Új lehet"ségek az allergiás légúti betegségek kezelésében

Átírás

1 Dr. Juhász Erzsébet Új lehet"ségek az allergiás légúti betegségek kezelésében 1. rész Asztma bronchiale Az allergia! amely a szervezet kóros immunpathomechanizmusú reakciója a környezetünkben el"forduló allergénekkel szemben! számos betegséget okozhat, attól függ"en, hogy milyen tipusú az allergén (pollenek, házipor, ételek, gyógyszerek fémek stb.) és hogy melyik szervben következett be az allergén-ellenanyag találkozás (orr, szem, hörg"nyálkahártya, gyomorbél traktus, b"r). Így beszélhetünk allergiás rhinitisr"l és asztmáról, allergiás dermatitisr"l, urticáriáról és még sorolhatánk az allergiás kórképek neveit. (1. ábra) kép esetében azonosak: allergén elimináció, gyógyszeres kezelés és betegoktatás. A gyógyszeres kezelést a rendszeresen felülvizsgált nemzetközi irányelvek szabályozzák. A kezelés mindkét betegségnél a tünetek súlyosságától függ, és a betegség súlyossága alapján megállapított kezelési $lépcs"k', protokollok nyújtanak iránymutatást a betegek kezelésében. 1. ábra A krónikus asztma fenntartó kezelése Az asztma, amely a feln"ttek 5!10%-át érinti, igen változékony, krónikus légz"szervi betegség. Egyik f" jellemz"je, hogy a betegség természetes lefolyásának megfelel"en stabil, tünetmentes periódusok akut exacerbációkkal váltakoznak. Mivel a betegség lényege az allergia következtében kialakuló bron- A légúti allergiás megbetegedésekhez sorolt allergiás rhinitis és asztma bronchiale gyakorisága az elmúlt években folyamatosan n"tt. (. ábra) Az utóbbi évek kutatásai szerint a légútak már az orrnál kezd"dnek, és a hörg"rendszerrel együtt egységes egésznek tekinthet"k. Ezt nemcsak az anatómiai, hisztológiai azonosságok, hanem epi de mi o ló giai adatok is alátámasztják. Ennek alapján tudjuk, hogy az allergiás rhinitishez gyakrabban társul asztma, különösen a perzisztáló szénanáthához (15-34%). Az asztmás betegeknél pedig az allergiás rhi ni tis fordul el" sok kal gyakrabban, mint az átlag populációban. Az epidemiológiai adatok mellett, az $egy légút-egy betegség' elméletet támasztja alá az a tény is, hogy az allergiás gyulladásos folyamat mind az orr, mind a hörg" nyálkahártyáján alapjaiban azonos módon zajlik (eosinophilsejtes, hízósejtes és T sejtes infiltráció, azonos mediátorok, citokinek, chemokinek és adhéziós molekulák). Az allergiás légúti betegségek kezelésének alapjai mind a két kór-. ábra Allergiás betegségek Dr.Juhász Erzsébet Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet 159 Budapest, Pihen" út 1. Magyarországi morbiditási adatok asztmában, rhinitisben 88 HIPPOCRATES VII/ november!december

2 1. táblázat Asztma súlyossági lépcs" chialis nyálkahártyagyulladás a légútak remodellingjéhez és az ennek következtében kialakuló obstrukcióhoz vezet" perzisztáló gyulladásos folyamat, a kezelés alapja az inhalációs kortikoszteroid, amelyet hosszú hatású agonistával egészitenek ki. Az asztma kezelésének alapja az asztma súlyossági beosztása, amit az 1. táblázatban láthatunk (1. táblázat) A jelenlegi nemzetközi kezelési irányelvek az ún. lépcs"zetes kezelési elvet javasolják az asztma kezelésére, amelynek célja a legszükségesebb gyógyszeradaggal elérni és fenntartani a legjobb hatást, amely mellett a betegség a legkevésbé befolyásolja a beteg életvitelét. A súlyos perzisztáló asztmák kezelésében