Dr Diószeghy Péter Debrecen, november 22.

Átírás

1 Dr Diószeghy Péter Debrecen, november 22.

2 Intravénás Immunglobulin Humán plasmából előállított, steril, tisztított IgG készítmény. Összetétel: 95% IgG, nyomokban IgM és IgA cytokinek (solubilis CD4, CD8, HLA moleculák) Első klinikai alkalmazás 1952 immunhiányos állapotban 1981 ITP

3 HUMORÁLIS Hatásmechanismus Az autoantitestek képződésének gátlása Autoantitesteket neutralizáló anti-idiopathiás antitestek CD5 pozitív B-sejtek gátlása polyreactiv autoantitestek szintézisének csökkenése Monocyták/macrophagok Fc-receptorainak blokkolása antitest-függő cytotoxicitás befolyásolása A complement kaszkád felépülésének gátlása Az aktivált complement hatásának semlegesítése Immunglobulinok catabolismusának fokozása

4 CELLULARIS T-sejt aktivitás gátlás T-sejt receptor ellenes antitestek révén Antigén felismerés gátlása Solubilis CD4, CD8, MHO molekulák Suppressor T-sejt működés fokozódása CD8 funkció helyreállítása Cytokinek expressiójának modulálása IL-1, TNF-α produkciója csökken Keringő pathogen cytokinek suppressiója, szintézisük down-regulációja Hatásmechanismus

5 Mellékhatások Gyakoriság 10 % Infusio alatt fejfájás borzongás myalgia mellkasi dyskomfort hypotonia, hypertonia Infusió után Fáradékonyság Láz Hányinger hányás

6 Serum viscositas növekedés Thromboemboliás szövődmények stroke, myocardium infarctus, thrombosis, tüdőembolia Migrén provokáció Asepticus meningitis (neutrophil pleocytosis) Bőrreakciók urticaria, pruritus, petechiák, alopecia Anaphylaxiás reakció (IgA hiányos egyének!) Renalis tubulus necrosis Rizikócsoport: vesebetegség, diabetes, idős kor Izületi fájdalmak Mellékhatások

7 IvIg Neurológiai Betegségekben Neuromuscularis betegségek Guillain-Barre szindróma (GB) Chronicus gyulladásos demyelinisatios polyneuropathia (CIDP) Multifocalis motoros neuropathia Paraproteinaemiás neuropathia (IgM variáns)? Myasthenia gravis Eaton-Lambert syndroma Dermatomyositis, polymyositis Stiff person szindróma (SPS)

8 IvIg Neurológiai Betegségekben Központi idegrendszeri betegségek Acut disseminált encephalomyelitis Sclerosis multiplex Opsoclonus myoclonus Rasmussen szindróma Gyermekkori therápia resistens epilepsia? Gyermekkori streptococcus infekcióhoz társuló autoimmun neuropsychiatriai megbetegedés (PANDAS)

9 Paraneoplasiás kórképek neuromyotonia, cerebellaris degeneratio, limbicus encephalitis o NMDA receptor encephalitis o AMPA (Glu1, Glu2) receptor encephalitis o GABA B receptor encephalitis o Anti-LGI1 encephalitis (ADAM22 - LGI1 - ADAM23 + VGKC + AMPA receptor = VGKC-komplex) sensoros neuropathia. Neuromyelitis optica Ahol még nem tisztázott

10 IvIg kezelés nem javasolt DIAGNÓZIS Tanulmány Beteg Autismus 3 27 Adrenoleucodystrophia 1 12 Amyotrophiás lateralsclerosis 2 16 Critical illness polyneuropathia 2 19 Diabeteses mono-, polyneuropathia 5 68 Inclusios testes myositis 3 78 Therápia resistens gyermekkori epilepsia 2 71 POEMS (polyneuropathia, organomegali, endocrinopathia, M-protein, bőrelváltozás) 3 4 Postpolio szindróma Kevés adat Kevés adat Ellentmondó Ellentmondó Ellentmondó

