Benzodiazepine Megvonás: Kimenetel 50 Betegnél

Átírás

1 Benzodiazepine Megvoná: Kimenetel 50 Betegnél El z r publikálva: Britih Journal of Addiction (1987) 82, Profeor C Heather Ahton DM, FRCP School of Neurocience Diviion of Pychiatry The Royal Victoria Infirmary Queen Victoria Road Newcatle upon Tyne NE1 4LP Özefoglalá A klinikai kimenetel ő0 egymát követ betegnél volt megállapítva akik ellen rz tt keretek között teljeítették a benzodiazepin megvonát miután beutalták ket egy klinikai farmakológiai intézménybe. A betegek 1-22 évig zedtek rendzereen benzodiazepineket é mindannyiuk abba akarta hagyni. A felvételnél mindannyiuknak voltak tüneteik, amelyeket a benzodiazepineknek tulajdonítottak. A kimenetel 10 hónap-3.ő évvel ké bb kitűn nek volt ítélve (teljeen meggyógyult) 48%-nál, jónak (okkal jobban van) 22% eetében, közepe (jobban van) 16%-nál é gyatra (ninc jobban) 6% eetében. Egy embernek nem ikerült a megvoná é három vizaeett a benzodiazepin haználatba a megvoná után. A fiatalabb korhoz zignifikánan kapcolódik egy kedvez bb kimenetel, de a kimenetel nem függött a benzodiazepin dóziától vagy id tartamától, a benzodiazepin típúától, a megvoná gyoraágától, a tünetek úlyoágától, a pzichiátriai múlttól, caládi tátuztól vagy nemt l. Bevezeté A receptre felírt benzodiazepin függ éget jelenleg egy jelent klinikai problémának tekintik[1-4], amely körülbelül félmillió embert érint Nagy-Britanniában. Egyre növekzik az egyetérté azzal a nézettel, hogy "A legtöbb betegnek abba kellene hagynia a benzodiazepin zedét". [8] Azonban cak kevé információ áll rendelkezére a megvoná eredményeir l, é nagymintájú, hozútávú eredmények nem kerültek még publikálára. A pzichiátriai klinikákra beutalt betegek benzodiazepin megvonááról bezámolt eredmények zomorúak. Higgitt é tárai [8], az irodalom áttekintééb l é 7 év alatt 60 beteg zemélye tapaztalatából azt a következtetét vonta le, hogy cak a betegek egyharmada mente a problémáktól a megvoná után. A maradék kétharmadból körülbelül 50%-nak van zükége antideprezánokra é okan vizatérnek a benzodiazepin haználathoz. Lehet, hogy ezek az eredmények nem reprezentatívak az egéz érintett populációt illet en. Valózínűnek tűnik, hogy a többég képe abbahagyni a benzodiazepineket aját maga, vagy a háziorvouk

2 é/vagy benzodiazepin terápiá coportok egítégével. [9] Azonban arról nincenek vizgálatok, hogy ez a coport hogyan boldogult. Ezért mégi nagyon fonto tudni a benzodiazepin megvoná eredményét. Megéri id t é gondot fordítani a benzodiazepin megvonára ha a legtöbb beteg vizaeik a benzodiazepinekre, pzichiátriai problémái alalkulnak ki, vagy még drágább é toxikuabb gyógyzerek kezeléére van zükége? Tekintettel az információ hiányára, fonto bezámolni a benzodiazepinfügg betegek azon coportjának középtávú eredményeir l, akiket Klinikai Farmakológiai Intézménybe utaltak be. Ez a jelenté nem zámít a megvonái tünetek vagy módzerek ellen