mindenképpen a kombinált kezelés ajánlott. A vizsgálatok igazolták, hogy a gyulladás csökkentést el lehet érni az alacsonyabb dózisú inhalációs szteroiddal is, és a tartósan adott hosszú hatású agonisták, ha inhalációs szteroiddal párhuzamosan alkalmazzák, nem fedik el a gyulladásos folyamatot, de jelent"s bronchodilatátor hatásukkal csökkentik az asztma okozta obstruktiv légzészavart. A két szer együtt biztonságossá teszi a kezelést, és stabilizálja az asztmát. A fenntartó kezelés legf"bb célja az, hogy a betegnek ne legyenek asztmás tünetei és akut exacerbációi, javuljanak a légzésfunkciós értékei, normális életet élhessen, úgy, hogy a kezelés biztonságos, jól tolerálható és könnyen alkalmazható legyen. Ez a cél a Gina munkacsoport irányelveiben fogalmazódott meg, mint min- 3. ábra 4. ábra den asztmás beteg számára elérend" ideális állapot. (3. ábra) Amint azt az asztma terápiás lépcs"jéb"l (4. ábra) is láthatjuk a 3. súlyossági lépcs"be sorolható betegeknél mind az inhalációs szteroid (budesonid, fluticason proprionat, beclometason), mind a hosszú hatású agonista (salmeterol, formoterol) adása indokolt, többnyire tar- tósan. A hatóanyagok különböz" formában és kiszerelésben már hosszú ideje forgalomban vannak (budesonid: Pulmicort turbohaler 100, 00, 400 mkgr, fluticason proprionat: Flixotide MDI 15, 50, 500 mkgr, Flixotide discus 100, 50, 500 mkgr, salmeterol: Serevent MDI, rotadisc, discus, formoterol: Oxis turbohaler, Foradil kapszula, száraz por inha lerrel), és klinikailag is bizonyították hatásosságukat. Az elmúlt évek kutatásai alapján vált ismertté az az adat is, mely szerint az inhalációs szteroid ; hosszúhatású agonista kombinációjával jobb eredményt lehet elérni, mint az egyedül adott inhalációs szteroid dózisának emelésével. Ez vezetett az ún. kombinált készítmények kifejlesztéséhez, amelyek egy eszközben tartalmazzák az inhalációs szteroidot és a hosszúhatású agonistát. A Symbicort a budesonidot és a formoterolt tartalmazza turbuhaler formában és különböz" dózisokban, míg a Seretideben fluticasone proprionat és salmeterol található, discus és inhalációs aerosol formában és különböz" dózisokban. Symbicort Számos nemzetközi vizsgálat HIPPOCRATES VII/ november!december 89

3 . táblázat 5. ábra foglalkozott a budesonid /formoterol hatásosságával a perzisztáló, különböz" súlyosságú asztmás betegeknél. Történtek összehasonlító vizsgálatok, amikor fix dózisú budesonid/formoterolt hasonlítottak össze különböz" dózisú inhalációs szteroiddal, flixotide/salmeterollal, ill. különböz", a betegség súlyosságához igazított dózisokkal. Az els"dleges végpont ezekben a vizsgálatokban a reggeli PEF induláshoz viszonyított változása volt. Emellett természetesen vizsgálták az esti PEF értéket, az asztma tüneteket, az éjszaka asztma miatti felébredéseket, a rohamszer használatot, és az akut exacerbációk alakulását. A betegnapló alapján regisztrálták a tünetmentes napok számát, az éjszakai felébredések nélküli napok számát, a rohamszer nélküli napok számát, és az exacerbációk gyakoriságát. A napi kétszer, egy eszközb"l alkalmazott budesonid/formoterol, bármilyen dózisban adták is (80/4,5, 160/4,5, 30/9), mindig hatásosabb asztma kontrollt biztosított, mint a budesonid önmagában, akár ekvivalens, akár magasabb adagban adták. Zetterström vizsgálata igazolta, hogy a napi kétszer, egy