A gombafertızések kezelési nehézségei és lehetıségei

Átírás

1 A gombafertızések kezelési nehézségei és lehetıségei Mikos Borbála dr. Borsod-Abaúj-Zemplén megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Miskolc (fıigazgató fıorvos: Csiba Gábor dr.) Gyermekegészségügyi Központ (vezetı fıorvos: Sólyom Enikı dr. Ph. D.) Gyermek-Aneszteziológiai és Intenzív Osztály (osztályvezetı fıorvos: Mikos Borbála dr.) Bevezetés A súlyos betegek életben tartási lehetıségeinek javulása, a gyógyítás invazivitásának fokozódása, és a kórokozók folyamatos dominancia, valamint rezisztencia változása újabb és újabb kihívások elé állítják a klinikust az életveszélyes fertızések, így az invazív gombafertızések kezelésében is. Különösen nagy probléma a szisztémás fertızés, amely napjainkban növekvı incidenciájú és vezetı haláloki tényezı. Etiológiájában a baktériumok mellett egyre inkább elıtérbe kerülı gombák okozta szisztémás fertızéseknek osztályunkon 4 év alatti 2,5-szeresére növekedése miatt áttekintettük korszerő kezelésének szakmai irányelveit a szakirodalmi ajánlások alapján. Incidencia AZ USA-ban közt végzett vizsgálat során megállapították, hogy a véráramfertızések között legnagyobb mértékben a gombafertızések száma növekedett (25). A candidaemiát kórházi tartózkodást prolongáló, kezelési költségeket fokozó és mortalitást növelı tényezınek találták felnıtteknél és gyermekeknél egyaránt. Érdekes megfigyelés, hogy míg gyermekeknél inkább az elıbbieket (a kezelés tartamát 21,1 nappal (felnıtteknél 10,1 nappal), a költségeket 91,379 USD-vel (felnıtteknél 39,331 USD-vel)), addig felnıtteknél a mortalitást növelte nagyobb mértékben (14,5 v.s. 10%) (35). Egy retrospektív cohort study adatai szerint 11 év alatt 1124 gyermeknél 3633 pozitív gombatenyésztést találtak, melynek 78%-a volt kolonizáció, és az elsı 5 év 105 beteg/év pozitív lelete a második 5 évben 129 beteg/év-re növekedett. A vizsgált két periódus alatt a gombára pozitív hemokultúrák 6,8/év-rıl 13/évre emelkedtek ezzel párhuzamosan (1). A gombafertızések átlagos összhalálozása 46%, a 85% gyakorisággal izolált Candida species által okozott fertızések halálozása 40% volt. Immunkompromittált állapot (mortalitás: 57%, vs. immunkompetens be-

2 2 tegek: 28%), sokszervi érintettség (mortalitás: 59%, v.s. ennek hiánya: 35%), és egyéb gombák (mortalitás: 67%) növelték a halálozást (1). Perinatalis intenzív centrumban a candidaemiák 70%-át nonalbicans, 28,1% halálozással járó törzsek okozták (29). Az adatok jelzik, hogy a gyermekek gombafertızése fokozott morbiditási és mortalitási kockázattal jár. A gombafertızések elıfordulásának növekedése, állapotot súlyosbító, költségeket növelı és mortalitást fokozó következményei miatt adekvát kezelésük meghatározó jelentıségő. A gombafertızés rizikófaktorai és jellegzetességei gyermekeknél A gyermekkori gombafertızések rizikófaktorai: a prematuritás, immunkompromittált állapot, oncohaematologiai betegség, neutropenia, centrális érkanül viselés, tartós intubáció, gépi lélegeztetés, parenterális táplálás, hiperalimentáció, prolongált intenzív terápia, bélmegnyitással/megnyílással járó mőtét. Míg a gombafertızés incidenciája általában 1-2%, tartós intenzív osztályos kezelés mellett 8-15% (27). Neutropenia esetén annak 7. napján lép fel leggyakrabban. Szervérintettség tekintetében dominál a tüdı, máj és vese. A fertızés többnyire invazív, primér renális, illetve hematogén disszemináció többszervi érintettséggel. Leggyakoribb gombafertızés a candidiasis, mely a 4. leggyakoribb nozokomiális fertızés (29). Szemben az elsısorban mucocutan fertızést okozó albicans speciessel, az invazív candidiasis elsıdleges kórokozói nonalbicans törzsek. Gyermekeknél növekszik a Candida parapsilosis okozta candidaemia, melynek góca igen gyakran a centrális vénakanül. Primér rizikófaktora az intravascularis eszköz. A gyermekkori invazív candidiasis általában tartósabb fungaemiával jár, mint felnıtteknél, gyakoribb a meningitis és a septicus shock, valamint a veseérintettség. Mortalitása 19-31%. A Candidák fokozottan veszélyeztetik az újszülötteket. Incidenciájuk 15 év alatt 11-szeresére növekedett, a neonatalis sepsis 3. leggyakoribb okozói, 15-60%- os halálozással (15). A candidaemia inadekvát kezelésének következménye endocarditis, endophthalmitis és egyéb szisztémás candidiasis lehet. Újszülötteknél 5 napig fennálló candidaemia fokozza az ophthalmicus, renális és cardialis szövıdményeket (29, 31). Az invazív aspergillosis kockázati tényezıi a szteroid terápia, hematológiai be-