11 Paraproteinaemiás neuropathia Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) Peripheriás neuropathiák 10 %-ban van paraprotein IgM paraproteinaemiás neuropathia MGUS neuropathiák 60 %-a Distalis szimmetrikus demyelinisatiós polyneuropathia IvIg biztonságos és némi rövid tartamú hatása van IgG v. IgA paraproteinaemiás neuropathia Proximális és distalis gyengeség, érzészavar Kevés bizonyíték van az IvIg terápiával kapcsolatban

12 EFNS ajánlás az IvIg kezeléssel kapcsolatban Kezdeti terápiának tekinthető IgM MGUS-ban Rutin alkalmazása nem javasolt, de szignifikáns károsodás és gyors rosszabbodás esetén adható, bár hatékonysága nem tekinthető bizonyítottnak. CIDP-re emlékeztető neuropathiában a paraproteinaemia kimutatása nem indokol a paraproteinaemia nélküli CIDP-től eltérő megközelítést. AAN ajánlás MGUS neuropathia Lehetséges, hogy az IVIg hatástalan az IgM paraproteinaemiás neuropathiában, de enyhe hatás nem zárható ki. Nincs elegendő bizonyíték az IvIg kezelés hatékonyságának megállapításához.

13 Eaton-Lambert myastheniás szindróma Autoimmun betegség Antitesek a NMJ feszültség függő Ca ++ csatornáival szemben. Csökken az ACh felszabadulás. Klinikai tünetek Izomgyengeség (proximális izmok), atrophia Fáradékonyság Paraneoplasiás kórkép Egy placebo kontrollos vizsgálat 10 beteg Javulás: vitalkapacitás, végtag ereje, Antitest titer csökkent. ANA és EFNS ajánlás

14 Dermatomyositis Egy vizsgálat 15 beteg, biopsiával igazolt dg., akik nem reagáltak a korábbi kezelésekre. Izomerő, Barthel Index javulás Szövettan csökkenő infiltráció Ajánlás (EFNS) Második vonalbeli terápia: steroiddal kombinálva, steroidra korábban nem reagáló betegeknél. IVIG + immunosuppressiv terápia a steroid adag csökkentésére. Monoterápiban nem javasolt Életet fenyegető állapotban első vonalbeli terápia IVIG + immunosuppressiv kezelés.

15 Ritka betegség. Stiff person szindróma (SPS) Folyamatos motoros egység aktivitás, progressiv spasmus, rigiditás, kóros testtartás jellemzi. Autoimmun mechanismusok: glutaminsav decarboxiláz elleni antitestek (GAD) (epiphenomen?). Több klinikai vizsgálat eredménye pozitív. Ajánlás (EFNS) Diazepámra és/vagy baclofenre nem javuló esetekben, ha szignifikáns a rokkantság.

16 Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) Definíció Acut egyfázisú demyelinisatiós betegség. Vírus, baktérium fertőzés, vakcináció után. Klinikum Multifokális neurológiai tünetek (ataxia, paresis, dysarthria/dysphagia). IVIG Kezelés Esetismertetések, kis sorozatok: kezdeti kezelésként gyermekben és felnőttben is hatásos. Másodvonalbeli kezelésként, steroidra nem reagáló esetekben. Korai kombinált kezelésekkel is van kedvező tapasztalat: steroid +IVIG, Steroid+IVIG+PE. EFNS ajánlás: nagydózisú sterioid kezelésre nem reagáló esetekben javasolt, a ciklusok ismételhetők.

17 Chronicus focalis encephalitis (Rasmussen encephalitis) Definíció 1958-ban leírt chronicus encephalitis. Oka nem ismert. GluR3 antitestek (AMPA receptor altípus). Klinikum Befolyásolhatatlan fokális epilepsia. Progressiv féloldali cerebralis atrophia, hemiparesis. Cognitiv hanyatlás. Kezelés Antiepilepticumok, subtotalis hemispherectomia, Iv. methylprednisolon kb. 2 év orálisan IvIg: átmenetileg, rövid ideig. hosszútávú kezelésre nem ajánlott.

