Semmelweis Egyetem, Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola, Magatartástudományi Program

Átírás

1 Semmelweis Egyetem, Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola, Magatartástudományi Program A D4 dopamin receptor és a katekol-o-metiltranszferáz gének polimorfizmusának hatása a figyelmi rendszerek működésére gyermekkorban Doktori értekezés tézisei Birkás Emma Témavezető: Dr. Gervai Judit Budapest, 2005

2 Bevezető A molekuláris genetikai módszerek eredményessége a pszichiátriai kórképek genetikai hátterének feltérképezésében számos új kutatási irányt nyitott. Ezek egyike a monoaminerg ingerület átvitelben szerepet játszó génpolimorfizmusok hatását igyekszik feltárni a pszichiátriai zavarokkal összefüggésben álló viselkedési és nem-viselkedési fenotípusokra. A figyelmi funkciókban megjelenő egyéni különbségek, amelyek nem-klinikai populációkban is jelentős variabilitást mutathatnak, közvetett módon vizsgálhatók. Az elsősorban prefrontális kéreghez köthető végrehajtó funkciók, amelyek lehetővé teszik a célirányos viselkedés kontrollját és az új helyzetekkel való megbirkózást, különböző neuropszichológiai tesztekkel mérhetők. Ugyanakkor a figyelmi rendszerek befolyásolják a temperamentumban megjelenő egyéni különbségeket is, illetve a figyelmi rendszerek diszfunkciója viselkedési problémák megjelenéséhez is vezethet. A gyermekkori temperamentum és viselkedési problémák mérésére általában szülői kérdőíveket alkalmaznak. A figyelmi folyamatok kutatásának egyik közvetlenebb módszere az agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok vizsgálata kísérleti helyzetben. A kiváltott potenciálok szekvenciáinak elemzése lehetővé teszi, hogy megfigyeljük az új, elterelő inger és az aktuális cselekvés interakcióját, vagyis a figyelem átirányulását az elterelő ingerre és a figyelem visszatérését az aktuális cselekvésre. Kutatásomban, amely a figyelmi funkciók és egyes génpolimorfizmusok összefüggését igyekszik feltárni, több különböző mérőeszközt alkalmaztam, mivel ezek a figyelmi folyamatok más-más aspektusát ragadják meg. Célkitűzések Doktori dolgozatomban két kandidáns gén polimorfizmusainak hatását vizsgálom meg a figyelmi rendszereket jellemző fenotípusokra, tipikusan fejlődő gyermekmintán. Az egyik az igen polimorf D4 dopamin receptor (DRD4) gén. A DRD4 gén III. exonjának ismétlődési polimorfizmusa azért került az érdeklődés középpontjába, mert a dopaminerg rendszer szerepet játszik a figyelmi folyamatok szabályozásában, továbbá a receptor preferenciális expressziót mutat a kérgi és limbikus területeken. A DRD4 gén szabályozó régiójában a -521 C/T nukleotid polimorfizmus szintén érdeklődésre tarthat számot, mert feltételezhetően befolyásolja a gén expresszióját. A másik kandidáns gén a katekol-o-metiltranszferáz enzim (COMT) génje. Ennek 158Val/Met polimorfizmusa azért került a figyelem középpontjába, mert az enzim feltételezhetően jelentős szerepet játszik a prefrontális dopamin szint szabályzásában. A metionint tartalmazó enzim változatot (amelyet a Met allél kódol) kisebb aktivitással jellemezték, mint a valint tartalmazó enzim típust (amelyet a Val allél kódol). A korábbi kutatások fényében a következő hipotézisek fogalmazhatók meg:

