg kell kocogtatni. Az injekciós edényben lévő port homogénen reszuszpendálni kell a beadás előtt. Az injekciós fecskendőt függőleges helyzetben tartva óvatos nyomást kell kifejteni a dugattyúra, amíg egy kis csepp szuszpenzió meg nem jelenik a tű hegyénél. Az injekció beadásának 12

13 helyét alkoholos törlővel meg kell tisztítani és a szuszpenziót mintegy 5 másodperc alatt kell befecskendezni. A gyógyszer beadásával kapcsolatos részletes információ a betegtájékoztató 3. pontjában található. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BioPartners GmbH Kaiserpassage 11 D Reutlingen Németország Tel: +49 (0) Fax:+49 (0) info@biopartners.de 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/13/849/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: augusztus A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 13

14 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE Somatropin Biopartners 4 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 4 mg szomatropint* juttat a szervezetbe (amely 12 NE-nek felel meg). Feloldást követően 0,4 ml szuszpenzió 4 mg szomatropint tartalmaz (10 mg/ml). *Saccharomyces cerevisiae sejtekben rekombináns DNS-technológiával előállítva A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz. Fehér vagy majdnem fehér por. Az oldószer átlátszó, olajos folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Somatropin Biopartners felnőttek hormonpótló kezelésére javallt a gyermekkorban vagy a felnőttkorban kezdődött növekedési hormon hiány (GHD) esetén. Felnőttkori kezdet: Felnőttkori GHD alatt definíció szerint azon betegek értendők, akiknél a hypothalamus-hypophysis rendellenessége és emellett legalább egy hypophysishormon-hiány fennállása - kivéve a prolaktint - ismert. Ezen betegeknél a GHD fennállásának vagy kizárásának diagnosztizálására egyszeri dinamikus tesztet kell végezni. Gyermekkori kezdet: Két dinamikus teszt elvégzése ajánlott azon betegeknél, akik gyermekkorukban kezdődött izolált GHD-ban szenvednek (amennyiben nem áll fenn hypothalamus-hypophysis betegség vagy nem történt cranialis besugárzás), kivéve azon betegeket, akiknél alacsony az inzulinszerű növekedési faktor I (IGF-I) koncentráció (a standard deviációs pontérték [SDS] < -2). Ezen betegeknél csupán egyetlen teszt elvégzése mérlegelendő. A teszt végpontja ( cut-off point ) pontosan definiált érték kell, legyen. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az ezzel a gyógyszerrel történő diagnosztizálást és kezelést a GHD-ban szenvedő betegek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelően jártas orvos kezdeményezze és kövesse figyelemmel. Adagolás A Somatropin Biopartners 10 mg/ml-es koncentrációban, subcutan alkalmazandó. 14

15 Kezdő adag Általánosságban minden betegnél heti egyszer 2 mg alkalmazandó, kivéve azon nőbetegeket, akik oralis ösztrogénkezelésben részesülnek, mivel náluk heti egyszer 3 mg-ot kell adni. Idősebb vagy túlsúlyos betegek esetében kisebb adag alkalmazása válhat szükségessé. Nem Férfi Nő (oralis ösztrögénkezelés nélkül) Nő (oralis ösztrögénkezelés mellett) Kezdő adag 2 mg (6 NE) 2 mg (6 NE) 3 mg (9 NE) Adagmódosítás Eleinte a betegeknél 3-4 hetente meg kell mérni az IGF-I szintjét mindaddig, amíg az IGF-I SDS nem esik a -0,5 - +1,5-ös céltartományba. A mintát az előző adag beadása után 4 nappal (4. nap) kell levenni. A beteg IGF-I-válaszától függően több adagmódosításra is szükség lehet. Az egyes IGF-Iszintek esetén az alábbiak szerint kell reagálni. IGF-I SDS Az IGF-I SDS alacsonyabb mint -1 IGF-I SDS a közötti tartományban és kisebb a kiinduláshoz képesti 1 SDS-nél. IGF-I SDS a közötti tartományban és a kiinduláshoz képest nagyobb mint 1 SDSnyi növekedés IGF-I SDS a közötti tartományban A korábbi adaggal kapcsolatos művelt Növelés Növelés Fenntartás A klinikai állapot szerint fenntartás vagy csökkentés Egy alkalomra vonatkozó adagmódosítás +1,5 mg (orális ösztrogénkezelésben részesülő nők) +1,0 mg (minden más betegnél) +1,5 mg (orális ösztrogénkezelésben részesülő nők) +1,0 mg (minden más betegnél) Nincs Nincs vagy -0,5 mg (minden betegnél) Az IGF-I SDS nagyobb mint +2 Csökkentés -0,5 mg (minden betegnél) IGF-I = inzulinszerű növekedési faktor I, SDS = standard deviációs pontérték. Átváltás a szükséges adag, valamint az injekció térfogata és az injekciós üveg hatáserőssége között Szomatropin adagja (mg) 2,5 egy adag elkészítéséhez szükséges injekciós üvegek és oldószer* Injekció térfogata (ml) 0,25 3 egy 4 mg-os injekciós üveg tartalma, 0,6 ml 0,3 3,5 oldószerben feloldva 0,35 4 0,4 * Minden injekciós üveg feleslegben tartalmaz szomatropin port, ami a feloldást követően lehetővé teszi a szükséges mennyiségű szomatropin felszívását (lásd 6.6 pont). Más adagokhoz 2 vagy 7 mg szomatropint tartalmazó injekciós üvegek állnak rendelkezésre. A legkisebb hatásos adagot kell alkalmazni. A terápiás cél olyan IGF-I-koncentráció, amely az életkorra korrigált átlag -0,5 - +1,5 SDS értéke közé esik. 15