3 3 tegség, intenzív osztályon tartózkodás, csontvelı- és tüdıtranszplantáción átesett betegek, akiknél a mortalitás 68-77%. Fı rizikófaktor a 14 napnál tartósabb neutropenia <500/mm 3 fehérvérsejtszámmal. Leggyakrabban érintett szerv a tüdı. Definitív diagnózisa az Aspergillus mikrobiológiai és a hyphák hisztológiai kimutatásán alapul, legmegbízhatóbban direkt mikroszkópos vizsgálattal állapítható meg. Változó a szerológiai tesztek (galactomannan, 1,3-béta-glucan) diagnosztikus értéke. A PCR (Polymerase Chain Reaction) negatív prediktív értéke 100% (2). Az Aspergillus fumigatus mitogillin antigénje elleni antitest rekombináns antigénnel történı kimutatása specifikus marker az invazív aspergillosis diagnosztikájában (45). A gyermekkori aspergillosisra jellemzı, hogy fokozott a központi idegrendszeri hematogén disszemináció kockázata és gyakoriak a bırtünetek, a galactomannan teszt diagnosztikai értéke kisebb, mint felnıtteknél. Az invazív aspergillosis standard terápiája az amphotericin B deoxycholat önmagában, vagy kombinációban. Terápiás effektusa 15-80% az alapbetegség típusától, súlyosságától, immunstátusztól és az infekció invazivitásától függıen. Az adag emelését általában a maximálisan tolerált dózisig (1-1,5 mg/ttkg/nap) javasolják. Egyes szerzık az alkalmazás tartama, az adagolt mennyiség és a kimenetel között nem, mások azonban találtak összefüggést (2). Alkalmazható továbbá lipid-formulájú amphotericin B, itraconazol, voriconazol és caspofungin is. Az antifungális terápia lehetıségei Az azolok, echinokandinok és makrociklikus poliének közötti választásunkat a hatásspektrum és mellékhatás profil mellett a költségkihatások is befolyásolják. Fı szempont a hatékonyság, toxicitás és az interakció. Kémiai szerkezet szerinti csoportosításukat az 1. táblázat mutatja. Az azolok csoportjába tartozó fluconazol az élesztıgombák ellen hatékony, fungistaticus, kiszámítható farmakokinetikájú, jól tolerálható készítmény 10% körüli mellékhatás incidenciával. Orális felszívódása független a táplálkozástól és a gyomor ph-jától. Mintegy 90%-ban a vesén keresztül eliminálódik. Átlagos dózisa 5 mg/ttkg/die. Mucosalis candidiasisban jobb, mint a ketokonazol. A Candida glabrata csökkent érzékenységet, a Candida krusei intrinsic rezisztenciát mutat a szerrel szemben (13, 30). Mély neutropeniában, aspergillosisban, Candida krusei és mucormycosis esetén terápiára nem hatékony. Mellékhatása ritka, elıfordulhat bır-

