Intima-media vastagságmérés validálása és alkalmazása az atherosclerotikus folyamatot befolyásoló tényezõk quantitativ. Ph. D.

Átírás

1 Intima-media vastagságmérés validálása és alkalmazása az atherosclerotikus folyamatot befolyásoló tényezõk quantitativ Ph. D. értekezés tézisei Dr. Csányi Attila Témavezetõ: Dr. Nagy Zoltán egyetemi tanár, az MTA Doktora Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Budapest 2002

2 Bevezetés A stroke megelõzésében az egyik legfontosabb feladat az arteriosclerosis pathomechanizmusának megismerése és a folyamat visszaszorítása. Az érelmeszesedés quantitativ mérése hatékony segédeszköz az epidemiológiai vizsgálatokban és a különbözõ preventív és terápiás beavatkozások tesztelésében [4, 5]. Az intima media vastagság (IMT) mérését erre a célra világszerte, nagy betegcsoportokat elemzõ, a jövõ terápiás stratégiáját alapvetõen meghatározó tanulmányokban alkalmazzák. Általánosan elfogadott, hogy az IMT a generalizált arteriosclerosis megbízható morfológiai markere. Azonban fontos kérdések tisztázatlanok még (az IMT pontos progressziója egészségeseknél, az egyes vascularis rizikófaktorok IMT-vel mérhetõ interakcióinak a mértéke és a hatás összefüggése egyéb tényezõkkel, az IMT eltérései különbözõ rasszoknál, az IMT, a plakkok és a szûkületek egymással való korrelációja, kémiai és morfológiai arteriosclerosis markerek kapcsolata stb.). Az IMT mérésének módszere nagyon kis változások észlelését is lehetõvé teszi, jól reprodukálható, nem invazív eljárás. Bevezetése azonban sok metodikai elõtanulmányt tesz szükségessé, mivel egyelõre nem standardizálták [8]. Saját munkámhoz a kisebb varianciájú, de legjobban reprodukálható, legpontosabban mérhetõ, átlagos arteria carotis communis intima-media vastagságot választottam [2, 3]. Fõ célkitûzéseim az alábbiak voltak: 1. A carotisok arteriosclerosisának mérésére alkalmazott ultrahangvizsgálat validálása [1]. 2. Az IMT mérés elsõ hazai alkalmazásának kidolgozása, a vizsgálatok, a vizsgálók és az egyes képelemzések közötti, valamint a szívciklussal kapcsolatos eltérések vizsgálata, a hisztológiai és az ultrahangos értékek összevetése [2, 3]. 3. Az egészséges, vascularis rizikófaktoroktól mentes egyéneknél várható IMT normálértékek és a becsült éves progressio mértékének a meghatározása [9]. 4. A dohányzás és a hypertonia izolált rizikófaktorként való tanulmányozása az interakciók zavaró hatásának a kiküszöbölésére [9]. 5. Magyar és japán, többszörös rizikójú betegcsoporton végzett vizsgálatokkal, a vascularis rizikótényezõk segítségével az átlagos intima-media vastagság, a plakkok és a stenosisok mértékének a modellezése, valamint az esetleges rasszbeli különbségek kimutatása [11]. 6. Annak megállapítása, hogy az arteriosclerosis egyes markerei (IMT, plakkok összvastagsága, stenosisok) között milyen statisztikai kapcsolat áll fenn és ezek milyen 2

