Nanorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Nanorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában"

Átírás

1 Nanorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában Doktori értekezés Polyák András Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Kellermayer Miklós egyetemi tanár, az MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Tekes Kornélia egyetemi tanár, PhD Dr. Lengyel Zsolt orvos igazgató, PhD Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Szilvási István egyetemi tanár, PhD Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Dabasi Gabriella egyetemi docens, PhD Dr. Környei József egyetemi docens, PhD Budapest 2013.

2 Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke Bevezetés Kolloidok, radiokolloidok, nanokolloidok, nanorészecskék és mikrorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában A spontán eredetű betegségben szenvedő állatok összehasonlító kórtani jelentősége Példák 99m Tc-mal jelzett nanorészecskék különböző alkalmazására a nukleáris medicinában Őrszem nyirokcsomó kimutatása humán vizsgálatokban megfelelő részecskeméretű, HSA alapú nanokolloidok segítségével Az őrszem nyirokcsomó azonosítása az állatorvosi onkológiai gyakorlatban HSA alapú nanorészecskék segítségével m Tc-mal jelzett, doxorubicint hordozó nano- és mikrorészecskék m Tc-mal jelzett önrendeződő biopolimer-bázisú nanorészecskék alkalmazása folát receptort kifejező tumorok SPECT és SPECT/CT vizsgálataihoz Célkitűzések Módszerek Az in vitro vizsgálatok módszerei Kiindulási anyagok A klinikai vizsgálatok során alkalmazott Senti-Scint nanokolloid Humán szérum albumin (HSA) alapú, doxorubicint hordozó nanorészecskék (és mikrorészecskék) előállítása Folát tartalmú, önrendeződéssel létrejövő Kitozán - γ-pga (BBS-NP) nanorészecskék előállítása A nanorészecskék, radiokolloidok részecskeméretének vizsgálatai A 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 minták transzmissziós elektronmikroszkópos (TEM-) vizsgálatai A nanokolloidok jelzése 99m Tc-mal és a jelzettségi stabilitás 2

3 in vitro nyomonkövetése A 99m Tc-DoxHSA180, a 99m Tc-DoxHSA430 és a 99m Tc-DoxHSA1800 minták jelzése A 99m Tc-BBS-NP minták jelzése A Senti-Scint 99m Tc-jelzése A 99m Tc-BBS-NP nanorészecskék viselkedésének vizsgálata sejtkötődési kísérletekben A kísérleti sejtvonal Konfokális mikroszkópos vizsgálat a nanorészecskék sejtkötődésének megállapítására In vivo vizsgálatok, biológiai alkalmazások A 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 minták biológiai vizsgálatai egészséges patkány állatmodellen Tumor-transzplantált Fischer 344 patkányok vizsgálata Spontán beteg kutya folát receptort kifejező szájüregi daganatának vizsgálata 99m Tc-BBS-NP nanorészecskékkel Spontán beteg kutyák őrszem nyirokcsomóinak vizsgálata Senti-Scint -tel Az őrszem nyirokcsomó humán vizsgálatai Senti-Scint -tel Eredmények Az HSA nanokolloiddal (Senti-Scint -tel) végzett humán őrszem nyirokcsomó vizsgálatok Az alkalmazott radiokolloid jelzettségi hatásfokának és részecskeméret-eloszlásának vizsgálata Az őrszem nyirokcsomó vizsgálatok klinikai eredményei Spontán beteg kutyák őrszem nyirokcsomóinak vizsgálata Senti-Scint -tel In vitro eredmények In vivo eredmények A doxorubicint hordozó 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430, 99m Tc-DoxHSA1800 nanorészecskék vizsgálatainak eredményei A részecskékbe adszorbeált és a nem-megkötött doxorubicin arány megállapítása A 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 3

4 készítmények részecskeméretének vizsgálata A 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 készítmények transzmissziós elektronmikroszkópos (TEM) vizsgálatai A jelzettségi hatásfok-vizsgálatok eredményei A 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 készítmények biológiai vizsgálatai egészséges patkány állatmodellen m Tc-BBS-NP önrendeződő biopolimer-bázisú nanorészecskék folát receptort kifejező tumorokon történő SPECT és SPECT/CT vizsgálatai A részecskeméret-eloszlások és a jelzettségi hatásfokok vizsgálata A jelzett 99m Tc-BBS-NP nanorészecskék halmozódása HeDe sejtvonalakon A 99m Tc-BBS-NP nanorészecskék in vivo eredményei 1.: a HeDe-tumor-transzplantált Fischer 344 patkányok vizsgálatai A 99m Tc-BBS-NP nanorészecskék in vivo eredményei 2.: A nanorészecskék klinikai alkalmazása spontán eredetű daganatos megbetegedésben szenvedő kutyán Megbeszélés Az őrszem nyirokcsomó humán vizsgálatai Senti-Scint -tel Az őrszem nyirokcsomó állatorvosi onkológiai gyakorlatban történő detektálása 99m Tc-mal jelzett Senti-Scint -tel m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 doxorubicint hordozó nano- és mikrorészecskékkel végzett kísérleteink eredményeinek értékelése m Tc-BBS-NP nanorészecskék előállításának és első SPECTés SPECT/CT vizsgálatainak értékelése Következtetések Összefoglalás Summary Irodalomjegyzék Saját közlemények jegyzéke Köszönetnyilvánítás