4 4 tünet, alopecia, gastrointestinalis intolerancia és hepatotoxicitás. Fı interakciói: phenytoin, zidovudin, cyclosporin. Nagy rizikójú újszülötteknél ahol felezési ideje hosszabb adása az elsı két élethéten 72 óránként, 2-4 hét között 48 óránként, majd 24 óránként javasolt 3-6 mg/ttkg dózisban; profilaxisra kiváló. Gyermekek szisztémás candidiasisában 6-12 mg/ttkg/nap dózisban adva Fasano 83%-os gyógyulást, illetve javulást, 73%-os eradikációt ért el betegeinél (13). Az amphotericin B napjainkban is a leghatékonyabb szisztémás antifungális szer. Candida speciesek okozta fertızések, aspergillosis, cryptococcosis, mucormycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, blastomycosis antifungális terápiájának elsıdleges szere, viszont a Candida lusitaniae relatíve rezisztens vele szemben. Az amphotericin B intravénásan is adható, de beszámoltak intrathecalis, intraarticularis és ocularis alkalmazásról is. Konvencionális formulája az amphotericin deoxycholat, melynek szabad régiója részben a gombamembrán ergosteroljához kötıdve fejti ki kívánatos antifungális hatását, másrészt feltehetıleg a humán (elsısorban renális tubuláris) sejtek cholesteroljához kapcsolódva tubulo-glomerularis feedback stimulációt, preglomerularis vasoconstrictiót és membrán dysruptiót indukálva idézi elı nem kívánt hatásait. Egyes statisztikai adatok szerint 6,6-szeres rizikófaktor vesekárosodásra kritikus állapotú betegeknél. A vese érintettsége megnyilvánulhat renális tubuláris acidosisban, kálium és magnézium kimosásban. Bár hisztológiai eltérést rövid alkalmazás esetén is megfigyeltek, tartós funkciókárosodás ritka. További nem kívánt hatása a TNF és IL-1 által közvetített láz, hypothermia, hyperpnoe, stridor, hypotensio, mely meperidinnel, paracetamollal, hydrocortisonnal enyhíthetı. Okozhat fejfájást, hányingert, hányást, fogyást, encephalopathiát, thrombo-, neutro- és leukopeniát, szívritmuszavart. Toxicitásának csökkentésére egyes szerzık javasolják zsíremulzióban történı alkalmazását, azonban a precipitáció hatáscsökkenést, a lipid emboliát, illetve fat overload szindrómát okozhat lázzal, dyspnoeval, hepatosplenomegaliával, coagulopathiával és akut szervkárosodásokkal. Gyógyszerekkel nem lép szignifikáns interakcióba. Ezért, amennyiben várhatóan hosszútávú fungicid terápia szükséges, fennálló renális funkciózavar és egyéb potenciálisan nephrotoxicus szer alkalmazása esetén toxicitásának fokozott kockázata miatt lipid-asszociált formában történı alkalmazása biztonságosabb.

5 5 A lipid alapú amphotericin B készítmények 10-szeres napi dózisban alkalmazhatók, jobb a reticuloendothelialis szervekhez (tüdı, máj, lép) történı transzportjuk, magasabb a szöveti koncentrációjuk, kevesebb az infúzióval kapcsolatos mellékhatásuk és kisebb a renális toxicitás is.. Sajnos, az optimális napi, illetve összdózis még nem egyértelmő, és nincs randomizált tanulmány, melybıl definitív konklúziókat lehetne levonni (2). Lipiddel kombinált készítmények a kétrétegő, unilamellaris, kicsi, nm átmérıjő vesiculába zárt LAMB (Liposomalis AmBisome), a sterol alapú hordozóval kombinált, spirálszerő diszk struktúrájú colloid diszperzió (ABCD: Amphotec) és a szalagszerő, multilamelláris, nem liposomális jellegő nagy lipid-komplex vegyület (ABLC: Abelcet). 687 betegbıl álló multicentrikus, randomizált, kettıs vak tanulmány igazolta a lipid alapú készítmény elsı vonalbeli választása esetén a veseszövıdmény elıfordulásának szignifikáns csökkenését (8). A LAMB és ABCD összehasonlító vizsgálata során azt találták kritikus állapotú betegek CVVH (continuous venovenous haemofiltration) kezelése mellett, hogy a LAMB akut renális toxicitása kisebb, mert alkalmazásakor alacsonyabb volt a szabad amphotericin plazmakoncentráció, mint ABCD esetén (5). A LAMB liposoma membránja phosphatidylcholint, cholesterolt, distearoilphophatidylglycerolt és AMB-t tartalmaz 2:1:0,8:0,4 arányban (3). Farmakológiáját Hong vizsgálta gyermekeknél. Azt találta, hogy a testsúly szignifikánsan befolyásolja a szer clearance-ét és disztribúciós volumenét; a renális funkció, illetve excretio ugyanakkor elhanyagolható szerepet játszik az eliminációban. 20 kg alatti testtömeg esetén a fentiek alapján nagyobb az effektív dózis igény, mint a késıbbi életkorban. A szöveti koncentrációt meghaladó vérszint valószínő magyarázata a módosult kötıdés a vér lipoproteinekhez, valamint a szer dózisfüggı hepatikus felvétele. Az ABCD kolloidális diszperzió az AMB-t cholesterylsulphat komplex formájában tartalmazza 1:1 arányban, a diszk-szerő szerkezet nm átmérıjő és kb. 4 nm széles. Az amphotericin szabad plazmakoncentrációja nagyon alacsony és nem vízoldékony. Miután disszociál a vérben a lipidrıl, plazmaproteinekhez (fıként LDLhez low-density lipoproteinhez ) kötıdik és ez biztosítja a fungicid hatást (nem a szabad plazmaszint) (47). A lipid-komplex ABLC a CLEAR-study több mint 900 beteget felölelı vizsgálati eredménye szerint polimikrobás nonalbicans candidafertızés esetén first-line