3 7. Az arteriosclerosis lehetséges indikátoraként feltételezett SSAO (semicarbazidesensitive amine oxidase) enzim aktivitása és az IMT, valamint egyéb, morfológiai atherosclerosis indikátorok közötti kapcsolat vizsgálata [6, 7, 10]. A nyaki verõerek ultrahangos vizsgálatának validálásához a hagyományos viszonyítási alappal, az angiográfiával (DSA) való összevetést használtam. 85 érbetegnél végeztem részletes elemzést, az arteria carotis interna, communis, externa és arteria vertebralis esetében igazolható szenzitivitási, specificitási és teljes pontossági értékekrõl [1]. Az IMT mérések módszerének kidolgozása során a videojel digitalizálása, majd az IMAN program segítségével végrehajtott offline képelemzés segítette a munkámat. Összesen 150 betegnél elemeztem ismételt mérésekkel a vizsgálók közötti, vizsgálón belüli, leolvasások közötti, majd a szívciklus-függõ eltéréseket [2, 3]. 20 betegnél az ultrahanggal mérhetõ és a postmortem hisztológiai vizsgálat során nyert IMT vastagsági értékeket is összevetettem [2, 3, 14, 16]. 109 teljesen egészséges, 74 hypertoniás, 75 dohányzó betegnél felmértem az IMT várható éves növekedésének a mértékét, a hypertonia és a dohányzás izolált rizikófaktorként való hatását, valamint a teljes beteganyagban az arteriosclerosis izolált rizikótényezõk segítségével történõ modellezésének a lehetõségét [9]. 135 magyar és 140 japán betegnél végeztem összehasonlító IMT, plakk (PS) és stenosis (SS) méréseket, majd az eredményeket összevetettem a vascularis rizikófaktorokkal is. Az összehasonlíthatóság miatt, az alkalmazott ultrahang készülékek paramétereit szilikoncsõsorozat ismételt mérésének a segítségével vetettem össze [11]. Végül 64, II. típusú diabeteses beteget 55 kontroll személlyel szembeállítva hasonló metodikával értékeltem az arteriosclerosis mértékét, a rizikófaktorokat és az SSAO enzim A statisztikai elemzéseket az egyes csoportokban az SPSS 7.5, és a Statistica for Windows 5.0 programok segítségével végeztem kétmintás t-próba, varianciaanalízis, kétváltozós- és parciális korreláció, többparaméteres lineáris regresszió felhasználásával és különféle nemparametrikus eljárásokkal, a szükséges esetekben statisztikai korrekciót és logaritmikus transzformációt alkalmazva. Mindegyik paramétert átlag ± szórás, vagy standard hiba formájában elemeztünk. A p<0,05 értéket tekintettem szignifikánsnak. A végsõ 3

4 statisztikai modellt lépcsõzetes kiválasztási módszerrel konstruáltam (a beléptetés Eredmények 1. A nyaki verõerek duplex ultrahang vizsgálata során az egyes stenosis határoknál a határ alatti és feletti szûkületek elkülönítésének szenzitivitása 92-97% volt, mindössze a 75%-os limitnél találtunk alacsonyabb értéket (87%). A specificitás a klinikailag legjelentõsebb, magasabb határoknál %-os volt, az 1 és 25%-os limitnél némileg alacsonyabb 82-86%-os. A módszer teljes pontosságára 91-99%-os értéket igazoltunk, csak a 25% körüli elkülönítésben volt mindössze 88%. Külön kiemelhetõ az occlusio diagnózisának a pontossága (99%-os stenosishatár). A teljes vizsgálatra kiszámolt, a két vizsgálat egyetértését mérõ kontingencia-koefficiens értéke 0,839 (p<0,001), a korreláció a Spearmann féle rangkorreláció szerint 0,911 (p<0,001) volt [1]. 2. A vizsgálók közötti (0,078 ± 0,097 mm, variációs koefficiens = 13,13%), vizsgálón belüli (0,064 ± 0,053 és 0,048 ± 0,05 mm, variációs koefficiens = 5,73% és 6,03%) és a leolvasások közötti (0,016 ± 0,037 és 0,018 ± 0,039mm, variációs koefficiens = 3,99 és 4,92 %) eltérések a várt határokon belül maradtak, igazolva az eljárás pontosságát és egyenértékûségét más IMT mérési metodikákkal. A csúcssystole és a végdiastole alatt végzett EKG-triggerelt mérések közül egyik sem tért el szignifikánsan nagyobb mértékben a szívciklus alatt random módon végzett vizsgálatoktól, mint az intraobserver variabilitás értéke. Az ultrahang segítségével és hisztológiailag mért intima-media vastagság között jó korrelációt számoltunk (r = 0,872) [2, 3]. 3. A korrigált, átlagos arteria carotis communis IMT szignifikánsan magasabb volt a hypertóniás és a dohányzó csoportban az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva. (p<0,005 és p<0,001). Az IMT becsült éves progressziója (átlagos mm eltérés/év életkori különbség) a dohányzó csoportban 74%-kal, a hypertóniás csoportban 27%-kal volt nagyobb, mint az egészséges kontroll csoport esetében (IMT = (0,00542 [életkor években]) + 0,301). A nemi eltérések kontrollja lényegesen nem változtatta az eredményeket, leginkább a hypertóniások és a teljes vizsgált népesség csoportjára volt hatással. A teljes vizsgált betegcsoportban az életkor, a nem, a dohányzás és a hypertonia korrelált szignifikánsan és függetlenül az IMT-vel (korrigált R 2 = 0,518, p<0,0001), a szisztolés- és diastolés vérnyomás, a BMI és a mért laborparaméterek azonban nem [9]. 4. A japán-magyar vizsgálatban, az összes személynél elemezve az életkor, a 4

