Ciklodextrinek: nanoméretű konténerektől a terápiás eszközökig. Szente Lajos CycloLab Kft.

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Ciklodextrinek: nanoméretű konténerektől a terápiás eszközökig. Szente Lajos CycloLab Kft."

József Lukács
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 Ciklodextrinek: nanoméretű konténerektől a terápiás eszközökig Szente Lajos CycloLab Kft.

2 Tartalom Szerkezeti és funkcionális alapok Hagyományos alkalmazások (gazda-vendég típusú zárványkomplexek korszaka) Amire nem számítottunk: az üres ciklodextrinek terápiás alkalmazása egy üres ciklodextrin származék aktív hatóanyag (Sugammadex/Bridion ) Egy excipiens ciklodextrin Orphan Drug státusza

üres ciklodextrinek terápiás alkalmazása egy üres ciklodextrin származék

3 Szerkezeti alapok: természetes, glukóz-alapú nanocsövek A ciklodextrinek természetben újraképződő alapanyaga a glükóz polimer (Immel, 2002)

4 A Ciklodextrin Nanoüregek szerkezete és méretei (Immel, 2002) üregmagaság: 0.76 nm üregátmérők: αcd 0.57 nm, βcd 0.78 nm, γcd 0.95 nm, és δcd 1.3 nm üregtérfogatok: ~ 170, 260, and 470 Å 3 α-, β, és γcd

5 A ciklodextrinek funkcionális sajátsága A hagyományos alkalmazás: a gazda és vendég molekula románca, nem-kovalens zárványkomplex-képződés (Szejtli, 1975)

6 A ciklodextrin technológia a terápia szolgálatában 1975 és 2000 között: zárványkomplex-képző gazdamolekulák Gyógyszer-hatóanyagok formulázása Gyógyszerkönyvben hivatalos excipiensek Eredmény: 56 humán és 15 állat gyógyászati termék a piacon 2000-től napjainkig folyamatosan: Ciklodextrinek önmagukban mutatnak hatást (2 engedélyezett humán gyógyszer + 4 bíztató fejlesztés)

Eredmény: 56 humán és 15 állat gyógyászati termék a piacon 2000-től napjainkig folyamatosan:

7 Hagyományos alkalmazások Szilárd fázisú manipulációk: a hatóanyag zárványkomplexe új szilárd forma Piroxikám kristályok BCD:Piroxikám zárványkomplex BCD:Piroxikám zárványkomplex A piroxikám- betaciklodextrin komplexből fejlesztett termék: Brexin

kristályok BCD:Piroxikám zárványkomplex BCD:Piroxikám

8 Hagyományos alkalmazások: stabilizálás CD-vel A hatóanyag: PGE-1 Rotaxán típusú szupramolekula Alfa-CD nel stabilizált prosztaglandin, Alprostadil (Ono, Pfizer, Schwarz Pharma)

9 Hagyományos alkalmazás: oldékonyság fokozás 2-Hidroxipropil-béta-ciklodextrin excipiens (USP, EP : Hydroxypropylbetadex) 1982-től. sok komponensű izomerelegy, amorf, vízoldható, hatékony szolubilizáló, i.v. nem toxikus

10 Hidroxipropil-CD-alapú gyógyszerek a piacon szemcseppek Vizes injekciók (Novartis, Johnson & Johnson, Hospira, Bausch & Lomb)

HBSA HOBSA Szulfobutiléter-BCD szolubilizáló excipiens (USP) BCD DBSA DIBSA DS 1 DS2 DS3 DS4 DS7 DS8 DS9 DS10 Sokkomponensű izomerelegy, amorf, vízoldható, polianion, kiváló

11 HBSA HOBSA Szulfobutiléter-BCD szolubilizáló excipiens (USP) BCD DBSA DIBSA DS 1 DS2 DS3 DS4 DS7 DS8 DS9 DS10 Sokkomponensű izomerelegy, amorf, vízoldható, polianion, kiváló szolubilizáló, O(CH 2 ) 4 SO 3 Na x mv Impurities SBECD DS5 DS6 O(CH 2 ) 4 SO 3 Na y,z Gyártók: Cydex/Ligand: Captisol TM CycloLab: Dexolve TM min

szolubilizáló, O(CH 2 ) 4 SO 3 Na x mv 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Impurities

12 szulfobutiléter-bcd alapú engedélyezett gyógyszerek (Pfizer, Onyx/Amgen, Bristol Myers Squibb, Novartis)

13 A ciklodextrin kutatás váratlan, új iránya (2000-től) üres ciklodextrinek terápiás alkalmazása

14 Egy pontosan tervezett szerkezetű CD származékból aktív hatóanyag lesz A Sugammadex vagy Bridion termék fejlesztése csökkenti a műtéti altatás kockázatát csökkenti a posztoperatív ápolási költségeket új klinikai protokoll az altatásban

fejlesztése csökkenti a műtéti altatás kockázatát

15 A célmolekula: az izomrelaxáns Rocuronium - A hatóanyag pozitív töltésű aminoszteroid, kb. 1.6 nm x 0.9 nm méretű - gamma-cd üregátmérő ideális (0.95 nm) OK! - az üreg nem elég magas (0.78 nm) hosszabbítani kell! - kell negatív töltésű hely CD felszínen, hogy ionos kapcsolat erősítse az inklúziót (igen nagy stabilitási állandót kell elérnünk!)

- az üreg nem elég magas (0.78 nm) hosszabbítani kell!