16 A meghatározott kezelési cél eléréséhez a férfiak kisebb adag növekedési hormonra lehet szükségük, mint a nőknek. Oralis ösztrogén alkalmazása nők esetében növeli a szükséges adagot. Idővel a növekedési hormonnal kapcsolatos fokozott érzékenység (amely a hormonadagonkénti IGF-I változásában van kifejezve) alakulhat ki, különösen férfiak esetében. A növekedési hormon adagjának pontosságát ezért 6 havonta ellenőrizni kell. Tartós ödéma vagy súlyos paraesthesia esetén a kéztőalagút szindróma kialakulásának megelőzésére csökkenteni kell a szomatropin adagot. Az adag egyszerre 0,5 mg-os lépésekben csökkenthető. Ha az adag csökkentéséhez vezető tünetek megszűnnek, akkor a kezelőorvos megítélése alapján az adag a csökkent értéken tartható, vagy a fent leírt adagmódosítási séma alapján növelhető. Ha az adag növelésével a tünet újra megjelenik, akkor az adag a korábbi, alacsonyabb szinten tartandó. Különleges betegpopulációk Idősebb személyek 60 év feletti betegek szomatropin-kezelésére vonatkozóan csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Az életkor előrehaladtával kisebb adagokra lehet szükség. Vese-/májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek vonatkozásában nem áll rendelkezésre információ, így nem adható az adagra vonatkozó ajánlás. Gyermekek A Somatropin Biopartners 4 mg-nak gyermekek esetén az endogén növekedési hormon elégtelen elválasztásából fakadó növekedészavar hosszú távú kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása. A 2-18 éves gyermekek és serdülők kezelésére ennek a gyógyszernek a 10 és 20 mg-os injekciós üvege alkalmazandó. Az alkalmazás módja A beadási művelet megértésének biztosítására a betegnek vagy a gondozónak oktatásban kell részesülnie, mielőtt engedélyeznék számukra az (ön-)injekciózást. A Somatropin Biopartners heti egyszer, subcutan alkalmazandó. Feloldás után az injekciót azonnal be kell adni. A subcutan injekció minden nap ugyanabban az időben alkalmazandó, ezzel növelve a beteg együttműködését (compliance), továbbá a lipoatrophia elkerülése érdekében változtatni kell a beadás helyét. A gyógyszer alkalmazása előtt történő feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A szomatropin alkalmazása tilos, ha tumoraktivitásra van bizonyíték. Csak akkor kezdhető meg a növekedésihormon-kezelés, ha az intracranialis tumor inaktív és a daganatellenes kezelés lezárult. A kezelést le kell állítani, ha a tumor (újbóli) növekedésére van bizonyíték. Nyílt szívműtét, hasi műtét, többszörös baleseti trauma vagy akut légzési elégtelenség, illetve hasonló betegség következtében fellépő akut kritikus betegségben szenvedő betegeknél a szomatropin-kezelés nem kezdhető meg. 16