inhalerb"l adott, 160/4,5 µg. budesonid/formoterol hatására a betegek reggeli PEF értéke sokkal jobban emelkedett, mint a többi kezelési csoportban. (5. ábra) Emellett szignifikánsan nagyobb javulást sikerült elérni egyéb más vizsgált paraméterekben is pl. tünetmentes napok száma, rohamszer használata, átlag FEV1 érték. Az asztma tünetek összességében az asztma tüneti score alapján igen jelent"s javulást mutattak (6. ábra), ami jelzi, hogy nemcsak a légzésfunkciós paraméterekben következett be javulás, hanem a betegek valóban tartósan jobban érezték magukat. Emellett csökkentette az enyhe 6. ábra 7. ábra akut exacerbációk gyakoriságát is, nagyobb mértékben, mint a külön adott budesonid/formoterol, vagy solo budesonid. (7. ábra) A vizsgálatok szerint a Symbicortban lev" formoterolnak köszönhet"en a készítmény hatása gyorsabban alakul ki, mint a Seretide esetében, ahol a salmeterol hörgtágító hatása eleve lassabban alakul ki (8. ábra), de egyes adatok szerint tartósabban hat. A tünetekhez igazított fenntartó kezelés A Symbicorttal történ" asztma kezelés alapvet" stratégiai elve a tünetekhez igazított gyógyszer dózirozás. Ez azt jelenti, hogy a betegség okozta tüneteknek megfelel"en, kell" betegoktatást követ"en, a beteg aktuálisan módosíthatja a Symbicort adagját. Ha a beteg asztmás panaszai súlyosbodnak, akut rosszabbodás lép fel és gyors gyógyszerhatás szükséges, célszer& 90 HIPPOCRATES VII/ november!december

4 8. ábra 9. ábra napi x puffra (160/4,5) emelni a dózis, majd ha a beteg tünetei javultak, a már elért javulás fenntartásához elegend" lehet napi 1x puff (160/4,5) Symbicort, amit tovább lehet csökkenteni a legalacsonyabb, de még teljes hatásosságot biztosító dózisig. (9. ábra) Ezzel elérjük azt, hogy a beteg mindig a betegség súlyosságának megfelel" dózisú kezelést kapjon, és valóban csak a kontroll eléréséhez szükséges mennyiséget kapja a megfelel" ideig. Ebben a kezelés módban igen jelent"s szerep jut a betegnek, hiszen a dózis módosítások szükségességének felismerése igen sokszor a betegt"l függ, ezért a megfelel" betegoktatás, az orvosbeteg partner kapcsolat alapvet"en fontos a tünetekhez igazított kezelési mód kivitelezésében. Tolerabilitás A budesonid tolerabilitását több vizsgálatban az egyéb célokkal párhuzamosan nézték, és volt olyan vizsgálat is, amelyiket 6 hónapos biztonsági fázissal egészítettek ki. Rosenhall vizsgálatában 586 feln"tt, közepesen súlyos asztmás beteg vett részt. A betegek randomizáltan kaptak vagy Symbicortot (390/9), vagy budesonid;formoterolt. A vizsgálat végén megállapították, hogy a két alkalmazási mód során nem találtak különbséget sem a mellékhatásokban, sem azok gyakoriságában (Symbicort 0,009, budesonid/formoterol 0,008). Más megközelítésben ez azt jelenti, hogy legalább egy mellékhatás fordult el" a Symbicortot szed"k 77%-ában, míg a külön inhalert használók 67%- ában. Külön kiemelend", hogy a farmakológiailag legfontosabb mellékhatásokban, mint tachycardia (1,0!1,0%), tremor (4,1!4,6%), torokirritáció (6,7!4,1%), diszfónia (4,6!,0%) nem volt különbség a kétféle alkalmazási mód között hat hónap után sem. Súlyos mellékhatás,6%-ban fordult el" a 10. ábra 11. ábra budesonid;formoterolt használók, és 3,3%-ban a Symbicortos csoportban, de mindössze egy szem tünetet lehetett oki összefüggésbe hozni a kezeléssel. Seretide A