5 Rövidítések jegyzéke 99m Tc 99m Tc-BBS-NP 99m Tc-DMSA 99m Tc-DoxHSA180 99m Tc-DoxHSA430 99m Tc-DoxHSA m Tc-MDP CH DLS EPR-effektus FA HE HSA ITLC IH MDR MEK MR γ-pga RES ROI SCC SLN SPECT SPECT/CT SRCA TEM a technécium 99-es tömegszámú metastabil radioizotópja 99m Tc-mal jelzett, folát receptort célzó nanorészecskék 99m Tc-mal jelzett dimerkapto-borostyánkősav 99m Tc-mal jelzett, 180 nm-es átlagos részecskeméretű, doxorubicint hordozó HSA alapú nanorészecskék 99m Tc-mal jelzett, 430 nm-es átlagos részecskeméretű, doxorubicint hordozó HSA alapú nanorészecskék 99m Tc-mal jelzett, 1800 nm-es átlagos részecskeméretű, doxorubicint hordozó HSA alapú mikrorészecskék 99m Tc-mal jelzett metilén-difoszfonát chitosan, kitozán dynamic light scattering, dinamikus fényszórás fotometria enhanced permeation and retention -effektus, megnövekedett átszűrődési és visszatartási effektus folic acid, folsav hematoxilin-eozin humán szérum albumin instant thin layer chromatography, vékonyréteg kromatográfia immunhisztokémia multi-drog rezisztencia metil-etil-keton magnetic resonance imaging, mágneses rezonancia spektroszkópia poli-gamma-glutaminsav reticuloendothelial system, retikulo-endoteliális rendszer region of interest squamous cell carcinoma, pikkelysejtes karcinóma sentinel lymph node, őrszem nyirokcsomó single photon emission computed tomography SPECT és computed tomography egy készülékben subrenal capsule assay, vesetok-próba transzmissziós elektronmikroszkóp 5

6 1. Bevezetés 1.1. Kolloidok, radiokolloidok, nanokolloidok, nanorészecskék és mikrorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában A nukleáris medicina Hevesy György 1943-ban kémiai Nobel-díjjal jutalmazott felfedezése (a radioaktív nyomjelzéses vizsgálati módszerek kifejlesztése és alkalmazása) nyomán született meg, és a nyílt radioaktív készítmények in vitro vagy in vivo izotópdiagnosztikai, képalkotó vagy terápiás célú felhasználását jelenti. Az in vivo orvosi képalkotó módszerekben alkalmazott radiofarmakonok között a Hevesy György Nobel-díja óta eltelt évtizedek alatt megjelentek a kolloid alapú készítmények is, kezdetben elsősorban a vérátáramlási (perfúziós) vizsgálatok kontrasztanyagaiként. A nukleáris medicina a kolloidok méretéből fakadó farmakokinetikai (vagy épp ellenkezőleg, a helyben maradási képességből adódó) előnyöket kezdte használni, a radioaktív izotóppal megjelzett kolloid anyagok, azaz a radiokolloidok alkalmazásával pedig bővültek és javultak az izotópdiagnosztikai és izotópterápiás módok és eredmények. A kolloidika 90-es és 2000-es évekbeli, nanotechnológia néven történő újjászületése lehetőséget teremtett ismét új típusú radiofarmakonok kifejlesztésére, és emellett felvetette annak a lehetőségét is, hogy a nukleáris medicina nyomonkövetésben, képalkotásban lévő lehetőségei új típusú, nanotechnológiával készült gyógyszerek (célzott hatóanyag-bevitelben alkalmazott hordozó részecskék) fejlesztésének is fontos segítője legyen azok biológiai hasznosulásának felderítésében. Az értekezésben bemutatott vizsgálatokban a felhasznált kolloid készítmények, radiofarmakonok egy része nanorészecskének van elnevezve, míg egy másik részük az értekezéshez kapcsolódó közleményekben és saját gyógyszerleírásában is következetesen radiokolloid néven szerepel. Ennek oka, hogy a kétezres évektől a 100 nanométer, majd az 1000 nm alatti kolloid készítmények elnevezését fokozatosan felváltotta a nanorészecske ( nanoparticle ) kifejezés. Míg kolloid rendszereknek általában 1-2 nanométernél nagyobb, de 500 nanométernél (vagy a definíció forrásától függően 1000 nm-nél vagy akár pár mikronnál) kisebb részecske-természetű diszperz rendszereket nevezünk [Wolfram 1971, Szekrényesy 2000, Hórvölgyi 2011], addig a 6

7 nanorészecskék alatt a készítőik eredetileg néhány-tíz nanométeres kolloid részecskéket értettek, amelyek szintén a közönséges molekulák maximum 1-2 nm-es mérete fölöttiek, de kisebbek nm-nél. Az évek során a kezdeti nm-es felső határ a közleményekben bemutatott nanorészecskék esetében is kitolódott, és ma már az 500 vagy 1000 nm-nél kisebb részecskeméretű termékeket, gyógyszer-alkotókat is gyakran nanorészecskének nevezzük. A kifejezés maga a nanotechnológia megjelenésével terjedt el, ez utóbbit pedig minden olyan folyamat elnevezésére használjuk, amely során az anyagot a nanométeres mérettartományban módosítjuk vagy állítjuk elő. E részecskék, és a nanotechnológia egyéb orvosi alkalmazási területeinek mára új gyűjtőneve, tudománya is van, ez a nanomedicina [Jain 2008]. (A dolgozatban olvasható nanorészecske, nanokolloid, radiokolloid kifejezések tehát jelen esetben ugyanazt jelentik: minden alkalommal 1-2 nanométer feletti, de 1000 nm alatti, radioaktív izotóppal jelzett, részecsketermészetű készítményeket, radiofarmakonokat takarnak. A nem nano-tartományba eső részecskékből álló, hanem 1000 nm, azaz 1 mikron fölötti, néhány mikronos szemcseméretű kolloid rendszereket, ma a nanorészecskék nevezéktani logikáját követve mikrorészecskéknek is nevezzük.) Az értekezésben bemutatott kolloidokat 99m Tc-mal történő radioaktív nyomjelzéssel együtt alkalmaztuk. A technécium 99-es tömegszámú metastabil izotópja ( 99m Tc) a gamma-kamerás diagnosztikában, a SPECT és SPECT/CT képalkotásos módszerekben, és azon belül a radiokolloidokkal végzett diagnosztikában is a legszélesebb körben alkalmazott radionuklid a nagyon előnyös fizikai és kémiai tulajdonságai miatt: a viszonylag alacsony, 140 kev-es energiájú, de a SPECT kamerával kitűnően detektálható gamma-kibocsátása, és a rövid, nagyjából 6 órás fizikai felezési ideje és viszonylag egyszerű hozzáférhetősége folytán (izotópgenerátor-termék). A bemutatott készítmények vizsgálatai több esetben állatkísérleteken alapulnak, ezek egy része hagyományos laborállatokon végzett vizsgálat, egy másik részük viszont az állatkísérletek egy újabb, etikusabb, és sok esetben pontosabb kórtani modellt nyújtó fajtájú, ún. spontán beteg társállatokon végzett vizsgálat. 7

