A harántcsíkolt vázizom differenciációja, regenerációja

Átírás

1 A harántcsíkolt vázizom differenciációja, regenerációja

2 Shahragim Tajbakhsh Current Opinion in Genetics & Development 2003, 13:

3 közti mezoderma vese ivarszervek Paraxiáls mezoderma Fej szomiták Oldalsó mezoderma Keringés, vér, Chorda extra-embrionális mezoderma mezoderma Sclerotome Myotom Dermatome Gilbert 2000 nyomán

4 sclerotome syndetome myotome Shahragim Tajbakhsh Current Opinion in Genetics & Development 2003, 13: Aileen McDermott és mtsa, Development 132,

5 Felszíni ektoderma BMP-4 Wnt NT Wnt 1,3 Myf5 Pax3 MyoD BMP4, FGF Shh Pax1 NC

6 A dermomiotom sorstérképe

7 Az izomképző progenitor sejtek kialakulása

8

9 Shahragim Tajbakhsh Current Opinion in Genetics & Development 2003, 13:

10 Szomita Dermomyotome Sclerotome Dorsomediális ajak Dermotome Ventrolaterális ajak Epaxiális myotom Hypaxialis myotom Mély háti izmok Testfal, végtagok, nyelv

11 Az izomképző progenitor sejtekre ható szignálok Aileen McDermott és mtsa, Development 132,

12 Shahragim Tajbakhsh Current Opinion in Genetics & Development 2003, 13:

13

14 Izomsejt differenciáció fő sejttípusai és a kulcsszerepet játszó transzkripciós faktorok Mezodermális szomita sejt Myogenic sejt sokszorozódás Pax3/Pax7; c-met; paraxis; Meox2; Lbx1 Shahragim Tajbakhsh Current Opinion in Genetics & Development 2003, 13: és Charge Sophie B. P. and Michael A. Rudnicki. Physiol Rev 84: , 2004; nyomán

15 MyoD bhlh TF család Myf5, Mrf4/Myf6 MyoD myogenin

16

17

18 Notch elengedhetetlen a progenitor sejtek fenntartásához

19 Izomsejt differenciáció fő sejttípusai és a kulcsszerepet játszó transzkripciós faktorok Mezodermális szomita sejt Myogenic sejt sokszorozódás Osztódó myoblast Pax3; c-met; paraxis; Meox2; Lbx1 MyoD/Myf5; Mrf4 Shahragim Tajbakhsh Current Opinion in Genetics & Development 2003, 13: és Charge Sophie B. P. and Michael A. Rudnicki. Physiol Rev 84: , 2004; nyomán

20 Izomsejt differenciáció fő sejttípusai és a kulcsszerepet játszó transzkripciós faktorok Mezodermális szomita sejt Myogenic sejt sokszorozódás Osztódó myoblast Posztmitotikus izomsejt Izomrost Pax3; c-met; paraxis; Meox2; Lbx1 MyoD/Myf5; Mrf4 Myogenin; MRF4; Myosin HC; izomspecifikus keratin kináz Shahragim Tajbakhsh Current Opinion in Genetics & Development 2003, 13: és Charge Sophie B. P. and Michael A. Rudnicki. Physiol Rev 84: , 2004; nyomán

21 Izomsejt és mioblast fúziójában szerepet játszó fehérjék Michael V. Taylor Current Biology, Vol. 13, R ,

22 Izomsejt differenciáció fő sejttípusai és a kulcsszerepet játszó transzkripciós faktorok Mezodermális szomita sejt Myogenic sejt sokszorozódás Osztódó myoblast Posztmitótikus izomsejt Izomrost Pax3; c-met; paraxis; Meox2; Lbx1 MyoD/Myf5; Mrf4 Myogenin; MRF4; Myosin HC; izomspecifikus keratin kináz -vascularizáció -beidegződés Érett izomrost Shahragim Tajbakhsh Current Opinion in Genetics & Development 2003, 13: és Charge Sophie B. P. and Michael A. Rudnicki. Physiol Rev 84: , 2004; nyomán

