Az élet a megtermékenyülés pillanatában kezd dik

Átírás

1 2012. március 27.

2 Az élet a megtermékenyülés pillanatában kezd dik Anyai eredet kromoszómák Apai eredet kromoszómák Zigóta (diploid)

3 Az ember kromoszóma készlete Autoszóma milliónyi bázispár X Y - Az ember genomját 24 kromoszómába csomagolva 3x10 9 bázispárnyi DNS alkotja, ami csaknem 1 méter hosszú, benne kb. 30 ezer gén van. - A gének a DNS-nek mindössze mintegy 2-3 %-át teszik ki. - Az embernek ma mintegy autoszómához, 1000 X-hez, 57 Y-hoz, és 63 mitokondriális-dns-hez kapcsolt tulajdonsága ismert.

4 Homológ kromoszómák - Azonos méret ek, - azonos szervez döttség ek, - ugyanabban a pontjukban ugyanarra a tulajdonságra vonatkozó genetikai információt hordoznak. A genetikai információ tartalom abban a pontban lehet azonos, és különböz is. Anyai eredet Homológ kromoszómák Apai eredet

5 Sejtjeink jól érzik magukat, ha diploidok, és bennük az anyaiés az apai eredet gének közül legalább az egyik kópia ép Anyai eredet kromoszómák Apai eredet kromoszómák

6 Sejtjeink jól érzik magukat, ha diploidok, és bennük az anyaiés az apai eredet gének közül legalább az egyik kópia ép Anyai eredet kromoszómák Apai eredet kromoszómák Megsínylik, ha valamely kromoszómából, kromoszóma részb l, vagy némelyik génb l a normálisnál több, vagy kevesebb van Triploid (3n) Aneuploid Parciális aneuploid Triszómia (2n+1) Monoszómia (2n-1) Deficiencia Duplikáció Transzlokáció

7 Mit érint a változás? KROMOSZÓMA - Euploidia (mind) - Aneuploidia (~ egy) A mitózis folyamán Vesztés - Autoszóma - Nemi kromoszóma Nyerés - Autoszóma - Nemi kromoszóma A meiózis folyamán Vesztés - Autoszóma - Nemi kromoszóma Nyerés - Autoszóma - Nemi kromoszóma KROMOSZÓMA RÉSZ Vesztés Nyerés GÉN (GÉNMUTÁCIÓ) - Funkcióvesztéses típusú - Funkciónyeréses típusú

8 Miként alakul ki a triploid állapot? Többnyire kett s megtermékenyülés Zigóta

9 Triploid állapot emberben - A triploid magzatnak sejtenként 3x(22+1) = 69 kromoszómája van. - Kialakulásuk mechanizmusai 1. Kett s megtermékenyülés (66%), 2. Nondiszjunkció a spermatogenezis folyamán (24%), 3. Nondiszjunkció az oogenezis folyamán (10%). - A triploid állapot többnyire összeegyeztethetetlen az élettel. Csak néhány triploid gyermek született. A legid sebb 10,5 hónapot élt. - A fogamzások kb. 2%-a vezet triploidok képz déséhez. - A spontán abortuszok kb. 20%-a triploidia miatt történik.

10 Diploid banán Triploid banán

11 Triploid, magnélküli növények

12 Tetraploid burgonya Hexaploid búza

14 Az egymást követ mitózisok eredménye Anyasejt Leánysejtek

15 Kromoszóma vesztés Anyasejt Leánysejtek

16 Kromoszóma vesztés és következménye Anyasejt Leánysejtek - A hosszú kromoszómák vesztése nyomán a sejtek elpusztulnak. - A rövidek vesztése után életben maradhatnak. - Pl. a 22. kromoszóma egyik kópiájának hiánya Meningeomát eredményezhet.

17 Az XX embriókban az egyik X kromoszóma vesztése nyomán XX/X0, ún. Turner mozaikok képz dnek XX, ép sejt X0 sejt Az egyik X kromoszóma hiányzik

18 Az XY embrióban az Y kromoszóma vesztése nyomán XY/X0 mozaikok képz dnek XY/X0 mozaik, 6 példa ismert

19 Mitotikus nondiszjunkció és következményei Anyasejt Leánysejtek - A hosszú kromoszómák nyerése nyomán a sejtek elpusztulnak. - A rövidek vesztése után gyakorta életben maradnak. - A 21. kromoszóma egyik kópiájának feleslege nyomán ún. Down mozaikok képz dnek.

20 Akut leukémiát eredményezhet Down mozaikosság

21 Meiózis Egyik lehet ség Diploid sivarsejt Másik lehet ség Haploid ivarsejtek

22 Kromoszóma vesztés a meiózis során Diploid sivarsejt Egyik lehet ség Másik lehet ség Haploid ivarsejtek

23 Kromoszóma vesztés a meiózis során és következménye: - bármely autoszóma hiányában Ivarsejt Ivarsejt Zigóta Elhal a zigóta, vagy az embrió

24 Kromoszóma vesztés a meiózis során és következménye: - valamelyik nemi kromoszóma (X vagy Y) hiánya X0 Ivarsejt Zigóta Nincs Barr test Ivarsejt X0 Alacsony hajvonal Pajzsszer mellkas Távolálló mellbimbók Rövid kézközépcsontok Kis körmök Barna foltok Turner szindróma Alacsony test Jellegzetes arc B rred k Aortasz kület Fejletlen eml k Torz könyök Fejletlen petefészkek Nincs menstruáció

25 Turner szindróma Nincs Barr test Van Barr test

26 Az X kromoszóma szervez dése Az ún. pszeudo-autoszómális régió (PAR) nem inaktiválódik p kar centromer q kar A SHOX gén olyan transzkripciós faktor képz dését kódolja, amely az embrió végtagkezdeményeinek növekedéshez szükséges.

27 Turner szindróma Nincs Barr test Van Barr test PAR

29 Nondiszjunkció a meiózis során Egyik lehet ség Diploid sivarsejt Másik lehet ség Haploid ivarsejtek

30 Nondiszjunkció a meiózis során: - két 21. kromoszóma Down-szindróma Ivarsejt Zigóta Ivarsejt Három 21. kromoszóma Lapos arc és orr, felfelé hasított szemzug Távol álló els és második lábujjak, sok b rred Egyetlen életvonal, rövid, befele görbül kisujj

31 A Down-kór néhány ismérve - Mind a három 21. kromoszóma mind a génje ép. - A DYRK1A gén (terméke egy kináz) extra kópiája felel s a szellemi fogyatékosságért, a gyenge emlékez tehetségért. - Az APP (amiloid prekurzor protein) gén extra kópiája miatt 40. életévére csaknem minden Down-kóros embertársunkban Alzheimer betegség alakul ki.

32 Az Alzheimer kór forrása Miután a -szekretáz hasítja az APP-t, a részt a -szekretáz hasíthatja, miáltal amiloid -peptid képz dik. A -peptidek a sejten kívülre jutnak, ahol amiloid plakkokká aggregálódnak.

33 Összefüggés az anya életkora és a Down kór gyakorisága között Az anya életkora (év)

34 Nondiszjunkció a meiózis során: - két 13. kromoszóma Patau-szindróma Ivarsejt Ivarsejt Zigóta Három 13. kromoszóma

35 Nondiszjunkció a meiózis során: - két 18. kromoszóma Edwards szindróma Ivarsejt Ivarsejt Zigóta Három 18. kromoszóma

36 Az X kromoszóma triszómiája Triplo-X Triplo-X n k - 90%-a az anyában bekövetkezett nondiszjunkció nyomán képz dik. - Magasak, karcsúak. - Termékenységük, és szellemi képességeik csökkentek. XXX

37 Az X kromoszóma szervez dése Az ún. pszeudo-autoszómális régió (PAR) nem inaktiválódik p kar centromer q kar A SHOX gén olyan transzkripciós faktor képz dését kódolja, amely az embrió végtagkezdeményeinek növekedéshez szükséges.

38 Nondiszjunkció a meiózis során: - két X kromoszóma Klinefelter szindróma Ivarsejt Zigóta Ivarsejt XXY Kopaszodás Gyenge mellsz rzet Eml k fejl dnek Gyenge arcsz rzet Keskeny vállak A nemi sz rzet n i típusú Széles csíp XX Barr test Kicsiny herék Hosszú karok és lábak

40 Példák a deficienciák szerepére; Wolf-Hirschorn szindróma Csökkent szellemi képesség, mikrokefália, ajak- és szájpad-hasadék, fejletlen izomzat, gerincferdülés, összeolvadt fogak, hallássérülés stb. A WHSC1 és a WHSC2 gének egyik kópiájának hiánya nyomán. A géneknek, úgy t nik, a sejtciklus szabályozásában, a sejtadhézióban és az RNS polimeráz aktivitásának szabályozásában van szerepük.

41 Példák a deficienciák szerepére; Williams szindróma ELN CLIP2 GTF21 GTF21RD1 LMK1 Gének és szerepük Szellemi fogyatékosság, szív- és érrendszeri rendellenességek, csökkent izomtónus, kit n verbális és szociális készség, ám a józan ész hiánya, távolálló szemek és fogak ELN - elasztin, köt szövet, keringési rendszer CLIP2 - mikrotubulusok növekv végéhez kapcsolódik GTF21 - tanulás, gyors felfogás GTF21RD1 - transzkripciós faktor LMK1 - sejtosztódás szabályozása

42 Példák a deficienciák szerepére; Prader-Willi szindróma 100 kbp A nyolcéves, Eugenia Martinez Vellejo alighanem Prader-Willi szindrómás volt. (Juan Carreno de Miranda festménye; 1680.) Gének és szerepük - SNRPN - (small nuclear ribonucleoproteinassociated protein N); ribonucleoprotein komplex egyik komponense, szerepe a pre-mrns érésben van. - necdin a neuronok növekedését akadályozza - SNORD gének - kicsiny sejtmagi RNS féleségek, más RNS féleségek (a trns-ek, kis sejtmagi RNS-ek) érésében vesznek részt. - Ghrelin. Az étvágy-szabályozás egyik eleme.

43 A Prader-Willi és az Angelman szindróma kapcsolata Ép, ám imprintált x 15q11-13 hiányzik 15q11-13 hiányzik x Ép, ám imprintált Prader-Willi szindróma Angelman szindróma Fejl désben elmaratott, beszédés egyensúlyzavarok, gyakran nevetnek, mosolyognak, boldogságban úsznak, koncentrálóképességük csekély.

44 Példa a duplikációra; a Charcot-Marie-Tooth betegség Kései gyermek, korai feln ttkorban a disztális lábizomzat sorvadását, a tapintás vesztését jelenti 12p11.1- q13.11 Ok: a 17. kromoszóma 1,5 Mbp-nyi duplikációja. A PMP22 gén a perifériális mielin egyik komponensét kódolja. A PMP22 gén három kópiája demielinációhoz vezet.

45 A PMP22 gén példa az ún. triplo-abnormális és haplo-elégtelen génfunkcióra. Csökkent vérkeringés Károsodott idegek A PMP22 gén extra kópiája demielinációhoz vezet. A PMP22 gén egyik kópiájának elvesztése neuropátiához, paralízishez vezet.

46 Egy transzlokáció és következményei Ép Balanszírozott transzlokáció Lehetséges ivarsejtek Normális Az utódok típusa Ép Ép Cri-du-chat szindróma Gyermekkorban meghal

47 The syndrome gets its name from the characteristic cry of affected infants, which is similar to that of a meowing kitten, due to problems with the larynx and nervous system. About 1/3 of children lose the cry by age 2. Other symptoms of cri du chat syndrome may include: feeding problems because of difficulty swallowing and sucking. Low birth weight and poor growth, severe cognitive, speech, and motor delays. behavioral problems such as hyperactivity, aggression, tantrums, and repetitive movements, unusual facial features and so on. Cri du chat syndrome is due to a partial deletion of the short arm of chromosome number 5. Approximately 90% of cases results from a sporadic, or randomlyoccurring, de novo deletion. The remaining 10-15% are due to unequal segregation of a parental balanced translocation where the 5p monosomy is often accompanied by a trisomic portion of the genome. Most cases involve total loss of the most distant 20-10% of the material on the short arm. The deleted chromosome 5 is paternal in origin in about 80% of de novo cases. Loss of a small region in band 5p15.2 (cri du chat critical region) correlates with all the clinical features of the syndrome with the exception of the catlike cry, which maps to band 5p15.3 (catlike critical region). Two genes in these regions, Semaphorine F (SEMA5A) and delta catenin (CTNND2), are potentially involved in cerebral development.

48 Egy reciprok transzlokáció és következményei Reciprok transzlokáció Normális állapot Lehetséges ivarsejtek Normális Az utódok típusa Normális Parciális triés monoszómia Balanszírozott

49 Egy reciprok transzlokáció és haszna: pozícionálás klónozás 9 22 A 9. és a 22. kromoszómák közötti reciprok transzlokáció gyakorta mieloid leukémiához vezet

50 Humán kromoszóma rendellenességek gyakorisága Egymillió megfogant emberi zigóta sorsa 15% 7,5% 0,62%

51 Sejtjeink jól érzik magukat, ha diploidok, és bennük az anyaiés az apai eredet gének közül legalább az egyik kópia ép Anyai eredet kromoszómák Apai eredet kromoszómák Megsínylik, ha valamely kromoszómából, kromoszóma részb l, vagy némelyik génb l a normálisnál több vagy kevesebb van Triploid (3n) Aneuploid Parciális aneuploid Triszómia (2n+1) Monoszómia (2n-1) Deficiencia Duplikáció Transzlokáció

52 Sejtjeink jól érzik magukat, ha diploidok, és bennük az anyaiés az apai eredet gének közül legalább az egyik kópia ép Anyai eredet kromoszómák Apai eredet kromoszómák Megsínylik, ha valamely kromoszómából, kromoszóma részb l, vagy némelyik génb l a normálisnál több vagy kevesebb van Triploid (3n) Aneuploid Parciális aneuploid Triplo-abnormális Triszómia (2n+1) Monoszómia (2n-1) Deficiencia Haplo-elégtelen Duplikáció Transzlokáció

53 A szabályozott gének esete Id Id Id

54 A nem szabályozott gének esete; haplo-elégtelen Id Id

55 A nem szabályozott gének esete; triplo-abnormális Id Id

56 Kapcsolat a gének száma és a géntermék mennyisége között Id Id Id Független Haplo-elégtelen Triplo-abnormális

58 Példa egy gén funkciójának elvesztésére: albinizmus Jellegzetességek: a melanin fekete pigment hiánya a b rb l és a szemekb l. 11 A melanin a TYR gén terméke, a tirozináz enzim funkciója nyomán képz dik az ún. melanocitákban, a pigmentet tartalmazó sejtekben. A tirozináz a tirozin aminosavat dopakinonná alakítja. A dopakinon polimerizációja során képz dik a melanin a b rben, a hajhagymákban, a szivárványhártyában és a retinában.

59 Tyrosinase Tyrosinase A tirozináz a tirozin aminosavat dopakinonná alakítja. A dopakinon polimerizációja során képz dik a melanin a b rben, a hajhagymákban, a szivárványhártyában és a retinában.

60 Példa egy gén funkciójának megváltozására: Huntington kór

61 Példa egy gén funkciójának megváltozására: Huntington kór Nucleus caudatus Globus pallidus Putamen Talamusz A nucleus caudatus farki része Nucleus amygdalae Bazális ganglionok 4

62 A Huntington betegség molekuláris alapja DNS 5 AAGTCCTTCCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAACAGCCGCCA3 3 TTCAGGAAGGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTCGTTGTCGGCGGT5 Huntingtin K S F Q Q Q Q Q Q Q Q P P P P - A CAG ismétl dések száma az ép génben (a kb között), a mutáns változatban A mutáns fehérje molekulák az évek során felhalmozódnak, elpusztítják a sejteket. A sejtek hiányában alakul ki a betegség.

63 Miként tehet különbség a hd + és a hd D allélok között? hd + triplett triplett triplett Primer 5 AAGTCCTTCCAGCAGCAGCAACAGCCGCCA3 3 TTCAGGAAGGTCGTCGTCGTTGTCGGCGGT5 Primer PCR Hd D triplett triplett triplett triplett triplett Primer 5 AAGTCCTTCCAGCAGCAGCAGCAGCAACAGCCGCCA3 3 TTCAGGAAGGTCGTCGTCGTCGTCGTTGTCGGCGGT5 Primer PCR Kópiák, ezerszám Kópiák, ezerszám Gélelektroforézis

64 Miként tehet különbség a hd + /hd +, hd + /Hd D és a Hd D /Hd D genotípusok között? hd hd hd Hd D Hd D Hd D Gélelektroforézis

65

66 - Gyógyításukra jószerivel semmi. (A génterápia, az ssejt-terápia még gyerekcip ben jár.) - Korai diagnózis: kromoszómák és/vagy DNS vizsgálata. - Megel zés: tiszta környezet.

67 Kromoszómák vizsgálata

68 Lehet ségek magzatok kromoszómáinak, DNS-ének vizsgálatára Magzati sejtek gy jtése - a magzatvízb l, - a korionboholyból, - a köldökvénából, vagy - az anya vérkeringéséb l Tizhetes magzat