8 1.2. A spontán eredetű betegségben szenvedő állatok összehasonlító kórtani jelentősége A gyógyszerkészítmények, így a citosztatikumok és a radiofarmakonok kutatásában is általában a tumoros egerek és patkányok állatmodellként való felhasználása az általánosan elfogadott módszer, mégis számos új daganatellenes készítmény bukik el a későbbi alkalmazása, a betegek tényleges kezelése során a szer magas toxicitása vagy alacsony hatásfoka miatt [Simon 2008]. A kísérleti állatban indukált vagy beültetett tumor ugyanis nem minden esetben viselkedik az emberben természetes körülmények között kifejlődő daganatokkal megegyezően, és ez igaz a primer tumorokra és az áttétes daganatokra is. Az a tény, hogy a rágcsáló állatmodellen végzett kezelések csak ritkán ültethetők át egyértelműen az emberi klinikai terápiás módokba, olyan alapvető különbségekre mutat rá, amelyek azt indokolják, hogy alternatív állatmodelleket is bevonjunk a kutatásokba [Kamb és mtsai 2001]. Ha daganatos betegségről van szó, akkor az embernek az a (kísérleti) állat tud ideális modellje lenni (a rendelkezésre állási és a költség-hatékonysági szempontok mellett), amelynél a betegség hisztopatológiai, sejtes és molekuláris tulajdonságokban, biológiai viselkedésben és a terápiára adott válaszban nagyon hasonló vagy pontosan azonos az emberi megfelelőjének. Egyszerűbben, az emberi onkológiai kezelésben a tumorválasz és a mellékhatások egy specifikus terápia esetén pontosan meg kell, hogy jósolhatóak legyenek az állatmodell alapján [Knapp és mtsai 2000]. A társállatok spontán eredetű betegségei pontosan ezért lettek jó modelljei az emberének. A spontán beteg társállatok minden környezeti rizikófaktorban osztoznak a gazdáikkal, betegségeik nem mesterségesen előidézettek, hanem indikátorai a tulajdonosok potenciális betegségeinek, a környezeti tényezők egyezősége miatt pedig a társállatbetegségek kórokkutatásának (etiológiájának) eredményei pontos egyezőséget mutatnak a humán etiológia eredményeivel [Kelsey és mtsai 1998]. Az állatok spontán eredetű daganatainak összehasonlító kórtani jelentősége nem új keletű felismerés, valójában az elmúlt évben születtek eredmények az immunológia [Pang, Argyle 2009, Withrow és mtsai 1991, Madewell 1981, Theilen, Hills 1982], sugárbiológia [Powers 1987], hipertermia [Page, Thrall 1994], illetve több daganattípus kezelésével 8

9 kapcsolatban (oszteoszarkóma, lágyszöveti szarkóma, limfóma, melanóma és más típusú rákos megbetegedések összefüggésében) [Vail, MacEwen 2000, Withrow és mtsai 1991, Gordon és mtsai 2009, Mueller és mtsai 2007]. A spontán beteg társállatok körén belül a kutyák (Canis lupus familiaris) külön kitűnő modellt nyújtanak összetett emberi kórképekre a könnyű hozzáférhetőségük és a faj számos kultúrában kitüntetett szerepet betöltő helyzete miatt [Rowell és mtsai 2011]. Az ember után a kutyáknál lehet megfigyelni a legnagyobb fenotípusos változékonyságot, és a kutyák esetében van a legtöbb leírt természetes eredetű betegség az emlősök között [Starkey és mtsai 2005]. Nagyjából 400, az emberéhez hasonló örökletes betegséget írtak le kutyában, beleértve daganatos megbetegedéseket, szívbetegségeket vagy idegrendszeri elváltozásokat [Ostrander és mtsai 2000, Sargan 2004]. A kutyák daganatai szövettanilag nagyon hasonlítanak az emberekéhez és hasonlóan reagálnak a hagyományos kezelésekre is. Kezeletlen daganataik az emberekéhez hasonló agresszív növekedést mutatnak, viszont a betegség gyorsabb lefolyású, így az ő esetükben arányosan rövidebb túlélési idővel kell számolni, míg összehasonlító kórtani vizsgálatok esetén rövidebb nyomonkövetési idővel, ez pedig alapvető előnye ezeknek a vizsgálatoknak. A kutyák esetén ezeken felül a kezelés általában a daganatos betegség későbbi stádiumában kezdődik, mint az emberekben. Míg a kutyák esetében a teljes gyógyult állapot a kezelés utáni 18 hónapban már meghatározható, addig az ember esetében 7 éves a nyomonkövetési idő [Paoloni, Khanna 2008]. Egy új terápiás szer randomizált klinikai kipróbálása társállatok esetén 1-3 évet vehet igénybe, míg egy hasonló részletes vizsgálat 5-15 évet is igénybe venne emberben [Khanna és mtsai 2002]. Azzal, hogy az egyes társállatokban mérhető biológiai markereket pontosan megfeleltetjük, validáljuk az emberi szervezet biomarkereire, ezeknek a hosszú klinikai vizsgálatoknak jelentősen lerövidíthetjük az idejét [Hansen, Khanna 2004]. Mindemellett az új daganatellenes szerek vagy a nukleáris medicina területén az újonnan kifejlesztett izotópos kontrasztanyagok, radiofarmakonok klinikai próbái a társállatok esetén nincsenek a hagyományos emberi klinikai tesztek keretei közé szorítva, és ez lehetővé teszi, hogy a házi kedvenc kutyák gyógyítása során olyan új gyógyszereket is kipróbáljunk, amelyek még akár évekkel a forgalmazás előtt állnak. E törekvések ráadásul teljes egészében találkoznak a kutyák gazdáinak elképzelésével. Az esetek döntő többségében támogatják, hogy kedvencük 9