5 rassz, a nem, a hypertonia és a diabetes az IMT független, szignifikáns prediktorai voltak (p=0,048 és p <0,001 között) az IMT variabilitásának 37%-átmagyarázva. A cholesterin megközelítette, de nem érte el a szignifikancia határát (p=0,069). A magyaroknál az életkor, a hypertonia, a diabetes mellitus és a dohányzás voltak az IMT-vel szignifikáns kapcsolatban (p=0,049 és p <0,001 között, korrigált R 2 =0,344). A japán csoportban csak az életkor és a nem mutatott szignifikáns kapcsolatot az IMT-vel (p=0,014 és p <0,001 között, korrigált R 2 =0,175). A plakk pontszámmal a teljes csoportban az életkor, a nem, a rassz, a cholesterin és a diabetes mellitus voltak szignifikáns kapcsolatban (p=0,024 és p <0,001 között, korrigált R 2 = 0,217). Azonban csak az életkor, a nem és a rassz volt a stenosis score szignifikáns prediktora (p=0,024 és p<0,001 között, korrigált R 2 = 0,178). Az IMT, a plakk score és a stenosis score között a japán csoportban viszonylag szoros részkorrelációkat találtunk, melynél jóval gyengébb korreláció mutatható ki a magyar csoport arteriosclerosis markerei között, sõt az IMT és a SS között nem is sikerült szignifikáns korrelációt igazolni. Általánosságban, mindkét rassz esetében szorosabb a plakk- és a stenosis score közötti korreláció, mint az IMT és a plakk vagy stenosis score között mért [11]. 5. A makroangiopathiás diabeteses csoportban az SSAO aktivitás lényegesen magasabb volt (212,91 ± 90,54 pmol/mg protein/óra, n=5), mint a szövõdménymentes cukorbetegeknél (133,17 ± 65,4 pmol/mg protein/óra, n=30, p < 0,04) [6]. A vizsgált mintában az elemzés statisztikailag szignifikáns, pozitiv korrelációt mutatott ki a szérum SSAO aktivitás, valamint a testtömeg-index (R 2 = 0,107 p < 0,05), az éhomi vércukor (R 2 = 0,193, p < 0,01), a HbA 1c (R 2 = 0,145, p < 0,01), az átlagos IMT (R 2 = 0,154, p < 0,005), az életkorra korrigált IMT különbségek (R 2 = 0,139, p < 0,01), a PS (r 2 = 0,257, p< 0,005) és a SS (R 2 = 0,266, p < 0,005) között [10]. Az alkalmazott spectralis kritériumokkal a carotisok duplex ultrahangvizsgálata alkalmas módszer az arteriosclerosis okozta morfológiai elváltozások pontos, quantitativ jellemzésére. Az arteria carotis internán a kisebb stenosis határoknál talált alacsonyabb specificitás oka az álpozitív leletek viszonylag magas száma volt. A B-módú ultrahangos képen az enyhe szûkületek pontosabban megfigyelhetõk, mivel a szûkületalkotó plakkok szerkezetileg elkülöníthetõk az érfaltól. Erre DSA felvételeken nincs lehetõség, ez okozhatja a fenti különbségeket. A 75%-os limitnél talált alacsonyabb szenzitivitás az álnegatív leletek kissé magasabb számának tulajdonítható, melynek hátterében a kisméretû residuális lumenbõl 5