23 Satellita sejtek: az izomszövet őssejtjei Seale és mtsai., Cell, Vol. 102, ,

24 Szintén a somita Pax3 + /Pax7 + sejtjeiből származnak

25 Seale és mtsai., Cell, Vol. 102, ,

26 Seale és mtsai., Cell, Vol. 102, ,

27 Role for Pax7 in the Specification of Satellite Cells Muscle-derived pluripotent stem cells primarily give rise to myoblasts when cultured in stem-cell medium. By contrast, Pax7 -/- muscle stem cells exhibit almost a 10-fold increase in propensity toward hematopoietic differentiation and are incapable of forming adult myoblasts. These data therefore implicate Pax7 in regulating the specification of adult muscle satellite cells by restricting the fate of pluripotent stem cells. Taken together, these experiments suggest the following hypothesis. Pluripotent stem cells (MSC) within muscle represent the progenitors of sublaminar satellite cells that are specified following induction of Pax7. Satellite cells are subsequently activated in response to physiological stimuli to generate daughter myogenic precursor cells (MPC) before terminal differentiation into new or previously existing fibers. Seale és mtsai., Cell, Vol. 102, ,

28 Role for Pax7 in the Specification of Satellite Cells

29 I. Szatellita sejtek Felnőtt izomszövet regenerációra képes sejtjei - Morfológiailag azonosíthatóak (Mauro:1961) Pax7 Charge Sophie B. P. and Michael A. Rudnicki. Physiol Rev 84: , 2004

30

31 A fötális fejlődés alatt jelennek meg: csirke E12-13 és E18; E17,5 egér láb; hét ember lábban Minden törzsizomban megtalálhatóak, de a lassú izmokban két háromszor nagyobb arányban vannak jelen Arányuk nő az erek és az ideg-izom kapcsolatok környékén Számuk az egyed öregedésével csökken (újszülött egér izomzatában 30% is lehet, a szatellit sejtmagok aránya ami 2 hónapos korra 5 % alá csökken Szatellit sejtek embrionális szomitából és vagy endotéliumból származnak Aszimmetrikus osztódás: Numb - /Pax3 + /Desmin - /Myf5 - /MyoD - : osztódás Numb + /Pax3 - /Desmin + /Myf5 + : differenciáció II. Muscle resident stem cells: lehetséges progenitorai a szatellit sejteknek III. Endotél és csontvelő őssejtek is képesek izom irányú differenciációra

32 Törzs-izomsejtek regenerációja - Felnőtt patkányban a izomsejtmagok 1-2 %-a cserélődik ki hetente - Izomregenerációs vizsgálati modellek: izomtoxinok; közvetlen vágással vagy fagyasztással okozott sérülés; különleges egértörzsek (KO: Dystrophin -/- dmx); C 2 C 12 myoblast sejtvonal - Emlős izom képes gyors és nagyfokú regenerációra izomsérülés esetén 1/ izom sérülés 2/ izom degeneráció 3/ izom regeneráció (myogenezis) Polesskaya és mtsai., Cell, Vol. 113, ,

33 Izomsérülés: a sarcolemmal és sarcoplazmatikus reticulum sérülésének következtében megnő a Ca 2+ influx megindul a az izomdegeneráció, amit fehérvérsejtek bevándorlása követ: 1/ 1-6 óra neutrophil granulocita bevándorlás 2/ 48 óra makrofág bevándorlás Izom regeneráció megindulása: 1/ megnövekedett sejtosztódás 2/ myociták fúziója egymással (új rost létrehozása) és/vagy a sérült rosttal 3/ a regenerálódott vagy újonnan keletkezett izomrostok differenciációja Charge Sophie B. P. and Michael A. Rudnicki. Physiol Rev 84: , 2004

34

35

36

37 Felnőtt izomszövet regenerációjának szabályozása Charge Sophie B. P. and Michael A. Rudnicki. Physiol Rev 84: , 2004

38 Role for Wnt Signaling in Myogenic Recruitment of Adult Stem Cells Our experiments suggest the hypothesis that Wnt signals secreted from damaged fibers, resident myoblasts, and possibly other cell types in injured muscle induces the activation of myogenic transcription factors and commitment of stem cells to muscle precursors. Wnt signaling may converge on activation of the Pax7 gene to induce myogenic specification. Following repair, secretion of Wnt antagonists, sfrps 2 and 3, blocks Wnt signals, thereby nterrupting the myogenic recruitment of stem cells. Polesskaya és mtsai., Cell, Vol. 113, ,

39 Szívizomszövet sérülése és spontán gyógyulása

40 Szívizomszövet pótlási lehetőségek

41

42

43