10 betegségének pontosabb diagnózisát, és az állat gyógyulását olyan új, ígéretes (akár radiokolloid alapú) tumordiagnosztikai és (nanorészecske alapú) daganatterápiás gyógyszerrel segítsük, amelyeknek az emberi használatra történő bevezetése még folyamatban van, viszont a kedvenc kezelésében szerzett tapasztalatok meggyorsítják annak bevezetését is [Gordon és mtsai 2009] Példák 99m Tc-mal jelzett nanorészecskék különböző alkalmazására a nukleáris medicinában Őrszem nyirokcsomó kimutatása humán vizsgálatokban megfelelő részecskeméretű, HSA alapú nanokolloidok segítségével A pár száz nanométeres radiokolloidok egyik nagyon jelentős felhasználási területe a nukleáris medicinában a 90-es évek második felétől, de még inkább a 2000-es évektől az őrszem nyirokcsomó kimutatása lett. Az őrszem nyirokcsomó elmélet azon a megfigyelésen alapul, hogy az elsődleges (primer) tumor a nyirokáramon keresztül a legközelebbi nyirokcsomóval keringési összeköttetésben van, az áttétképződés első helye pedig mindig ez az első (őrszem) nyirokcsomó. Az elmélet szerint tehát a daganatok nyirokúti (limfogén) áttétképződése az érintett nyirokcsomókon megfelelő sorrendet követ, és a daganatba vagy közvetlenül mellé beadott kontrasztanyaggal meghatározható egy vagy több olyan nyirokcsomó, amelyekben először képződik az áttét, ha képződik. Ezeket a nyirokcsomókat őrszem vagy szentinel nyirokcsomóknak (SLN, sentinel lymph node ) nevezzük, mivel lényegében őrzik a többi nyirokcsomót, és jelzik az áttétképződést, az igazoltan áttétmentes őrszem nyirokcsomók pedig szinte teljesen biztossá teszik, hogy a többi nyirokcsomó sem tartalmaz áttétet. Melanómában szenvedő betegekben például az őrszem nyirokcsomó állapota a metasztázis szemszögéből bizonyítottan tükrözi a sorban azt követő további nyirokcsomók állapotát is, amennyiben az daganatos sejtekre negatív, úgy a továbbiak is azok lesznek [Reintgen és mtsai 1994]. Az emlődaganatban szenvedő betegek megfelelő kezelésében a nyirokcsomókon keresztül történő áttétképződés felbecsülése, 10

11 meghatározása, értékelése ugyancsak kulcsfontosságú a kezelés megválasztásánál, és betegség kórjóslatánál [Veronesi és mtsai 1987]. Az őrszem nyirokcsomók vizuális, intraoperatív azonosítására kezdetben kék festéket, ún. patent-kék vagy izoszulfán-kék festéket használtak [Bircher 2006], majd pedig izotópos kontrasztanyagokat. A radioizotópos diagnosztikumokkal, a radiofarmakonokkal végzett gamma-kamerás nyirokúti- és nyirokcsomó-vizsgálatok a limfoszcintigráfiai vizsgálatok. A limfoszcintigráfia tehát segít abban, hogy sebészeti beavatkozás során azonosítsuk és pontosan metsszük ki az őrszem nyirokcsomót vagy vegyünk belőle szövetmintát az áttétképződés felderítése érdekében. A limfoszcintigráfia segítségével történő őrszem nyirokcsomó azonosítást először péniszkarcinóma kezelésével kapcsolatban írták le 1977-ben [Cabanas 1977], majd továbbfejlesztették humán malignus melanóma stádiumba sorolásához 1992-ben [Morton és mtsai 1992]. Később emlődaganatoknál [Cox és mtsai 1998], feji és nyaki daganatoknál [Ames és mtsai 1998], pénisz- [Alazraki és mtsai 1997] és vulváris tumoroknál [De Hullu és mtsai 1998], a gyomor- és bélrendszerhez tartozó [Wood és mtsai 2002] és prosztata tumoroknál [Wawroschek és mtsai 1999] is alkalmazták ezt a megoldást ben az őrszem nyirokcsomó detektálás első alkalmazója, Dr. Ramon M. Cabanas a vizsgálati módszert összefoglalva általános leírást nyújtott a helyes kórkép felállításához [Canabas 2000]. A SLN-detektálásra használt radiofarmakonok vagy receptor ligand kölcsönhatást kihasználó készítmények (mannóz receptort célzó radiofarmakonok, pl. a Lymphoseek [Uccini és mtsai 1997, Takahasi és mtsai 1998, Vera és mtsai 2001, Wallace és mtsai 2007]), vagy a nyirokutak jellegéből, belső méretéből kifolyólag pontosan behatárolt részecskeméret-tartományba eső kolloidikai termékek lettek [Schauer, Becker, Reisen, Possinger 2005], vagy esetleg a két mechanizmus együttes alkalmazásán alapulnak [Ocampo-García és mtsai 2011]. A limfoszcintigráfiában alkalmazott radiofarmakonokat a stabil izotópmegkötés (magas jelzettségi hatásfok) mellett az jellemzi, hogy gyorsan jutnak be a nyirokáramba az injektálás pontjából, ugyanakkor egyáltalán nem, vagy csak nagyon lassan jutnak ki onnan a véráramba. Az őrszem nyirokcsomó lehető leghatékonyabb megtalálásához az 11

12 ilyen célzatú, kolloid mérettartományú radiofarmakonok fejlesztésénél tehát elsősorban a helyes részecskeméret-eloszlás megválasztása volt a feladatat, de emellett a részecskék száma és fajtája (anyaga), az általuk hordozott, közölt sugárdózis, az injektált térfogat és a beadás pontos helye is tisztázandó kérdés volt. A nem receptoraffin kolloid részecskéket nem-specifikusan fagocitálják a nyirokrendszer makrofágjai a nyirokcsomókban, a radioaktív kontrasztanyag nyirokrendszeren keresztüli továbbjutásának mértéke, sebessége pedig érzékenyen függ a megfelelően megválasztott, megtervezett és megalkotott, stabil részecskék méretétől. E vizsgálatok széles körű elterjedéséig több, különböző részecskeméretű radiokolloid készítményt fejlesztettek limfoszcintigráfiai alkalmazásra, az 5 10 nanométeres részecskeméretűtől az ezer nanométer fölötti termékekig. A kutatások azt mutatták, hogy a kisebb, nm alatti részecskeméretű radiofarmakonok a gamma-kamerás felvételeken több nyirokcsomót rajzolnak ki, mivel a kisebb részecskéknek sokkal gyorsabb az áthaladásuk a nyirokutakon, így ezek jó része gyorsan tovább áramlik a nyirokcsomó-láncon. Ez a jelenség lerontotta a szentinel-detektálási hatásfokot, megnehezítette az őrszem nyirokcsomó intraoperatív azonosítását a többi, aktivitást halmozó helyi nyirokcsomó között [Taylor és mtsai 1999]. Az ennél nagyobb szemcseméretű radiokolloidok kevesebb számú nyirokcsomót indikálnak (más szóval az őrszem nyirokcsomók által visszatartott kolloid-részecskék száma jelentősen megnő), és lassabban ürülnek (mosódnak) ki belőlük, lehetőséget teremtve arra is, hogy a sebészeti beavatkozást (a biopsziát) az injektálást követő napon végezzék el a betegen [Taylor és mtsai 1999]. Az alkalmazott kolloidok túl nagy mérete (pl. nem várt szemcseösszetapadás, aggregáció) esetén ugyanakkor a radiofarmakon lassan vagy egyáltalán nem vándorol a nyirokutakban, lehetetlenné téve ezzel a diagnózist. Több, független vizsgálat is igazolta tehát, hogy az optimális részecskeátmérő valahol 20 és 500 nm között van [Wilher et el 1999, Eshima és mtsai 2000, Tanis és mtsai 2002]. 12