rzött vizgálatának; valójában ezek a kérdéek teljeen irrelevának a kimenetel tekintetében, mivel a gyakorlatban a betegek különböz módokon zoknak le é rengeteg féle múló é elhúzódó elvonái tünett l zenvednek[1,2,3,4,5,10]. A jelenté 50 egymát követ beteg klinikai eredményér l zámol be, akik megpróbálták abbahagyni a benzodiazepineket é az abbahagyá után 10hónap-3.5év közötti ideig voltak nyomonkövetve é megvizgál néhány változót, amelyek befolyáal lehetnek a kimenetelre. Betegek Néhány adat található a betegekr l az 1.Táblázatban (Az 1-12 betegek ugyanazok mint akik korábban jellemezve voltak 1-6 hónappal a benzodiazepin megvoná után). [3] Ő0 n é 10 férfi volt, év között (45.92 éve átlagot jelent). A betegek 1-22 évig zedtek receptre felírt benzodiazepineket (9.76 éve átlagot jelent). A benzodiazepin dóziok a megvoná kezdetén napi 4mg diazepamtól egézen napi 5mg lorazepam pluz 40mg diazepamig terjedtek (körülbelül napi 80mg diazepammal egyenértékű[11]). A betegek maguk mindannyian abba akarták hagyni a benzodiazepineket, amelyeknek ellentéte hatáokat tulajdonítottak. Egyikük em haznált alkoholt vagy má drogokat. Egy kivételével mindannyian ikereen teljeítették a megvonát. Három beteg vizaeett a megvoná után. Egy beteg öngyilkoágot követett el é két máik nem özefüggében álló okok miatt halt meg a megvoná után. A maradék 43 beteg abbahagyta a benzodiazepineket több mint 3 éve (10 beteg), 2-3 éve (7beteg), 1-2 éve (20 beteg) é hónapja (6 beteg). Múlt é Tünetek a Felvételnél Az öze betegnek voltak tünetei a felvételnél. Ezek a tünetek voltak a beutalá okai é magába foglalták a pzichológiai é teti tünetek telje pektrumát, amelyek el z leg a króniku benzodiazepin haználat é megvoná kapcán le lettek írva. [3,4]. A legtöbbjük próbálkozott már dózicökkentéel vagy a telje megvonáal é azt találta, hogy a tünetei úlyobodtak. Számo kiválaztott meger íti é kiterjezti egy korábbi jelenté következtetéeit [3]. A jelenlegi betegek közül 10, miközben króniku benzodiazepin gyógyzerezéen volt, követett el olyan gyógyzer túladagolát aminek korházbakerülé lett a következménye (néha több alkalommal i); ezek közül cak kett nek volt egyértelmű depre betegége miel tt elkezdett volna receptre felírt benzodiazepint zedni, habár ok betegnek írtak fel antideprezánokat é má pzichotrópiku gyógyzereket mialatt benzodiazepineket zedtek. 10 zenvedett megbénító agorafóbiától, ami több évnyi benzodiazepin zedé után mutatkozott meg el z r. Kilenc beteg ment kereztül gaztróenterológiai vizgálatokon gyomor-bél tünetek miatt, amelyeket végül "irritábili bél zindrómának", divertikulitiznak vagy rekezérvnek tulajdonítottak. Hármat küldtek el neurológiai vizgálatra é azt mondták nekik, hogy multiplex cleroiban zenvednek