6 6 terápiaként és nagyobb dózisban hatékonyabb, mint második választás és konvencionális adagolás esetén, a vesefunkciók szignifikáns romlása nélkül biztonsággal alkalmazható (17). Lipid formulát 548 gyermeknél átlagosan 4,92 mg/ttkg/nap kezdı dózisban (range: 0,1-10), 15 (range: 1-182) napon át adva, a gyógyulás / javulás / állapot stabilizálódás 71,4% volt; a készítményt hatásosnak, biztonságosnak találták vesefunkció romlás nélkül (46). A ketokonazol csak szisztémásan adható, biológiai hasznosulása változó, hatásbeállása lassú. Dózisdependens mellékhatása a szteroid bioszintézis gátlás mértékének függvénye. Interakciói: H-2-blokkolók, antacidák, phenytoin, rifampicin, terfenadin. Az itraconazol szőkebb mellékhatás profilú, orálisan adható; nagyobb dózisban mellékvese elégtelenséget, hypertensiót, rhabdomyolysist okozhat. Interakciói: H-2-blokkolók, rifampicin, phenytoin, carbamazepin. Szintén az azolok csoportjába tartozó szer a széles hatásspektrumú voriconazol, az invazív aspergillosis és fluconazol-rezisztens szisztémás candidiasis, Scedosporium és Fusarium speciesek által okozott súlyos fertızések, immunhiányos betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertızéseinek hatékony szere. Igen jó hatású invazív aspergillosisban, Scedosporium és Fusarium fertızésekben, valamint angioinvazív gombafertızések esetén. Gyermekeknél hatásosnak találták konvencionális és lipid formulájú amphotericinre sem reagáló invazív aspergillosisban (2). Jól hat valamennyi Candida speciesre. A fluconazol szintetikus derivátuma, annál szélesebb hatásspektrummal, második generációs triazol. Alkalmazható orálisan és intravénásan. Orálisan adva is kitőnı a biológiai hasznosulása (85-96%). A napi dózis kétszeresét adva loading dózisként, gyorsan eléri a steady state koncentrációt, eloszlik a szövetekben és testfolyadékokban (szem, agy, liquor). Gyors hepatikus metabolizmus jellemzi, ezért aktív komponens nem választódik ki a vizelettel. Nem nephrotoxicus, májbetegség esetén azonban dózis módosítás szükséges. Interakciója más gyógyszerekekkel széleskörő. A cytochrom P450- enzimrendszert indukáló rifampicin, hosszú hatású barbiturátok és a carbamazepin szignifikánsan csökkentik a voriconazol plazmakoncentrációját. Interferál a P450 enzimeket gátló szerekkel, ezért életveszélyes toxicitás miatt a sirolimus és ergot alkaloidok alkalmazásakor kontraindikált (18). Intravénás készítményének cyclodextrin összetevıje renálisan választódik ki, ezért <50 ml/min kreatinin clearance esetén