3 1. Genetikai hatások a végrehajtó funkciókra H.1. Korábbi vizsgálatok szerint ADHD csoportokban és felnőtt nem-klinikai mintákon asszociáció mutatkozott a DRD4 III. exon polimorfizmus és a végrehajtó funkciók között (1,2). Feltételeztem, hogy a gyengébb jelátvitellel jellemezhető 7-szeres ismétlődést hordozó gyermekek gyengébben teljesítenek a végrehajtó funkciókat becslő teszteken a 7-szeres ismétlődést nem hordozó csoporthoz képest. A DRD4 521 C/T polimorfizmus T allélja jelenlétében feltételezhetően kevesebb receptor fehérje szintetizálódik. Feltételeztem, hogy a 7-szeres változatot és a T allélt egyazon kromoszómán tartalmazó T.7 haplotípus jelenlétében gyengébb lesz a végrehajtó teljesítmény. H.2. Felnőtt nem-klinikai és skizofrén csoportokban a végrehajtó funkciók összefüggést mutattak a COMT 158Val/Met polimorfizmusával (3). A Val allél jelenlétében gyengébb teljesítményt találtak, ezért feltételeztem, hogy a Val/Val homozigóta csoportban gyengébb végrehajtó teljesítmény figyelhető meg, mint a Val/Met heterozigóta csoportban, míg a legjobb teljesítményt a Met/Met homozigóta csoportban vártam. H.3. A legerősebb genetikai hatást azokban a feladatokban vártam, amelyek komplex szabályokkal terhelik a munkamemóriát és emellett az automatikus válaszok gátlását is igénylik, mivel korábbi vizsgálatok alapján azt feltételezik, hogy ezek a tesztek a legérzékenyebbek a prefrontális dopamin szint változásaira (4). H.4. Mivel a korábbi vizsgálatok nem találtak összefüggést az említett polimorfizmusok és az intelligencia között, feltételeztem, hogy a DRD4 és COMT polimorfizmusok nem gyakorolnak hatást a Verbális és Performációs intelligencia pontszámra. 2. Genetikai hatások a temperamentumra H.5. A DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésű variánsát korábbi vizsgálatok összefüggésbe hozták az aktivitás és újdonságkeresés temperamentum dimenzióval is (5), így feltételeztem, hogy a 7-szeres ismétlődést illetve T.7 haplotípust hordozó gyermekeket az anyák magasabb pontszámmal jellemzik az Aktivitás skálán, és azokon a skálákon, amelyek az új, ismeretlen, komplex ingerek preferenciáját mérik. H.6. A Rothbart-féle temperamentum elmélet feltételezi, hogy az önszabályozó mechanizmusok szorosan kapcsolódnak a végrehajtó funkciókhoz, ezért várható, hogy az anyák a COMT Val allélját hordozó gyermekeket gyengébb önszabályozó működéssel jellemzik.

4 3. Genetikai hatások a viselkedési problémákra H.7. Korábbi vizsgálatokban 4 és 7 éves korban több figyelmi és agresszív viselkedési problémát találtak a DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésének jelenlétében, így feltételeztem, hogy a 7-szeres ismétlődést illetve T.7 hapotípust hordozó gyermekek esetében az anyák több figyelmi és externalizációs problémáról számolnak be. 4. Genetikai hatások az agyi eseményfüggő kiváltott potenciálokra H.8. Mivel a korábbi kutatások szerint a dopaminerg rendszer és a frontális kéreg is szerepet játszik a passzív figyelmi folyamatokat jellemző P3a komponens modulációjában (6), feltételeztem, hogy a P3a komponensek latencia és amplitúdó értékei összefüggést mutatnak a DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésű alléljával illetve a T.7 haplotípussal. H.9. Az LN komponensről lényegesen kevesebb adat áll rendelkezésünkre. A dopaminerg rendszer szerepét a reorientációs folyamatban alátámasztották és elképzelhető, hogy a passzív figyelmi folyamatokat vizsgáló kísérlet során gyermekkorban regisztrálható LN szintén a reorientációs folyamattal áll összefüggésben. Ezért feltételeztem, hogy az LN komponensek latencia és amplitúdó értékei összefüggést mutatnak a DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésű alléljával illetve a T.7 haplotípussal. Módszerek 1. Résztvevők A longitudinális Budapesti Családvizsgálat (BCsV) 103 időre született, normális súlyú (>2500g), elsőszülött, középosztálybeli családból származó gyermek kognitív és érzelmi fejlődését követi nyomon születéstől fogva. A családok önként jelentkezhettek a vizsgálatra hirdetés alapján. A hatéves kori adatfelvétel során 89 család (52 fiú, 37 lány) egyezett bele a neuropszichológiai és intelligencia vizsgálatba, illetve a szülői kérdőívek kitöltésébe. Az agyi eseményfüggő kiváltott potenciálok (EKP) rögzítését célzó vizsgálatra 66 család vállalkozott. Közülük 9 gyermek adatait kizártam az elemzésből, mivel a mozgási műtermékek miatt az értékelendő szakaszok 50%-a használhatatlan volt. Így az EKP elemzéseket 57 gyermek (32 fiú, 25 lány) adatain végeztem. A szülők egyetlen gyermek esetében sem számoltak be hallási problémáról. 2. Mérőeszközök Végrehajtó funkciók és az intelligencia mérése A végrehajtó funkciók működését a Korkman és munkatársai által a 3-12 éves korosztály számára kifejlesztett NEPSY (Neuropsychological Assessment for Children) neuropszichológiai

5 tesztcsomag megfelelő feladataival mértem (Torony, Verbális fluencia, Hallási figyelem, Kézjáték, Szobor). A feladatokat úgy választottam ki, hogy mérjék a tervezési, fluencia és gátló kontroll funkciókat is, a tesztből nyerhető kvantitatív változók megfelelő variabilitást mutassanak 6 éves korban, és a tesztsorozat 45 percen belül felvehető legyen. A teszt felvételét elővizsgálat előzte meg, amelynek célja a kvantitatív változók mérésére alkalmas megbízható értékelő rendszer kidolgozása volt. Az értékelők közötti megbízhatóságot a magam és egy tőlem független bíráló eredményeinek összehasonlítása alapján teszteltem egy 14 fős mintán. Az intelligencia becslésére a Magyar Wechsler Gyermek Intelligencia teszt revideált változatát (MAWGYI-R) használtam. Temperamentum mérése anyai kérdőívekkel A reaktivitás és önszabályozás keretében megfogalmazott temperamentum jellemzőket a rövidített Rothbart-féle Gyermek Viselkedési Kérdőív (Children s Behavior Questionnaire CBQ) segítségével mértem, amelyet az anyák töltöttek ki. Az eredeti kérdőívet Rothbart és munkatársai 2001-ben fejlesztették ki 3-7 éves korosztály számára. A tételek három nagyobb faktorba különülnek el: Extraverzió, Önszabályozás és Negatív emocionalitás. Az Extraverzió skálái mérik többek között az Aktivitás szintet, Impulzivitást, Intenzív játékok preferenciáját, míg az Önszabályozás a Figyelmet, Gátló kontrollt, Nyugtathatóságot. Viselkedési problémák becslése anyai kérdőívvel A viselkedési problémák felmérésére 6 éves korban az Achenbach-féle, 4-18 éves korban alkalmazható Gyermek Viselkedési Kérdőív (CBCL) szülői változatát használtam. A problémalista a jelen vizsgálatban az anyák a kérdőívnek csak ezt a részét töltötték ki -, 114 tételt tartalmaz, az egyes tételeket 3-fokú skálán kell értékelni. Faktoranalízis alapján a tünetek több problémaskálára bonthatók, amelyek közül a jelen vizsgálatban a Társas problémák, Figyelmi problémák, Internalizáló viselkedési problémák (szorongás, depresszió, visszahúzódás szomatikus panaszok), és az Externalizáló viselkedési problémák (szabályszegő és agresszív magatartás) skálákat vizsgáltam. Passzív figyelmi folyamatok mérése agyi eseményfüggő kiváltott potenciálokkal Az eseményfüggő kiváltott potenciálok vizsgálata kísérleti helyzetben, Winkler István és munkacsoportjának közreműködésével történt. Az EEG hullámok regisztrációja alatt a gyermek egy kényelmes karosszékben ült egy hangszigetelt kísérleti helységben és rajzfilmet nézett, nem kellett figyelnie a bemutatott hangsorozatra. A szabályos időközönként megjelenő szinusz hangok sorozatába 7,5%-os valószínűséggel megjelenő újdonság ingerek ékelődtek, amelyek a környezetben előforduló zajok rövid mintái voltak, mint pl. telefoncsörgés, fúrás stb. Összesen 8