17 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Rosszindulatú betegségek Azon betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú betegség szerepel, rutinszerűen vizsgálandók a betegség progressziójának vagy kiújulásának felderítése céljából. Bengignus intracranialis hpypertensio Súlyos vagy visszatérő fejfájás, látási zavarok, hányinger és/vagy hányás esetén szemfenéktükrözés ajánlott a papillaoedema kizárására. Papillaoedema igazolása esetén, megfontolandó a benignus intracranialis hypertensio diagnózisa, és szükség esetén fel kell függeszteni a növekedésihormonkezelést. Jelenleg nincs elegendő adat a klinikai döntéshozatalhoz azon betegeknél, akiknél az intracranialis hypertensio normalizálódott. Amennyiben újrakezdik a növekedésihormon-kezelést, a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani az intracranialis hypertensio tüneteit illetően. Inzulinérzékenység Mivel a humán növekedési hormon (hgh) inzulinrezisztenciát és hiperglikémiát idézhet elő, az ezzel a gyógyszerrel kezelt betegeket megfigyelés alatt kell tartani a glükózintolerancia szempontjából. A már manifeszt diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében, a szomatropin-kezelés megkezdésekor az antidiabetikus kezelés módosítására lehet szükség. A diabetesben, glükózintoleranciában szenvedő vagy a diabetesszel kapcsolatban egyéb rizikófaktorokkal rendelkező betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a szomatropin-kezelés során. Pajzsmirigyfunkció A növekedési hormon fokozza a pajzsmirigyen kívüli T4-T3 konverziót, amelynek eredményeképpen csökkenhet a szérum T4-szintje és növekedhet a szérum T3-szintje. Centrális szubklinikai hypothyreosisban szenvedő betegek esetében a növekedésihormon-kezelés megkezdése után hypothyreosis alakulhat ki. A hypothyreosis nem megfelelő kezelése megakadályozhatja a szomatropinra adott optimális terápiás választ. A hypopituitarismusban szenvedő, tiroxinpótló kezelésben részesülő betegek esetében hyperpituitarismus alakulhat ki. Ezért a pajzsmirigyfunkciót minden beteg esetében szoros megfigyelés alatt kell tartani. Mellékvese-funkció A növekedésihormon-kezelés mellékvese-elégtelenség és potenciálisan fatális mellékvesekrízisek kialakulását segítheti elő organikus GHD-ban vagy idiopathias panhypopituitarismusban szenvedő betegeknél. Ezért kulcsfontosságú a nyugalmi és terheléses glükokortikoid-szintek értékelése, amelyek módosítása szükségessé válhat a növekedésihormon-kezelés megkezdésekor. Gyermekkorban kezdődött GHD ban szenvedő felnőttek A zárt epiphysissel rendelkező olyan fiatal felnőtteket, akiket gyermekkorukban GHD miatt kezeltek, a felnőtt betegekre vonatkozó kritériumok alkalmazásával GHD szempontjából újra értékelni kell (lásd 4.1 pont), mielőtt a felnőttek számára javasolt adagokkal megkezdődne a hormonpótló kezelés. Egyéb óvintézkedések Ez a gyógyszer nem javallt azon betegek kezelésére, akik Prader-Willi-szindróma következtében növekedési zavarban szenvednek, hacsak nem diagnosztizáltak náluk GHD-t. Azon Prader-Williszindrómában szenvedő betegek esetében, akik az alábbi rizikófaktorok közül legalább eggyel rendelkeztek, a növekedésihormon-kezelés megkezdése után beszámoltak alvási apnoeről és hirtelen 17