7 7 alkalmazása mérlegelendı. Általában jól tolerálható. Mellékhatásai: láz, látászavar, fotofóbia, hányás, hasmenés, exanthema, anaemia, thrombocytopenia, májenzim emelkedés lehet elsısorban. Ocularis toxicitást az azolok közül csak ennél a szernél írtak le eddig mind orális, mind intravénás formulája esetén, általában alkalmazásának elsı hetében, ez kontraindikációját képezheti azoknál a gyermekeknél, akik még látászavarukról nem tudnak korrekt módon beszámolni életkoruknál fogva (2). Rash elıfordulását 8%-nak találták, fotoszenzitivitástól Stevens-Johnson szindrómáig terjedıen. Hepatitis gyakoribb, mint a többi azol esetén. Hepatotoxicitása dózisfüggı. Ezért a normál érték 5-szörösénél nagyobb májenzim emelkedés esetén adását abba kell hagyni (33). Gyermekeknél az adagolásra vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, két év alatti betegcsoportban a biztonságot és hatékonyságot nem állapították meg. A gombák sejtfalának 1,3-B-D-glucansynthase enzimjét gátló echinocandinok a caspofungin, micafungin és anidulafungin (9, 19). A Candida speciesekre fungicid, az Aspergillusokra fungistaticus hatásúak. Csak intravénásan adhatók. Eloszlásuk a májba, lépbe, tüdıbe, vesébe történik, rosszul penetrálnak az agyba, szembe és liquorba. Aktív formában nem választódnak ki a vizelettel. Interakciójuk kisebb, mint a voriconazolé. A caspofungin parenterálisan adható, az Aspergillus fumigatus és flavus ellen is hatékony szer. Általában jól tolerálható, mellékhatásuk minimális. Az infúzió adásakor ritkán fordul elı flush, láz, lehőlés, rash, pruritus, fejfájás, hányinger, hányás, phlebitis. Lehetségesek gastrointestinalis panaszok, ezek, valamint fejfájás, májenzim emelkedés 11-24% elıfordulásúak (2, 21). A micafungin gyermekkori alkalmazásáról csak anekdotikus közlések vannak. Az 5-flucytosin a candida és cryptococcus ellen hatékony, orálisan jól felszívódó, 80%-ban a vesén át ürülı, a cerebrospinalis folyadékba és az üvegtestbe is jól penetráló pyrimidin származék. Mellékhatásként csontvelı depressziót, reverzibilis transaminase emelkedést, gastrointestinalis panaszokat okozhat. Alkalmazásának fı problémája, hogy önmagában adva gyors a rezisztencia kialakulása, ezért általában amphotericinnel kombinációban kerül alkalmazásra, ami azonban excretióját csökkentve növeli toxicitását. Az antifungális szerek javasolt gyermekkori adagolását a 2. táblázat foglalja össze.

8 8 Antifungalis terápia egyes kórállapotokban Akut disszeminált candidiasis esetén az adekvát gombaellenes kezelés életmentı. Kiváló a széles spektrumú aktivitással és alacsony toxicitással rendelkezı caspofungin, Candida albicans gyanúja esetén stabil állapotú betegeknél a fluconazol, és leginkább az amphotericin B (10). A fluconazolt 6-12 mg/ttkg/die dózisban célszerő adagolni (10). A fungicid terápiát az utolsó pozitív hemokultúra után még két hétig szükséges folytatni (további, negatív hemokultúrák mellett és ellenére is) (31). Minden candidaemiás betegnél kötelezı ophthalmológiai vizsgálat endophthalmitis veszélye miatt (31). Neonatalis candidiasis esetén a konvencionális amphotericin B közel 90%- os hatékonysága mellett fokozott a nephrotoxicitás kockázata, ebben az életkorban ugyanis fiziológiásan is a betegek 20-40%-ában éretlen a vese mőködése (15). Alapvetı fontosságú a szer alkalmazása elıtt az adekvát folyadék-elektrolit premedikáció, az esetleges diureticum alkalmazás felfüggesztése, és euvolaemia biztosítása a betegek számára. Elınyösebb a lipid formula választása, tekintettel szőkebb mellékhatás profiljára (15). Unikum a pediátriában a neonatalis disszeminált cutan candidiasis, ami az akut haematogén disszemináció hatványozott kockázatával jár immaturusoknál és kissúlyú újszülötteknél, ezért szemben az érett újszülötteknél elegendı lokális kezeléssel szisztémás terápiát tesz szükségessé (6, 12, 42). Elsı vonalbeli választásra amphotericin B javasolt, melynek toleranciája kitőnı ebben a veszélyeztetett korcsoportban. Légzıszervi candidiasis esetén az oropharyngealis aspiráció, illetve haematogén disszemináció következtében kialakuló pneumonia haladéktalan fungicid terápiát indokol, általában leginkább hatékony az amphotericin B. Az oropharyngealis és tracheobronchialis kolonizáció indokolatlan kezelése ugyanakkor rezisztens kórokozók szelektálódásához vezet. A laryngealis candidiasis viszont potenciális rizikófaktor légúti obstrukcióra, ezért azonnali empirikus fungicid terápia indokolt (31, 44). Candida osteomyelitis esetén a sebészi debridement mellett elengedhetetlen a szisztémás gombaellenes terápia 2-3 héten át amphotericin B-vel, majd fluconazollal folytatva összesen 6-12 hónapig (24, 41).