6 darab Ag/AgCl elektródát helyeztünk fel, ezek közül hármat a Fpz, Fz, Cz pozíciókon. Elővizsgálatban igazoltuk, hogy az újdonságingerre megjelenő válaszok 6 éves korban megfelelő stabilitást mutattak, és a BCsV résztvevőivel végzett EKP kísérletekben is az újdonság ingerekre adott válaszokat elemeztem. Az újdonság hangingerre adott specifikus válaszok becslése az újdonság inger- mínusz- standard inger különbséggörbe kiszámításával történt. Hat különböző EKP hullámot azonosítottunk, ezek között szerepelt a korai és a késői P3a, illetve a 356 ms-os és 416 msos csúccsal megjelenő LN 1 és LN 2 késői negativitás komponens. 3. A genotípusok meghatározása A DRD4 és a COMT génpolimorfizmusok meghatározását Sasvári-Székely Mária és munkacsoportja (SE Orvosi Vegytani Molekuláris Biológiai és Pathobiokémiai Intézete) végezte. A genotipizáláshoz a DNS-t nem-invazív, szájtörlet mintavétel után nyálkahártya sejtekből izolálták. 4. A statisztikai elemzésekben szereplő csoportosítások A DRD4 III. exon VNTR hatásának vizsgálatakor az irodalomban leggyakrabban előforduló csoportosítást alkalmazva a 7-szeres ismétlődésű változatot hordozó és nem hordozó csoportokat hasonlítottam össze. Mivel a -521 C/T promoter polimorfizmus feltételezhetően befolyásolja a DRD4 gén expresszióját, a 521T és a 7-szeres ismétlődésű allélokat egyazon kromoszómán tartalmazó T.7 haplotípust hordozó és nem-hordozó csoportosítást is használtam. A COMT 158Val/Met polimorfizmusa esetén a Val/Val, Val/Met és Met/Met genotípus csoportokat hasonlítottam össze. Eredmények 1. Végrehajtó funkciók E.1. A DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésének jelenléte önmagában nem gyakorolt hatást a neuropszichológiai tesztekben nyújtott teljesítményre. A T.7 haplotípus jelenléte, amely feltételezhetően kevesebb és gyengébb jelátvitellel jellemezhető receptor típust kódol, szignifikánsan befolyásolta a motoros kitartást és az eltereléssel szembeni ellenállást mérő Szobor feladat pontszámát. A várakozással szemben a T.7 haplotípust hordozó gyermekek jobb teljesítményt nyújtottak a teszten. E.2. A COMT genotípus a gyermek nemétől függően több feladatban is befolyásolta a végrehajtó funkciókat. A Met/Met genotípusú gyermekek a várakozással ellentétben nem teljesítettek jobban ezeken a teszteken, sőt a Met/Met fiúk gyengébb végrehajtó funkcióval voltak jellemezhetők. A

7 Hallási figyelem feladatban nem csak a Met/Met fiúk teljesítménye különbözött szignifikánsan, hanem a Val/Val homozigóta lányoké is, akik jobban teljesítettek, mint a többi csoport. E.3. A COMT genotípus tehát hatást gyakorolt a munkamemóriát komplex szabályokkal terhelő és ugyanakkor az automatikus válaszok gátlását is igénylő Hallási figyelem feladat esetében. Hasonló irányú hatás mutatkozott a Verbális fluencia tesztnél, amely nem igényli az automatikus válaszok gátlását. Ugyanakkor nem tapasztaltunk hatást a nem-verbális ingereket alkalmazó konfliktus tesztekre. E.4. A várakozásnak megfelelően a genetikai rizikófaktorok nem befolyásolták a Verbális és Performációs intelligencia pontszámokat. 2. Temperamentum E.5., E.6. A DRD4 és COMT polimorfizmusok feltételezett kapcsolatát sem az Extraverzióval, sem az Önszabályozás dimenzióival nem sikerült kimutatni 6 éves korban. 