13 Az őrszem nyirokcsomó azonosítása az állatorvosi onkológiai gyakorlatban HSA alapú nanorészecskék segítségével A daganatos megbetegedések nem csak az emberben, hanem a társállatokban is vezető halálokok közé tartoznak. A kutyákban a spontán eredetű tumorok gyakorisága kétszerese az emberek esetében megfigyeltnél, a patológiai, szövettani, biokémiai tulajdonságaik ugyanakkor nagyon hasonlóak az emberi rosszindulatú daganatokéhoz. A képalkotó diagnosztika felbontóképessége szempontjából fontos tény, hogy kutya esetében maga a tumorméret is összehasonlítható a humán betegekével, a daganat növekedési sebessége (a betegség progressziója) viszont általában kétszerese az ember esetében megfigyeltének [Hahn és mtsai 1994]. Ezek a jegyek alkalmassá teszik arra is a spontán eredetű daganatos állatokat, hogy megbízható modellként szolgáljanak az emberi onkológiai kutatások számára a nyilvánvaló anatómiai különbségek ellenére is [Knapp és mtsai 1997]. Az őrszem nyirokcsomó elmélet első sikeres humán klinikai alkalmazása előtt évtizedekkel már számos kutatócsoport foglalkozott a kérdéssel különböző állatmodelleket tanulmányozva. E vizsgálatok során a kutatók egészséges kutya [Noris és mtsai 1982, Metcalf és mtsai 1986, Sautet és mtsai 1992, Hodges és mtsai 1992, Rogers és mtsai 1993], nyúl [Strand és mtsai 1979, Ergun és mtsai 1998, Taylor és mtsai 1999, Jánoki és mtsai 2000, Balogh és mtsai 2001], sertés [Tafra és mtsai 1999] és macska [Metcalf és mtsai 1986,Morton és mtsai 1992] állatmodelleket is tanulmányoztak. Az őrszem nyirokcsomó vizsgálatok ezzel együtt mégis ritkának mondhatók a klinikai állatorvosi gyakorlatban [Noris és mtsai 1982, Metcalf és mtsai 1986, Sautet és mtsai 1992, Rogers és mtsai 1993, Jánoki és mtsai 2000, Balogh és mtsai 2001]. A limfoszcintigráfiában használatos radiokolloidok kutatása és fejlesztése során indokolttá vált tehát, hogy újabb in vivo modelleket, spontán beteg állatokat is bevonjunk a kísérletekbe. 13

14 m Tc-mal jelzett, doxorubicint hordozó nano- és mikrorészecskék A 2000-es években a kontrasztanyagokat és daganatellenes hatóanyagokat célba juttató nanorészecskék (nanohordozók) kutatása is egyre inkább előtérbe került. A megfigyelések szerint kolloid hatóanyag-hordozók alkalmazásával jelentősen lehet csökkenteni a citosztatikumok mellékhatásait, és ezzel együtt növelni a terápiás hatásfokukat [B.Mishra és mtsai 2009]. A sűrűn alkalmazott daganatellenes ágenst, a doxorubicint is kipróbálták ilyen kísérletekben, amelynek a klinikai alkalmazhatóságát egyébként behatárolja a magas fokú szívkárosító mellékhatása [Singal és mtsai 2000, Minotti és mtsai 2004]. A tapasztalatok azt mutatták, hogy a doxorubicin kardiotoxicitása jelentősen csökkenthető, ha a hatóanyagot egy hordozó nanorendszerre kapcsoljuk [Dreis és mtsai 2007]. Az ilyen nanohordozók általában relatív nagy mennyiségű hatóanyagot képesek hordozni minimális nemkívánatos hatóanyagveszteség mellett, jól tárolhatóak, a hatóanyag célzott és szabályozott bevitelét is el lehet velük érni, és emellett képesek akár kiküszöbölni a multi-drog rezisztencia (MDR) hatást is [Cuvier és mtsai 1992, K. Cho és mtsai 2008]. A doxorubicint, mint hordozott, célba juttatott hatóanyagot többféle különböző hordozó felhasználásával alkalmazták már, de leginkább liposzómákkal [Sells és mtsai 1987, Treat és mtsai 1990, Rahman és mtsai 1990]. Ezek egyik legismertebb képviselője a Doxil nevű daganatterápiás szer, amely szerkezetét tekintve pegilált liposzómába zárt doxorubicin [Sells és mtsai 1987, Francis 1998]. A citosztatikumot a liposzómák mellett számos más, nanorészecske méretű polimer hordozóval is alkalmazták: poli-butil-cianoakriláttal (PBCA) [Gulyaev és mtsai 1999, Steiniger és mtsai 2004], poli-izohexil-cianoakriláttal (PIHCA) [Cuvier és mtsai 1992, PLGA-nanorészecskékkel (poli-tejsav-glikolsav) [Yoo és mtsai 1999] vagy zselatinnal [Leo és mtsai 1997, Leo és mtsai 1999]. A doxorubicint hordozó kolloidoknak számos előnyük van a magában alkalmazott doxorubicinnel szemben: egyrészt az ún. EPR-effektusnak ( enhanced permeation and retention effect ), azaz a megnövekedett átszűrődési és visszatartási effektusnak köszönhetően a hatóanyag megnövekedett passzív halmozását lehet elérni a daganatban helyesen megválasztott és megalkotott részecskemérettel [Maedea és mtsai 2000]. Emellett a nanohordozók képesek tovább keringeni a véráramban és szintén többféle 14

