Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

Átírás

1 FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: évre 2011,- Ft + 5% áfa Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés 2 /Introduction/ Prof. Bogár Lajos Procalcitonin-vezérelt antibiotikus terápia 3 /Procalcitonin-regulated antibiotic therapy/ Prof. Molnár Zsolt Újabb biomarkerek (copeptin, pro-anp, adrenomedullin) 7 /Newer biomarkers (copeptin, pro-anp, adrenomedullin)/ Dr. Kanizsai Péter A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban: 12 a 2005-ös és 2010-es auditok összehasonlítása /Treatment of severe sepsis and septic shock in Hungary: comparison of the audits performed in 2005 and in 2010/ Prof. Bogár Lajos Adjuváns kezelések szepszisben 20 /Adjuvant treatments in sepsis/ Dr. Csomós Ákos A mesterséges és a természetes kolloidok helye az intenzív terápiában 25 /Position of arteficial and natural colloids in the intensive therapy/ Dr. Fazakas János, Dr. Szabó Tamás, Dr. Tõzsér Gellért, Dr. Smudla Anikó IgGMA immunglobulinnal végzett újabb klinikai vizsgálatok 30 (ISICEM kongresszusi beszámoló) /Newer clinical studies with IgGMA immunoglobuline (report from ISICEM congress)/ Dr. Mikor András, Dr. Leiner Tamás p65 1

2 FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Olvasó! Majdnem száz évvel ezelõtt, 1914-ben Hugo Schottmüller ( ) a következõket közölte. Szeptikémiában a fertõzési kapun keresztül mikrobák árasztják el a véráramot és a betegség tüneteit okozzák. E definíció késõbb alig változott, vagyis a szepszis és a szeptikémia szavakkal jelölték azokat a pontatlanul meghatározott állapotokat, amelyek a bakteriémia következtében alakultak ki. A gyakorlatban e fogalmak egymást helyettesítve jelentek meg annak ellenére, hogy a szeptikus betegeknek csak felében lehet bakteriémiát igazolni. Sõt, nem minden bakteriémia okoz szeptikus tüneteket, ezért a szeptikémia és a szepszis kifejezések nem helyettesíthetõk egymással. Az elmúlt évtizedek kiterjedt kutatásainak eredményeként kiderült, hogy a szepszis klinikai tüneteit nem közvetlenül a mikroorganizmusok, hanem a beteg immunreakcióival keletkezõ endogén gyulladásos mediátorai okozzák. Ezért a szepszist és következményeit a súlyosbodó folyamat klinikai és kórélettani szakaszainak kell felfogjunk. Jelen szám szerzõi ezt a szemléletet igyekeznek erõsíteni, kiegészíteni, ismeretekkel megtölteni. Ezzel együtt gondolkodásra is akarnak késztetni minden olvasó kollégát annak érdekében, hogy a szeptikus folyamat felismerése és kezelése még hatékonyabb legyen. Az intenzív terapeuta feladata az, hogy a sürgõsségi, sebészeti, belgyógyászati vagy a saját osztályon a szeptikus szervi komplikációkat nagyon korán és nagy biztonsággal felismerje. A kezdõdõ szervi elégtelenség gyors, hatékony kezelése és a fenyegetõ, további komplikációk megelõzése jelentik az életmentés elsõ lehetõségeit. A mostani Focus Medicinae szám szerkesztõjeként örömmel ajánlom az itt olvasható közleményeket. Ezzel együtt utalok arra, hogy a hazai szakmai szervezeteink, vagyis a Magyar Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Társaság és a szakfelügyeletünk vezetése elhatározták, hogy az eddigieknél átfogóbb képet kell alkotnunk a hazai szeptikus kórfolyamatokról. A célt az országos szepszisregiszterben látjuk megvalósíthatónak, amelynek adatállományába szeretnénk bevonni az összes hazai intenzív osztály minden, az infekció alapos gyanújával kezelt betegének etiológiai, kórélettani és kezeléseredményességi mutatóit. Ennek segítségével a szeptikus kórfolyamat pontosabb auditálását érhetjük el, melynek eredményeként a gyakorlat számára az eddigieknél hatékonyabb következtetéseket, ajánlásokat fogalmazhatunk meg. Prof. Bogár Lajos ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt magyar nyelvû absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelvû absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: sor 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva. 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), , 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket -en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu p65 2

3 Procalcitonin-vezérelt antibiotikus terápia Procalcitonin-vezérelt antibiotikus terápia Prof. Molnár Zsolt Szegedi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Szeged Összefoglalás: Az antibiotikus terápia kétélû fegyver: egyrészt, súlyos szepszisben, szeptikus sokkban, minden egyes óra késlekedés az adekvát antibiotikus kezelés elindításában szignifikánsan csökkenti a beteg túlélési esélyeit, viszont az indokolatlan antibiotikum használat drámaian megnöveli a multirezisztens kórokozók elszaporodását. Ezért a hasonló klinikai jeleket mutató szisztémás gyulladásos válasz megkülönböztetése a szepszistõl, bár nagyon fontos, de nem egyszerû. Szenzitivitását és specificitását tekintve, a szérum procalcitonin-szint tûnik ma a legmegbízhatóbb szepszis-markernek, mely akár az antibiotikus terápia indikációjának, illetve kontraindikációjának eldöntésében is segíthet. A jelen közlemény célja, az elmúlt években, ebben a témakörben megjelent legfontosabb vizsgálatok eredményeinek áttekintése. Kulcsszavak: kórokozó, szisztémás gyulladás, PCT, szepszis, antibiotikus terápia Bevezetés A szepszis, súlyos szepszis és szeptikus sokk, a legnagyobb kihívás az intenzív terápiában. A betegség incidenciája világszerte nõ, több millió szeptikus esetet regisztrálnak évente, és a rendkívül költséges kezelés ellenére, többen halnak meg szepszisben, mint emlõ és vastagbélrákban összesen, tehát ki kell jelenteni, hogy mára a szepszis népegészségügyi problémává vált (2,4,10). Annak ellenére, hogy milyen jelentõségû kórképpel állunk szemben, a szepszis pontos definíciója nem egyszerû. Jelenleg az 1991-es nemzetközi konszenzus-konferencián meghatározott definíciókat használjuk: infekció, bakteriémia, szisztémás gyulladásos válasz (SIRS), szepszis, súlyos szepszis, szeptikus sokk, többszervi elégtelenség (2). Az itt megfogalmazottak alapján számos vizsgálat indult világszerte, melynek jelentõs részét képezte a szepszismarker-kutatás is. Erre azért volt szükség, mert bár a konszenzuskritériumok egységesítették a nomenklatúrát, és valamelyest a szemléletet, de abban, hogy biztonsággal el tudjuk különíteni a SIRS-t a szepszistõl, vajmi kevés segítséget adtak. Markerek és mediátorok szepszisben A kritikus állapotú betegek ugyanolyan súlyosságú klinikai tüneteket mutatnak nem bakteriális eredetû SIRS esetén (pl.: politrauma, akut nekrotizáló pancreatitis stb.), mint bakteriális eredetû szepszisben. A szervtámogató kezeléseket illetõen (lélegeztetés, hemodinamikai támogatás, stb.) sincs különbség. Nagyon fontos viszont, hogy differenciáljuk a kettõt egymástól, hiszen szepszisben, azaz infekció okozta SIRS-ben olyan drága és súlyos mellékhatásokkal is bíró kezeléseket kell Summary: Antibiotic therapy is a double edge sword: on one hand, in severe sepsis and septic shock, every hour delay in adequate antibiotic treatment reduces the patients chances for survival significantly, while giving antibiotics unnecessarily leads to the growth of increased number of multi-resistant bacteria. Therefore, differentiating between systemic inflammatory response and sepsis is of utmost importance but often difficult as these conditions show very similar clinical signs. As sensitivity and specificity is concerned, it seems that serum procalcitonin is the most reliable sepsis marker at present, and it may have a very important role in guiding antibiotic treatment. The aim of the recent article is, to give an overview of the results of recently published studies in this field. Keywords: pathogen, systemic inflammation, PCT, sepsis, antibiotic therapy alkalmaznunk, mint az antibiotikum, immunglobulin, vagy az aktivált protein-c-terápia. Alapvetõen fontos kérdés tehát az, hogy van-e olyan jel (marker), melyet a szervezet akkor, és csak akkor ad, ha súlyos bakteriális infekció érte? A legtöbbet vizsgált, és a szepszis kutatás történelmi szempontjából is nagy jelentõséggel bírnak a citokinek. Hátrányuk azonban, hogy féléletidejük rövid, betegágy melletti alkalmazásuk ezért erõsen korlátozott, a méréshez szükséges felszerelés pedig drága (22). A mindennapi rutinban leggyakrabban használt két, infekció-, illetve szepszismarker, a C-reaktív protein (CRP) és a procalcitonin (PCT). A CRP hátránya, hogy szintje jelentõsen megemelkedik nemcsak szepszis esetén, hanem mûtétek után, traumát követõen, tumoros betegeknél éppúgy, mint autoimmun, vagy különféle fertõzéses megbetegedésekben szenvedõknél (15). A PCT-t a bakteriális szepszis legérzékenyebb markerének tartjuk immár 15 éve (3,14), bár kétségtelen, hogy bonyolult molekuláris és cellularis folyamatok révén nemcsak az endotoxinok, hanem a szöveti sérülés is okozhatja a PCT szint emelkedését, de jóval kisebb mértékben, mint szepszis esetén (9,16,20,21). Az elsõ, 2004-ben megjelent meta-analízis adatai szerint a PCT vs. CRP szenzitivitása az infekció diagnózisában 88% vs. 75%, p<0,05, specificitásuk 81% vs. 67%, p<0,05 (19). Szemben a CRP-vel, a PCT nemcsak az infekciónak megbízhatóbb mutatója, de szorosabb korrelációt mutat a szervdiszfunkció súlyosságával, és követi annak alakulását is (6). Egy nagyon fontos tanulmány még arra is felhívja a figyelmünket, hogy a PCT-szintet nem elég egy alkalommal, hanem naponta kell mérni, és elsõsorban a dinamikáját kell értékelnünk, kvantitatív mérésekkel (11) p65 3