6 történõ pontos mintavétel technikai nehézsége állhat. Az arteria carotis communis distalis része, az arteria carotis externa proximalis szakasza és az arteria vertebralis áramlása is pontosan vizsgálható terület. Az arteria carotis interna szûkületek vizsgálatánál igazolható magas érzékenység és fajlagosság kiegészítõ módszerekkel (MRA, TCD), bizonyos indikációkban lehetõvé teheti az angiográfia elhagyását is. Az epidemiológiai jellegû vizsgálatokban, a plakkelváltozások és az érelmeszesedés fokának ábrázolásában az ultrahang a pontosabb módszer, ezeknél az eltéréseknél csak a mûtéti és pathológiai leletek fogadhatók el kontrollként [1]. Az IMT értéke általánosan elfogadott nézet szerint a generalizált arteriosclerosis markerének tekinthetõ. Mérésére jól reprodukálható, más eljárásokkal megegyezõ pontosságú, saját módszert sikerült kidolgozni, melynek vizsgálók közötti, vizsgálón belüli, leolvasások közötti és szívciklus-függõ variabilitása a várt határokon belül marad. A hisztológiai kontroll vizsgálatok a fixáláskor várható zsugorodás figyelembe vételével alátámasztják az ultrahangos metodika validitását. Az általunk alkalmazott módszer megfelelõ lehet legalább 0,2 mm-es intima-media vastagsági változások kimutatására, akár egy méréssorozaton belül több vizsgáló által is alkalmazva (az abszolút átlagos mm-ben mért különbségek 95%-os megbízhatósági tartománya felsõ határának alapján) [2, 3]. Vizsgálataimmal igazoltam, hogy az IMT fiziológiás, éves progressziója (az elõre jelezhetõ éves vastagságnövekedés mértéke) alacsonyabb az eddigiekben általánosan elfogadott, de nem egészséges kontrollcsoportokon vizsgált értékeknél. A hypertóniás és a dohányzó csoportokban a becsült, éves IMT növekedési arány 27, illetve 74%-kal volt magasabb, mint az egészséges kontrollcsoportban. Ugyanakkor kimutattam, hogy az IMT növekedésének kezdeti stádiuma nem csak a hypertóniához való alkalmazkodás, mivel a dohányzás önálló rizikótényezõként is képes az IMT fiziológiásnál nagyobb megvastagodásának a létrehozására. Izolált rizikófaktorokkal rendelkezõ csoportban az IMT variabilitásának feltûnõen magas, 51,8%-át lehetett a rizikótényezõkkel magyarázni, mely a kockázati faktorok közötti interakció nem alábecsülendõ jelentõségét hangsúlyozta [9]. Az elvégzett vizsgálatok azt jelzik, hogy az ázsiai rassz (a japán adatok alapján) az IMT, plakk score és a stenosis score segítségével értékelt carotis arteriosclerosis pozitív, független és statisztikailag szignifikáns rizikófaktora. Ezt eddig csak az amerikai feketéken sikerült igazolni, és a tény ellentmondása az eddigi stroke-epidemiológiai adatokkal további külön figyelmet érdemel. A vizsgált, többrizikójú betegek teljes csoportjában a rizikótényezõk, az IMT variabilitásának sokkal kisebb részét magyarázták, mint az izolált rizikófaktorok esetében mért adat. A statisztikai valószínûségi értékek azonban a cholesterin 6