fluticasone/salmeterol kombinációt tartalmazó inhalációs készítmény asztmában való hatásosságát óta vizsgálják. Az eredmények egyértelm&en igazolták, hogy az egy készülékb"l, a discusból inhalált gyógyszer legalább ugyanolyan hatásosan csökkenti mind a közepes, mind a súlyos asztma bronchiale tüneteit, mint a külön eszközb"l alkalmazott fluticasone és salmeterol. Ugyanakkor az egy eszközb"l egyszerre inhalált hatóanyagoknak megvan az az el"nye, hogy a beteg mind a két komponenst rendszeresen inhalálja, igy a gyulladáscsökkent" inhalációs szteroid és a tartós hatású hörgtágító is bejut a hörg"rendszerbe, hatásosabb asztma 9 HIPPOCRATES VII/ november!december

5 1. ábra 13. ábra 14. ábra 15. ábra kontrollt biztosítva. Ez az asztma kontroll nemcsak a korabban is tapasztalt asztma paraméterek javulását, hanem az akut asztmás exacerbációk számának csökkenését is jelenti. (10. ábra) A nemzetközi felmérések feltárták azokat a tényeket, hogy az asztmás betegek, és sokszor a kezel"orvosuk nem értékelik kell"képpen panaszaik súlyosságát, igy nem törekednek azok további javítására, noha az 1995-ben el"- ször megfogalmazódott ún. GINA alapelvek egyértelm&en leszögezték, hogy mik azok a feltételek, amelyekre az asztma kezelése kapcsán törekedni kell. A GOAL (Gaining Optimal Asthma control) vizsgálat célja az volt, meg lehet-e az asztmás betegek esetében valósítani a GINA kezelési elveket, és ha igen, akkor hogyan. A GOAL vizsgálatban (kett"svak, randomizált, párhuzamos csoportos) 3416 olyan asztmás beteg vett részt, akik a vizsgálatot megel"z"en nem részesültek olyan kezelésben, amely mellett tünetmentesek lettek volna. A vizsgálat során 1 hónapon keresztül kaptak különböz" dózisú Seretidet, vagy Flixotidet, attól függ"en, hogy a vizsgálatba történ" bevonáskor kaptak-e inhalációs szteroidot, és ha igen milyen dózisban (1. kar: szteroid naiv,. kar: alacsony dózisú ICS, 3. kar: közepes dózisú ICS). A kezelést Seretide 50/100, ill. Flixotide 100 dózissal kezdték. Dózis emelésre az egyes fázisok végén azon betegeknél került sor, akiknél az addig alkalmazott kezeléssel nem lehetett elérni az ún. teljes asztma kontrollt (teljes asztma kontroll alatt azt az állapotot értjük, amikor az összes GINA kritériumokat teljesítettük, és ezek 8 hétb"l legalább 7 héten keresztül fennállnak). Az I. fázis végén az 1. karban a Seretiddel kezeltek 4 %, a Flixotiddal kezeltek 31 %-ában sikerült a teljes kontrollt elérni, míg a. karban az arány 3 % és 0%, a 3. karban pedig 19% és 8% volt. A tünetmentessé váló betegek, tehát a teljes kontroll alatt lev"k, számát a Seretide/Flixotide adagjának emelésével tovább lehetett növelni, és igy a 3. fázis végére a teljes kontroll alatt lev" betegek arány 50%, 44%, ill. 9%-ra n"tt. A vizsgálat során nézték azt is, hogy a teljes kontrollra való törekvés mellett a betegek hány százalékában sikerült elérni a $jól kontrollált' állapotot (jól kontrollált állapot, amikor a Gina kritériumokból a tüneti scor-t, /rohamoldó használatot/, reggeli PEF értéket nem sikerült teljesíteni, de a többi feltételek megvalósultak) a különböz" kezelési csoportokban. Ez a jól kontrolláltsági állapot a kezelés végére a Seretiddel kezelt csoport 1. karában a betegek 78%- át, a karban 75%-át, míg a 3 karban 6%-át jelentette. (11. ábra) A vizsgálat során javultak a betegek légzésfunkciós paraméterei (FEV1, reggeli PEF), az asztma tünetei score-k (AQLQ), és lényegesen kevesebb volt az akut exacerbációk száma. (1 ábra) HIPPOCRATES VII/ november!december 93

6 Regisztrálták a mellékhatásokat is, de még a magasabb dózisokkal történ" kezelés során sem tapasztalták a mellékhatások számának növekedését (13. ábra), és a nem változott a vizelet kortizol szint sem. (14. ábra) Teljes kontrollra való törekvés A Seretiddel történ" asztma kezelés legf"bb stratégiai elve, a teljes kontrollra való törekvés. A teljes kontroll azt jelenti, hogy a betegeknek nincsenek asztmás tüneteik sem éjszaka, sem nappal, nincsenek asztmás exacerbációik, nincs szükségük rohamoldószerre, sem sürg"s orvosi ellátásra, a PEF értékük pedig eléri legalább a kell érték 80%-át, és természetesen a kezelésnek nincs mellékhatása. A betegeket tartósan azzal a legkisebb gyógyszer adaggal kell kezelni, amivel ez a teljes kontroll tartósan meg"rizhet". (15. ábra) A teljes kontrollra való törekvés mellett jelent"sen megn"tt azon betegek száma, akik megfeleltek a $jól kontrollált' asztma feltételeinek. Ez egyben azt is jelenti, hogy a betegek jól érzik magukat, nincsenek asztmás panaszaik és normális életmódot folytathatnak. Összefoglalás A Symbicort (pulmicort/formoterol) és a Seretide ( fluticasone/ salmeterol) inhalációs szteroidot és hosszú hatású agonistát tartalmazó kombinációs készítmény, amelynek alkalmazása során a beteg egy eszközb"l (turbuhaler, vagy discus), egy légvétellel inhalálja mind a két hatóanyagot. Ez a kombináció a közepesen súlyos, illetve az ett"l súlyosabb stadiumú asztmás betegek számára javasolt a nemzetközi ajánlások alapján. Az egy eszközb"l történ" alkalmazás jelent"sen javítja az asztma kontrollt és a beteg compliancet, mert igy a beteg nemcsak az általa hatásosnak vélt hörgtágítót, hanem a gyulladáscsökkent" hatással rendelkez" legfontosabb asztma kontrolláló szert, az inhalációs szteroidot is rendszeresen inhalálja. Ez jelent"sen hozzájárul ahhoz, hogy az asztmás betegek lényegesen jobb állapotban vannak, jobbak a légzésfunkciós paramétereik, nagyobb arányban folytathatnak normális életmódot, és lényegesen kevesebb az akut asztmás exacerbáció. A két készítményhez különböz" kezelési stratégiák társulnak. A Symbicortot tünetekhez igazított kezelésként javasolják, míg a Seretiddel folyamatos fenntartó kezeléssel a teljes asztma tünetmentesség elérése a cél. Irodalomjegyzék: 1. A Pulmonológiai Intézmények 004.évi epidemiológiai és m#ködési adatai. Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet Ankerst J, G Persson, E Weibull: Tolerability of a high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler in patients with asthma. Pulmonary Pharmacology < Therapeutics Aubier M, Pieters WR, Schlosser NJJ, et al. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500mg) in combination in a Diskus inhaler (SeretideTM) is effective and safe in the treatment of steroiddependent asthma. Respir Med Dec> 93 (1): Bateman E D, H A Boushey, J Bousquet: Can Guideline-defined Asthma Control be Achieved? American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol Buhl R: Budesonide/formoterol for the treatment of asthma. Expert Opin. Pharmacother. 