4 Joggal merült fel tehát a kérdés, hogy vajon segíthet-e a PCT-szint és annak dinamikája az antibiotikus terápia indikációjának, kontraindikációjának felállításában? Antibiotikus terápia Az antibiotikus terápia kétélû fegyver. Egyrészt, súlyos szepszisben, szeptikus sokkban, magas evidenciaszint támasztja alá azt a jelenlegi ajánlást, hogy a hypotensio megjelenését követõen egy órán belül el kell kezdeni az adekvát antibiotikus kezelést, mert minden egyes óra késlekedés, szignifikánsan csökkenti a beteg túlélési esélyeit (13,10). Van azonban adat arra vonatkozóan is, hogy az indokolatlan antibiotikum-használat drámaian megnöveli a multirezisztens kórokozók elszaporodását, a nehezen kezelhetõ nosocomialis infekciók elõfordulását, tehát az indokolatlan kezeléssel árthatunk is (1). Magas szenzitivitása, specificitása és gyors (12-24 órán belüli) reakciója alapján a PCT alkalmasnak tûnik a SIRS mögött megbúvó infekció igazolására vagy kizárására, tehát joggal merült fel az az elmélet, hogy a PCTszint monitorozása segítheti a klinikust az antibiotikus terápia indikációjában. Az egyik elsõ, ebben a témakörben végzett prospektív randomizált tanulmányban, légúti infekció gyanús betegekben az antibiotikus terápiát az egyik csoportban a PCT-szint alapján, míg a kontrollcsoportban hagyományos jelek alapján kezdeményezték. A protokoll infekciót feltételezett, ha a PCT 5 ng/ml, és ajánlotta az antibiotikum-adást. Ha a beteg már antibiotikum-terápiában részesült, de a PCT 0,25 ng/ml, akkor a kezelés leállítását javasolta. Hasonló klinikai kimenetel mellett, a PCT-csoportban felére csökkent az antibiotikum-használat. A köpet- és broncho-alveolaris lavage minták leoltási eredményei mindössze 21%-ban voltak pozitívak, ami mikrobiológiai megerõsítését adja a szerzõk hipotézisének, hogy nem minden akut légúti infekció bakteriális eredetû, tehát sok esetben az ex juvantibus antibiotikum-adás szükségtelen (7). A fentiekkel ellentétes eredményeket közöltek nemrégiben olyan betegeken, akiket COPD akut exacerbatioja miatt vettek fel (8). Azt találták ugyanis, hogy a betegek 58%-ában kimutatható volt baktérium, míg a PCT 75%-ban alacsony volt (medián = 0,06 ng/ml), míg a CRP mediánja 30 mg/l volt. A baktérium jelenlétét is valamivel pontosabban jelezte a CRP, mint a PCT (PCT AUC = 0,540 CRP AUC = 0,609, p = 0,19). A tanulmány eredményeit azonban fenntartásokkal kell fogadnunk. Egyrészt, az eredeti célkitûzés, a szisztémás kortikoszteroid és antibiotikum együttes adásának vizsgálata volt, másrészt sem a mintaméret, sem a módszerek nem tekinthetõk megfelelõnek. Az orvosok nem ismerték a PCTeredményeket (ezeket késõbb, a lefagyasztott mintákból határozták meg), csak a CRP-t. Kifogásolható továbbá, hogy a CRP csaknem valamennyi betegben magas volt, tehát klinikai haszna a napi rutinban továbbra is megkérdõjelezhetõ. Ugyanebben az évben, és ugyancsak a Chest-ben jelent meg egy prospektív vizsgálat, melyben azt találták, hogy közösségben szerzett pneumoniában, Procalcitonin-vezérelt antibiotikus terápia a PCT szignifikánsan jobb volt a pozitív hemokultúra elõrejelzésében, mint a CRP, a leucocytosis, vagy egyéb klinikai mutatók (17). Különbözõ határértékekkel (0,1; 0,25; 0,5 ng/ml) 99, 96 és 88%-os érzékenységgel jelezte a PCT a pozitív hemokultúrát ebben a betegcsoportban, ami ellentmond az elõzõ vizsgálat konklúziójának. Néhány évvel ezelõtt jelent meg egy, 79 szeptikus betegen végzett prospektív randomizált vizsgálat a PCTszintmonitorozás és az antibiotikus terápia kapcsolatáról (18). A PCT-csoportban a betegeknél leállították az antibiotikus kezelést, ha a PCT-szint 90%-kal kezdeti érték alá csökkent, de nem korábban, mint 3 nappal az antibiotikum elindítása után, és akkor, ha a kezdeti PCTszint <1ng/ml; és nem korábban, mint az 5. nap, ha a kezdeti PCT-szint 1ng/ml volt, és a klinikusok is egyet értettek a döntéssel. A kontrollcsoportban a hagyományos, empirikus jelek alapján döntöttek a klinikusok. A protokoll szerint kezelt betegek (n=68) analízise során, a PCT-csoport betegei szignifikánsan rövidebb ideig kaptak antibiotikumot az elsõ infekciójuk alkalmával: medián = 6 (min: 4 max: 16) vs. 10 (3-33), p=0,003. Az antibiotikum-expozíciót illetõen, a PCT-csoport betegei szignifikánsan kevesebb napig kaptak antibiotikumot: 504 vs. 655, p=0,0002. Végezetül, az antibiotikum nélküli életben töltött napok száma is szignifikánsan több volt a PCT-csoportban: 17,4±7,6 vs. 13,3±7,6, p=0,04. A közlemény konklúziója az volt, hogy a napi PCT-szint kinetikán alapuló döntési algoritmus alkalmazása szignifikánsan megrövidíti az antibiotikus terápia idejét anélkül, hogy érdemben rontaná a betegek túlélési esélyeit súlyos szepszisben és szeptikus sokkban. Mindmáig a legnagyobb betegszámon végzett vizsgálat, az ún. PRORATA-tanulmány (PROcalcitonin to Reduce Antibiotic Treatments in Acutely ill patients) volt. Ebbe a prospektív, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálatba 630, intenzív osztályon kezelt beteget vontak be, és randomizáltak PCT-vezérelt és kontrollcsoportba. A PCT-vezérelt csoportnál javasolt döntési algoritmust a 1. ábra mutatja (5). Ebben a vizsgálatban nem csak az antibiotikus terápia indikációjában, hanem a kezelés leállításában is alkalmazták a PCT-szintet, illetve a PCT-szint kinetikáját. Azt találták, hogy az antibiotikum-expozíció átlag 2,7 nappal volt rövidebb a PCTcsoportban, és az antibiotikum expozíció ugyanitt 23%- kal volt kisebb, mint a kontrollcsoportban. Kisebb különbséget észleltek tehát, mint a korábbi vizsgálatokban, de fontos megjegyezni, hogy a betegeket kezelõ klinikusok 219 esetben nem követték a protokollt, amire a protokoll tulajdonképpen, etikai okokból lehetõséget is kellett, hogy adjon. Felmerül tehát a kérdés, ha minden esetben betartják a protokollban foglalt javaslatot, akkor hogyan alakul a végeredmény? További korlátja ennek a vizsgálatnak, hogy a bevont populáció mindössze 10%- a volt sebészeti beteg, akiknek aránya, egy átlagos multidiszciplináris osztályon jóval magasabb, 50-60%. Saját gyakorlatunkban napi rendszerességgel mérjük a PCT-szintet kvantitatív módszerrel, csaknem valamennyi kritikus állapotú betegünknél, és az eredményeknek nagy szerepe van az antibiotikus terápia stra p65 4

5 Procalcitonin-vezérelt antibiotikus terápia 1. ábra: PRORATA-protokoll (5) tégiájának kialakításában. Az alábbi néhány pont némi segítséget nyújthat abban, hogy hozzávetõlegesen hogyan lehet a PCT segítségével az antibiotikum-adás indikációját megerõsíteni, vagy elvetni. 1. SIRS-tünetek megjelenésekor: a. PCT magas, vagy emelkedik = AB b. PCT magas, vagy emelkedik, de a beteg már AB-kezelésben részesül = AB-váltás c. PCT alacsony, nincs egyértelmû góc = leoltás, várakozás 2. A beteg klinikai állapota javul az AB-adás megkezdését követõen a 3. napon: a. Góc igazolódott, vagy erõs gyanú a góc meglétére, és a PCT csökken = AB-terápia folytatása b. Góc nem igazolódott, leoltások negatívak, PCT alacsony maradt = AB leállítása 3. Súlyos szepszis, szeptikus sokk klinikai jeleinek megjelenése = széles spektrumú AB-kezelés (függetlenül a PCT-tõl, viszont a további kezelés segítése céljából napi PCT-szint meghatározás) A fenti, csak néhány példa, és természetesen számos kombináció képzelhetõ el, melynek taglalása itt most szükségtelen. Azonban, ha valaki a fentiek alapján, ezt a koncepciót elkezdi alkalmazni, hamar kialakíthatja magának azt a döntési algoritmust, amiben a legnagyobb súllyal latba esõ klinikai progresszió mellett, megfelelõ hangsúlyt fektet a góckeresésre, és a PCT-szint segítségével bátrabban meri majd meghozni azt a döntést, hogy nem kezd antibiotikumot pl. egy hirtelen fellépõ magas láz miatt, vagy idõben, akár 2-3 nap múlva is leállítja a megkezdett antibiotikus kezelést. Növelheti biztonságunkat az a tény, hogy a beteg intenzív osztályon van, tehát észlelése folyamatos, ezért döntéseink bármikor revideálhatóak, amennyiben a beteg állapota azt úgy követeli. Összefoglalás Az elmúlt évek kutatási eredményei alapján úgy tûnik, hogy a PCT a ma ismert legérzékenyebb mutatója a bakteriális infekciónak, illetve az infekció progressziójának, ezért segíthet az antibiotikus kezelés indikációjának eldöntésében, fõleg akkor, ha kvantitatívan mérjük, és a dinamikáját értékeljük. További vizsgálatokra van szükség annak eldöntésére, hogy különbözõ súlyosságú betegeknél milyen határértékeket válasszunk, vagy ami még érdekesebb, hogy milyen naponkénti változást p65 5

6 tekintsünk kórosnak. Valószínûleg nagy elõrelépést fog jelenteni, amikor megjelennek a PASS-tanulmány (Procalcitonin And Survival Study) eredményei, melyben a hagyományos kezelésen átesõ betegek túlélését hasonlítják a PCT-vel kiegészített diagnosztikus és kezelési algoritmus szerint kezelt betegek kimeneteléhez (12). A szerzõk júniusában már a tervezett 1000 betegbõl 700 bevonásánál tartottak, és már túl voltak két idõközi elemzésen. Minden valószínûség szerint ez a vizsgálat hosszú idõre meghatározza majd a szakmai véleményt a PCT napi diagnosztikában és kezelésben betöltött szerepérõl. Irodalomjegyzék 1. Albrich W., Monnet D.L., Harbarth S. et al.: Antibiotic selection pressure and resistance in Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes. Emerg. Infect. Dis., 10: , American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care. Med., 20, , Assicot M., Gendrel D., Carsin H. et al.: High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet, 341, , Bone R.C., Fisher C.J., Clemmer T.P. et al.: A controlled clinical trial of high dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N. Engl. J. Med., 317, , Bouadma L., Luyt C.E., Tubach F. et al.: Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 375, , Castelli G.P., Pognani C., Meisner M. et al.: Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction. Crit. Care, 8, R234-R240, Christ-Crain M., Jaccard-Stolz D., Bingisser R. et al.: Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster randomised, single blinded intervention trial. Lancet, 363, , Daniels J.M.A., Schoorl M., Snijders D. et al.: Procalcitonin vs C-reactive protein as predictive markers of response to antibiotic therapy in acute exacerbations of COPD. Chest, 138, , de Werra I., Jaccard C., Corradin S.B. et al.: Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necrosis factor receptors, and procalcitonin concentrations: comparisons in Procalcitonin-vezérelt antibiotikus terápia patients with septic shock, cardiogenic shock, and bacterial pneumonia. Crit. Care Med., 25, , Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al.: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Intens. Care Med., 34, 17-60, Jensen J.U., Heslet L., Jensen T.H. et al.: Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Crit. Care Med., 34, , Jensen J.U., Lundgren B., Hein L. et al.: The Procalcitonin And Survival Study (PASS). BMC Infectious Diseases, 8: 91, Kumar A., Roberts D., Wood K.E. et al.: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit. Care Med., 34, , Meisner M., Tschaikowsky K., Schnabel S. et al.: Procalcitonin influence of temperature, storage, anticoagulation and arterial or venous asservation of blood samples on procalcitonin concentrations. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 35, , Mimoz O., Benoist J.F., Edouard A.R. et al.: Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic inflammatory response syndrome. Intens. Care Med., 24, , Molnár Z., Szakmány T., Kõszegi T. et al.: Microalbuminuria and serum procalcitonin levels following oesophagectomy. Eur. J. Anaesthesiol., 17, , Müller F., Christ-Crain M., Bregenzer T. et al.: Procalcitonin levels predict bacteremia in patients with community-acquired pneumonia: a prospective cohort trial. Chest, 138, , Nobre V., Harbarth S., Graf J-D. et al.: Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 177, , Simon L., Gauvin F., Amre D.K. et al.: Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and metaanalysis. Clin. Infect. Dis., 39, , Suprin E., Camus C., Gacouin A. et al.: Procalcitonin: a valuable indicator of infection in a medical ICU? Intens. Care Med., 26, , Szakmany T., Molnar Z.: Procalcitonin levels do not predict mortality following major abdominal surgery. Can. J. Anaesth., 50, , Thompson D., Milford-Ward A., Whicher J.T.: The value of acute phase protein measurements in clinical practice. Ann. Clin. Biochem., 29, , p65 6

7 Újabb biomarkerek (copeptin, pro-anp, adrenomedullin) Újabb biomarkerek (copeptin, pro-anp, adrenomedullin) Dr. Kanizsai Péter, DEAA Pécsi Tudományegyetem, Sürgõsségi Orvostani Tanszék, Pécs Összefoglalás: A sürgõsségi orvoslásban talán az idõfaktor az, ami egyik kiváló fokmérõje lehet a betegellátás színvonalának. Nem véletlen, hogy napjainkban egyre inkább igyekszünk megtalálni azokat a diagnosztikai eljárásokat, melyek pontosan és gyorsan adnak felvilágosítást a kórtani folyamatokról. Ezen faktorok közt tartjuk számon a copeptint, az adrenomedullint és a pro-anp-t, melyek mérése már nemcsak laboratóriumi körülmények közt, hanem a betegágy mellett is elvégezhetõ, támogatva ezzel a gyógyító orvost, javítva az ellátás minõségét és a morbiditást, illetve mortalitást. Kulcsszavak: sürgõsségi betegellátás, sürgõsségi osztály, biomarkerek, copeptin, adrenomedullin, pro-anp Bevezetés Summary: It may be the time factor that may correlate better than anything else with the quality of patient care in emergency medicine. Therefore, we continuously make efforts to find those diagnostic tools that enable us to look into the pathophysiologic processes of different diseases in a quick and adequate fashion. The aim of the present paper is to clarify the role of new peptides that not only prove useful under laboratory conditions but also at the bedside, supporting the physician and improving the quality of care, decreasing morbidity and mortality. Key words: emergency medicine, emergency ward, biomarkers, copeptin, adrenomedullin, pro-anp A sürgõsségi betegellátás alapvetõ célja a minél gyorsabb és minél pontosabb diagnosztika. Különösen igaz ez akut szituációkban, ahol az aki idõt nyer, életet nyer szóról szóra érthetõ. Nem meglepõ, hogy számos kutatás foglalkozik olyan új biomarkerek vizsgálatával, melyek használata megkönnyíti a diagnosztikai folyamatokat. Elvárható minden, általunk vizsgált paramétertõl, hogy az adott folyamatra specifikus legyen, könnyen és pontosan kimutatható, a vizsgálat reprodukálható legyen, illetve idõbeli változása jól korreláljon a betegség lefolyásával. Az eddigi klinikai gyakorlatban használt biomarkerek szintjének mérése ugyan egyre inkább megoldható, azonban ezeknek csak egy része felel meg a fenti követelményeknek, így nem csoda, hogy nagy az érdeklõdés az újabban már rutinszerûen alkalmazott új biomarkerek iránt. Ezek egyike a copeptin, mely az arginin-vazopreszszin (AVP, ADH) szintjével korrelál kiválóan. Ez a hormon kulcsszerepet tölt be a szervezet folyadéktereinek meghatározásában, így érthetõ, hogy szintjének akár indirekt módon történõ meghatározása döntõ fontosságú lehet a szívbetegségek gyógyításában. A másik ilyen peptid a pro-anp. Volumenterhelés esetén a pitvarok termelik az ún. atrialis natriuretikus peptidet, melynek szekréciója a pitvari feszülés következtében fokozódik. Mostanáig ennek rutinszerû mérése csak kísérleti körülmények közt volt megoldható, de az általunk használt eljárás segítségével prekurzorának szintjét akár sorozatos mérésekkel is ellenõrizhetjük, melyek csakúgy, mint a copeptinnel történõ mérések, segíthetik a diuretikus, illetve folyadékterápia megtervezését, monitorozását. A harmadik, a vazoregulációban jelentõs hatással bíró peptid az adrenomedullin, melyet nem is olyan régen azonosítottak. Mivel potens vasodilatator, az értónus meghatározásában döntõ a szerepe, így mérésével lehetõség nyílik a szisztémás vascularis ellenállásra kifejtett hatás nyomon követésére. Jelen összefoglaló írás célja, hogy az újabb biomarkerekrõl bõvebb áttekintést adjon részint sürgõsségi orvosi, részint pedig intenzíves szemmel. A copeptin Az arginin-vazopresszin, vagy ahogy napjainkban használjuk, az antidiuretikus hormon (ADH) egyike azon molekuláknak, melyek a keringési rendszer mûködésének összehangolásában döntõ fontosságúak. Az antidiuretikus hormon hatására a vesékben a distalis tubulusokban és a gyûjtõcsatornákban a víz visszaszívódik a kiválasztott vizeletbõl. Ezt a hatást az ADH úgy éri el, hogy vízáteresztõ csatornákat (például aquaporin-2, AQP2) épít be a vesecsatornák falába, amin keresztül a víz a tubulussejtekbe visszaáramlik (7). A visszaszívott vízmennyiség növeli a keringõ vérvolument, hozzájárulva a verõ- és perctérfogat emeléséhez. Vasoconstrictor hatású (innen a régi elnevezés is: vazopresszin), ezáltal növeli a szisztémás vascularis ellenállást. A probléma az ADH-val csak annyi, hogy szintjének mérése igencsak nehézkes, mivel plazma féléletideje rendkívül rövid. Ezt a problémát küszöböli ki a copeptin, mely egy glikozilált, 39 aminosavból álló hormon, s melyet Holwerda írt le elõször 1972-ben (9). Az ADH és a copeptin prekurzora ugyanaz a fehérje, a 164 aminosav hosszúságú preprovasopressin, mely tartalmaz egy jelzõ peptidet, az ADH-t, a neurohipofizint és a copeptint (21). A prekurzor átalakulás során a copeptin, mint a pro-avp C-terminálisa szabadul fel együtt az ADH-val. Az ADH-val ellentétben a copeptin szobahõmérsékleten igen stabil, mérése könnyen megoldható p65 7