9 9 Gastrointestinalis candidiasis megjelenési formája lehet cholecystitis és peritonitis. Fokozott kockázati tényezıt jelent az ismételt bélmegnyílás / -megnyitás, ezért ilyen mőtétek elıtt javasolt a fluconazol profilaxis. A nagy morbiditási és mortalitási rizikójú peritonitis melynek leggyakoribb kiindulási forrása a dializáló katéter nem ritkán megoldódik annak eltávolításával; amennyiben nem, általában szisztémásan amphotericin B vagy fluconazol javasolt. Lokális instilláció kerülendı, kémiai peritonitis veszélye miatt (11, 31). Magas morbiditású és mortalitású a Candida myocarditis, leginkább disszeminált candidiasis részjelenségeként. Veszélye a komplett atrioventricularis blokk indukálása. Agresszív gyógyszeres kezelés indokolt: amphotericin B maximálisan tolerált dózisban, esetleg flucytosinnal kombinálva, minimálisan 6 héten át. Sebészi eradikáció kontraindikációja esetén life-long alkalmazással javíthatja a beteg túlélési esélyeit (31, 32). Natív billentyő infekcióban jónak találták primér terápiaként mind a fluconazolt, mind a liposomális amphotericin B-t (28, 36). Az endocarditis relapsusra hajlamos, ezért legalább egy évi nyomon követés szükséges. Candida meningitis újszülötteknél gyakran candidaemiával járó, relapsusra hajlamos, kezeletlenül halálos kórkép, ezért adekvát terápiája életmentı. Iniciális kezelésként amphotericin deoxycholatot javasolnak flucytosinnal kombinálva, az összes tünet teljes megszőnése után még legalább 4 héten át. Eredményesen alkalmazták a lipid-formulát is (37), a fluconazol-flucytosin kombinációról mindössze egy közlés jelent meg (23). A Candida endophthalmitis korai agresszív kezelése a vakság megelızése érdekében kulcsfontosságú. Elsı vonalbeli kezelésként amphotericin B javasolt maximális dózisban, gyakran kombinálva flucytosinnal, amit egyes szerzık fluconazollal folytatnak tartósan. A terápia tartama 6-12 hét, a látászavar teljes megszőnéséig. A vitrectomiáról nem egységes az álláspont (26, 31). Oropharyngealis és oesophagealis candidiasis fı okozója a Candida albicans. Prevenciójára HIV-fertızötteknél a fluconazolt a nystatinnál jobbnak találták, fertızés esetén a fluconazol refrakter betegek itraconazolra a voriconazolhoz, caspofunginhoz és amphotericin B-hez hasonlóan 64-80%-ban jól reagáltak. Elsı epizód esetén elegendı lehet a clotrimazol csepp, illetve orális nystatin, vagy fluconazol 7-14 napon át (4, 20, 31).

10 10 Nyitott kérdés, mikor szükséges a kolonizáció fungicid kezelése. Vizsgálatok történtek arra vonatkozóan, hogy a kolonizáció prolongálja a kórházi kezelést, és növeli annak költségeit. Amennyiben a kolonizáló törzs Candida, a betegnél halmozott rizikófaktorok állnak fenn és nincs más igazolható oka a láznak, általában indokolt a gombaellenes gyógyszeres kezelés (7, 10, 16). Ilyen esetekben választható amphotericin B, vagy fluconazol. Az amphotericin B liposomális formuláját neutropeniás betegeknél több szerzı elınyösebbnek találta, ugyanis szignifikánsan csökkentette a Candida relapsusokat (34, 40, 43). További kezelési probléma a funguria. Aszimptomás formája rizikófaktorral nem terhelt betegeknél nem indokolja a fungicid terápiát. Indokolt azonban az adekvát kezelés intenzív ellátásban részesülı, neutropeniás, transzplantáción átesett betegeknél, kissúlyú újszülötteknél, urológiai manipuláció és tartós hólyagkatéter viselés esetén (19, 22, 38). A candiduria a disszeminált candidiasis egyetlen indikátora lehet neutropeniás, kritikus állapotú betegeknél (29). A hólyagkatéter eltávolítása 20-40%-ban szünteti meg a funguriát. A fluconazol stabil klinikai állapotú betegeknél megfelelı választás, halmozott rizikó esetén amphotericin B hatékonyabb. Normál vesefunkció mellett flucytosin is effektív, bár monoterápia esetén gyorsan kialakul vele szemben a rezisztencia (14). Összefoglalás Az intenzív terápiában részesülı gyermek betegeket is egyre nagyobb mértékben fenyegetı gombafertızések fokozzák a morbiditási és mortalitási rizikót. A fungicid terápia megválasztása a kórokozó típusa és az infekció lokalizációja mellett függ a gombaellenes szer toxicitásától. A kockázat / haszon körültekintı mérlegelésében szükséges a készítmények életkorfüggı felnıttektıl és érett szervfunkcióktól gyakran eltérı farmakológiai sajátosságainak figyelembe vétele. A várható nem kívánt hatások és szövıdmények csökkentése ezért indokolhatja a biztonságosabb, szőkebb mellékhatás profilú lipid-formulájú amphotericin B választását.