3 (ké bbiekben nem meger ítve). Habár a legtöbb beteg panazkodott érzékeléi rendelleneégr l a végtagokban, amely pánikrohamokhoz kapcolható, egy 63 é egy 6Ő éve n nek (1.Táblázat 29,ŐŐ) volt úlyo ég fájdalma a kezeiben é a lábaiban, ami a bvenzodiazepin megvoná után laan lecökkent. Szintén érdeke megjegyezni, hogy tartóan 0,25 mg dóziban eténként zedett triazolam tipiku tüneteket váltott ki (ideértve az aggrezivitát, hallucinációt, roz memóriát é koncentrációt, pareztéziát, pánikrohamokat é fejfájáokat) egy betegben (1.Táblázat 25.). Ebben az eetben a tünetek lecendeedtek zinte azonnal a triazolam abbahagyáa után. Gyógyzer Megvoná A megvoná kezelée minden egye betegre egyénileg lett kialakítva. A megvoná legrövidebb id tartama egy hét volt, egy olyan betegnél aki 0,2őmg triazolamot zedett minden ete, a leghozabb pedig 15 hónap, egy olyan betegnél aki 5mg lorazepam é 30mg ketazolam kombinációját zedte. Az általáno eljárá az volt, hogy minden beteg át lett állítva egy hozzávet legeen egyenértékű diazepam dózira[11] é azután a diazepam lett fokozatoan cökkentve. Egy beteg (1.Táblázat, 34) zámára három próbálkozá után lehetetlen volt az átállá diazepamra 1.5mg lorazepamról. Az "egyenértékű" diazepam adagok függetlenül attól, hogy gyoran vagy laan lett átállítva, paradox módon egy pánikkal é álmoággal kombinált akut zorongáo állapotot okoztak. Ez a beteg végül közvetlenül a lorazepamról lett lezoktatva mg-o cökkentéekkel. Különböz gyógyzerek voltak haználva az egye betegeknél a tünetek kezeléére, ahogy már korábban említve volt.[3,8] Ilyenek voltak a propranolol, nem-benzodiazepin hipnotikumok, tricikliku antideprezánok, klonidin, é fájdalomcillapítók. Ezek a gyógyzerek egítettek kontrollálni bizonyo tüneteket de nem voltak ikereek a megvonái zindróma enyhítéében egézében véve. Sok beteg (19.38%) nem zedett kiegézít gyógyzereket a megvoná alatt. A farmakológiai tanáctól eltekintve, a kezelé talpk ve a gyakori konzultációk biztoítáa é a folyamato bátorítá volt. A betegek körülbelül 60%-a nyugtató terápiá coportba i járt. Klinikai Folyamat Általánoágban véve, a benzodiazepin cökkenté id zaka cak cekély úlyobodát okozott azokban a tünetekben, amelyek már a megvoná el tt i jelen voltak. A megvoná után a klinikai folyamat elhúzódott; a tünetek fennmaradtak több mint egy évig néhány betegnél, habár intenzitáuk cökkent. A depre gyakori volt ezalatt az id zak alatt. Egy beteg öngyilkoágot követett el; háromnál diagnoztizáltak pzichiáterek mániá depret, é 17-nek írtak fel antideprezán gyógyzert (általában 3-6 hónapnál nem tovább). Azonban a legtöbb betegnél a depre elmúlt egy éven belül é egyikük em követett el gyógyzer túladagolát a megvoná után. A gaztrointeztináli tünetek zintén gyakoriak voltak de fokozatoan elmúltak a legtöbb betegnél beleértve azokat i akiknek éveken kereztül "irritábili bél zindrómájuk" volt. Ehhez haonlóan az agorafóbiá tünetek i drámaian javultak egy éven belül a megvoná után, olyan betegeknél i akik el z leg nem tudtak kimozdulni otthonról, é egyikük em volt celekv képtelen agórafóbia által az ellen rzé idején.