4(8): Chapman KR, Ringdal N, Backer V, et al. Salmeterol and fluticasone propionate (50/50mg) administered via combination Diskus inhaler: As effective as when given via separate Diskus inhalers. Can Respir J Jan/Feb> 6 (1) : Chung F, L M Fabbri: Asthma. European Respiratory Monograph Vol. 8. Monograph Global Initiative for Asthma (GINA). Pocket Guide for asthma management and prevention. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute> Publication No B. 9. Goldsmith D R, Gillian M Keating: A review of its Use in Ashtma. Drugs>64(14): Herjavecz I: Az asztma bronchiale diagnosztikája és terápiája. A pulmonológiai Szakmai Kollégium ajánlása Herjavecz I: Légúti Allergológia, Asthma és társbetegségei. Melánia Kiadó Kavuru M, Melamed J, Gross G, et al. Salmeterol and fluticasone propionate combined in a new powder inhalation device for the treatment of asthma: A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol June> 105 ( 6 Pt 1): Lalloo UJ, Malolepszy J, Kozma D, Krofta K, Ankerst J, Johansen B, Thomson NC. Symbicort (budesonide/formoterol in a single inhaler) controls exacerbations more effectively than increasing the dose of inhaled corticosteroid. Am J Respir Crit Care Med>163(Suppl 5): A Lalloo UJ, Malolepszy J, Kozma D, Krofta K, Ankerst J, Johansen B, Thomson NC. Symbicort (budesonide/formoterol in a single inhaler) is more effective than increasing the dose of inhaled corticosteroid in mild, persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med>163(Suppl 5):A Lindblad T, Malmqvist Granlund K, Rollwage U, Trofast E. Delivery characteristics of Symbicort Turbuhaler containing both budesonide and formoterol. Am J Respir Crit Care Med>163(Suppl 5):A National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, World Health Organisation. Global Initiative for Asthma. Pocket guide for asthma management. Bethesda: NIH/NHLBI: publication number B Palmqvist M, Arvidsson P, Beckman O, Peterson S, Lötvall J. Onset of bronchodilation of budesonide/formoterol vs. salmeterol/fluticasone in single inhalers. Pulm Pharmacol Ther> 14: Rónai Z: Az asztma ma. Konzultta Kkt Rosenhall L, Heinig JH, Lindqvist A, Leegard J, Bergqvist PBF. Budesonide and formoterol in a single inhaler is safe and effective in the treatment of asthma. Abstract and poster presentation at ERS Berlin Shapiro G, Lumry W, Wolfe J, et al. Combined salmeterol 50mg in the Diskus device for the treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med Feb>161 ( Pt 1): Shapiro G, Lumry W, Wolfe J, Given J, White MV, Woodring A. Combined salmeterol 50mcg and fluticasone propionate 50 mcg int he Diskus device for the treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med> 161: Stallberg B, P Olsson: Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing. Int.Journal of Clinical Practice Vol 57., No Tal A, Simon G, Vermeulen JH, Cobos N, Everard ML, de Boeck C, Jerre F. Symbicort (budesonide and formoterol in a single inhaler) is effective and well tolerated in children with asthma. Am J Respir Crit Care Med>163(Suppl 5):A Woude van der HJ, Winter TH, Boorsma M, Bergqvist PBF, Aalbers R. Symbicort (budesonide and formoterol in a single inhaler) provides rapid relief of methacholine-induced bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med>163(Suppl 5):A Zetterström O, Buhl R, Mellem H, Perpiña M, Hedman J, OYNeill S, Ekström T. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone. Eur Respir J> 18(): HIPPOCRATES VII/ november!december