7 esetében a teljes csoportban, a nem és a napi etilalkohol-fogyasztás tekintetében a magyar csoportban, valamint a hypertoniánál a japán csoportban megközelítették a szignifikancia határát, feltételezhetõen a vizsgált személyek számának növelése után el is érhetik azt. Egyes eredményekkel megegyezõen, de némileg meglepõ módon a japán betegeknél a dohányzás és az alkoholfogyasztás IMT-re gyakorolt szignifikáns hatását nem sikerült igazolni, melynek további elemzése szükségesnek látszik. Az IMT értékei esetében mértnél lényegesen gyengébb kapcsolatot találtunk a rizikófaktorokkal, a plakkok és a stenosisok vizsgálatakor. A plakkok kialakulásának és növekedésének legerõsebb prediktorai a magyar csoportban az életkor és a hypertonia voltak. Japánoknál az életkornak, a nemnek és a diabetes mellitusnak volt statisztikailag szignifikáns hatása. A szûkület fokával az életkor mindkét csoportban kapcsolatban állt, de a betegek neme csak a japán személyek esetében bírt jelentõséggel. Az extracraniális arteriosclerosis vizsgálatunkkal is megerõsített, folyamatos elõretörése figyelhetõ meg Japánban, melynek okai még nem egészen világosak, de az étkezési szokásoknak (pl.: populációs szinten magasabb cholesterin-értékek), a rizikófaktor-profilnak (pl.: növekvõ diabetes prevalencia és magas dohányzási arányok, de csökkenõ szisztolés vérnyomásérték) a változásai és a nyugatiasodott életforma mellett a rasszbeli jellegzetességekkel is számolni kell. Japánoknál a dohányzás, hypertonia és az alkohol mérsékeltebb hatása, a diabetes mellitus határozottabb effektusa és a kifejezettebb nemi különbségek nem magyarázhatják az eltéréseket, mert a rasszbeli eltérés független, szignifikáns modellalkotó tényezõként is szerepel. Lehetséges etiológiaként elsõsorban genetikai faktorok, vagy eddig kellõen fel nem tárt vascularis rizikófaktorok szerepelhetnek. Az IMT, a PS és az SS értékek részkorrelációinak elemzése az egyes arteriosclerosist jelzõ változók sokkal szorosabb kapcsolatára utalt a japán csoportban. Az IMT a magyaroknál a PS-sel, a japánoknál inkább az SS-sel mutatott jobb korrelációt, valamint a PS és az SS kapcsolata is szorosabb volt a japánoknál. Ennek alapján az IMT a japánoknál esetleg még pontosabban képes a manifeszt arteriosclerosis elõrejelzésére, mint a magyaroknál. Az IMT és a PS/SS közötti minden csoportban észlelt viszonylag gyengébb korreláció, az ennél szorosabb kapcsolat a PS és az SS között, és a rizikófaktorok, valamint a PS és az SS közötti gyenge korreláció azt jelzik, hogy (1.) a plakkok kialakulása nem csak az IMT-vel jellemezhetõ, generalizált arteriosclerosis -tól függ (2.) a stenosisok kialakulása értelemszerûen a plakkok progressiójának a következénye (3.) a stenosisok kialakulását valószínûleg számos módosító tényezõ is befolyásolja az ismert vascularis rizikófaktorokon kívül [11]. 7

8 szérum SSAO aktivitása jól korrelál a II. típusú diabetes jelenlétével és az arteriosclerosis morfológiai markereivel. Nem csak a II. típusú cukorbetegségben szenvedõk esetében találtunk a szérum SSAO aktivitás és az arteriosclerosis súlyosságát jelzõ markerek között korrelációt, hanem a kontroll, nem diabeteses személyeknél is. Ezek a megfigyelések alátámasztják, hogy a szérum SSAO aktivitás a korai arteriosclerosis biokémiai markere lehet, nem csak diabeteses, hanem nagyrizikójú, egészséges személyeknél is. Az IMT és az arteriosclerosis egyéb, alkalmazott morfológiai markerei (PS és SS) a jövõben nem csak a rizikótényezõk hatásának az elemzésében, populációs vizsgálatokban, hanem az arteriosclerosis új teóriáinak analízisében és az érelmeszesedésre ható új gyógyszerek elméleti kidolgozásában és gyakorlati hatásának az értékelésében is nagy szerepet játszhatnak [10, 11]. Az értekezéshez kapcsolódó teljes közlemények 1. Csányi A vizsgálata duplex ultrahang segítségével (összehasonlítás az intraarteriális digitalizált subtractiós angiográfiával). Orvosi Hetilap : Csányi A, Egervári Á: Új módszer az artéria carotis communis intima-media rétegvastagságának ultrahangos mérésére. Clinical Neuroscience/ Ideggyógyászati Szemle : Csányi A, Egervári Á: Simple clinical method of average intima-media thickness measurement in common carotid artery. Vasa : Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: Intima-media vastagság és az ischaemiás stroke prognózisa. Agyérbetegségek III: Csányi A Agyérbetegségek II: Mészáros Z, Karádi I, Csányi A, Szombathy T, Romics L, Magyar K: Determination of human serum semicarbazide-sensitive amine oxidase activity - a possible marker of atherosclerosis. Eur J Drug Metabolism and Pharmacokinetics : Mészáros Z, Csányi A, Vallus G, Szombathy T, Karádi I, Magyar K: Inhibitor sensitivity of human serum and vascular semicarbazide sensitive amine oxidases. Neurobiology : Csányi A, Shima T, Toyota A, Yamanaka C: Application of neurosonology in the clinical practice and research. Chugoku Rosai Journal : Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: Influence of hypertension and smoking as the single 8