4 Kimenetel A benzodiazepin megvoná eredményeinek id közi értékeléeként a kimenetel egy tetz lege kiválaztott id ben lett felmérve az ő0 el betegnél aki a klinikát látogatta. A kimenetel kategóriákba lett orolva a következ kritériumot haználva: Kitűn (minimáli tünetek, normáli életet vezet, telje id munkahelye van ha alkalmazható, nem zed rendzereen gyógyzert); Jó (van néhány tünet de képe normáli életet élni é/vagy megbirkózni egy teljeid munkahellyel rendzere gyógyzerek nélkül); Közepe (jobban van, de jelen vannak olyan tünetek amelyek zavarják az életét vagy má gyógyzerek zedée zükége, úgy mint bétablokkolók vagy antideprezánok); Gyenge (abbahagyta a benzodiazepint de nem javult, többféle tünete van é/vagy má pzichotropiku gyógyzerekre van zükége); Megbukott (vizaeett vagy nem képe lezokni a benzodiazepinekr l). Az eredmények a 2.Táblázatban láthatóak. A kimenetel kitűn nek lett min ítve 2Ő betegnél (48%), jónak 11 betegnél (22%), közepenek 8 betegnél (16%), gyengének 3 betegnél (6%) é ikertelen volt 4 betegnél (8%). Így a coport 70%-a kitűn en vagy jobban lett a megvoná után é további 16% közepeen javult. Ezen betegek mindegyike azt állította, hogy jobban érezte magát a megvoná után mint amikor még zedték a benzodiazepineket é elégedettek voltak azzal, hogy lezoktak. Egy betegnek nem ikerült a telje megvoná é máik három vizaeett a rendzere benzodiazepin haználatba, egyikük egy év után é máik kett egy hónap abztinencia után. Öt máik beteg (1.Táblázat, 11, 16, 38, 46, 50, ) ideigleneen zedett benzodiazepint 1-3 hónappal a megvoná után, de máodik nekifutára mindegyikük ikere volt é a vég kimenetelük értékelée kitűn (1), Jó (3), é közepe (1) lett. Kapcolat a Kimenetel é Má Változók Között A 46 beteg között akik ikereen teljeítették a megvonát a fiatalabb kor zignifikánan kapcolódott egy kedvez bb eredménnyel. Azoknak a betegeknek az átlagéletkora akik kitűn vagy jó értékeléel teljeítették a megvonát 43.4 év volt (SD 11.1) míg az átlagéletkora azokbnak akik közepe vagy gyenge kimenetelle teljeítették a megvonát 58 év volt (SD 13.0) (d.f.=őő, t=3.6ő, p<.001, kétvégű t-tet). Mindazonáltal a négy beteg akinek nem ikerült a megvoná vagy vizaeett mind a fiatalabb korcoportba tartozott (átlagéletkor 34.5 év), míg két 64 éve beteg eredménye jó értékelét kapott, é egy 69 éve, akinek értékelée kitűn lett, képe volt folytatni karrierjét telje munkaid ben kiváló íróként. Némileg meglep en, de úgy tűnik, hogy a megvoná kimenetele nem volt özefüggében a benzodiazepin haználat hozától vagy a kezdeti kortól, a megvonákori dózitól, a benzodiazepin típúától, a megvoná ebeégét l, a tünetek úlyoágától, caládi tátuztól, vagy nemt l. Nem találtunk nyilvánvaló kapcolatot a kimenetel é pzichológiai tényez k között. A négy betegnek akinek nem ikerült a megvoná é a háromból kett nek akinek az értékelée gyenge lett volt valamilyen pzichiátriai zavara de ez igaz volt azoknak a betegeknek a majdnem 30%-ára, akiknek az értékelée kitűn vagy jó lett. Mivel a betegek nagyréze hozú ideje zedte a benzodiazepineket, ezért nehéz volt egy megbízható beclét alkotni a benzodiazepin el tti zemélyiégükr l. Azok akik kudarcot vallottak mindannyian 'nem megfelel zemélyiégként' lettek beorolva a benzodiazepin haználat alatt, de ez igaz ok olyan betegre i akik végül kítűn értékelét értek el.

5 Megvitatá Ezen tanulmánynak egy egyértelmű eredménye, hogy ezen betegek jelent többége (70%) jól érezte magát 10 hónap-3.5 év elteltével a megvoná után é a vizaeé é a kudarc aránya alacony volt (8%). A kedvez bb kimenetel, özehaonlítva a Higgitt é táraiéhoz képet, aki azt találta, hogy cak a betegek egyharmada volt tünetmente a megvoná után, a betegzelektálának lehet közönhet. Azokat a betegeket akiknek pzichiátriai problémájuk van feltehet en f leg pzichiátriai rézlegekbe utalják, é a rendelkezére álló adatok nagyréze i ilyen betegekt l való. Azoknak a betegeknek akiket farmakológiai intézményekbe küldenek jobb prognózia lehet mivel keveebb alapvet pzichiátriai problémájuk van. (Érdeme megjegyezni azonban, hogy néhány beteget pzichiáter küldött a jelenlegi coportba.) Máodorban a tanulmány rámutat, hogy a hozútávú benzodiazepin haználat jelent en kóro egézégtelen állapotot von maga után. A benzodiazepin zedé alatt az ő0 betegb l 10 követett el olyan gyógyzertúladagolát, aminek korházbakerülé lett a következménye, néha többzör i. Tíz beteg agorafóbiá lett, amire többök kapott (ikertelenül) vielkedéi é egyéb terápiá kezelét kapott. Tízenkett ment kereztül mindenre kiterjed gaztróenterológiai é neurológiai vizgálatokon é a kezeléük hatátalan volt. Egyik ilyen tünet é vielkedé em az eredeti indok a benzodiazepin elkezdéére hanem a króniku haználat alatt alakult ki. Vitatható, hogy a tünetek akkor i kialakultak-e volna ha a beteg nem zed benzodiazepineket, de a tény hogy a benzodiazepin zedé el tt nem voltak jelen, nem reagáltak kezelére a benzodiazepin haználat alatt, vizont nagymértékben eltüntek a gyógyzer abbahagyáa után, azt ejteti, hogy a benzodiazepinek valójában okozhatnak vagy ulyobíthatnak különféle pzichológiai é pzichozomatiku problémákat. Nehéz volt mennyiégileg meghatározni a pzichológiai tényez ket, amelyek a benzodiazepin haználat megkezdééhez é folytatáához vezettek. Ahogy az 1.Táblázatban látható, az eredeti indok a benzodiazepin haználatra általában, habár nemcak kizárólag, a depre é a zorongá volt. Mindazonáltal az öze betegnek voltak különféle zorongáo/depre tünetei a beutalá id pontjában é ezek fokozatoan növekedtek az évek orán a folyamato benzodiazepin haználat ellenére. A betegek nagy többégénél ezek a tünetek jelent en javultak a megvoná után. Habár ok betegnek, még azoknak i akik kitűn ként lettek értékelve 2-3 év után, vannak alkalmakkor zorongáo tünetei, különöen treze id zakokban, úgy tűnik, hogy megtanulták jobban kezelni a trezt mint amikor benzodiazepin gyógyzereket zedtek. Ennek a kérdének a tiztázáára nagymintájú, hozútávú özehaonlítáára lenne zükég olyan zorongáo embereknél, akik zedtek é akik nem zedtek benzodiazepineket. Catalan & Gath[12] vizgálata azt ejteti, hogy a benzodiazepinek nem voltak hatáoabbak a rövid tanácadánál olyan betegeknél akiknek kiebb affektív zavaruk volt é háziorvo látta ket é több mint 7 hónapig nyomon voltak követve. Valózínűnek tűnik, hogy a tünetek rozabbodáának mechanizmua a króniku benzodiazepin haználat magában foglalja a tolerancia kialakuláát a zorongácökkent hatáokhoz, ami miatt elvonái tünetek jelennek meg még a gyógyzer folyamato haználata mellett i, é magában foglalja a hozútávú ellentéte hatáok kialakuláát. Ezek a hatáok é mechanizmuok máhelyütt meg voltak vitatva.