3. Viselkedési problémák E.7. A DRD4 III. exon genotípus az agresszív és szabályszegő viselkedést magában foglaló Externalizáció skálát befolyásolta. A 7-szeres ismétlődést nem hordozó csoport átlaga magasabb volt, mint a 7-szeres ismétlődést hordozó csoporté. Az Internalizáció skála átlagaiban szintén hasonló irányú tendencia jelentkezett, azonban a Figyelmi problémák skálán nem volt kimutatható különbség. 4. Az eseményfüggő kiváltott potenciálok E.8. A P3a komponensek jellemzőit nem befolyásolta a DRD4 7-szeres ismétlődésének, illetve a T.7 haplotípusnak a jelenléte. Ez összhangban áll a felnőtt mintán kapott korábbi eredményekkel, ahol szintén nem mutatkozott kapcsolat a P300 komponens jellemzői és a DRD4 III. exon VNTR genotípus között. E.9. A DRD4 7-szeres ismétlődése önmagában nem gyakorolt hatást az LN komponensekre. A T.7 haplotípus jelenléte, ami feltételezhetően kevesebb és kevésbé érzékeny D4 receptor molekula szintéziséhez vezet, hatással volt mindkét LN komponens amplitúdójára, s a hatások iránya megegyezett. A T.7 haplotípust hordozó gyermekeknél szignifikánsan kisebb LN 1 és LN 2 amplitúdót lehetett regisztrálni.

8 Következtetések A doktori dolgozatomban bemutatott eredmények alátámasztják, hogy a DRD4 és COMT gén polimorfizmusa hatást gyakorol egyes - közvetett módon mérhető -, figyelmi működést jellemző fenotípusokra. Az eredmények megerősítik azt a feltételezést is, hogy a DRD4 III. exon polimorfizmus 7-szeres ismétlődésének hatását a -521C/T promoter polimorfizmus is befolyásolja, és a figyelemmel összefüggő fenotípusok vizsgálatában számolni kell az allélkombinációkra (haplotípusokra) vonatkozó információkkal is. A DRD4 polimorfizmusok vonatkozásában a kapott eredmények iránya ellentmondott annak a várakozásnak, hogy a gyengébb jelátvitellel jellemezhető receptor típust kódoló 7-szeres ismétlődés áll összefüggésben a gyengébb végrehajtó teljesítménnyel, illetve több viselkedési problémával. Több vizsgálatban találták a végrehajtó figyelmi rendszer gyengébb működését a 7-szeres ismétlődés hiányában. Az ellentmondó eredmények magyarázatára több feltételezés is született. A DRD4 génben ismétlődő szekvenciák szerkezetének, illetve a környező polimorfizmusoknak a vizsgálata arra enged következtetni, hogy a 7-szeres ismétlődésű változat evolúciós értelemben új keletű, és elterjedése pozitív szelekció eredménye lehet. Így felmerül a lehetőség, hogy a 7-szeres ismétlődés csak bizonyos környezeti feltételek mellett jelent hátrányt. A DRD4 III. exon ismétlési polimorfizmusa az externalizáló viselkedési problémákra gyakorolt hatást, a figyelmi problémákra nem, tehát a polimorfizmus hatását nem a figyelmi problémákban megjelenő egyéni különbségek közvetítik. Mivel a COMT genotípus hatása a verbális ingereket alkalmazó teszteken jelent meg elsősorban, így felmerül annak lehetősége, hogy a megfigyelt teljesítményt valamilyen módon a verbális képességek befolyásolják. A jelen vizsgálatban a COMT genotípus és a gyermek neme együttesen befolyásolta a teljesítményt, így a COMT hatás nem általánosítható és további megerősítést igényel. A COMT gyermekkori végrehajtó funkciókban betöltött szerepére vonatkozó egyéb ellentmondó szakirodalmi adatok más életkorokra is kiterjesztett vizsgálatokat tesznek szükségessé. Meghatározó szerepe lehet továbbá azoknak az egyéb géneknek és környezeti tényezőknek is, amelyek befolyásolhatják a katekolamin szintet, és ezzel megváltoztatják a COMT kognitív teljesítményre gyakorolt hatását.