11 11 Irodalom 1. Abelson, J. A., Moore, T., Bruckner, D. et al.: Frequency of Fungemia in Hospitalized Pediatric Inpatients Over 11 Years at a Tertiary Care Institution. Pediatrics 2005, 116, Abuhammour, W., Hasan Rashed, A.: Treatment of invasive aspergillosis in children with hematologic malignancies. Ind J Ped 2004, 71, 9, Adler-Moore, J. P., Proffitt, R. T.: Development, characterization, efficacy and mode of action of AmBisome, a unilamellar liposomal formulation of amphotericin B. J Lipos Res 1993, 3, Arathoon, E. G., Gotuzzo, E., Noriega, L. M. et al.: Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46, Bellmann, R., Egger, P., Gritsch, W. et al.: Amphotericin B lipid formulations in critically ill patients on continuous veno-venous haemofiltration. J Antimicr Chemother 2003, 51, Brammer, K. W., Coates, P. E.: Pharmacokinetics of fluconazole in pediatric patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994, 13, Buchner,T., Fegeler, W., Bernhardt, H. et al.: Treatment of severe Candida infections in high-risk patients in Germany: consensus formed by a panel of interdisciplinary investigators. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002, 21, Cagnoni, P. J., Walsh, T., Prendergast, M. et al.: Pharmacoeconomic analysis of liposomal amphotericin B. J Clin Oncol 2000, 18, Deresinski, S. C., Stevens, D. A.: Caspofungin. CID 2003, 36, Edwards, J. E. Jr., Bodey, G. P., Bowden, R. A. et al.: International conference fot the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections. CID 1997, 25, Eggimann, P., Francioli, P., Bille, J. et al.: Fluconazole prophylaxis prevents intraabdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999, 27, Faix, R. G.: Invasive neonatal candidiasis: comparison of albicans and parapsilosis infection. Pediatr Infect Dis J 1992, 11, Fasano, C., O Keefe, J., Gibbs, D.: Fluconazole treatment of neonates and infants with severe fungal infections not treatable with conventional agents. Eur

12 12 J Clin Microbiol Infect Dis 1994, 13, Francis, P., Walsh, T. J.: Evolving role of flucytosine in immunocompromised patients - new insights into safety, pharmacokinetics, and antifungal therapy. CID 1992, 15, Holler, B., Omar, S. A., Farid, M. et al.: Effects of Fluid and Electrolyte Management on Amphotericin B-Induced Nephrotoxicity Among Extremely Low Birth Weight Infants. Pediatrics 2004, 113, 6, Huang, Y. C., Lin, T. Y., Lien, R. I. et al.: Fluconazole therapy in neonatal candidaemia. Amer J Perinatol 2000, 17, Ito, J. I., Hoosmand-Rad, R.: Treatment of Candida Infections with Amphotericin B Lipid Complex. CID 2005, 40, S Johnson,, L. B., Kauffman, C. A.: Voriconazole: a new triazole antifungal agent. CID 2003, 36, Kauffman, C. A.: Fungal Infections. Proceedings of the Am Thor Soc 2006, 3, Lake, D. E., Kunzweiler, J., Beer, M. et al.: Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of esophageal candidiasis in cancer patients. Chemotherapy 1996, 42, Letscher-Bru, V., Herbrecht, R.: Caspofungin: the first representative of new antigungal class. J Antimicrob Chemother 2003, 51, Lundstrom, T., Sobel, J.: Nosocomial candiduria: a review. CID 2001, 32, Marr, B., Gross, S., Cunningham, C. et al.: Candidal sepsis and meningitis in a very-low-birth-weight infant successfully treated with fluconazole and flucytosine. CID 1994, 19, Marra, F., Robbins, G. M., Masri, B. A. et al.: Amphotericin B-loaded bonecement to treat osteomyelitis caused by Candida albicans. Can J Surg 2001, 44, Martin, G. S., Mannino, D. M., Eaton, S. et al.: The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through N Engl J Med 2003, 348, Martinez-Vasquez, C., Fernandez-Ulloa, J., Bordon, J. et al.: Candida albicans endophthalmitis in brown heroin addicts: response to early vitrectomy preceded and followed by antifungal therapy. CID 1998, 27, Marwaha, R. K., Maheshwaeri, A.: Systemic antifungal therapy in pediatric practise. Indian Pediatrics 1999, 36, Melamed, R., Leibovitz, E., Abramson, O. et al.: Successful non-surgical