9 vascular risk factors on the intima-media thickness, Eur. J. Epidemiology, 2001; 17: Karádi I, Mészáros Z, Csányi A, Szombathy Z, Hosszúfalusi N, Romics L, Magyar K. Serum semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) activity is an independent marker of carotid atherosclerosis. Clin Chim Acta 2002; 323: Csányi A, Németh L, Shima T, Toyota A, Yamanaka Mihara C, Csiba L. Racial differences in common carotid intima-media thickness and carotid atherosclerosis. Közlésre benyújtva. Az értekezéshez kapcsolódó publikált összefoglalók 12. Egervári Á, Csányi A, Pohárnok L, Gunther T: Nyaki duplex ultrahang vizsgálataink a DSA angiográfia és a mûtéti leletek tükrében. Clinical Neuroscience / Ideggyógyászati Szemle. 1993;46: Csányi A, Egervári Á: Comparison of common carotid artery intima-media thickness and some scoring systems of carotid atherosclerosis: correlation with risk factors. J. Neuroimaging. 1995;5:S Egervári Á, Csányi A, Goda M, Majtényi K: Comparison of histological and ultrasonic intimal-medial wall thickness of common carotid arteries (a video-morphometric study). Neuropathology & Applied Neurobiology. 1996;22 (Suppl. 1): Csányi A, Egervári Á: Intima-media vastagság egészséges egyéneknél és ischaemiás stroke-ban. Agyérbetegségek. 1996;3: Egervári Á, Csányi A: Comparison of histological and ultrasonic intimal-medial wall thickness of common carotid arteries (a video-morphometric study. Pathology International. 1996;46(suppl. 1): Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: Intima-media thickness and the prognosis of ischemic stroke. European Journal of Ultrasound. 1997;5 (suppl. 1.):S15-S Csányi A, Jávor L, Nagy Z.: The effect of hypertension and smoking as single vascular risk factors on the progression of intima-media thickness (comparison with risk-free subjects). Cerebrovasc Dis. 1998;8 (suppl. 3): Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: How far Single Vascular Risk Factors Influence the Progression of Intima-Media Thickness? Acta Neurologica Taiwanica. 1999;9 (suppl. 2):

10 20. Csányi A, Egervári Á: Assessment of carotid and vertebral artery stenosis by duplex ultrasound: comparison with intraarterial digitalised subtraction angiography. 4 th European Meeting of the World Federation of Neurology, Research Groups, Graz, May Csányi A, Egervári Á: Az arteria carotis communis intima-media vastagság ultrahangos mérése (az arteriosclerosis mértékének in vivo, noninvazív megítélése). IV. Kongress die Österreichischen Gesselschaft für Neuroradiologie és a Magyar Neuroradiológiai Társaság V. Közös Kongresszusa. Balatonfüred, május Csányi A, Egervári Á: Az arteria carotis communis intima-media vastagságának ultrahangos mérése (az atheroscleroticus laesiók nem invazív quantificatiója). II. Magyar Stroke Konferencia. Debrecen, December Csányi A, Egervári Á: Comparison of common carotid artery intima-media thickness and some scoring systems of carotid atherosclerosis: correlation with risk factors. 6 th Meeting of the Neurosonology Research Group of the World Federation of Neurology. Salzburg, September 1-3, Csányi A cerebrovascularis ultrahang laboratóriumban (poszter), Fiatal Neurológusok X. Fóruma. Szombathely, szeptember Egervári Á, Csányi A, Goda M, Majtényi K: Comparison of histological and ultrasonic intimal-medial wall thickness of common carotid arteries (a video-morphometric study). 5 th European Congress of Neuropathology, Paris, April 23-27, Csányi A, Nagy Z: The influence of isovolemic hemodilution on velocity profiles of common carotid arteries. 10 th International Symposium on Cerebral Hemodynamics in association with the 1 st Meeting of the European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics, Munich, August 29-September 1, Csányi A, Egervári Á: Intima-media vastagság egészséges egyéneknél és ischaemiás stroke-ban. III. Magyar Stroke Kongresszus, Budapest, október Egervári Á, Csányi A: Comparison of histological and ultrasonic intimal-medial wall thickness of common carotid arteries (a video-morphometric study), XXI. International Congress of the International Academy of Pathology and XXII. Congress of Academic and Enviromental Pathology, Budapest, October Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: Intima-media thickness and the prognosis of ischemic 10