18 halálról: súlyos elhízás, a kórelőzményben szereplő felső légúti obstrukció vagy alvási apnoe, illetve nem azonosított légúti fertőzés. Véletlen intramuscularis injekciót követően hypoglykaemia léphet fel. Antitestek Egyes betegeknél antitestek alakulhatnak ki ezen gyógyszerrel szemben. A Somatropin Biopartners a felnőtt betegek hozzávetőlegesen 4%-ánál váltott ki antitestképződést. Ezen antitestek kötőképessége alacsony, és a képződésüknek nem volt klinikai következménye. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Túlzott mértékű glükokortikoid-kezelés gátolhatja a hgh hatását. Egyidejű glükokortikoid-kezelésben részesülő betegeknél az adagot körültekintően kell módosítani. A növekedési hormon fokozza a pajzsmirigyen kívüli tiroxin (T4) trijód-tironinná (T3) történő konverzióját, ezáltal felfedheti a centralis hypothyreosist. Ezért a tiroxinpótló kezelést meg kell kezdeni vagy módosítani kell azt. A növekedési hormon csökkenti a kortizon kortizollá történő konverzióját és ezáltal felfedheti a korábban fel nem ismert centrális hypoadrenalismust, vagy a glükokortikoid-pótlásra szolgáló alacsony hormonadagot hatástalanná teheti. Az oralis ösztrogéneket szedő nőknél nagyobb adagú szomatropin alkalmazása válhat szükségessé a terápiás cél eléréséhez, lásd 4.2 pont. A diabetes mellitus kezelésére inzulint alkalmazó betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a szomatropin-kezelés során. Mivel a hgh inzulinrezisztenciát indukálhat, az inzulin adagjának módosítása válhat szükségessé. A szomatropin alkalmazása növelheti azon anyagok clearance-ét, amelyeket ismerten a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak. A citokróm P450 A4 által metabolizált vegyületek (pl. szexuálszteroidok, kortikoszteroidok, antikonvulzánsok és cikloszporin) clearance-e növekedhet, amelynek következtében ezen vegyületek plazmaszintje csökkenhet. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A Somatropin Biopartners nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség A szomatropint tartalmazó készítmények alkalmazása nem javallt terhesség alatt. E gyógyszer terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A terhesség korai szakaszában más szomatropin készítménnyel történt expozícióval kapcsolatos, nagyon korlátozott adatok nem jeleztek nemkívánatos terhességi kimenetelt. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Normális terhesség során a hypophysis eredetű növekedési hormon szintje a terhesség 20. hete után jelentősen csökken, és a 30. hétre szinte teljes mértékben a placenta eredetű növekedési hormon váltja fel. Ennek fényében nem valószínű, hogy növekedésihormon-hiányos nők esetében, a harmadik 18

19 trimeszterben szükség lenne a szomatropinnal végzett hormonpótló kezelés folytatására. A Somatropin Biopartners alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a Somatropin Biopartners terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Nem ismert, hogy a szomatropin vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, ugyanakkor nem valószínű, hogy az intakt fehérje felszívódna a csecsemő gyomor-bél rendszeréből. A gyógyszer terhes nőknél történő alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni. Termékenység Más szomatropin készítménnyekkel végzett állatkísérletek nemkívánatos hatásokat, de a rendelkezésre álló nem klinikai adatokat elégtelennek tartják ahhoz, hogy az embereknél történő alkalmazással kapcsolatban szilárd következtetéseket lehessen levonni (Lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szomatropin nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokba hozzávetőlegesen 530, Somatropin Biopartners-szel kezelt beteget vontak be. Az előforduló mellékhatások általában átmenetiek, súlyosság szerint pedig enyhék illetve közepesek voltak. A Somatropin Biopartners biztonságossági profilja általában véve megfelel a naponta végzett növekedésihormon-kezelés jól ismert biztonságossági profiljának. A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, perifériás ödéma, a fejfájás, myalgia, arthralgia, paraesthesia, hypothyreosis és csökkent szabadtiroxin-szint voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Felnőtt- vagy gyermekkorban kezdődő GHD-ban szenvedő, 151 felnőtt beteggel végzett 6 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálat, valamint egy 6 hónapos meghosszabbítás során az alábbi mellékhatásokat figyelték meg a Somatropin Biopartners-szel kezelt betegek vonatkozásában. A mindennapos növekedésihormon-kezelésssel kapcsolatban közzétett további jelentésekből származó információt csillagozva soroltuk fel. A feltüntetett gyakoriságok a következő egyezményes kategóriák szerint kerültek meghatározásra: Nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori ( 1/ <1/100), ritka ( 1/ <1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Herpes simplex Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori: A neoplasma progressziója (1 esetben a neoplasma progressziója egy olyan nőbetegnél, akinek a kórelőzményében neurofibromatosis és sugárkezelés szerepelt), acrochordon, craniopharyngeoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Csökkent vagy emelkedett fehérvérsejtszám, emelkedett gilkozilálthemoglobin-koncentráció, csökkent hemoglobinszint 19