15 tumor esetén képesek kiküszöbölni a multi-drog rezisztenciát (MDR) [Barraud és mtsai 2005]. A hatóanyagok nanorészecskék általi megkötésére különböző módok ismertek. Lehetőség van egy előre megalkotott nanorendszer részecskéinek a felületére kötni a célba juttatni kívánt ágenst [Yoo és mtsai 1999, Eatock és mtsai 1999], de akár bele is lehet csomagolni azt a részecskékbe preparálásuk során, a belső polimer mátrixukba kötve [Dreis és mtsai 2007] vagy ahogy a Doxil esetén is, liposzómák belsejébe zárva [Sells és mtsai 1987, Treat és mtsai 1990, Rahman és mtsai 1990]. Ha az anyag csupán adszorbeálva van a részecskék felületére, az vezethet a hatóanyag túl korai, túl könnyű deszorpciójához, elvesztéséhez, lebomlásához, kiürüléséhez, ugyanakkor a részecskékbe való belefoglalás, belecsomagolás tovább képes megkötni a hatóanyagot, így ez a mód megvédheti annak aktivitását, hátráltathatja a túl korai lebomlását a gyógyszerkészítmény tárolása során, de a szervezetbe jutás után is [Dreis és mtsai 2007]. Hatóanyagok hordozására az izotópdiagnosztikában is alkalmazott humán szérum album alapú kolloidok is jól alkalmazhatók számos előnyös tulajdonságuk folytán: ezek az anyagok a szervezet által könnyen lebonthatók (biodegradábilisak), a szervezet által jól tolerált készítmények [Weber és mtsai 2000]. Ezek mellet az elkészítésük egyszerű, könnyen reprodukálható [Langer és mtsai 2003] és olcsó, illetve több más készítmény elé helyezi őket az a tény, hogy esetükben lehetőség van arra, hogy a célba juttatott ható- vagy kontrasztanyag kovalens kötéssel legyen a hordozóhoz kötve, köszönhetően a HSA erre alkalmas funkciós csoportjainak [Nobs és mtsai 2004, Wartlick és mtsai 2004, Dinauer és mtsai 2005, Steinhauser és mtsai 2006] m Tc-mel jelzett önrendeződő biopolimer-bázisú nanorészecskék alkalmazása folát receptort kifejező tumorok SPECT és SPECT/CT vizsgálataihoz A fentieken túl a hatóanyag-hordozó nanorendszerek specifikusan célzott területre eljutó, terápiás hatást kifejtő változatai is jól ismertek mára a daganatos megbetegedések diagnosztikájában és kezelésében. A szemcseméretükből fakadó előnyeik mellett, 15

16 köszönhetően a részecskék célba juttató ( targeting ) ligandjának, ezek a nanorendszerek sokféle molekula szelektív és hatékony bevitelére alkalmasak, a kemoterápiás hatóanyagok [Leamon and Reddy 2004, Ganta és mtsai 2008, Phillips és mtsai 2010] mellett gének [Sudimack and Lee 2000, Ganta és mtsai 2008], kontrasztanyagok [Phillips és mtsai 2010, Veiseh és mtsai 2010] vagy radionuklidok [Sudimack and Lee 2000, Ke és mtsai, 2004] juttathatóak velük specifikusan a daganatsejtekbe. Az egyik legegyszerűbb célba juttató mechanizmus ligandja, amely segítheti ilyen nanorészecskék tumorsejtekbe való bejutását, a folsav. Folát-receptort számos típusú daganat sejtje kifejez relatív magasabb koncentrációban a felszínén az egészséges szövetek sejtjeire jellemző előforduláshoz képest [Elnakat és mtsai 2004]. A folsav, mint célba juttató ( targetáló ) molekula specifikusan kötődik a tumoros sejt folátreceptorára (FR) és receptor-mediált endocitózis útján bejut a sejtekbe [Sudimack and Lee, 2000]. Mára számos olyan radiofarmakont fejlesztettek ki, amelyek a folsavat, mint targetáló ligandot tartalmazzák: dendrimereket [Agashe és mtsai 2007], liposzómákat [Awasthi és mtsai 2003], poliszacharidokat [Guo és mtsai 2011, Jing és mtsai 2012], peptideket és fehérjéket [Komarek és mtsai 2005, Mata és mtsai 2007] és más kis molekulájú hordozó-rendszereket, mint pl. a 99m Tc-citro-folate -ot [Altiparmak és mtsai 2010]. Létezik több olyan készítmény is, amelyiket 99m Tc radioizotópot hordozó radiofarmakonként alkalmaznak [Ke és mtsai 2004, Lu és mtsai 2011, Onursal és mtsai 2011]. Mind a kis molekulasúlyú, mind a nanométeres tartományba eső, makromolekula-alapú, a folát-receptor mechanizmusát kihasználó radiofarmakonok és hordozók nagy érdeklődésre tartanak számot a bennük rejlő jobb hatásfokú tumordiagnosztikai és terápiás lehetőségek miatt. A kontraszt- vagy hatóanyag-hordozó nanorendszerek egyre gyakoribb kiindulási anyaga a kitozán vagy annak valamely származéka [Guo és mtsai 2011, Jing és mtsai 2012]. A kitozán egy egyenes láncú poliszacharid, a természetben nagy mennyiségben előforduló, megújuló forrású biopolimer (β-[1 4]-2-amino-2-dezoxi-D-glükopiranóz), amelyet rákok páncéljából, kitinből állítanak elő. A kitozán a kitin N-deacetilezése során keletkezik, amikor is egy β-[1 4]-kötésű 2-acetamido-2-dezoxi-Dglükopiranózból és 2-amino-2-dezoxi-D-glükopiranózból álló kopolimer jön létre. A 16