9 A passzív figyelmi folyamatokat vizsgáló kísérlet eredményei azt mutatják, hogy a dopaminerg rendszer hatást gyakorol a késői negativitás komponensekre. Mivel a dopamin szerepet játszik a reorientációs folyamatban, feltételezhető, hogy az LN valóban a figyelemmel összefüggésben álló feldolgozási folyamat megragadható jellemzője. További vizsgálatoknak kell tisztázniuk a D4 dopamin receptor, illetve a genetikai változatosságnak a reorientációs folyamatokban betöltött szerepét. Az eredmények számos újabb kérdést vetnek fel a figyelmi rendszerek működésében megfigyelhető egyéni különbségekre vonatkozóan. További célkitűzéseim között szerepel a változók nagyobb elemszámú mintán történő vizsgálata környezeti faktorok bevonásával. Köszönetnyilvánítás Szeretnék köszönetet mondani Gervai Judit témavezetőmnek támogató segítségéért, Sasvári- Székely Máriának, Nemoda Zsófiának és Rónai Zsoltnak a genotipizálási munkáért, Winkler Istvánnak és Horváth Jánosnak a kiváltott potenciál vizsgálatban és az adatfeldolgozásban nyújtott segítségükért, továbbá Csépe Valériának és Egyed Katalinnak, akik rendelkezésemre bocsátották a NEPSY végrehajtó funkció tesztjeinek magyar fordítását. Köszönet illeti továbbá Gráf Rózsát és Kovács Annát az intelligencia teszt felvételében és kiértékelésében nyújtott segítségükért és Várnai Zsuzsannát a neuropszichológiai tesztek megbízhatósági kódolásáért.

10 Az értekezés témájában megjelent saját közlemények Birkás E, Horváth J, Lakatos K, Nemoda Zs, Sasvari-Szekely M, Winkler I, Gervai J. Association between dopamine D4 receptor (DRD4) gene polymorphisms and novelty-elicited auditory event-related potentials in preschool children. Brain Res. (submitted for publication) Birkás E, Lakatos K, Nemoda Zs, Ney K, Tóth I, Novák A, Sasvári-Székely M, Gervai J. A D4 dopamin receptor gén hatása a 6 éves kori viselkedési problémákra. Neuropsychopharmacologia Hung. 7 (2005) Lakatos K, Nemoda Z, Birkas E, Ronai Z, Kovacs E, Ney K, Toth I, Sasvari-Szekely M, Gervai J. Association of D4 dopamine receptor gene and serotonin transporter promoter polymorphisms with infants response to novelty. Mol Psychiatry. 8 (2003) Räikkönen K, Birkas E, Horváth J, Gervai J, Winkler I. Test-retest reliability of auditory ERP components in healthy 6-year-old-children. Neuroreport. 14 (2003) Konferenciák: Birkas E, Lakatos K, Varnai Z, Nemoda Z, Gervai J. COMT (Val158Met) gene variants associated with performance on executive function tests in children. American Journal of Medical Genetics Part B - Neuropsychiatric Genetics. 2004, 130B, 107. Birkas E, Lakatos K, Toth I, Nemoda Z, Gervai J. The role of D4 dopamine receptor gene, gender, and early attachment on later social adjustment. ISSBD, 18 th Biennal Meeting, Ghent, 2004, jun Birkas E, Lakatos K, Varnai Z, Nemoda Z, Gervai J. Effect of COMT (Val 108/158 Met) functional polymorphism on executive function in children, ISSBD, 18 th Biennal Meeting, Ghent, 2004, jun Birkás E, Lakatos K, Nemoda Z, Gervai J. Genetic effects on similarity of siblings response to novelty: A candidate gene study, SRCD 70th Anniversary