11 stroke. 11 th International Symposium on Cerebral Hemodynamics in Association with the 2 nd Meeting of the European Society of Neurosonology with Cerebral Hemodynamics, Utrecht-Zeist, May, Csányi A, Jávor L, Nagy Z.: The effect of hypertension and smoking as single vascular risk factors on the progression of intima-media thickness (comparison with risk-free subjects). 3 rd Meeting of the European Society of Neurosonology with Cerebral Hemodynamics, Glasgow, May, Csányi A, Shima T, Toyota A, Yamanaka C, Csiba L: Evaluation of sample-volume length of microembolic signals detected during cerebral angiography. 4 th Meeting of the European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics, Venice, April, Csányi A, Shima T, Toyota A, Yamanaka C, Haffner Z: Special cases in neurosonology. Pannonisches Forum für Neurologie. 23 September 1999., Oberwart. 33. Yamanaka C, Shima T, Csányi A, Nishida M, Yamane K, Toyota A: Evaluation of high intensity transient signal detected during cerebral angiography. The 8 th Meeting of the Neurosonology Research Group of the World Federation of Neurology, Taipei, 2-4 November, Csányi A, Egervári Á, Nagy Z: How far Single Vascular Risk Factors Influence the Progression of Intima-Media Thickness? The 8 th Meeting of the Neurosonology Research Group of the World Federation of Neurology, Taipei, 2-4 November, Toyota A, Shima T, Csányi A, Nishida M, Yamane K, Yamanaka C, Hatayama T, Hiramatsu K: Prediction of hyperperfusion after carotid endarterectomy by using TCD. The 8 th Meeting of the Neurosonology Research Group of the World Federation of Neurology, Taipei, 2-4 November, Csányi A, Yamanaka C, Shima T, Toyota A, Haffner Z: Neurosonological diagnosis in the vasculitis of carotid system. Magyar Ideg- és Elmeorvosok Társasága, 33. Nemzetközi Naggyûlés, Budapest november Egyéb közlemények 37. Kiss T, Csányi A, Majtényi K: Moyamoya betegség kapcsán kialakult apalliumos szindróma. Ideggyógyászati Szemle. 1991;44: Csányi A, Bugovics E: Cerebrálisan manifesztálódó allergiás angiitis és granulomatosis (Churg-Strauss szindróma). Lege Artis Medicinae 1991;1:

12 39. Csányi A, Bugovics E: Központi idegrendszeri allergiás angiitis és granulomatosis. (Churg-Strauss szindróma). Clinical Neuroscience/ Ideggyógyászati Szemle 1992;45: Szabó L, Csányi A 41. Csányi A, Egervári Á, Pohárnok L: Nyaki duplex ultrahangvizsgálatok értéke a cerebrovascularis betegek ellátásában (700 vizsgálat tapasztalatai). Clinical Neuroscience/Ideggyógyászati Szemle 1993;46: Csányi A Neuroscience/Ideggyógyászati Szemle 1994;47: Szabó L, Csányi A: A regionális nyirokcsomók ultrahangvizsgálata melanomás beteganyagunkban. Bõrgyógyászati Szemle 1994;70: Csányi A: The history of neuro-sonology. The Journal of the History of Neurosciences : Haffner Z, Horváth E, Horváth É, Papp G, Egervári Á, Lipóth S,, Tuka A: Thrombolytikus terápia akut ischaemiás stroke-ban. Clinical Neuroscience/Ideggyógyászati Szemle 1996;49: Csányi A, Nagy Z: The influence of isovolemic hemodilution on velocity profiles of common carotid arteries. Cerebrovasc Dis 1996;6. (suppl. 3): Csányi A, Shima T, Toyota A, Yamanaka C, Csiba L: Evaluation of sample-volume length of microembolic signals detected during cerebral angiography. Cerebrovasc Dis 1999;8 (suppl. 1): Yamane K, Shima T, Nishida M, Hatayama T, Yamanaka C, Toyota A, Kaposzta Z, Csanyi A: Management of risk factors in patients who underwent carotid endarterectomy. Surg Cereb Stroke (accepted) Csányi A, Németh L: Extracraniális Doppler vizsgálatok, in Neurosonológiai vizsgálati protokollok, 3-12.o., Springer Tudományos Kiadó, Budapest, Csányi A.: Neurológiai intenzív terápia, in Tabularium Therapiae Intensivae, Melania 51. Csányi Attila 2002;8: