5.12. REFERENCIASTANDARDOK

Átírás

1 5.12. Referenciastandardok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur /2015: REFERENCIASTANDARDOK E fejezet csak tájékoztató, útmutató jellegű. 1. BEVEZETÉS. Ebben a fejezetben a referenciastandard -ot általános kifejezésként használjuk, mely a referenciaanyagokat, referencia készítményeket és referencia spektrumokat egyaránt magába foglalja. A gyógyszerek és alkotóik megfelelő minőségellenőrzéséhez gyakran szükséges referenciastandardok használata. A referenciastandardokat megfelelő eljárásokkal hozzák létre és megfelelőségüket előzetesen meghatározott program szerint folyamatosan ellenőrzik. Ahol referenciastandardra van szükség, ott az a gyógyszerkönyvi cikkely, vagy a gyártó specifikációjának szerves része. Amennyiben egy cikkelyben vagy általános fejezetben Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandardra van szükség, kétely vagy vita esetén az képviseli az egyedüli irányadó hivatalos standardot. 2. TERMINOLÓGIA Elsődleges standard. A legjobb metrológiai minőségűnek kijelölt vagy széles körben elismert standard, amelynek az értéke elfogadható más ugyanolyan tulajdonsággal vagy mennyiséggel bíró standardokra való hivatkozás nélkül, a megadott összefüggésben. Ez a definíció nem vonatkozik a nemzetközi standardokra. Nemzetközi standard. Olyan elsődleges standard, mely lehetővé teszi biológiai érték-meghatározások vagy immunológiai módszerek eredményének azonos módon történő megadását. Az érték megadása Nemzetközi Egységben (International Units; IU), vagy más megfelelő mértékegységben történik. Az egységmennyiség általában az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által egy elsődleges nemzetközi standardhoz, nemzetközi laboratóriumközi együttműködés alapján önkényesen rendelt érték. A Nemzetközi Egység létrehozása helyettesítő nemzetközi egységek létrehozásából áll, és ha lehetséges, egy előző standarddal történő összehasonlítással történik. Másodlagos standard. Olyan standard, melynek jellemzőjét egy elsődleges standard tulajdonságával vagy mennyiségével történő összehasonlítással adják meg. Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandard. Az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság égisze alatt létrehozott és az által elfogadott referenciastandard. Európai Gyógyszerkönyvi kémiai referenciaanyag (CRS). Az Európai Gyógyszerkönyv egy cikkelyében vagy általános fejezetében leírtak szerinti alkalmazásra szánt anyag vagy anyagkeverék. A CRS-ek általában elsődleges standardok, kivéve azokat (elsősorban antibiotikumok), melyeket Nemzetközi Egységekben kalibráltak. Ezen utóbbiak másodlagos standardok, melyek a nemzetközi standardokra vezethetők vissza. Európai Gyógyszerkönyvi gyógynövény referenciastandard (HRS). Az Európai Gyógyszerkönyv egy cikkelyében vagy általános fejezetében leírtak szerinti alkalmazásra szánt növényi drogkészítmény (általában extraktum) vagy növényi drog. A gyógynövény referenciastandardokat, hacsak másképp nincs feltüntetve, általában elsődleges referenciastandardként használjuk. Európai Gyógyszerkönyvi biológiai referencia készítmény (BRP). Az Európai Gyógyszerkönyv egy cikkelyében vagy általános fejezetében leírtak szerinti alkalmazásra szánt anyag vagy anyagkeverék. A BRPk lehetnek Nemzetközi Egységben kalibrált másodlagos vagy elsődleges standardok, melyeket általában az Európai Gyógyszerkönyvi Egység (Ph. Eur. U.) meghatározására használják. Létezhetnek egyéb hozzárendelt tartalmak, mint például vírustiter, vagy baktériumszám is. A gyógyszerkönyvi referenciastandardok különleges jellegét hivatalosan is elismerték a 34. számú A referenciaalapanyag gyártók felkészültségére vonatkozó Általános követelmények ISO Útmutatóban. A

2 5.12. Referenciastandardok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur feltüntetett tartalmak bizonytalanságát nem közlik, mert az elhanyagolható azoknak a gyógyszerkönyvi tartalmi meghatározásoknak a határértékeihez képest, amelyekre a gyógyszerkönyvi standardokat használják. Referenciaanyag (RM). Olyan anyag, mely egy vagy több speciális tulajdonságot illetően megfelelően homogén és stabil ahhoz, hogy alkalmas legyen a tervezett mérési eljáráshoz való felhasználásra. Bizonylatolt referenciaanyag (CRM). Olyan referenciaanyag, melynek egy vagy több megadott jellemzőjét metrológiailag érvényes módszerrel jellemezték, és mellékelték a megadott jellemzők értékét, a hozzá tartozó mérési bizonytalanságot és a metrológiai nyomonkövethetőséget. 3. A REFERENCIASTANDARDOK HASZNÁLATA Az Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandardokat az Európai Gyógyszerkönyv egyedi cikkelyeiben és általános fejezeteiben leírt anyagok azonosítására, tisztaságvizsgálatára és tartalmi meghatározása során alkalmazunk. Az Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandardok tervezett célra való alkalmasságát bizonyítani kell; más célú felhasználásra nem feltétlenül felelnek meg. Amennyiben az Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandardot nem az elfogadott célra kívánják felhasználni, úgy az új célra való alkalmasságát teljes mértékben igazolni kell és ahol lehetséges, fel kell tüntetni a forgalomba hozatali engedélyben. Minden, a referenciastandardhoz rendelt érték csakis a javasolt felhasználásra érvényes, és nem szükségszerűen alkalmazható más felhasználás esetén. Egy gyógyszeranyag tartalmi meghatározásához használt, feltüntetett tartalommal/hatóértékkel bíró Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandard (lásd a Gyógyszeranyagok (2034) általános cikkelyt) abban az esetben lehet alkalmas az adott anyag tartalmának gyógyszerkészítményben történő meghatározására, ha: a hatóanyag cikkelyében leírt kromatográfiás tartalmi meghatározást alkalmazzák; a felhasználó igazolja a módszer alkalmazhatóságát az adott gyógyszerkészítményre (zavaró hatás kizárása); a mintaelőkészítés (pl. kivonás, szűrés) az adott gyógyszerkészítményre validált; Az Európai Gyógyszerkönyvnek az a gyakorlata, hogy a referenciastandardokat olyan (a cikkelyben vagy általános fejezetben az adott vizsgálat(ok) elvégzéséhez szükséges) mennyiségben bocsátja rendelkezésre, hogy a tartály kinyitását követően annak teljes tartalmát fel kell használni. A referenciastandard egyéb körülmények közti felhasználása az analitikus felelőssége. Amennyiben egy bontatlan tartályt az előírt körülmények között tárolnak, az mindaddig felhasználható, míg az adott tétel forgalomban van. Információ a forgalomban levő tételek gyári számáról a Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandard adatbázisban ( található. A feloldott és hígított referenciastandard oldatainak tárolása nem javasolt, hacsak a felhasználó annak megfelelőségét nem bizonyítja. Másodlagos standardok. Rutin minőségellenőrzési célokra általában másodlagos standardokat használunk, melyeket azért hoznak létre, hogy csökkentsék az elsődleges standardok felhasználásának gyakoriságát. A másodlagos standard az elsődleges standarddal azonos tulajdonságokat mutat, melyre visszavezethető, ezért azzal azonos célra használhatjuk fel. A nemzetközi standardok általában csak korlátozott mennyiségben érhetők el, és másodlagos standardok jellemzésére és kalibrálására használatosak; ezt követően ezeket a másodlagos standardokat használhatjuk munkastandardként. 4. REFERENCIASTANDARDOK LÉTREHOZÁSA 4-1. ELSŐDLEGES STANDARDOK Ahhoz, hogy egy anyagból vagy készítményből elsődleges standardot hozzunk létre, azt számos kiválasztott analitikai módszerrel elemezni kell, hogy bizonyítsák alkalmasságát az adott felhasználásra. Gyógyszerek és alkotóinak ellenőrzésére használt referencia standardoknak általában az alábbi vizsgálati program megfelelő elemeinek kell megfelelniük.

3 5.12. Referenciastandardok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Vizsgálati program: Az anyag jellemzése (szerkezet tisztázása) megfelelő kémiai jellemzőkkel, mint pl. szerkezeti képlet, tapasztalati képlet, molekulatömeg, vagy összetétel. Számos módszer használható, pl.: mágneses magrezonancia spektroszkópia; tömegspektrometria; infravörös spektrofotometria; elemanalízis. Tisztaságvizsgálat: rokon vegyületek meghatározása megfelelő elválasztástechnikai, és/vagy ahol lehetséges, spektrometriai módszerrel; víztartalom mennyiségi meghatározása; oldószermaradványok meghatározása; szárítási veszteség meghatározása, amely bizonyos körülmények között helyettesítheti a víz- és oldószermaradványok meghatározását; szervetlen szennyezők meghatározása (nehézfémek, szulfáthamu, atomspektrometriás-, induktív csatolású plazma spektrometriás-, röntgenfluoreszcenciás spektrometriás vizsgálat); az eredmények általában a feltüntetett tartalom megadására nem használhatóak, kivéve, ha arra észlelhető hatással bírnak; tisztaságvizsgálat független módszerrel (ahol alkalmazható pl kvantitatív mágneses magrezonancia spektroszkópia, differenciál pásztázó kalorimetria vagy titrálás; e meghatározások eredményei általában elválasztástechnikai módszerekkel kapott eredmények alátámasztására és megerősítésére szolgálnak; a feltüntetett tartalom számítására nem használják őket). Biológiai készítmények esetében a nemzetközi és egyéb biológiai referencia készítmények készítésének, jellemzésének és létrehozásának módjáról a WHO ad útmutatót (WHO Technical Report Series) EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYVI KÉMIAI REFERENCIAANYAGOK Egy CRS létrehozásában végzendő vizsgálatokat és a vizsgálatba bevont laboratóriumok számát a célnak való megfelelés szempontját alapul véve a CRS felhasználásától függően alakítják. Amennyiben a standard létrehozása laboratóriumközi együttműködés keretében történik, minden résztvevőt ellátnak a vizsgálati tervvel, és csak az a szerint elvégzett vizsgálatok érvényes eredményeit használják fel a feltüntetett tartalom megállapításához, vagy az alkalmasságot egyéb módon szükséges megerősíteni. Rendszerint a következő program megfelelő elemeit alkalmazzák Azonosítás. Általában a standardnak szánt anyag egy gyártási tételén bizonyítandó a vonatkozó cikkelybeli követelményeknek való megfelelés; az első tételből teljes szerkezetfelderítés végzendő Rokon vegyületek vizsgálat. Egy szennyező meghatározásához alkalmazandó CRS-t azonosságával és tisztaságával jellemzünk. Amikor egy adott szennyező mennyiségi meghatározására CRS-t használunk, a javasolt tartalmi minimumérték 95,0%; amennyiben tartalma eléri ezt a küszöbértéket, a CRS-en azt nem tüntetik fel, hanem értékét 100,0%-nak tekintik; ez a megközelítés elfogadható, mivel nem lesz számottevő hatása a szennyezők meghatározására. Amennyiben ezt a minimális tartalmi küszöbértéket nem érik el, a kémiai referenciastandardnak feltüntetett tartalma lesz. A CRS-nek rendszerint ugyanolyan formában (sav, bázis vagy só) kell lennie, mint a vonatkozó cikkelybeli meghatározandó szennyezőnek. Amennyiben ez nem lehetséges, más utasítás hiányában megfelelő szöchiometriai korrekciós faktort kell alkalmazni. Amennyiben egy szennyező nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségben ahhoz hogy CRS készüljön belőle, számos egyéb lehetőség áll fenn:

4 5.12. Referenciastandardok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur egy olyan CRS készítése, amely a vegyületet és szennyezőjének vagy szennyezőinek keverékét tartalmazza; egy olyan CRS készítése, amely az egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők keverékét tartalmazza. Ahol az ilyen keveréket egy adott szennyező tartalmi meghatározásához is használják, a CRS szennyezőtartalmát megfelelő elválasztástechnikai módszerekkel meghatározzák és a referenciastandardhoz feltüntetett tartalmat adnak meg Tartalmi meghatározás Kémiai tartalmi meghatározás. Egy gyógyszeranyag tartalmi meghatározásához (tartalmi meghatározási standard), használt CRS esetén a vizsgálatok szélesebb körűek, mint egyéb célra alkalmazott CRS-eknél. Általában számos együttműködő laboratórium vesz részt a vizsgálatban, kivéve ha az anyag nagytisztaságú. Az így kapott eredményeket használják a tartalom feltüntetésénél. Különösen fontos a standardban a szennyezők mennyiségi meghatározása, ha a tartalmi meghatározási módszer szelektív. Ilyen esetben célszerű a standardnak szánt anyagot további, tudományosan megalapozott analitikai eljárással tanulmányozni; ahol lehet független és eltérő elven alapuló módszert használva. Tartalmi meghatározásra létrehozott Európa Gyógyszerkönyvi kémiai referenciaanyag feltüntetett tartalmának számolása általában szennyezőinek (szerves, szervetlen, víztartalom és oldószermaradványok) tartalmi meghatározásának eredményeinek értékei és az anyagmegmaradás elve segítségével történik; egyéb megfelelő módszer is alkalmazható. Amennyiben lehetséges, a feltüntetett tartalmat egy független módszerrel kapott eredménnyel történő összehasonlítással erősítsük meg. Ha a CRS egy nem-kromatográfiás tartalmi meghatározáshoz szükséges (pl. kolorimetria vagy ultraibolya spektroszkópia), ellenőrizni kell az anyagban jelen levő szennyezők viszonylagos reakciókészségét, vagy relatív abszorbanciáját, ezzel biztosítva, hogy ezen paraméterek nem térnek el számottevően az anyag hasonló paramétereitől. Hacsak másképp nem rendelkeznek, a feltüntetett tartalom az abban az állapotban lévő anyagra vagy a készítményre vonatkozik, ahogyan az a tartályban található ( úgy, ahogy van ), nem szükséges azt felhasználás előtt szárítani. Liofilizálással készült meghatározási standardok esetében a tiszta anyagtartalmat mg/üveg vagy NE/üveg egységben tüntetik fel Mikrobiológiai értékmeghatározás. A hatóérték Nemzetközi Egységben (NE), vagy Európai Gyógyszerkönyvi Egységben kell megadni, amennyiben nem létezik nemzetközi standard. A feltüntetett hatóértéket a konfidencia intervallummal együtt laboratóriumközi együttműködéssel nyert, statisztikailag érvényes eredményekből számítják ki, a szokásos statisztikai eljárásoknak megfelelően (5.3) Növényi drogok és növényi drogkészítmények komponenseinek tartalmi meghatározása. A növényi drogok cikkelyeiben használt referenciastandardok vizsgálataikat illetően, a referanciastandard típusától függően különbözőséget mutathatnak. Amennyiben valamilyen aktív komponenst vagy jelző vegyületet CRS-ként, azonosítási és tisztaságvizsgálati célból jellemeznek és fejlesztenek ki; az ilyen standardokhoz tisztaságuktól függetlenül tartalmi értéket kell rendelni Referenciastandard létrehozásának jegyzőkönyve. Ezen tanulmány eredményeiről és a CRS használatára vonatkozó információkról az Európai Gyógyszerminőségi és Egészségügyi Igazgatóságnak (EDQM-nek) jegyzőkönyvet kell készíteni, melyet az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság megfelelő szakértői bizottsága hagy jóvá. Egy tartalmi meghatározás standardjának jegyzőkönyve az anyag feltüntetett tartalmát és a hozzárendelésének indoklását is tartalmazza. Kiszámoljuk a feltüntetett tartalom becsült pontatlanságát, és ahol az kisebb, mint egy előre megadott érték melyet elhanyagolhatónak tekinthetünk a tartalmi meghatározás követelményeihez képest a vizsgálat elfogadható. Egyéb esetben a vizsgálat teljes egészét, vagy részeit meg kell ismételni, vagy szélesíteni kell a gyógyszeranyagra megállapított határértéktartományt. A feltüntetett tartalom becsült bizonytalansága a CRS-hez mellékelt információnak általában nem része, mivel a módszer és a kémiai referenciastandardhoz tartozó tartalom pontosságát figyelembe vették a cikkely tartalomra előírt határértékeinek megadásakor.

5 5.12. Referenciastandardok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYVI GYÓGYNÖVÉNY REFERENCIASTANDARD Gyógynövény referenciastandardot (HRS) azon esetekben használunk, amikor a tiszta összetevő, melynek tartalmi meghatározását el kell végezni, nem megfelelő mennyiségben áll rendelkezésre, vagy nemfenntartható. A gyógynövény referenciastandardok nem csak tartalmi meghatározáshoz, de hamisítás- és rendszeralkalmassági vizsgálatokhoz is létrehozhatók. A HRS-ek számos analitikai módszerrel vizsgálhatók, melyek bizonyítják az anyag tervezett felhasználásra való alkalmasságát; az alábbi vizsgálati program megfelelő részeit alkalmazhatjuk. Vizsgálati program: makroszkópos vizsgálat; mikroszkópos vizsgálat; vékonyréteg-kromatográfia; gázkromatográfia; folyadékkromatográfia; vízmeghatározás; oldószermaradványok meghatározása; szárítási veszteség; idegen anyagok; olyan összetevők tartalmi meghatározása (pl. ismert terápiás hatású alkotók, aktív markerek, analitikai markerek), melyek meghatározóak a referenciastandard tervezett felhasználására szempontjából. A vizsgálat mértéke és HRS létrehozásába bevont laboratóriumok száma a tervezett felhasználástól függ. Tartalmi meghatározáshoz használt Európai Gyógyszerkönyvi gyógynövény referenciastandard feltüntetett tartalmának meghatározása rendszerint laboratóriumközi együttműködésben történik, abban az egyedi cikkelyben leírt tartalmi meghatározás szerint, melyben a referenciastandardot felhasználni tervezik, megfelelő tiszta összetevővel vagy összetevőkkel történő összehasonlítással, melyre nézve a tartalmat megadni kívánjuk. Referenciastandard létrehozásának jegyzőkönyve. A gyógynövény referenciastandard (HRS) létrehozásának jegyzőkönyve ugyanúgy készül, mint a kémiai referenciastandardé (CRS) (lsd bekezdés) EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYVI BIOLÓGIAI REFERENCIAKÉSZÍTMÉNYEK ÉS KÉMIAI REFERENCIAANYAGOK BIOLÓGIAI KÉSZÍTMÉNYEKHEZ Biológiai anyagok és készítmények vizsgálatához használt legtöbb biológiai referenciakészítmény (BRP) és néhány kémiai referenciastandard (CRS) létrehozása az Európa Tanács és az Európai Bizottság égisze alatt működő Biológiai Standardizációs Program keretében zajlik. Ezen referenciastandardok legtöbbször megfelelő WHO nemzetközi standardra vonatkoztatott másodlagos standardok. Amennyiben nemzetközi standard nem létezik, akkor ezek a standardok elsőleges standardok, Európai Gyógyszerkönyvi Egységben, vagy egyéb megfelelő egységben feltüntetett hatóértékkel/tartalommal. A standard létrehozása laboratóriumi együttműködés keretében történik, mely során a résztvevő laboratóriumok a standardnak szánt anyago(ka)t megvizsgálják és a kapott érvényes eredmények segítségével adják meg annak hivatalos hatóértékét/tartalmát. E vizsgálatok némelyikét más szervezetekkel együttműködve szervezik, annak érdekében, hogy egy általános anyagból vagy gyártási tételből standardot hozzanak létre. Ezekben az esetekben, annak ellenére, hogy az Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandard azonos lehet a nemzetközi standarddal és használata validálható ugyanazon laboratóriumközi tanulmány keretében, másodlagos standardnak tekinthető és munkastandardnak használható. A vizsgálatban résztvevő laboratóriumok által elfogadott vizsgálati összefoglalókat adott esetben az Európai Gyógyszerkönyv megfelelő szakértői csoportja és a Biológiai Standardizációs Program Operatív Bizottsága

6 5.12. Referenciastandardok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur hagyja jóvá majd a vizsgálati eredményeket az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottságnak nyújtják be. A Biológiai Standardizációs Program által létrehozott referencia standardokat/készítményeket az Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság hivatalosan is elfogadja. A jegyzőkönyvet a Pharmeuropa Bio & Scientific Notes-ban ( teszik közzé MÁSODLAGOS STANDARDOK A másodlagos standardnak azon vizsgálatokra vonatkozóan, melyre azt létrehozták, ugyanolyan tulajdonságokkal kell rendelkeznie, mint az elsődleges standardnak. A vizsgálatok köre nem ugyanaz, terjedelme nem lehet minden részletre kiterjedő, mint elsődleges standardok esetén. A másodlagos standardok azzal az elsődleges standarddal összehasonlítva készülnek, amelyre azok visszavezethetők. Hacsak lehetséges, a másodlagos standard létrehozásához hivatalos elsődleges standardot használunk. 5. AZ EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYVI REFERENCIASTANDARDOK GYÁRTÁSA, FELIRATOZÁSA, TÁROLÁSA ÉS FORGALMAZÁSA 5-1. GYÁRTÁS Minden műveletet a vonatkozó helyes gyártási gyakorlat szerint szükséges kivitelezni, hogy biztosítsuk a referenciastandard nyomonkövethetőségét és sértetlenségét. A gyártási jegyzőkönyvnek tartalmaznia kell a töltésre, feliratozása, és tárolásra vonatkozó információt. A referenciastandardokat megfelelő töltési és lezárási körülmények között osztják szét tartályokba a referenciastandard sértetlenségének biztosítása érdekében. A tartályok lehetnek többszöri vagy egyszeri felhasználásúak, de a bomlás, a szennyeződés vagy vízfelvétel kockázatának minimalizálása érdekében az utóbbi részesül előnyben FELIRATOZÁS A feliraton feltüntetik a referenciastandard és a szállító nevét és címét, a gyártási tétel számát, és a csomagolási egységben levő mennyiséget (mennyiség tartályonként/ampullánként). A4 rendszerint mellékelt tájékoztató melléklet a felirat részének tekintendő. Tartalmi meghatározáshoz való standard esetén a következő információkat is megadják: a megállapított százalékos tartalom; vagy a tartályban található hatóanyag-tartalom mg vagy ml egységben; vagy a megállapított hatóérték (biológiai vagy mikrobiológiai hatóérték meghatározás esetén) vagy mgra vagy ml-re, vagy egy tartály/ampulla tartalmára vonatkoztatva. Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandardok esetén az ellenőrzési vagy lejárati dátum nincs feltüntetve, mivel az ellenőrzési program keretében (lásd 6. bekezdés) folyamatosan ellenőrzik a felhasználásra való alkalmasságot. Gyártási tétel érvényességi nyilatkozat (Batch Validity Statement, BVS) minden Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandardhoz beszerezhető az Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandard adatbázisból ( TÁROLÁS ÉS FORGALMAZÁS A referenciastandardokat olyan körülmények között kell tárolni és forgalmazni, hogy az megfelelő legyen az optimális stabilitás biztosításához. Az Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandardokat legtöbbször 5±3 C-ra temperált helyiségekben tárolják. Vannak azonban olyan referenciastandardok, melyeket 20±5 C-on, vagy néhány esetben (pl. élő vírus-készítmények) 80±10 C-on vannak tárolva, vagy 196 C és 170 C között, folyékony nitrogén alatt szükséges tárolni. A referenciastandard szállítás közbeni károsodásának kockázata csökkentése érdekében, szükség esetén a megfelelő hőmérsékleten tartáshoz és a vonatkozó szállítási szabályok betartása érdekében, a megfelelő csomagolást kell alkalmazni.

7 5.12. Referenciastandardok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Azokat a referenciastandardokat, melyeket 5±3 C-on tárolnak, a megszokott módon, hűtés nélkül szállítják, ha a hosszú idejű tárolási hőmérsékletet követő rövid időtartamú szállítás nem káros a referenciastandardra nézve. Ennek ellenére néhány standardot hűtőakkuval, +5 C-on szállítanak, mivel egy hirtelen hőmérsékletnövekedés ronthatja a stabilitásukat. A 20 C-on tárolt referenciastandardokat vagy jégakkuval, vagy szárazjégbe (szilárd széndioxid) csomagolják és gyorspostával, vagy légipostán szállítják. A 80±10 o C-on, vagy folyékony nitrogén alatt tárolt referenciastandardokat szárazjégbe csomagolják. A szállítási feltételek, illetve a szállítási és tárolási hőmérsékletek megtalálhatók a Referenciastandard Katalógusban, a Szállítási Feltételeknél és az Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandard adatbázisban ( 6. AZ EURÓPAI GYÓYSZERKÖNYVI STANDARDOK ELLENŐRZŐ PROGRAMJA Az eljárás bevezetésére és beépítésére azért volt szükség, hogy biztosítva legyen az Európai Gyógyszerkönyvi referenciastandardok felhasználhatóságra való folyamatos alkalmassága. Általában a referenciastandard fizikai-kémiai jellemzőit és stabilitási adatait figyelembe vevő ellenőrzési programot alkalmaznak. A tárolás folyamán a referenciastandardot rendszeres időközönként vizsgálják stabilitás szempontjából. Az ellenőrző programot megfelelő analitikai technikát alkalmazva úgy tervezik meg, hogy az már korán jelezze az anyag bomlását. Az alkalmazott módszereket általában a referenciastandard létrehozásakor alkalmazott módszerek közül kell kiválasztani, azért, hogy az eredeti adatok rendelkezésre álljanak. A referenciastandard szabályos időközönkénti vizsgálatának gyakorisága és mértéke számos tényezőtől függ: stabilitás; tárolóedény és annak lezárási módja; tárolási körülmények; nedvszívó képesség; fizikai forma; tervezett felhasználás; felhasználási mód (egyszeri-, vagy többszöri felhasználás). Az ellenőrző program elvégzésének gyakorisága, elegendő számú adat esetén csökkenthető. A feltüntetett tartalomtól való lehetséges legnagyobb eltérést előzetesen definiálni kell, és ha a meghatározott érték azt meghaladja, a gyártási tételt fel kell újítani, vagy ki kell cserélni.