13 13 treatment of Candida tropicalis endocarditis with liposomal amphotericin-b (AmBisome). Scand J Infect Dis 2000, 32, Noyola, D. E., Fernandez, M., Moylett, E. H. et al.: Ophthalmologic, visceral, and cardiac involvement in neonates with candidemia. CID 2001, 32, Novelli, V., Holzel, H.: Safety and tolerability of fluconazole in children. Antimicrob Agents Chemother 1999, 43, Pappas, P. G., Rex, J. H., Sobel, J. D. et al.: Guidelines for Treatment of Candidiasis. CID 2004, 38, Pierrotti, L. C., Baddour, L. M.: Fungal endocarditis, Chest 2002, 122, Potoski, B. A.: Brown, J.: The safety of voriconazole. CID 2002, 35, Powers, J. H., Dixon, C. A., Goldberger, M. J.: Voriconazole versus liposomal amphotericin B in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002, 346, Rentz, A. M., Halpern, M. T., Bowdwn, R.: The impact of candidemia on length of hospital stay, outcome, and overall cost of illness. CID 1998, 27, Rex, J. H., Bennett, J. E., Sugar, A. M. et al.: A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Enl J Med 1994, 331, Scarcella, A., Pasquariello, M. B., Giugliano, B. et al.: Liposomal amphotericin B treatment for neonatal fungal infections. Pediatr Infect Dis J 1998, 17, Sobel, J. D., Kauffman, C. A., McKinsey, D. et al.: Candiduria: a randomized, double-blind study of treatment with fluconazole and placebo. CID 2000, 30, Sunit, S., Thimmapuram, R., Arunloke, C.: Candidemia in a pediatric intensive care unit. Ped Crit Care Med 2004, 5, 4, Sylvester, S. L., Swoboda, S. M., Merz, W. G. et al.: Site of Candida colonization and the risk of Candida infection in critically ill surgical patients. In: Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (Chicago), Tang, C.: Successful treatment of Candida albicans osteomyelitis with fluconazole. J Infect 1993, 26, Van den Anker, J. N., van Popele, N. M., Sauer, P. J.: Antifungal agents in neonatal systemic candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 1995, 39, Walsh, T. J., Lutsar, I., Driscoll, T. et al.: Voriconazole in the treatment of

14 14 aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal infections in children. Pediatr Infect Dis J 2002, 21, Wang, J. N., Liu, C. C., Huang, T. Z. et al.: Laryngeal candidiasis in children. Scand J Infect Dis 1997, 29, Weig, M., Frosch, M., Tintelnot, K. et al.: Use of recombinant mitogillin for of improved serodiagnosis of Aspergillus fumigatus-associated diseases. J Clin Microbiol 2001, 39, Wiley, J. M., Seibel, N. L., Walsh, T. J.: Efficacy and safety of amphotericin B lipid complex in 548 children and adolescents with invasive fungal infections. Pediatr Infect Dis 2005, 24, 2, Wong-Beringer, A., Jacobs, R. A., Guglielmo, B. J.: Lipid formulations of amphotericin B: clinical efficacy and toxicities. CID 1998, 27, Levelezési cím: Mikos Borbála dr. Borsod-Abaúj-Zemplén megyei Gyermekegészségügyi Központ 3501 Miskolc, P. f.: 188. mikos.gyekint@bazmkorhaz.hu

15 15 1. táblázat Antifungális szerek Kémiai csoport Gyógyszer Azolok Poliének Echinokandinok Pyrimidin fluorinat triazolok imidazolok fluconazol itraconazol voriconazol posaconazol clotrimazol miconazol amphotericin B (CAB) liposomalis (LAMB) colloid diszperzió (ABCD) lipid-komplex (ABLC) caspofungin micafungin anidulafungin 5-flucytosin 2. táblázat Az antifungális szerek javasolt gyermekkori dózisai Gyógyszer Készítmény Dózis fluconazol per os, iv mg/kg/die itraconazol per os, iv. 2 x 2,5-5 mg/kg/die voriconazol per os, iv. 1. nap: 2 x 6 mg/kg/die 2. naptól: 2 x 4 mg/kg/die LAMB iv. 1-5 mg/kg/die ABCD iv. 3-5 mg/kg/die ABLC iv. 5 mg/kg/die CAB iv. 0,6-1,5 mg/kg/die caspofungin iv. 50 mg/m 2 /die micafungin iv. 1-4 mg/kg/die anidulafungin iv. Telítı dózis: 1,5-3 mg/kg Fenntartó: 0,75-1,5 mg/kg/die