17 keletkező kitozán deacetilezésének foka és a polimer láncok molekulatömege határozza meg leginkább a poliszacharid fizikai és kémiai tulajdonságait, a deacetilezettség foka pedig általában 40% és 99% között van. Ezzel együtt a kitozánnak az orvosi alkalmazása szempontjából van néhány nagyon különleges, általános tulajdonsága: a kitozán szervezetbarát (biokompatibilis), lebontható (biodegradábilis), csekély immunválaszt idéz elő, nagyon alacsony mértékű a toxicitása és mindezek mellett vannak antibakteriális tulajdonságai is. Nem véletlen, hogy nagy számú, különböző felhasználási módját írták már le: orvosi, gyógyszeres alkalmazásait [Khor, Lim 2003, Berger és mtsai 2004, Dodane, Vilivalam 1998, Rabea és mtsai 2003], komplexképző lehetőségeit [Guibal és mtsai 2001, Schmuhl és mtsai 2001], táplálék-kiegészítőként történő és más felhasználási módjait [Kurita 1998, Shahidi és mtsai 1999, Majeti and Kumar 2000]. Ezek mellett több közlemény szól olyan polielektrolit komplexekről is, amelyek kitozánt tartalmaznak [Assaad és mtsai 2011, Wu és mtsai 2011, Ji és mtsai 2012]. A polielektrolit-komplex nanorészecskékben sok lehetőség rejlik, a hatóanyag-hordozás szempontjából az egyik legfontosabb tulajdonságuk, hogy nagyszámú, jól kihasználható funkciós csoportot tartalmaznak. Emellett az ellentétes töltésű biopolimerek képesek a makromolekulák között lévő elektrosztatikus kölcsönhatások révén önrendeződéssel formálódni ( self-assembly ), és így stabil nanorészecskéket [Zheng és mtsai 2007, Umerska és mtsai 2012], hidrogéleket [Tsao és mtsai 2010, Ji és mtsai 2012] vagy filmeket [Feng és mtsai 2005, Silva és mtsai 2008] is kialakítani. Az így kialakult nanorészecskék, köszönhetően a viszonylagosan kis szemcseméretüknek, a szervezetbe jutva aktív vagy passzív mechanizmusok folytán könnyen áthatolnak sejtmembránokon is, alkalmassá téve őket arra, hogy hatóanyagot vagy kontrasztanyagot juttassanak be a sejtekbe. Egy jól működő hordozó nanorészecske a véráramba jutva képes elegendő hosszú ideig stabil állapotban a keringésben maradni, és a hozzá kapcsolt daganatspecifikus antitest vagy receptor ligand molekula segítségével képes specifikusan egy adott daganatos sejtterületen felhalmozódni, így a ható- vagy kontrasztanyag nagy helyi koncentrációját okozni. Ez után küldetését teljesítve képes lebomlani, és különösebb mellékhatások nélkül, a vesén és a húgyutakon át távozni a vizsgált vagy kezelt szervezetből. A polielektrolit nanorészecskék kémiai, farmakokinetikai, toxikológiai előnyei kihasználva tehát az egyszerű hatóanyagoknál és a kis molekulájú 17

18 radiofarmakonoknál sokkal hatékonyabb, szelektívebb és kisebb mellékhatásokat kiváltó daganatterápiás gyógyszereket és tumor-diagnosztikumokat kapunk [Garcia- Bennett és mtsai 2011]. Polielektrolit komplex jól használható kiindulási anyaga lehet a poli-gammaglutaminsav is. A poli-gamma-glutaminsav (poli-γ-glutaminsav, γ-pga) ismétlődő glutaminsav egységekből áll, vízoldékony, biodegradábilis, nem toxikus polianion, a szervezetben nem vált ki immunreakciót, ennek megfelelően ezt az anyagot és származékait széles körben alkalmazzák is a kozmetikai és élelmiszer-iparban [Shih and Van 2001], de a gyógyászatban [Akagi és mtsai 2005, Hsieh és mtsai 2005, Lin és mtsai 2006] és a vízkezelésben is [Inbaraj és mtsai 2006]. A kísérleteinkben a folsav aminocsoportokon keresztül kötődött a poli-gammaglutaminsavra (γ-pga), a stabil nanorészecskék pedig elkészítésük után vizes környezetben álltak rendelkezésre. A nanorendszer gyártási módszerének bemutatása 2008-ban jelent meg először közleményben [Hajdu és mtsai 2008], majd a folátreceptort célzó nanorészecske hatóanyag-hordozó [Keresztessy és mtsai 2009], illetve MR-kontrasztanyagként felhasználható, gadolínium-komplex változatáról jelent meg leírás 2013-ban [Hajdu és mtsai 2013]. Ezekben a közleményekben a nanohordozó különböző fizikokémiai vizsgálatai (pl. annak igazolása, hogy a nanorendszer különálló, gömbszerű részecskéket alkot vizes környezetben és száraz fázisban egyaránt) mellett a nanorészecskék intracelluláris halmozódását is tanulmányozták folát-receptort bizonyítottan kifejező A2780/AD humán (multidrog-rezisztens) petefészki tumor sejtvonalakon, illetve a sejtvonalakon és kísérleti állatokon történő toxicitási vizsgálatokkal igazolták, hogy a nanohordozó kis mértékben sem toxikus. 18

19 2. Célkitűzések Célunk volt teljesen új diagnosztikai radiofarmakon-jelölt készítmények előállítása, és a megfelelő és stabil részecskeméret-eloszlás jelentőségének a bemutatása kolloid radiofarmakonok és hatóanyag-hordozók példáin keresztül. Célunk volt továbbá a spontán beteg társállatok (kutyák) összehasonlító kórtani vizsgálatainak elvégzése egy humán célra kifejlesztett radiofarmakon és az új radiofarmakon-jelölt készítmény alkalmazásával. Ezek mellett célunk volt annak igazolása, hogy a nukleáris medicina képalkotó módszerei fontos segítői az új típusú, nanotechnológiával készült gyógyszerek (teranosztikumok, célzott hatóanyag-bevitelben alkalmazott hordozó részecskék) fejlesztésének azok biológiai nyomonkövetésében. A tényleges kísérletek a következők voltak: 1. Előállítás, radioaktív jelzés - Egy új típusú, önrendeződéssel létrejövő, folát receptort kifejező tumor típusokat targetáló nanorendszer, nanorészecske termék első ízben történő, 99m Tc izotóppal történő radioaktív jelzése: a 99m Tc-BBS-NP készítmény előállítása. - Humán szérum albumin (HSA) alapú, doxorubicint hordozó nanorészecskék és mikrorészecskék előállítása több részecskeméretű változatban, majd ezek 99m Tc izotóppal történő jelzése: a 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc- DoxHSA1800 készítmények előállítása. - A Senti-Scint HSA nanokolloid 99m Tc izotóppal történő jelzése. 2. Jellemzés, in vitro nyomonkövetés - A 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 készítmények doxorubin-megkötési hatásfokának vizsgálata nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel. 19