20 Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: A növekedési hormon elleni antitestek képződése Endokrin betegségek és tünetek Gyakori: Mellékvese-elégtelenség, csökkent szabadtiroxin-szint, csökkent szabadtrijódtironin-szint, emelkedett TSH-szint a vérben, hypothyreosis* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Enyhe hyperglykaemia* Gyakori: Emelkedett éhomi glükózszint, hyperlipidaemia, emelkedett inzulinszint a vérben, emelkedett koleszterinszint a vérben, csökkent nátriumszint a vérben, emelkedett trigliceridszint a vérben, emelkedett vércukorszint, emelkedett vagy csökkent HDL-szint, emelkedett LDL-szint Nem ismert: Inzulinrezisztencia* Pszichiátriai kórképek Gyakori: Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Gyakori: Paraesthesia, hypaesthesia, kéztőalagút szindróma, szédülékenység, aluszékonyság Ritka: Bengignus intracranialis hpypertensio* Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Kötőhártya-gyulladás, csökkent látásélesség A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia, rendellenes/rendszertelen szívverés Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertonia, emelkedett vérnyomás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Émelygés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Hyperbilirubinaemia, cholecystitis, a májfunkciós vizsgálatok rendellenes eredményei A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Arcduzzanat, acne, allergias detmatitis, hyperhydrosis, urticaria, bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Hátfájás, végtagfájdalom, arthralgia, vállfájás, musculoskeletalis merevség, csontfájás, izomgyengeség, nehézségérzés, ízületi duzzanat, arthritis, musculoskeletalis fájdalom, myalgia* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Haematuria, emelkedett húgysavszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Emlőbimbó-fájdalom Nem gyakori: Gynaecomastia* 20

21 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Perifériás ödéma, ödéma (lokális és generalizált)* Gyakori: Kimerültség, fájdalom, asthenia, arcödéma, lokális duzzanat, ödéma, szomjúság, rossz közérzet, mellkasi fájdalom, testtömeg-gyarapodás, az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Emelkedett foszforszint a vérben, emelkedett vagy csökkent IGF-szint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Immunogenitás Egyes betegeknél rhgh-ellenes antitestek képződhetnek. A Somatropin Biopartners a felnőtt betegek hozzávetőlegesen 4%-ánál váltott ki antitestképződést. Ezen antitestek kötőképessége alacsony, és a képződésüknek nem volt klinikai következménye. Gazdasejt-fehérje ellenes antitestek tekintetében, néhány, ezzel a gyógyszerrel kezelt beteg esetében az anti-s. cerevisiae antitestiter olyan alacsonynak bizonyult, mint a normális, nem kezelt populációban. Az ilyen, alacsony kötőképességű antitestek képződése nem valószínű, hogy klinikai relevanciával bírna. Rosszindulatú betegségek/tumorok A szomatropin-kezeléssel időbeli összefüggést mutató, rosszindulatú és jóindulatú daganatok kiújulásáról, továbbá de novo és másodlagos tumorok képződéséről számoltak be. Gyermekek Az injekció beadásának helyén fellépő reakciótól valamint az rhgh-ellenes antitestek képződésétől eltekintve, amelyekről a felnőttekhez viszonyítva gyakrabban számoltak be gyermekek esetén, a Somatropin Biopartners biztonságossági profilja gyermekeknél hasonló a felnőttekéhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Az akut túladagolás először hypoglykaemiát, azt követően pedig hyperglykaemiát eredményezhet. A gyógyszer retard mivolta miatt a növekedési hormon csúcskoncentrációja várhatóan 15 órával az injekció beadása után alakul ki, lásd 5.2 pont. A hosszantartó túladagolás a hgh-többlet ismert hatásaival megegyező gigantismus és/vagy akromegáliás jeleket és tüneteket eredményezhet. Ilyen esetben tüneti kezelés alkalmazandó. A szomatropin túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Túladagolást követően javasolt a pajzsmirigyfunkció nyomon követése. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hypophysis- és hypothalamus hormonok és analógjaik, szomatropin és szomatropin-agonista vegyületek; ATC kód: H01AC01 21