8 Újabb biomarkerek (copeptin, pro-anp, adrenomedullin) A copeptin nemcsak, hogy együtt szecernálódik az ADH-val, de hatásuk is hasonló. A plazma ozmolalitásváltozásaira ugyanolyan kinetikával reagál, mint az ADH, azaz diabetes insipidusban mennyisége lecsökken, illetve SIADH-ban (Syndrome of Inappropriate ADH Secretion) jelentõsen megemelkedik (4). Normál szintje egészséges önkéntesekben 1-12 pmol/l (15). Míg szintváltozásai a normális hormonális folyamatok során lassan mennek végbe, súlyos állapotokban, mint sokk, szepszis, stroke, koponyatrauma, az ADH szintjével együtt rapidan változó copeptin szintjének változása diagnosztikus és prognosztikus értékû lehet. Kardiogén sokkban szintje természetesen megemelkedik, csakúgy, mint hipovolémiás sokkban. Ez utóbbi során kísérleti adatok szerint 7,5 pmol/l-rõl 225 pmol/l-re is emelkedhet. Csúcsát a kivéreztetést követõ 3. órában érte el, majd reperfúziót követõen csökkenni kezdett (14). Akut infarktusban vizsgálták a copeptin szintjének változásait. A LAMP (Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide) study kapcsán derült fény arra, hogy a copeptin szintje az infarktust követõ elsõ napon volt a legmagasabb, majd csökkenõ tendenciát mutatva tetõzött a 2-5. napon, el nem érve az egészséges kontrollok copeptin szintjét (12). Érdekes, hogy azokban a betegekben, akik késõbb elhunytak, illetve szívelégtelenség miatt újabb kórházi felvételre kerültek, a copeptin szintje magasabb volt, mint azokban, akiknél a szívinfarktus szövõdménymentesen zajlott. A fenti megfigyelés vezette arra Reichlint és Müllert, hogy vizsgálni kezdjék sürgõsségi osztályokon megjelenõ, mellkasi fájdalmat panaszoló betegek szérum copeptin szintjének változásait. A tény, hogy ezen betegekben a copeptin szintje már a tünetek megjelenését követõ 0-4 órán belül emelkedett, amikor a troponin-t szintje még mérhetetlen volt, meglehetõsen ígéretesnek bizonyult. A következõ órákban a copeptin szintje csökkenni, míg a troponin-t szintje növekedni kezdett. Ez a kinetika azt sugallja, hogy a két marker kinetikája együtt jóval pontosabban korrelál az akut infarktus lefolyásával; amennyiben a beteg troponin tesztje negatív és a copeptin szintje sem éri el a 14 pmol/l-t, akkor az akut szívinfarktus nagy valószínûséggel kizárható (negatív prediktív érték>99%!) (19). Egy másik multicentrikus vizsgálat akut coronaria szindrómás (ACS) betegekben vizsgálta a copeptin és atroponin-t szintváltozásainak összefüggéseit. Az eredmény fõként azokban a betegekben volt szembetûnõ, akik a mellkasi panaszok kialakulását követõ 3 órán belül jelentkeztek a sürgõsségi osztályon (11). Hogy a jövõben az AMI és ACS gyors diagnosztikájában az aranystandard a troponin marad-e önmagában, vagy a copeptinnel együtt, netalán teljes szemléletváltozás következik be, és a copeptin lesz az, melynek szintváltozásai irányadóak lesznek a diagnosztikában és a prognosztikában, még kérdéses. Erre keres választ a jelenleg is folyó CHOPIN vizsgálat (Copeptin Helps the early detection Of Patients with acute myocardial INfarction). Hogy mi okozza AMI-ban a copeptin gyors szintemelkedését, nem teljesen világos. Két lehetséges magyarázat is van erre, melyek közül az egyik szerint az ADH egy olyan stresszhormon, melynek szintje gyorsan változik minden olyan állapotban, amely az életet fenyegeti. Ilyen az AMI is, vagy pl. a stroke. A másik elgondolás szerint a szív alultöltése az, ami baroreceptorstimulációhoz, mitöbb baroreceptor-sérüléshez vezethet, elõbbi pedig az ADH/copeptin szintjének gyors emelkedését jelenti. A copeptin szintjének változásait nemcsak AMIban, hanem szívelégtelenségben is vizsgálták. Ismeretes, hogy az ADH a V 1 és V 2 receptorokon keresztül hatva fokozhatja a bal kamra diszfunkciót, mégpedig növelve a szisztolés és a diasztolés falfeszülést, valamint fokozva a bal kamra hipertrófiát és a remodellinget. Stoiser valamint Gegenhuber és munkatársaik vizsgálták a copeptin szerepét pangásos szívelégtelenségben. Eredményeik rámutatnak, hogy azon betegek mortalitása, akiknél magasabb copeptinszinteket mértek, szignifikánsan magasabb (5, 20). Minthogy minden jel arra mutat, hogy az ADH/copeptin szintek jól korrelálnak a V 1 -receptor mediálta myocytafehérjeszintézissel, a fokozott vasoconstrictioval, utóterheléssel és kamrafeszüléssel, az ADH agonista vaptánok szerepe a szívelégtelenség kezelésében egyre inkább tisztázandó. Neuhold és Pacher nagyszámú betegen vizsgálta, hogy 5 és 65% közti ejekciós frakciójú (EF) betegekben milyen korreláció áll fenn az EF és a copeptinszintek között. Azt találták, hogy az 5,75 pmol/l alatti copeptinszintek esetén a legalacsonyabb a mortalitás (<12%), míg a 21,7 pmol/l feletti szintek több mint 50%-os mortalitással járnak (17). Az OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan) vizsgálat eredményei megerõsítették a korábbi feltételezéseket, melyek szerint a copeptinszintek jól korrelálnak a szívinfarktust követõ morbiditással és mortalitással, prediktív értéke pedig meghaladja a BNP és az NTproBNP prediktív értékeit (23). A copeptin szerepét nemcsak kardiológiai betegekben kutatták, hanem stroke-ban is. Katan és munkatársai azt vizsgálták, hogy ischaemiás stroke-ban hogyan alakul a copeptin szintje. Eredményeik szerint a stroke súlyosságával jól korrelál a copeptin mennyisége a vérben, illetve rávilágítottak arra, hogy a magasabb copeptinszintek rosszabb gyógyulási hajlammal, valamint emelkedett mortalitással járnak (10). Szív- és vesebetegségekben az egyik leggyakoribb elektrolitzavar a hyponatraemia. A plazma copeptinszintek vizsgálata ígéretes lehet a hyponatraemiával együtt járó kórképek kivizsgálásában, illetve differenciáldiagnosztikájában, így pl. a SIADH esetében, ahol a copeptin és a vizelet nátriumtartalmának vizsgálata diagnosztikus értékû (4). Sebészi beavatkozásokat követõen a copeptinszint vizsgálata segíthet a folyadékterápia megtervezésében, hiszen ezek azok az állapotok, amikor a fokozott ADH szekréció következtében kialakult hyponatraemia tovább rontható hipotóniás oldatok adásával p65 8

9 Vesebetegekben vizsgálták a mikroalbuminuria és a copeptin összefüggéseit és azt találták, hogy az emelkedett copeptinszint emelkedett mikroalbuminuriával társul (3), illetve vesetranszplantáltakban a copeptin szintjének emelkedése jól korrelált a transzplantált vese funkciójának romlásával (13). A pro-anp A natriuretikus peptidek szekréciója a szívizomzat feszülésének következtében fokozódik. Különösen igaz ez szívelégtelen betegek esetében, ahol mind az A-típusú (atriális), mind pedig a B-típusú natriuretikus faktor, illetve perkurzoraik, az NT-(N-terminális)- proanp és NT-proBNP szintje érzékeny markere a szív volumenterhelésének. Érdekes, hogy a pro-forma féléletideje hosszabb, mint az aktív hormon féléletideje, így azok mérése könnyebben megoldható (6). A natriuretikus faktorok szerepe sokrétû: a natriurézis és diurézis fokozása mellett antagonizálják a renin, az aldoszteron, a szimpatikus aktiváció, az ADH hatásait, illetve gátolják a vascularis simaizomsejtek hipertrófiáját, ezáltal hozzájárulnak az érfal rugalmasságának fenntartásához. A gyakorlatban egy másik elterjedt módszer a midregionális (MR)-proANP mérése. Gegenhuber és munkatársai (6) azt találták, hogy sürgõsségi ellátás keretében, nehézlégzéssel érkezett betegekben az MR-proANP szintje segít azonosítani a fulladás okát, azaz szintjének emelkedése jól korrelál a pangásos szívelégtelenség okozta fulladás patofiziológiai folyamataival, szemben pl. a tüdõbetegségek következtében kialakuló fulladásos panaszokkal. Ez, az amúgy evidensnek tûnõ különbségtétel azért fontos, mert jobbszívfél-elégtelen tüdõbetegeknél leggyakrabban a pulmonológiai és kardiológiai okok keverednek, így pl. betegdiszpozíció szempontjából döntõ fontosságú lehet az eredet gyors tisztázása. A pro-anp-t nemcsak cardialis markerként tartjuk számon, hiszen szintjének változásai jól korrelálnak a szeptikus folyamatokkal is. Morgenthaler és munkatársai (15) áttekintõ munkájukban az APACHE pontrendszer prediktivitását hasonlították össze a szérum pro-anp-szintek változásainak prediktív értékével. Eredményeik szerint szeptikus, súlyos szeptikus, szeptikus sokkos és szisztémás gyulladásos válaszreakcióban szenvedõ betegek esetében a pro-anp szintje a túlélõkben szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a nem túlélõkben (198 pmol/l vs. 853 pmol/l). A felfedezés jelentõsége, hogy megkönnyítheti a stratifikációt akár a gyógykezelés, akár a további intervenciós besorolás terén. A fentiek mellett a pro-anp jól használható NYHA I-es, pangásos szívbetegségben szenvedõ betegek klasszifikációjára, aszimptomatikus, de balkamradiszfunkciós, aszimptomatikus szívelégtelen betegek szûrésére, az általános kardiológiai státusz meghatározására, AMI után prognosztikai faktorként, krónikus veseelégtelenség, preeklampszia, májbetegségek diagnózisának felállításában, illetve az ACE-gátló kezelés hatásosságának megítélésében. Újabb biomarkerek (copeptin, pro-anp, adrenomedullin) Az adrenomedullin A relatíve frissen azonosított (1993) adrenomedullin 52 aminosavból álló peptid, mely szerkezeti hasonlóságot mutat a CGRP-vel (calcitonin gene related peptide), ezért hamar a figyelem középpontjába került (8). Szintézise a legtöbb szövetben megtörténik, de génexpressziója a legkifejezettebb a mellékvese zona glomerulosajában és a mellékvesevelõben, ugyanakkor fõ forrásaként nem e helyeket tartjuk számon, mivel egyéb, az adrenomedullinszint fokozódásával járó állapotokban a mellékvesevénában mért adrenomedullin szintje nem volt magasabb. Ugyanakkor megfigyelték, hogy mennyisége nõ pangásos szívelégtelenségben, vagy terhességben, de sem a szívben, sem pedig a placentában mért koncentrációk nem voltak magasabbak az átlag plazmakoncentrációnál, így fõ termelõdési helye egyelõre ismeretlen. Az adrenomedullin elsõdleges hatása, hogy valószínûleg az NO-szekréció fokozásán keresztül profúz és elnyújtott vasodilatatiot idéz elõ, hasonlóan a CGRPhez. Hatásánál fogva csökkenti a szisztémás vascularis ellenállást, ezáltal a vérnyomást is, melyet reflexes tachycardia, a verõtérfogat és a perctérfogat emelkedése követ. Hatását mind normotensiv, mind pedig hypertensiv állapotokban kifejti. Intakt tüdõkeringés esetén a pulmonalis vascularis ellenállásra nem hat, legalábbis macskákban. A koronária-keringést javítja, mi több Szokodi és munkatársainak vizsgálatai (22) rámutattak arra, hogy az adrenomedullin pozitív inotróp hatást fejt ki a szívizomra. Az agyi keringést is befolyásolja: vasodilatatiot idéz elõ az agyi erekben, azonban ennek pontos élettani szerepe nem tisztázott. Az adrenomedullin nemcsak a keringési rendszerben fejti ki hatását, hanem befolyásolja a növekedést is, fokozva azt. Ezzel párhuzamosan gátolja a sejtek proliferációját, a többi camp-szintet növelõ molekulához hasonlóan. Szerepe lehet még az embrionális angiogenezisben, illetve sejtdifferenciálódásban, azonban e funkció tisztázása még várat magára. Endokrin hatásai közt tartjuk számon, hogy a hipofízisben csökkenti az ACTH szekrécióját. Ugyan a normális aldoszteronszekréciót nem befolyásolja, de a patológiás körülmények közt termelõdõ aldoszteron mennyiségét csökkenti (8). A hasnyálmirigy inzulinszekrécióját fokozza, mely lehet direkt hatás is, de nem kizárt, hogy ez a vasodilatativ, szervperfúziót javító hatásán keresztül történik. Hasonló okokra vezethetõk vissza renalis hatásai is, fokozza a vese vérátáramlását, fokozza a GFR-t. Az adrenomedullin szintje számos kórállapotban emelkedik, így azok lefolyása jól korrelál az adrenomedullin szintjeinek változásával. Ilyen pl. a hypertonia, az AMI, a szívelégtelenség, a preeclampsia, szubarachnoidealis vérzés. Emelkedett adrenomedullin-szintet találunk még akut asztmában, COPD-ben, 1-es és 2-es típusú diabéteszben, thyreotoxicosisban, hyperaldosteronismusban, krónikus és akut veseelégtelenségben, glomerulonephritisben, májcirrhosisban, tüdõ-, gastrointestinalis daganatokban és természetesen szepszisben is (8) p65 9

10 Potocki és munkatársai azt találták, hogy az adrenomedullin ugyanúgy, mint a pro-bnp alkalmas akut dispnoés betegek rizikóelemzésére (18). Christ-Crain és munkacsoportja (1) közösségben szerzett pneumonia által indukált szepszisben vizsgálta a pro-adrenomedullin szerepét. Arra a következtetésre jutottak, hogy a pro-adrenomedullin, szemben a CRP-vel és a fehérvérsejt-számmal, a pneumonia súlyossági fokával kiválóan korrelált. Az elhunytak vérében már a felvételkor magasabb adrenomedullin-szintet mértek a túlélõkhöz képest. Mindezek alapján megállapították, hogy az adrenomedullin alkalmas a fenti feltételek mellett a rizikóelemzésre. A fenti munkacsoport vizsgálta szepszisben, súlyos szepszisben, szeptikus sokkban és szisztémás gyulladásos válaszreakcióban is a pro-adrenomedullin prognosztikai szerepét. Eredményeik bizonyítják, hogy a fenti betegcsoportokban már a felvételi pro-adrenomedullinszint is jól korrelált a morbiditással és a mortalitással természetesen az állapot súlyossága magasabb proadrenomedullin-szinttel társult és hasonló prediktív értékkel bírt, mint az APACHE II pontrendszer (2). Összefoglalás Napjaink rohamosan fejlõdõ molekuláris biológiai és genetikai kutatásai egyre inkább éreztetik jelentõségüket a mindennapi orvosi gyakorlatban. Nem más a helyzet a sürgõsségi, intenzíves diagnosztikában sem, ahol a point of care meghatározás szerepe egyértelmûen felértékelõdött. Ehhez adnak segítséget az egyre szélesebb körben elérhetõ biomarkerek, így a fentebb tárgyalt copeptin, pro-anp és adrenomedullin is. A tendencia, miszerint egyre szenzitívebb és egyre gyorsabb tesztek látnak napvilágot, tovább segíti a komplex betegellátást. Ugyanakkor nem szabad csak és kizárólag egy irányba tekinteni, hiszen látjuk, hogy az ágymelletti, vagy laboratóriumi diagnosztika egyre inkább komplexebb, több teszt együttes alkalmazása javítja azok individuális értékét. Ezt szem elõtt tartva kíváncsian figyeljük a változásokat és bízunk abban, hogy anyagi lehetõségeink a jövõben lehetõvé teszik számunkra, magyar orvosok számára az egyre szofisztikáltabb és megbízhatóbb vizsgálatok alkalmazását. Irodalomjegyzék 1. Christ-Crain M., Morgenthaler C., Stolz D. et al.: Proadrenomedullin to predict severity and outcome in community acquired pneumonia. Crit. Care, 10, , Christ-Crain M., Morgenthaler C., Struck J. et al.: Midregional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis:an obesrvational study. Crit. Care, 9, , Cirillo M.: Determinants of kidney dysfunction: is vasopressin a new player in the arena? Kidney Int., 77, 5-6, 2009 Újabb biomarkerek (copeptin, pro-anp, adrenomedullin) 4. Fenske W., Stork S., Blechschmidt A. et al.: Copeptin in the differential diagnosis of hyponatremia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 94, , Gegenhuber A., Struck J., Dieplinger B. et al.: Comparative evaluation of B-type natriuretic peptide, midregional pro-a-type natriuretic peptide, mid-regional pro-adrenomedullin, and Copeptin to predict 1- year mortality in patients with acute destabilized heart failure. J. Card. Fail., 13, 42-49, Gegenhuber A., Struck J., Poelz W. et al.: Midregional Pro-A-Type Natriuretic Peptide Measurements for Diagnosis of Acute Destabilized Heart Failure in Short-of-Breath Patients: Comparison with B-type Natriuretic Peptide (BNP) and Amino-Terminal probnp. Clin. Chem., 52, , Guyton A.C.: Medical Physiology, ISBN , Hinson J.P., Kapas S., Smith D.M.: Adrenomedullin, a Multifunctional Regulatory Peptide. Endocr. Rev., 21, , Holwerda D.A.: A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries. I. Isolation and characterization. Eur. J. Biochem., 28, , Katan M., Fluri F., Morgenthaler N.G. et al.: Copeptin: a novel, independent prognostic marker in patients with ischemic stroke. Ann. Neurol., 66, , Keller T., Blankenberg S.: Copeptin Improves Early Diagnosis of Acute Myocardial Infarction. Circ., 120, S1035, Khan S.Q., Dhillon O.S., O Brien R.J., et al.: C-terminal provasopressin (copeptin) as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide (LAMP) study. Circ., 115, , Meijer E., Bakker S.J., de Jong P.E. et al.: Copeptin, a surrogate marker of vasopressin, is associated with accelerated renal function decline in renal transplant recipients. Transplant., 88, , Morgenthaler N.G., Muller B., Struck J. et al.: Copeptin, a Stable Peptide of the Arginine Vasopressin Precursor, Is Elevated in Hemorrhagic and Septic Shock. Shock, 28, , Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C. et al.: Assay for the measurement of copeptin, a stable Peptide derived from the precursor of vasopressin. Clin. Chem., 52, , Morgenthaler N., Struck J., Christ-Crain M. et al.: Proatrial natriuretic peptide is a prognostic marker in sepsis, similar to the APACHE II score: an observational study. Crit. Care, 9, R37-R45, Neuhold S., Huelsmann M., Strunk G. et al.: Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide, and amino-terminal pro-b-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure: prediction of death at different stages of the disease. J. Am. Coll. Cardiol., 52, , Potocki M., Bredtihardt T., Reichlin T. et al.: Midregional pro-adrenomedullin in addition to B-type natriuretic peptides in the risk stratification of patients with p65 10

11 acute dyspnea: an observational study. Crit. Care, 13, , Reichlin T., Hochholzer W., Stelzig C. et al.: Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 54, 60-68, Stoiser B., Mortl D., Hulsmann M. et al.: Copeptin, a fragment of the vasopressin precursor, as a novel predictor of outcome in heart failure. Eur. J. Clin. Invest., 36, , Struck J., Morgenthaler N.G. and Bergmann A.: Copeptin, a stable peptide derived from the vasopressin Újabb biomarkerek (copeptin, pro-anp, adrenomedullin) precursor, is elevated in serum of sepsis patients. Peptides, 26, , Szokodi J., Kinnunen P., Tavi P. et al.: Evidence for camp independent mechanisms mediating the effects of adrenomedullin, a new inotropic peptide. Circ., 97, , Voors A.A., von Haehling S., Anker S.D. et al.: C- terminal provasopressin (copeptin) is a strong prognostic marker in patients with heart failure after an acute myocardial infarction: results from the OPTIMAAL study. Eur. Heart J., 30, , 2009 Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt évre,... példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2011,- Ft + 5% áfa. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) Mobil: (06-30) dursusz@mail.datanet.hu p65 11

12 A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban: a 2005-ös és a 2010-es auditok összehasonlítása Prof. Bogár Lajos A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban... Pécsi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Pécs Összefoglalás: A súlyos szepszis és a szeptikus sokk intenzív osztályos epidemiológiai, diagnosztikai és terápiás jelenségeirõl két országos auditot végeztünk, az elsõt 2005-ben, a másodikat 2010-ben. A két kérdõíves felméréshez a 86 felkért intenzív osztály 59 és 65%-ának 2 hetes betegforgalmi adatait összesíthettük ben szignifikánsan több beteget kezeltünk igazolt vagy gyanított infekcióval, mint 2005-ben, és közöttük 2010-ben sokkal több volt a közösségben szerzett fertõzés és kevesebb a kórházban akvirált. Az azonnali ellátást igénylõ és a sebészeti betegek hamarabb kerültek az intenzív osztályra 2010-ben, mint öt évvel korábban. A két audit összehasonlításakor kiderült, hogy az öt év alatt jelentõsen csökkent az infekcióval összefüggésbe hozható szervi elégtelenségek aránya, és jelentõsen növekedett az antibiotikum- és catecholamin-terápia alkalmazásának aránya. Az egyes szervi elégtelenséggel kapcsolatos halálozási kockázat az öt év alatt nem változott jelentõsen. Kulcsszavak: intenzív betegellátás, infekció, szepszis, szeptikus sokk, epidemiológia, mortalitás Bevezetés Az intenzív terápia legnagyobb gyógyítási feladatait az infekciók szervkárosító következményei okozzák (11,17). A szeptikus kórfolyamat didaktikai szakaszait, vagyis a szisztémás gyulladásos válaszreakciót, a szepszist, a súlyos szepszist és a szeptikus sokkot 1992-ben definiálták (1). Ezt követõen több epidemiológiai felmérés elemezte a betegség társadalmi, egészségügyi és intenzív terápiás súlyát a nyugat-európai országokban (17), az USA-ban (2), Kanadában (13), Kínában (6), Ausztráliában, Új-Zélandon (8,14), Franciaországban (5,11,15), Finnországban (12), Norvégiában (9), Hollandiában (16), Németországban (7), Spanyolországban (3), Szlovákiában (18), Horvátországban (10) és Magyarországon (4). A hazai vizsgálatot novemberében végeztük azzal a céllal, hogy pontos képet kapjunk a hazai intenzív osztályokon a szeptikus kórfolyamat etiológiai jellemzõirõl (4). Akkor a kérdõíves felméréshez 51 intenzív osztály 2 hetes betegforgalmi adatait összesítettük. A 188, infekcióval kezelt beteg 42%-a közösségben, 37%- a kórházban és 21%-a intenzív osztályon szerezte a fertõzést. A legkorábban és a leggyakrabban észlelt szervi elégtelenség tünete az artériás hypoxia és hypotensio volt, amely az infekciók 60 és 57%-ában jelent meg. A keringési sokkállapotot lehetett legközvetlenebbül összefüggésbe hozni az intenzív osztályos halálozás kockázatának növekedésével. A betegek mortalitási rizikója Summary: In years 2005 and 2010 two national audits were performed for studying the characteristics of severe sepsis and septic shock epidemiology, diagnostics and treatment in intensive care medicine in Hungary. The two surveys screened two-week periods and the response rates by the invited 86 intensive care units were 59% and 65% in 2005 and 2010, respectively. Significantly more patients were admitted with proven or suspected infection in 2010 than in The number of community acquired infections was higher but the hospital acquired ones were less in 2010 than before. The length of hospital treatment time was significantly shorter in 2010 than 5 years before. There was a decreasing trend in the number of organ insufficiencies associated with the infections and an increase in antibiotic and catecholamine treatment rate. There wasn t any significant change in the mortality risk in relation with the organ insufficiencies. Keywords: intensive care, infection, sepsis, septic shock, epidemiology, mortality az infekció keletkezési helye szempontjából nem volt különbözõ, viszont szoros összefüggést lehetett megállapítani a szervi elégtelenségek száma és a halálozási kockázat között. A novemberében végzett hazai vizsgálatban a súlyos szepszissel összefüggõ ITO-s halálozás kockázatát 45%-nak találtuk (4). Ez az érték a többi, releváns, nemzeti felmérés között elfogadhatónak tekinthetõ, mert 3 tanulmányban alacsonyabb szintet adtak közre (Finnország: 15%, Kanada: 29%, Horvátország: 35%), (12,13,10) és másik háromban magasabbat találtak (Németország: 47%, Kína: 51%, Spanyolország: 52%) (7,6,3). A szeptikus sokk tüneteivel kezelt hazai betegek halálozási rátáját 57%-osnak találtuk 2005-ben (4). Ez az állapotsúlyosság csak négy, másik vizsgálattal hasonlítható össze. Finnországban 25%-os (12), Horvátországban 34%-os (10), Franciaországban 54% (5) és Németországban 62%-os (7) volt a szeptikus sokk halálozási aránya. Az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakfelügyelet szükségesnek látta, hogy a 2005-ös országos auditot megismételje, és az ötéves változásról képet alkosson. Célként fogalmazta meg a szepszis epidemiológiai adatainak összehasonlítását, a szervi elégtelenségek kialakulásának illetve a szervpótló kezelések alkalmazásának változását, és a szervelégtelenségekkel összefüggésbe hozható halálozási kockázat ismételt felmérését. A jelen közlemény a két audit szervelégtelenséggel kapcsolatos adatait hasonlítja össze p65 12

13 Módszerek Szervrendszer Keringés (artériás hypotensio) Kiválasztás (oliguria) Légzés (artériás hypoxaemia) Metabolikus Vérképzés (thrombocytopenia) A súlyos szepszis diagnózisának szervi kritériuma RRs 90 Hgmm vagy MAP 70 Hgmm legalább egy órán át a sokktalanításhoz elegendõ iv. folyadékbevitel ellenére Átlagos diuresis < 0,5 ml/ttkg/óra legalább 2 órán keresztül a megfelelõ iv. folyadékbevitel ellenére PaO 2 /FiO Hgmm Az artériás ph 7,30 vagy a bázishiány 5,0 mmol/l A thrombocytaszám < /μl, vagy 50%-os csökkenés a megelõzõ 3 nap során mért legmagasabb értékrõl 1. táblázat: A szervi elégtelenségek kritériumai (RRs: systolés vérnyomás, MAP: artériás középnyomás, iv.: intravénás) A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban... Az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakfelügyelet és októberének elsõ hetében elektronikus levéllel felkérte az összes hazai kórház, országos intézet és egyetemi kar központi intenzív terápiás osztályának vezetõjét, hogy vegyenek részt a súlyos szepszis és szeptikus sokk országos auditjában. Valamennyi információátadás és a szervezési feladatok teljesítése mindkét év októberében elektronikus levelezéssel valósult meg. A vizsgálók minden olyan betegrõl kitöltötték az adatgyûjtõ lapot, akik október 31., hétfõ, 0 óra 0 perc és november 13., vasárnap, éjfél között akár élve, akár elhalálozás után távoztak az intenzív osztályról. Ugyanez történt 2010-ben is, mindössze egy nap tolódással: a november 1., hétfõ és 14., vasárnap közötti idõszakot elemeztük. Így mindkét auditba bekerültek azok a betegek, akik a fenti idõhatárok közötti 2 hét során bármennyi ideig kezelés alatt álltak. A vizsgálat részletes adatszolgáltatást azonban csak azokról a betegekrõl igényelt, akiknél az intenzív kezelés közben az infekció gyanúja felmerült. Közösségben szerzett fertõzést állapítottunk meg, ha az infekció elsõ gyanújele az intézményi felvétel elsõ 48 órájában vagy annál korábban mutatkozott. Hasonlóképpen az intenzív osztályon akvirált nosocomialis fertõzés tényét az ott töltött elsõ 48 óra után megjelent megfelelõ tünet jelentette. Minden, e két kategóriába nem sorolható infekciót kórházi, nosocomialis fertõzésnek tekintettünk. A súlyos szepszis kategóriájába abban az esetben soroltuk a beteget, ha az infekció következtében valamelyik szervrendszer mûködésének elégtelensége is diagnosztizálható volt (1. táblázat). Az adatgyûjtés során rögzítésre kerültek azok az információk is, amelyek az infekció kezelésére, illetve az egyes szervrendszerek mûködésének támogatására, pótlására utaltak, megjelölve a terápia kezdetének és fenntartásának az idejét is. Az infekció megjelenésének, a kórházi és intenzív osztályos felvételnek valamint a szeptikus szövõdményeknek és a kezelési tevékenységelemeknek az óra pontossággal történt jelzése lehetõvé tette a szeptikus progresszió és a terápiás igyekezet gyorsaságának pontos követését. Statisztikai elemzés Az adatokat mediánértékkel és az interkvartilis tartomány szélsõ értékeivel jellemezzük. A kategóriákba sorolt esetszámok közötti statisztikai különbség számítására a Fischer-féle egzakt tesztet alkalmaztuk. Eredmények Demográfiai adatok A 2005-ös felmérésben 51, a 2010-esben 56 intenzív osztályról érkeztek adatlapok, ez az összes felkért osztály 59, illetve 65%-a. A kéthetes vizsgálati idõszakban 2005-ben 789, 2010-ben 866 beteget bocsátottak el, eszerint az adatszolgáltató intenzív osztályokon mindkét auditnál átlagosan 15,5-15,5 beteget kezeltek. Az 5 év alatt jelentõsen változott az infekció gyanújának aránya ben a betegek 23,8%-ában, 2010-ben 35,5%- ában feltételeztek infekciót. A gyanított fertõzések következményei, a súlyos szepszis és a szeptikus sokk nem különbözött a két vizsgálati idõszakban. A teljes populációra vonatkoztatva 2005-ben a betegek 19,0%-ának állapota jutott súlyos szepszisig, 13,7%-a lett szeptikus sokkos. Ezek az arányok 2010-ben 22,7%-nak és 13,4%- nak adódtak. A 2005-ös auditban a betegek 47%-a sebészeti osztályról került az ITO-kra, ez az arány mindössze 33%-os volt 2010-ben (2. táblázat). A teljes populáció életkor-mediánja 2005-ben 64, 2010-ben 66 évnek adódott. Ez az érték sebészeti betegekben 68 és 67, belgyógyászatiakban 62 és 67 év volt. Az intenzív osztályos felvételt megelõzõen a 2005-ös betegcsoportot 58 órán át kezelték valamilyen kórházi osztályon, ez az idõ 5 évvel késõbb 22 órára csökkent. Ennek legfõbb oka az lehet, hogy a sürgõsségi osztályról, illetve közvetlenül a mentõktõl átvett betegek aránya 2010-re megnövekedett (2. táblázat). A két audit teljes betegcsoportjait hasonló ideig kezelték az ITO-kon ben a medián kezelési nap 8, 2010-ben 7 nap volt, és ez az érték az alcsoportokban is hasonlónak adódott (2. táblázat). Nem különbözött egymástól a két vizsgálat az infekció diagnosztizálásának idejét tekintve sem. Az infekciók súlyos szövõdményei Az infekciókkal összefüggésbe hozható szervi elégtelenség tünetei között 2005-ben 42%-kal a kórházi infekció, 2010-ben 59%-kal a közösségben akvirált fertõzés volt a leggyakoribb (3. táblázat). Az artériás hypotensio a betegek több mint felében megjelent 2005-ben, és kevesebb, mint a betegek 40%-ában volt észlelhetõ 2010-ben. Ez a csökkenés az ITO-n akvirált infekciók alcsoportjában volt legkifejezettebb (64 v. 31%). Az oligu p65 13

14 A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban... Beküldõ Paraméter Év Teljes csoport Sebészet Belgyógyászat Egyéb Betegszám (%) Életkor, évek Sürgõsségi (100%) 89 (47%) 70 (37%) 29 (16%) Mentõk (100%) 98 (33%) 85 (29%) 88 (30%) 23 (8%) (52, 74) 68 (56, 74) 62 (51, 75) 52 (37, 64) (56, 75) 67 (58, 74) 67 (56, 75) 62 (53, 78) 66 (52, 74) A kórházi kezelés hossza (3, 149) 82 (16, 192) 45 (4, 143) 3 (0, 77) az ITO felvétel elõtt, óra (1, 101) 66 (22, 180) 54 (7, 193) 2 (0,5, 5) 0 (0, 0,5) Az ITO-s kezelés hossza, nap (4, 15) 8 (4, 13) 9 (4, 16) 9 (5, 16) (3, 13) 7 (3, 12) 9 (4, 15) 6 (3, 12) 7 (3, 17) Az infekció diagnosztizálásának (0, 41) 0 (0, 47) 1 (0, 35) 0 (0, 39) idõpontja az ITO-s felvétel után, óra (-3, 21) 0 (-6, 24) 0 (-24, 12) 0 (-1, 6) 1 (0, 48) 2. táblázat: Az infekcióval kezelt betegek demográfiai adatai. Medián-értékek (interkvartilis tartomány), az egyéb kategóriát 2010-ben sürgõsségire és mentõkre bontottuk. ITO: intenzív terápiás osztály riások aránya is jelentõsen mérséklõdött 5 év alatt, az artériás hypoxaemia jelentéktelen mértékben csökkent. Az infekcióhoz kapcsolódó metabolikus acidosis ben a betegek közel felében, 2010-ben csak egyharmadában jelent meg (p<0,001). Ez a csökkenés szignifikáns volt a közösségben és az ITO-n szerzett infekciók alcsoportjaiban is (3. táblázat). Az infekcióval kapcsolatos intenzív ápolási tevékenység Antibiotikumot kapott az összes, fertõzéssel vagy annak gyanújával kezelt beteg 84%-a 2005-ben, 96%-a 2010-ben (4. táblázat). Mindkét évben az intenzív terápiát túlélõk alcsoportjában 3%-kal alacsonyabb arányú volt az antibiotikum-terápia alkalmazása, mint az elhunytak között. Légzési elégtelenség esetén a betegek 96, illetve 95%-ában történt gépi lélegeztetés 2005-ben, illetve 2010-ben. A túlélõk és elhunytak közötti arányszám fordítottá vált a két vizsgált évben (98 és 93%, illetve 91 és 99%). Szeptikus sokkban catecholamin-terápiát és invazív vérnyomásmérést 2005-ben a betegek 79 és 67%- ában végeztek. E két tevékenységre magasabb arányban került sor 2010-ben (91 és 78%). Sajnos az invazív hemodinamikai monitorozás alkalmazása csökkent: 2005-ben a szeptikus sokkos betegek 30%-ában, ben csak 18%-ukban végeztek ilyen monitorozást. A csökkenés kifejezettebb volt az ITO-kezelés közben elhunytak alcsoportjában (az 5 év alatt 37%-ról 17%-ra esett az invazív hemodinamikai monitorozottak aránya). Akut veseelégtelenségben hemodialysisre a betegek 22%-ában került sor 2005-ben ben ez az arányszám 30%-ra növekedett (4. táblázat). Halálozási adatok A szervi elégtelenség-tünetekkel összefüggésbe hozható halálozási arányok között 2005-ben és ben is a legmagasabbnak az oliguria bizonyult (62 és 67%), amelyet a thrombocytopenia (60 és 56%) követett. Az artériás hypotensio, azaz a szeptikus sokk 57 és 55%-os mortalitási kockázatot jelentett, a metabolikus Szervi tünetek Év Összes beteg Közösségben akvirált Kórházi infekció Az ITO-n akvirált infekció infekció Összes beteg (100) 70 (37) 79 (42) 39 (21) (100)*** 182 (59)*** 70 (23)*** 55 (18) NSz Artériás hypotensio (57) 37 (53) 46 (58) 25 (64) (38)*** 73 (40) NSz 28 (40)* 17 (31)** Oliguria (38) 24 (34) 35 (44) 13 (33) (24)* 44 (24) NSz 20 (29) NSz 11 (20) NSz Artériás hypoxaemia (60) 41 (59) 46 (58) 26 (67) (56) NSz 107 (59) NSz 40 (57) NSz 25 (45) NSz Metabolikus acidosis (47) 33 (47) 38 (48) 17 (44) (30)** 53 (29)* 26 (37) NSz 13 (24)* Thrombocytopenia (22) 16 (23) 17 (22) 8 (21) (12)* 22 (12)* 9 (13) NSz 6 (11) NSz 3. táblázat: Az infekcióval kezelt betegek súlyos szepszisére utaló szervi elégtelenség gyakorisága, n (%). A statisztikai számítás (Fischer-féle egzakt teszt) a két év közötti különbségre vonatkozik, *: p < 0,05, **: p < 0,001, ***: p < 0,0001, NSz: nem szignifikáns p65 14

15 A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban... A betegek száma, A kezeltek aránya (%) A túlélõk között a A túlélõk és Az elhunytak között Kezelési tevékenység Év akiknél a kezelés az elõzõ oszlopot kezelésben része- elhunytak közötti a kezelésben részeindikált volt 100%-nak véve sültek aránya (%) p sültek aránya (%) Antibiotikum-terápia Gépi lélegeztetés Catecholamin-terápia NSz *** 95 NSz NSz NSz 91 NSz * * 96 * 86 Invazív artériás NSz 62 vérnyomásmérés NSz 83 NSz 73 Invazív hemodinamikai * 37 monitorozás * 19 NSz 17 Hemodialysis NSz NSz 30 NSz táblázat: Az infekcióval kezeltek körében végzett diagnosztikus és terápiás tevékenység %-os aránya. A statisztikai számítás (Fischer-féle egzakt teszt) a két év közötti különbségre vonatkozik, a jobbról második oszlop jelzései a két szomszédos oszlopra vonatkoznak, *: p < 0,05, ***: p < 0,0001, NSz: nem szignifikáns acidosist, illetve az artériás hypoxaemiát 55 és 57, illetve 48 és 43%-os halálozási aránnyal lehetett összefüggésbe hozni 2005-ben, illetve 2010-ben (4. táblázat). Az adott szervi elégtelenségtõl mentes betegek halálozási arányszámát az elõzõ értékekbõl kivonva megkapjuk a szövõdmény egyedi mortalitás-növelõ kockázatát. Ebbõl a szempontból 2005-ben az artériás hypotensio, illetve 2010-ben az oliguria bizonyult a legkedvezõtlenebbnek (40, illetve 45%-os addicionális halálozás). A második legfontosabb mortalitási kockázatnövelõ szervi elégtelenség 2005-ben az oliguria (35%), 2010-ben az artériás hypotensio volt (36%) (5. táblázat). Megbeszélés A két audit összehasonlításából megállapítható, hogy 2010-ben átlagosan ugyanannyi beteget kezeltek a hazai intenzív osztályok, mint 2005-ben. Ezzel szemben jelentõsen növekedett a teljes ITO-s betegpopulációban az infekció gyanújával vagy annak igazolt tényével kezelt betegek száma: 2005-ben 789 betegbõl 188 infekció (23,8%), 2010-ben 866 betegbõl 307 fertõzés (35,5%) (p < 0,0001). Az ITO-kon infekció gyanújával ellátottak életkor-mediánja nem változott, de jelentõsen csökkent az a kórházi kezelési idõ, ami az ITO-felvételt megelõzte (58 óráról 22-re, 2. táblázat). Ez a változás a sebészeti és a sürgõsségi betegellátás gyorsulásának tulajdonítható. A fertõzött betegek ITO-s kezelési ideje is rövidült: a 2005-ös 8 napról 7-re (2. táblázat). Ezek az értékek hasonlítanak a többi nemzeti felmérésben közölt adatokra, ugyanis a horvátországi átlag 5 nap (10), a finnországi 6 (12), a kínai 7 (6) és a németországi ITO-s kezelési idõ 12 nap volt (7). Az infekció diagnosztizálásának gyorsasága az ötéves idõszak alatt nem változott jelentõsen, mert a mediánértékek mindkét évben egybeestek az intenzív osztályos felvétel órájával a teljes infekciós populációban és a beküldõ osztályok alcsoportjaiban is (2. táblázat) ben a 2005-ös felméréshez képest szignifikánsan több beteg kerül ITO-ra közösségben szerzett infek- A szervelégtelenség A szervelégtelenségnek A szervelégtelenség Szervelégtelenség tünete Év Összes beteg tekintetében tulajdonítható mortalitási szempontjából pozitív betegek arány különbsége negatív betegek Artériás hypotensio Oliguria Artériás hypoxaemia Metabolikus acidosis Thrombocytopenia % + 40% 17% % NSz + 36% 19% NSz % + 35% 27% % NSz + 45% 22% NSz % + 18% 30% % NSz + 24% 19% NSz % + 26% 29% % NSz + 11% 46% p=0, % + 26% 34% % NSz + 33% 23% p=0, táblázat: Az infekció szervi szövõdményeivel összefüggésbe hozható halálozási arányok. A statisztikai számítás (Fischer-féle egzakt teszt) a két év közötti különbségre vonatkozik (NSz: nem szignifikáns) p65 15

16 A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban... ció gyanújával, ugyanis 70 fõrõl (az összes fertõzött 37%- a) 182-re (59%) emelkedett az ellátottak száma (p<0,0001). Ezzel szemben a kórházban akvirált fertõzések aránya szignifikánsan csökkent (42-rõl 23%-ra), de az intenzív osztályon szerzett infekciók aránya csak minimálisan változott 21-rõl 18%-ra, 3. táblázat). Az infekcióval összefüggésbe hozható szervi elégtelenségek (1. táblázat) között mindkét vizsgálatban az artériás hypoxaemia a leggyakoribb (60, illetve 56%, a változás nem szignifikáns). Ezzel szemben az artériás hypotensio, az oliguria, a metabolikus acidosis és a thrombocytopenia gyakorisága jelentõsen csökkent (rendre 57-rõl 38%-ra, p<0,0001; 38-ról 24%-ra, p<0,05; 47-rõl 30%-ra <0,001 és 22-rõl 12%-ra, p<0,05; 3. táblázat). Ezek az arányszámok nagyon hasonlóak a németországi 2007-es ITO-s epidemiológiai felmérésben (7) találtakkal (oliguria: 42%, artériás hypoxaemia 52%, metabolikus acidosis: 18% és thrombocytopenia: 22%). Ha a szervi elégtelenségek számát a fertõzések akvirálási helye szerint bontjuk, azt láthatjuk, hogy 5 év alatt az artériás hypotensio gyakorisága a kórházban és az ITO-n, a metabolikus acidosis a közösségben és az ITOn akvirált infekciótípusokban szignifikánsan mérséklõdött, viszont az oliguria és az artériás hypoxaemia diagnózisa egyik alcsoportban sem változott jelentõsen (3. táblázat). Sajnos más nemzeti felmérésben ilyen bontású adatok nem találhatóak. A két hazai audit adatainak összehasonlításából arra következtethetünk, hogy a szervi elégtelenség tüneteinek kialakulását az intenzív osztályokon sikeresebben elõzték meg ben, mint ahogy azt tették 2005-ben. Erre a dicsérõ megállapításra a 4. táblázat adatai jogosítanak. Ugyanis az intenzív osztályos ápolószemélyzet az antibiotikum- és a catecholamin-terápiát 2010-ben arányosan több betegen alkalmazták, mint 2005-ben (4. táblázat). Antibiotikumot a fertõzött betegek 84%-a kapott 2005-ben, és 96%-a 2010-ben (p<0,0001), a catecholamin-terápia 79-rõl 91%-ra növekedett (p=0,0151). Öt év alatt sajnos szignifikánsan csökkent az invazív hemodinamikai monitorozás alkalmazása (a fertõzött betegek 30%-áról 18%-ra, p=0,0416). Statisztikai értelemben nem változott jelentõsen a gépi lélegeztetés, az invazív artériás vérnyomásmérés és a hemodialysis gyakorisága. Majdnem mindenfajta invazív monitorozásra, antibiotikum-terápiára és szervpótló kezelésre az elhunyt betegek között nagyobb arányban került sor, mint a túlélõk között. Ez a különbség szignifikánsnak számítható a catecholamin-terápiában mindkét vizsgált évben és az invazív hemodinamikai monitorozásban 2005-ben (4. táblázat). Ezek a diagnosztikai és terápiás tevékenységek magasabb arányúak, mint a németországi auditban közölt értékek (7). Gépi lélegeztetésre a hazai kétévnyi adat összevonásával a betegek 95%-ában került sor, a német vizsgálatban 80%-ban. Catecholamin-terápiát a betegek 85%-ában alkalmaztunk, Németországban 65%-ban. A magyar invazív hemodinamikai monitorozás (23%) és hemodialysis (28%) arányszámai is magasabbak, mint a német megfelelõek (11 és 20%). A 2010-ben közölt francia vizsgálat (5) is elemezte a terápiás tevékenységek gyakoriságát külön az elhunytakban és túlélõkben. A 2010-es saját adatok alig különböznek a francia audittól. Például az antibiotikum-terápia a túlélõk között Magyarországon 95%, Franciaországban 98%, az elhunytak között Mo: 98%, Fr: 97%; a gépi lélegeztetés a túlélõknél Mo: 91%, Fr: 79%, elhunytaknál Mo: 99%, Fr: 96%; a hemodialysis a túlélõk között Mo: 30%, Fr: 28%, az elhunytak között Mo: 30%, Fr: 33%. A szervi elégtelenségekkel összefüggésbe hozható halálozási arányok között mindkét vizsgálati évben az oliguria volt a legmagasabb (2005-ben 62, 2010-ben 67%, 5. táblázat). Ezt követte a thrombocytopenia mortalitási aránya (58%), az artériás hypotensio és a metabolikus acidosis (mindkettõ a két év átlagában 56%). Az artériás hypoxaemiához kapcsolódó halálozási arány volt a legalacsonyabb, átlagosan 45,5%. Ha a halálozási többletkockázatot a szervelégtelenség tüneteivel terhelt és az azoktól mentes betegek mortalitási aránykülönbségével jellemezzük, akkor is egyértelmûen az oliguria és az artériás hypotensio tûnik a legjelentõsebb mortalitási tényezõnek (a két év átlagában 40 és 36%, 5. táblázat). Az auditokat összevetve két szignifikáns változás található: 2010-re a metabolikus acidosistól mentes betegek halálozási kockázata jelentõsen növekedett (29-rõl 46%- ra, p=0,0042), míg a nem thrombocytopeniások rizikója szignifikánsan mérséklõdött (34-rõl 23%-ra, p=0,0225, 5. táblázat). A súlyos szepszis egyes szervelégtelenségeivel kapcsolatba hozható finnországi (12) és kínai (6) halálozási arányszámok többsége nagyon hasonló a magyar adatokhoz. Az artériás hypotensioval összefüggõ ITO-s mortalitás Magyarországon, Finnországban és Kínában rendre 56, 32 és 76%, az oliguriához köthetõ 64, 58 és 76%, az artériás hypoxaemiával kapcsolatos 45, 34 és 51%, illetve a thrombocytopeniával összefüggõ 58, 44 és 58%. A szeptikus komplikációk hatékony megelõzése és kezelése érdekében további kiterjedt felmérések szükségesek, amelyekkel a kórfolyamat történéseinek pontosabb követését és a gyakorlat számára relevánsabb következetéseket, ajánlásokat fogalmazhatunk meg. Köszönetnyilvánítás A szerzõ köszönetét fejezi ki minden kollégának, akik 2005-ben és 2010-ben idõt és fáradságot nem kímélve hasznos adatokat szolgáltattak és ezzel segítették az elsõ hazai intenzív osztályos szepszisfelmérés elvégzését. Irodalomjegyzék 1. ACCP-SCCM Consensus Conference: Definitions of sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 20, , Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J. et al.: Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit. Care Med., 29, , p65 16

17 3. Blanco J., Muriel-Bombin A., Sagredo V. et al.: Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit. Care, 12, R158, Bogár L.: A septicus kórfolyamat felmérése a hazai intenzív osztályokon. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia, 1-2 szám, 1-6, Boussekey N., Cantrel J., Dorchin L. et al.: Epidemiology, prognosis, and evolution of management of septic shock in French intensive care units: A five years survey. Crit. Care Res. Pract., 2010, , Cheng B., Xie G., Yao S-H. et al.: Epidemiology of severe sepsis in critically ill patients in ten university hospitals in China. Crit. Care Med., 35, , Engel C., Brunkhorst F.M., Bone H-G. et al.: Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intens. Care Med., 33, , Finfer S., Bellomo R., Lipman J. el al.: Adult-population incidence of severe sepsis in Australian and New Zealand intensive care units. Intens. Care Med., 30, , Flaatten H.: Epidemiology of sepsis in Norway in Crit. Care, 8, R180-R184, Gasparovic V., Gornik I., Ivanovic D.: Sepsis syndrome in Croatian intensive care unit: Piloting a national comparative clinical database. Croat. Med. J., 47, , 2006 A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelése hazánkban Guidet B., Aegerter P., Gauzit R. et al.: Incidence and impact of organ dysfunctions associated with sepsis. Chest, 127, , Karlsson S., Varpula M., Ruokonen E. et al.: Incidence, treatment, and outcome of severe sepsis in ICUtreated adults in Finland: the Finnsepsis study. Intens. Care Med., 33, , Martin C.M., Priestap F., Fischer H. et al.: A prospective observational registry of patients with sepsis: The Canadian Sepsis Treatment and Response Registry. Crit. Care Med., 37, 81-88, Sundararajan V., Korman T., Macisaas C. et al.: The microbiology and outcome of sepsis in Victoria, Australia. Epidemiol. Infect., 134, , The EPISEPSIS Study Group: EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Intens. Care Med., 30, , van Gestel A., Bakker J., Veraart C.P.W.M. et al: Prevalence and incidence of severe sepsis in Dutch intensive care units. Crit. Care, 8, R153-R162, Vincent J-L., Sakr Y., Sprung C.L. et al.: Sepsis in European intensive care units: Results of the SOAP study. Crit. Care. Med., 34, , Záhorec R., Firment J., Straková J. el al.: Epidemiology of severe sepsis in intensive care units in the Slovak Republic. Infection, 33, , 2005 Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány... számát,... példányban 650,- Ft + 5% áfa/pld. áron. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: dursusz@mail.datanet.hu p65 17

18 p65 18

19 p65 19

20 Adjuváns kezelések szepszisben Dr. Csomós Ákos Semmelweis Egyetem, I. sz. Sebészeti Klinika, Budapest Adjuváns kezelések szepszisben Összefoglalás: A szeptikus állapotban szerepet játszó komplex, több lépcsõs gyulladásos válaszreakció többszörös enzim aktiváció és mediátor funkció eredményeként alakul ki. Ezen komplex folyamat több ponton is beavatkozásra ad lehetõséget; ezeket összefoglaló néven adjuváns terápiának nevezzük. Az adjuváns terápia csak akkor hatékony, ha a szepszis alap kezelési elveit (infekció kontroll, adekvát antibiotikum terápia, best standard care ) betartjuk. A szerzõ összefoglalja a szepszisben használható adjuváns terápiás lehetõségeket, különválasztva azokat az evidenciák alapján hatékony és nem hatékony csoportokra. Kulcsszavak: szepszis, adjuváns kezelés, evidencia Bevezetés A szepszis az orvostudomány egyik nagy kihívása, hiszen az intenzív ellátás folyamatos fejlõdése ellenére a mortalitási és morbiditási mutatók továbbra is riasztóak. A legtöbb tanulmány 50% körüli mortalitást mutat (9,24), de az irodalomban található 90%-ot elérõ halálozás is (12). 10 évvel ezelõtti adatok szerint csak az Egyesült Államokban évente beteget kezeltek szepszissel, és a szepszis okozta mortalitás a fõt is meghaladta (11). Legújabb adatok szerint az incidencia az elmúlt 10 évben folyamatosan növekedett (évente új súlyos szepszis eset), és ma már ugyanannyi beteg hal meg szepszisben, mint szívinfarktusban (4). Patomechanizmus Summary: There is a complex inflammatory response in sepsis; it is activated through multiple enzyme mechanisms and mediator activity. This complex process provides opportunity to medical interactions in order to alleviate the severity of sepsis; these interactions called adjuvant therapy. These therapies, however, only effective if appropriate general treatment is established: source control, adequate antibiotics and best standard care. This review summarizes the possible adjuvant therapies, grouped by level of evidences. Keywords: sepsis, adjuvant therapy, evidences A szepszis kialakulását komplex, többlépcsõs gyulladásos válaszreakció eredményezi. A gyulladásos válasz elindulásának elsõ lépcsõje a bakteriális invázió. Ez aktiválja az endothel sejteket valamint a neutrofil granulocytákat, melyek ún. proinflammációs mediátorokat juttatnak a keringésbe. Ezen mediátorok az érpermeabilitást megváltoztatva még több immunsejtet vonzanak a gyulladás helyére, valamint aktiválják az alvadási és a komplement rendszert is. A kialakult lokális gyulladásos válaszreakció részei tehát a vasodilatatio, a mediátorok felszabadulása, endothelium-változás és sejtmigráció. A gyulladásos válaszreakcióban kulcsszerepet játszanak a sejtmediátorok, amelyeket összefoglaló néven citokineknek hívunk. Ezek feloszthatók gyulladást elindító, azaz proinflammációs, és gyulladást gátló, azaz antiinflammációs citokinekre. A proinflammációs mediátorok közül a tumornekrózis-faktor (TNF) és az interleukin-1 (IL-1) a legjelentõsebb, az antiinflammációs citokinek közül pedig az interleukin-6 és 10 játszik központi szerepet a szepszis patomechanizmusában. A felosztás azért lényeges, mert a mediátorok serkentése, illetve gátlása terápiás beavatkozásra ad lehetõséget (ld. késõbb). Az alvadási rendszer aktiválódása a kiserekben mikrotrombózist okoz, mely sejthypoxiához és szervelégtelenséghez vezet. A mikrothrombusok és a vérlemezke aggregáció kimeríti az alvadási faktor-készletet és a szepszis elõrehaladtával disszeminált intravascularis koagulációt (DIC) indukálhat. Az antitrombin-iii, mint a trombin természetes inhibítora, az alvadásgátlás révén fontos szerepet játszik a DIC megelõzésében. A szepszisben mért antitrombin koncentráció alacsony, ez terápiás beavatkozásra ad lehetõséget. Hasonló módon alacsony koncentrációt találtak egy másik természetes antikoaguláns, az aktivált protein C esetében. Adjuváns kezelési lehetõségek, melyek nem javították a túlélést 1. Tumornekrózis-faktor (TNF) gátlás Kísérletes adatok alapján a TNF-α az endotoxin infúziót követõen egy órával már kimutatható a vérben és szérumszintje jól korrelál a szepszis mortalitásával. Közvetlenül növeli az érpermeabilitást és aktiválja az alvadási, illetve a komplementkaszkádot. Az állatkísérletes adatok eredményei alapján Clark és mtsai (13) fázis-2 tanulmányban vizsgálták a monoklonális TNF-α antitest hatását súlyos szepszisben szenvedõ betegeken. A mortalitásban nem volt szignifikáns különbség a két csoport között (kezelt csoport 39%, kontroll 36%). A tanulmányok megerõsítették azt az állatkísérletek során már felmerült feltételezést, mely szerint a citokinválasz blokkolása a gyulladásos válaszreakció korai, intenzív terápiát megelõzõ fázisában hozhat csak klinikai eredményt p65 20