16 A rocuronium gyógyszerre hangolt nyolckarú gamma-ciklodextrin Oktakisz-(6-dezoxi-6-S-(3-karboxi-etil-tio)-γciklodextrin nátriumsó: SUGAMMADEX A nagy izomertisztaság miatt komoly szintetikus kihívás

17 Szerkezet/hatás összefüggés szép példája a gyógyszerkötő nanoüreg A szupramolekula rendkivüli stabilitását a tökéletes üregbeli illeszkedés mellett az ionos kapcsolat erősíti Az eddig leírt legnagyobb kötési állandójú nem-kovalens molekula-együttes: K ass = M -1

illeszkedés mellett az ionos kapcsolat erősíti Az eddig leírt

18 11 éves fejlesztés után - az USA kivételével - mindenhol piacon Angew. Chem. Intl. Ed. 2002, 41, No. 2. Akzo/Organon Schering Plough Merck terméke Ma, kb. 300 millió műtétnél használják évente

19 A szolubilizáló HPBCD gyógyszer-segédanyagot Orphan Drug-ként engedélyezik

20 Ciklodextrin/Lipid komplexképződésen alapuló terápiás alkalmazási lehetőségek: Lizoszómális lipid (koleszterin és gangliozid) tárolási betegségek Nieman-Pick C rendelleneség, (ezt gyerekkori Alzheimernek is nevezik ma gyógyíthatatlan)

és gangliozid) tárolási betegségek Nieman-Pick C

21 A parenterális szolubilizáló segédanyag: 2-hidroxipropil-béta-ciklodextrin USA és EU gyógyszerkönyvben hivatalos, sőt már Generikus!

22 A lipid tárolási betegség (Nieman-PickC) háttere Egészséges állapot Kóros állapot: (gyermekkori Alzheimer)

23 A koleszterin HPBCD kölcsönhatás lényege Stabil zárványkomplex-képződés, hidrofil burok a lipid molekula körül: a koleszterin mobilis lesz

24 Az első bíztató megfigyelés (Liu,és mtsai PNAS, 106 (7) ) Ezetimib, koleszterin felszivódás gátló

25 Brown és Goldstein csoportja is bekapcsolódik a kutatásba The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1985 was awarded jointly to Michael S. Brown and Joseph L. Goldstein "for their discoveries concerning the regulation of cholesterol metabolism

26 A hatósági engedélyek és a Nieman-Pick C betegség klinikai kezelési kísérlete: FDA, majd EMA engedély, Orphan Drug státusz

27 20 September 2011 EMA/COMP/546608/2011 Committee for Orphan Medicinal Products Public summary of opinion on orphan designation Hydroxy-propyl-beta-cyclodextrin for the treatment of Niemann-Pick disease, type C On 30 August 2011, orphan designation (EU/3/11/895) was granted by the European Commission to Susan French, United Kingdom, for hydroxy-propyl-betacyclodextrin for the treatment of Niemann-Pick disease, type C.

28 A ciklodextrin kezelés korai szakasza Az ikrek mozgása, izomtónusa tónusa gyenge Beszéd- és nyelés zavar Szülőket néha nem ismerik fel Kezelés: hagyományos Ezetimib, (curcumin) (Fotók Chris Hempel engedélyével)

29 Az első HPBCD kezelések (fotók: Chris Hempel engedélyével) Az első, magas DS-ű, endotoxin mentes HPBCD minták Gigadózisú HPBCD infúzió: 2 gramm!/tskg heti 2 alkalommal (Reno, Nevada)

30 Intravénásból Intratekális kezelés dóziscsökkentést tesz lehetővé 40 gramm i.v. helyett 200 mg i.t. dózis

31 2009 Február Lizoszómális lipid tárolási betegségek Konferenciája: Bejelentik, hogy a Ciklodextrines kezelés általánossá vált a NPC betegségben Types Gene mutated Symptoms Treatments Niemann-Pick Type A* (most common) SMPD1 Enlarged liver/spleen CNS damage Mostly infants Fatal in 3 years Symptomatic Niemann-Pick Type B SMPD1 Enlarged liver/spleen Nervous system unaffected BM transplant Enzyme replacement Gene therapy Zinc supplement Niemann-Pick Type C NPC1 / 2 Moderate enlargement of liver/spleen CNS damage, fatal Miglustat Cyclodextrin

32 A HPBCD kezelés eredményei 3 év után a ciklodextrinnel kezelt gyerekek állapota stabil 2013 óta intratekális kezelés heti 2 alkalommal ( mg HPBCD) a korábbi 40 grammos dózis helyett Ma a világon 18 gyermeket kezelnek ezzel a módszerrel!

33 Epilógus Szejtli József, a ciklodextrin technológia úttörője, az as évek elején jósolta: 2000 körül a civilizált emberiség napi kapcsolatba kerül olyan termékekkel, melyek : Ciklodextrint tartalmaznak Vagy azok segítségével készültek Ez most már az üres ciklodextrinek alkalmazásával is kiegészülhet

34 Köszönöm a figyelmet!

Hasonló dokumentumok

A ciklodextrinek sajátos életútja: nano-tartály segédanyagoktól a terápiás eszközökig Szente Lajos CycloLab Kft.

A ciklodextrinek sajátos életútja: nano-tartály segédanyagoktól a terápiás eszközökig Szente Lajos CycloLab Kft. 2012. Március 13. ELTE Fizikai Intézet Szerkezeti alapok: természetes, glukóz-alapú nanocsövek