[3,4] Végül pedig az eredmények megmutatják, hogy megéri a fáradtágot lezokni a benzodiazepinekr l olyan motivált betegek eetében, mint amilyenek ebben a vizgálatban

6 voltak. A depre probléma lehet a megvoná után ahogy az már el z leg említére került[3,12] é ahogy az egy öngyilkoág é három vizaeé i bizonyítja. Átmenetileg indokoltak lehetnek antideprezán gyógyzerek ilyen eetekben. Áltálánoágban véve a kimenetel jobban tűnik fiatalabb betegek eetében, de a kor nem feltétlen akadály a ikerhez. A jöv t illet en a benzodiazepin függ ég prevenciója egyértelműen egy kivánato tratégia, ami elérhet lehet a benzodiazepinek óvatoabb felíráával é rövidtávra való korlátozáával.[13] Közönetnyilvánítá Közönetet mondok M.D. Rawlin-nak a hazno tanácokért é a klinikai intézményekért. 1.TÁBLÁZAT. Betegek Adatai Beteg zám Nem Kor Eredeti indok a benzodiazepinekr e Évek rendzere benzodia zepineke n Napi benzodiazepin dózi felvételnél (mg) Hónapok a megvoná óta Kimenetel 1 N 34 Túl er 14 Nitrazepam 10 - Vizaeett mentruáció Diazepam Férfi 31 Fülzúgá 3 Lorazepam 3 42 Kitűn 3 N 43 Szorongá/depre 10 Lorazepam 2 39 Kitűn 4 N 39 Hiperaktív 12 Diazepam 4 42 Jó gyerrmek 5 N 50 Szédülé 10 Diazepam Kitűn 6 N 46 Mütét utáni okk 10 Klobazam Kitűn Flurazepam 15 7 Férfi 72 Hátfájá 5 Lorazepam Közepe 8 N 54 Szorongá/depre 22 Diazepam Jó 9 N 42 Nyakfájá 18 Prazepam 5 36 Kitűn 10 N 67 Depre 4 Lorazepam Közepe 11 N 36 Influenza 3 Lorazepam 3 36 Kitűn Triazolam N 46 Fejfájá 14 Lorazepam 7 - Vizaeett 13 N 43 Szorongá 6 Diazepam Közepe 14 N 38 Szorongá/depre 4 Klórdiazepoxid Kitűn 15 N 38 Pánikrohamok 3 Diazepam Kitűn Lorazepam 5 16 N 64 Idegek 16 Klórdiazepoxid Jó 17 Férfi 38 Fejfájá 5 Medazepam 5 28 Kitűn 18 N 56 Idegözeroppaná 10 Lorazepam Kitűn 19 Férfi 40 Szorongá 1 Triazolam Kitűn 20 N 45 Idegek 2 Lorazepam Kitűn 21 N 47 Szorongá/depre 19 Diazepam 6 19 Kitűn 22 N 56 Szorongá/depre 7 Diazepam Közepe 23 Férfi 34 Idegek 16 Diazepam 8 22 Kitűn

7 24 N 20 Özetett tic 11 Lorazepam Kitűn 25 N 59 Gyáz 10 Triazolam Kitűn 26 N 34 Idegek 12 Lorazepam Gyenge 27 Férfi 28 Fóbiá zorongá 13 Lorazepam Kitűn 28 Férfi 31 Szívdobogáérzé 10 Diazepam Jó 29 N 64 Kimerültég 12 Diazepam Jó Nitrazepam N 40 Gyáz 60 Diazepam Kitűn 31 N 55 Depre 3 Temazepam Jó 32 N 28 Gyáz 13 Diazepam 10 Klórazepát 60 - Nem ikerült a megvoná 33 N 38 Fejfájáok 3 Lorazepam 1 16 Jó 34 Férfi 30 Idegözeroppaná 10 Lorazepam 2 11 Kitűn 35 N 46 Idegözeroppaná 12 Diazepam 6 11 Közepe Temazepam Férfi 70 Gyáz 5 Lorazepam 3 14 Közepe 37 N 33 Szorongá 21 Lorazepam 5 12 Jó Ketazolam N 40 Anorexiá 20 Diazepam 7 16 Jó mellékhatáok 39 N 36 Gyáz 18 Diazepam Jó Nitrazepam N 30 Depre 14 Diazepam 25 - Vizaeett 41 N 56 Gyáz 14 