18 Sclerosis Multiplex (SM) Négy randomizált, kettősvak tanulmány, RRSM Éves RR csökkenés 59%, EDSS szignifikánsan kedvező hatás (Fazekas et al. 1997) Éves RR csökkenés 63% (Achion et al. 1998) IvIg 0.2 v. 0.4 g/kg 4 hetente csökkenti az éves RR-t (Lewanska et al. 2002). IvIg 2.0 g/kg 4 hetente every 4 weeks on new Gadoliniumenhancing lesions (Sorensen et al 1998) Metaanalízis (Sorensan et al 2002): Szignifikánsan csökken az éves RR és a betegség progressziója. Ajánlás: másodvonalbeli therápia. PRIVIG tanulmány (Fazekas et al. 2007): Az előző megfigyeléseket nem erősítette meg. CIS (Achiron et al. 2004): csökkenti a konverziót a biztos SM-be.

19 EFNS ajánlás Az IVIG még jelenleg is másod-, harmadvonalbeli therápiának tekinthető RRMS-ben, ha az immonmodulánsok mellékhatását a beteg nem tolerálja. Terhességben, amikor más kezelés nem alkalmazható. Secundaer progressiv SM-ben nem javasolt. Sclerosis Multiplex Acut exacerbatióban methylprednisolonhoz adva nem javítja a hatást: nem javasolt. CIS-ben nincs elegendő adat (bár egy közlemény kedvező hatást ír).

20 Neuromyelitis optica (NMO) Definíció A központi idegrendszer súlyos, autoimmun (Anti-AQP4 antitest), demyelinisatióval, necrosissal járó, relapszáló betegség. Spectrum betegség. Eugene Devic ( ) IvIg kezelés Immunosuppressiv kezelésre nem reagáló vagy súlyos relapsus esetén az IVIG rövid és hosszú távon is hatásos lehet (Neurology 2012). Az IVIG hatásos lehet a relapsusok megelőzésében és hozzájárulhat a neurológiai tünetek javulásához (Canad J Neurol Sci 2004) EFNS Nincs ezzel kapcsolatos ajánlás.

21 Limbicus encephalitisek (Ideggyógy Sz ) NMDA receptor encephalitis Klinikum Prodroma: vírus infekciónak megfelelő tünetek. II-fázis: acut psychosis, magatartás változás. III-fázis: terápia rezistens epilesiás rohamok, centrális hypoventilatio, vegetatív instabilitás, tudatzavar. IV fázis: orofaciális hyperkinesis V fázis: javulás v. halál Ovarium teratomával társulhat. Kezelés Steroid, PLEX IVIG Esetismertetések (Nat Clin Pract Neurol. 2007; The American J Psychhiatry, 2011) Retrospektív áttekintés (Journal of Clin Apheresis, 2011): 8 beteg PLEX + IVIG jobb, mint egyedül, v fordítot sorrendben

22 Limbicus encephalitisek AMPA (Glu1, Glu2 alegység) receptor encephalitis (Ann. Neurol, 2009) Nem jellemző a dyskinesis, a vegetativ instabilitás, a hypoventilatio Tüdő, emlő, thymus tumorral társulhat. GABA B receptor encephalitis (Lancet Neurology, 2010, Neurology 2011) Epilepsziás roham (vezető tünet), zavartság, memóriazavar. Kissejtes tüdőrákkal társulhat. Anti-LGI1 protein encephalitis (Lancet Neurology, 2010; NDT Plus, 2011, J Neurology 2011) (ADAM23 - LGI1 - ADAM22 + VGKC + AMPA receptor = VGKC-komplex) Temporalis epilepszia, myoclonus, hyponatraemia.