Meeting, Tampa, 2003, apr Birkás E, Lakatos K, Ney K, Tóth I, Gervai J, Rónai Zs, Sasvári-Székely M. Genetikai hatások a csecsemőkori viselkedésben II.: A szerotonin transzporter promoter és a D4 dopamin receptor gén polimorfizmusának együttes vizsgálata. Magyar Biokémiai Társaság VII. Munkaértekezlete, Sárospatak, 2001 Gervai J, Birkas E, Lakatos K, Toth I. Developmental correlates of attachment to the mother at 6 years of age. XIIth European Conference on Developmental Psychology, 2005, Tenerife, Spain (poszter) Lakatos K, Birkas E, Nemoda Z, Gervai J. Fewer behaviour problems associated with the T.7

11 DRD4 haplotype at 6 years. American Journal of Medical Genetics Part B - Neuropsychiatric Genetics 2004, 130B, 107. Tarnok Z, Birkas E, Nemoda Z, Gadoros J, Sasvari-Szekely M, Gervai J. D4 dopamine receptor gene polymorphisms and social behaviour in ADHD-children. American Journal of Medical Genetics Part B - Neuropsychiatric Genetics. 2004, 130B, 107. Lakatos K, Birkas E, Gervai J. Multiple measurement of childhood behavioural problems: crossvalidation and association with normal temperament ISSBD, 18 th Biennal Meeting, Ghent, 2004, jun Novak A, Birkas E, Szollosi A, Nemoda Z, Sasvari-Szekely M, Gervai J. Genetic effects on distress to limitations in infants. Journal of Reproductive and Infant Psychology, 21 (2003) 255 (research note) Gervai J, Toth I, Birkas E, Szollosi A, Danis I, Nemoda Z, Sasvari-Szekely M, Lakatos K. DRD4 gene polymorphism and children's attachment to their mother at 1 and 6 years of age. World Congress on Psychiatric Genetics XIII, Oct , 2005, Boston, MA, USA. Szollosi A, Toth I, Birkas E, Fenes D, Gervai J. The effects of maternal stimulation on infant play. ISSBD, 18 th Biennal Meeting, Ghent, 2004, jun Lakatos K, Tóth I, Birkás E, Ney K, Gervai J, Nemoda Z, Sasvári-Székely M. Genetikai hatások a csecsemőkori viselkedésben I.: A D4 dopamin receptor gén és a kötődési viselkedés kapcsolata. Magyar Biokémiai Társaság VII. Munkaértekezlete, Sárospatak, 2001 A tézisek összeállításánál felhasznált irodalom: 1. Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE, Smoller JW, Goralnick JJ, Holmgren MA, Sklar P. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 57 (2005) Fossella J, Sommer T, Fan J, Wu Y, Swanson JM,. Pfaff DW, Posner MI. Assessing the molecular genetics of attention networks. BMC Neuroscience. 3 (2002) Winterer G, Goldman D. Genetics of human prefrontal function. Brain Res Rev. 43 (2003) Diamond A, Briand L, Fossella J, Gehlbach L. Genetic and neurochemical modulation of prefrontal cognitive functions in children. Am J Psychiatry. 161 (2004) Auerbach JG, Faroy M, Ebstein RP, Kahana M, Levine J. The association of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) and the serotonin transporter promoter gene (5-HTTLPR) with temperament in 12-month-old infants. J Child Psychol. Psychiatry. 42 (2001) Kähkönen S, Ahveninen J, Pekkonen E, Kaakkola S, Huttunen J, Ilmoniemi RJ, Jääskeläinen IP. Dopamine modulates involuntary attention shifting and reorienting: an electromagnetic study. Clin Neurophysiol. 113 (2002)