Diazepam Kitűn Temazepam N 71 Szorongá/depre 5 Lorazepam 1 13 Közepe 43 N 49 Gyáz 3 Diazepam Kitűn Temezepam N 63 Idegözeroppaná 12 Medazepam Közepe Diazepam 6 45 N 44 Szorongá 7 Lorazepam 3 14 Kitűn 46 Férfi 69 Szorongá 8 Lorazepam 2 3 Kitűn ** 47 N 66 Szorongá/depre 2 Alprazolam Gyenge** Triazolam N 50 Idegek 3 Lorazepam 3 - Gyenge*** 49 N 43 Depre 12 Diazepam Kitűn 50 N 44 Hátfájá 15 Lorazepam 3 11 Jó Triazolam 0.5 Öze/ Átlag Ő0N 10Férfi - Átlag 9.76 év Átl ag: * A kimenetelek magyarázata a 2.Táblázatban ** Egyéb betegég miatt meghalt a megvoná után ***Öngyilkoág - - Kitűn -24 Jó-11 Közepe-8 Gyenge-3 Vizaeett/ Nem ikerült-4

8 2.Táblázat. Kimenetel a benzodiazepin megvoná után Oztályzat Meghatározá Betegek záma (%) Kitűn Teljeen - Minimáli tünetek, normál életet él, telje 24 48% meggyógyult munkaid ben dolgozik, nem zed rendzereen gyógyzert (lehet még fezült). Jó Sokkal jobban van Néhány tünete van, de képe normál életet 11 22% élni, teljeid ben dolgozik Közepe Jobban van Jelen vannak olyan tünetek, amelyek 8 16% zavarják az életet vagy má gyógyzer zedéét igényelik (pl. bétablokkolók, antideprezánok) Gyenge Ninc jobban Lezokott de még mindig ok tünete van vagy/é má pzichotrópiku gyógyzert zed (pl. antideprezán, 3 6% Megbukott Vizaeett vagy nem zokott le nyugtató/hipnotikum) - Újrakezdte a benzodiazepint a megvoná után, nem tudott lezokni, zámo tünete jelen van 4 8% Hivatkozáok: 1. Peturon, H. & Lader, M.H. (1981) Withdrawal from long-term benzodiazepine treatment, Britih Medical Journal, 283, pp Owen, R.T. & Tyrer, P. (1983) Benzodiazepine dependence: a review of the evidence, Drug, 25, pp Ahton H. (1984) Benzodiazepine withdrawal: an unfinihed tory, Britih Medical Journal, 288, pp Ahton, H. (1986), Advere Effect of Prolonged Benzodiazepine Ue, Advere Drug Reaction Bulletin, 118, pp Tyrer, P., Owen, R. & Dawling, S. (1983) Gradual withdrawal of diazepam after long-term therapy, Lancet, i, pp Halltrom, C & Lader, M.H. (1982) The incidence of benzodiazepine dependence in long-term uer, Journal of Pychiatric Treatment and Evaluation, 4, pp Balter, M.B., Manheimer, D.I., Melinger, G.D. & Uhlenhuth, E.H. (1984) A cronational comparion of antianxiety/edative drug ue, Current Medical Reearch Opinion, 8 (Suppl. 4), pp Higgitt, A.C. Lader, M.H., & Fonagy, P. (1985) Clinical Management of benzodiazepine dependence, Britih Medical Journal, 291, pp Trickett, S. (1986) Coming off Tranquillier (Northampton, Thoron ). 10. Buto, U., Seller, E.M., Naranjo, C.A., Cappell, J., Sanchez-Craig, M. & Sykora, K.(1986) Withdrawal reaction after long-term therapeutic ue of benzodiazepine, The New England Journal of Medicine, 315, pp Benzodiazepine dependence and withdrawal - an update, (1985) Drug Newletter, 31, pp Catalan, J. & Gath, D.H. (1985) Benzodiazepine in general practice: time for deciion, Britih Medical Journal, 290, pp Lader, M.H. & Higgitt, A.C. (1986) Management of benzodiazepine dependence - update 1986, Britih Journal of Addiction, 81, pp