23 Diagnosztika 1. Szerológia 2. Képalkotó diagnosztika 3. Elektrofiziológia

24 Szerológia Antitestek kimutatása Onconeuralis Hu, Yo, Ri, CV2, Ma2, amphiphysin AChR, MuSK Feszültég függő Ca ++ csatorna Peripheriás idegek komponensei (gangliosid, glycolipid, glycoprotein) NMDA receptor AMPA receptor GABA B receptor LGI1 protein GAD (glutaminsav decarboxiláz)

25 Szerológia Liquor vizsgálat Lymphocytás pleocytosis Fehérje sejt disszociáció Fehérje frakciók

26 Limbicus encephalitis GABA B receptor encephalitis (Lancaster E. et al.: Lancet Neurology, 9: ) Limbicus encephalitis Feszültségfüggő K csatorna elleni antitestek (Kayser M. et al: Am J Psychiatry, 167: )

27 Limbicus encephalitis, Feszültségfüggő K csatorna elleni antitestek (Rosenfeld M, Dalmau J.: The Oncologist,15: , 2010) Kezelés előtt Kezelés után

28 Hansel et al. Seizure, 20: (2011) NMDA receptor encephalitis

29 Polyneuropathiák felosztása pathológia alapján Normális Korai demyelinisatio Előrehaladott demyelinisatio onion bulb onion bulb

30 Axon pusztulás Normális

31 EMG és pathológia Vezetési sebesség motoros-sensoros Amplitudó Motoros-sensoros Demyelinisato Jelentősen csökkent Mérsékelten csökkent Axon károsodás Normális vagy enyhén csökkent Csökkent EMG Nincs v. minimális denervatio Kifejezett denervatio Folyamat dinamikájának követése (regeneratio)

32 Vezetési blokk n. ulnaris Temporalis diszperzió n. peroneus csukló könyök alatt könyök felet hónalj

33 Elektrofiziológia Altípustól függően motoros > sensoros v. motoros/sensoros demyelinisatio > axon károsodás. Gyors változás - ismétlés néhány napon belül Demyelinisatio jelentősen csökkent vezetési sebesség, megnyult distalis latencia és F-hullám latencia, condukciós blokk, temporális disperzió, normális v. enyhén csökkent amplitudó. Axonális károsodás: nagy amplitudó csökkenés, normális v. enyhén csökkent vezetési sebesség.

34 Acutum Motoros Axonalis Neuropathia (AMAN)

35 Motoros axon Acetyl-coenzym A + Cholin ACh Cholin acetiláz Ca ++ MAP EPP Depolarisatio ACh receptor Motor end-plate ACh ACh Cholinesterase ecetsav + cholin

36 Repetitiv ingerlés Myasthenia gravis Amplitudó Kezdeti Aktiválás után 1 perc után 3 perc után Decrement Facilitatio exhaustio

37 Mire adnak választ az egyes paraméterek? 1. inger max.innerv. 1 perc 3 perc sorozat után után után Decrement posttetaniás posttetaniás posttetaniás facilitatio exhaustio exhaustio Első potenciál Decrement Facilitatio Exhaustio működőképes motoros végkészülékek száma a betegség súlyosságával arányos receptorok állapota (várható therápiás hatás) myastheniás gyengeség, fáradékonyság mértéke

38 Repetitiv ingerlés Eaton-Lambert syndroma n. ulnaris m. digiti minimi n. axillaris m. deltoideus

39 Stalberg

40 SFEMG elektród Azonos motoneuron által innervált két izomrostról regisztrált potenciál pár csúcsai közötti idő intervallumnak az egymást követő kisülések során megfigyelhető variabilitása (Jitter transmisio variabilitása).

41 Ocularis myasthenia

42 Mi lehet a perspektíva? Paraneoplasiás kórképek neuromyotonia, cerebellaris degeneratio, limbicus encephalitis o NMDA receptor encephalitis o AMPA (Glu1, Glu2) receptor encephalitis o GABA B receptor encephalitis o Anti-LGI1 encephalitis (ADAM22 - LGI1 - ADAM23 + VGKC + AMPA receptor = VGKC-komplex) sensoros neuropathia. Neuromyelitis optica

43 Mi lehet a perspektíva? Paraneoplasiás kórképek neuromyotonia, cerebellaris degeneratio, limbicus encephalitis o NMDA receptor encephalitis o AMPA (Glu1, Glu2) receptor encephalitis o GABA B receptor encephalitis o Anti-LGI1 encephalitis (ADAM22 - LGI1 - ADAM23 + VGKC + AMPA receptor = VGKC-komplex) sensoros neuropathia. Neuromyelitis optica A már elfogadott ritka kórképekben a finanszírozás biztosítása.

44