20 - A Senti-Scint, 99m Tc-BBS-NP, 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 készítmények jelzettségi-hatásfok vizsgálata vékonyrétegkromatográfiás (TLC) módszerrel. - A Senti-Scint, 99m Tc-BBS-NP, 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 készítmények részecskeméretének vizsgálata és nyomonkövetése dinamikus fényszórás fotometriával (DLS). - A 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 készítmények transzmissziós elektronmikroszkópos (TEM) vizsgálata. - Konfokális mikroszkópos vizsgálat a 99m Tc-BBS-NP nanorészecskék sejtkötődésének megállapítására, hepatocelluláris karcinóma (Hepatocarcinoma Debreceniensis, HeDe) sejtvonallal, a nanorészecskék fluoreszcens jelzésével. 3. Biológiai alkalmazás, in vivo nyomonkövetés - A jelzett 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és készítmények vizsgálata egészséges Wistar-patkányokon. 99m Tc-DoxHSA A jelzett 99m Tc-BBS-NP nanorészecskék vizsgálata folát receptort kifejező hepatocelluláris karcinóma (HeDe) tumor-sejtvonallal (SRCA-módszerrel) transzplantált Fischer 344 patkányokon, a 99m Tc-DMSA radiofarmakon összehasonlító kontroll-vizsgálatával együtt. - A jelzett 99m Tc-BBS-NP nanorészecskék vizsgálata spontán eredetű, folát receptort kifejező szájüregi tumorban szenvedő kutyán. - Ismert daganatos betegségben szenvedő kutyák őrszem nyirokcsomó (SLN) vizsgálata 99m Tc-jelzett Senti-Scint HSA nanokolloiddal, a gamma-kamerás, gamma-szondás és kékfestéses SLN-detektálási módszerek alkalmazásával. - Emlődaganatos női betegek klinikai őrszem nyirokcsomó (SLN) vizsgálata 99m Tc-jelzett Senti-Scint HSA nanokolloiddal, a gamma-kamerás, gammaszondás és kékfestéses SLN-detektálási módszerek együttes alkalmazásával. 20

21 3. Módszerek 3.1. Az in vitro vizsgálatok módszerei Kiindulási anyagok A felhasznált human szérum albumint a C.A.F.-D.C.F.-tól (cvba-scrl, Albumin 20%), a 8%-os glutáraldehid oldatot a Sigma-tól (Steinheim, Németország) vásároltuk. A doxorubicin (50mg/25ml doxorubicinum chloratum) és a steril fiziológiás sóoldat ( Salsol A, 0,9% w/v of NaCl) a TEVA-tól származott (Teva Pharmaceutical Works Ltd., Debrecen). A 99m Tc-pertechnetátot egy UltraTechnekov (10,75 GBq) technécium generátorról nyertük (Covidien Imaging Solutions, USA). Az acetonitrilt (HPLC-grade ACN) a Carlo Erba-tól szereztük be, a többi szükséges vegyszer, az etanol, a metil-etilketon (MEK) és az egyéb reagensek a Reanal-tól származtak. A vékonyréteg (ITLC- SG) a Pall Corporation terméke volt. Az állatkísérleteknél használt xilazinhidrokloridot és a ketamint a CP-Pharma-tól (Németország) vásároltuk. A felhasznált kitozán (CH, deacetilezettségi fok: 88%) Sigma-Aldrich Ltd. Hungary-tól származott. A poli-γ-glutaminsav (γ-pga) preparálását a BBS Nanotechnológia Kft. debreceni laboratóriumában végeztük. A vízben oldódó 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilkarbodiimidet (EDC) és a folsavat (folsav-dihidrát, FA) szintén a Sigma-Aldrich Ltd., Hungary-tól vásároltuk A klinikai vizsgálatok során alkalmazott Senti-Scint nanokolloid A humán vizsgálatok során és a spontán beteg kutyák vizsgálataiban egyaránt alkalmazott radiofarmakon a Senti-Scint volt, amely humán szérum albumin (HSA) alapú nanokolloid, és a Medi-Radiopharma Kft. (Érd, HU) bocsátotta a rendelkezésünkre liofilizált formában. A készítmény 99m Tc-pertechnetát elútummal történő beoldása során a jelzéshez külön segédanyagot nem igényelt, csupán a jelzés és 21

22 a beoldódás megfelelő hatásfoka érdekében, a gyártó erre vonatkozó előírásai szerint 20 perces, szobahőmérsékleten történő inkubálási időt biztosítottunk az előkészítése során Humán szérum albumin (HSA) alapú, doxorubicint hordozó nanorészecskék előállítása Kísérleteink során a doxorubicint humán szérum albumin mátrixba kötöttük, és ezután a HSA-ból több különböző részecskeméretű kolloid rendszert állítottunk elő. A nano- és mikroméretű részecskék előállítására egy korábban kidolgozott módszert választottunk [Weber és mtsai 2000, Langer és mtsai 2003]. Az elkészítésükhöz 200 μl-nyi doxorubicin oldatot (1 mg/ml-es doxorubicinum chloratum oldatból) adtuk hozzá 200 μl (20 mg/ml) HSA oldathoz. Mivel deszolvatáció sebességén kívül a kiinduló HSA oldat ph-ja befolyásolja a későbbi részecskék méretét (Langer és mtsai 2003), ezért három különböző ph beállítást (ph6,2-es, ph7,5-ös és ph8,2-es) alkalmaztunk 0,1N HCl és 0,1N NaOH oldatok segítségével. A három mintának a későbbi részecskemérési eredményeik alapján a 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 neveket adtuk. A három keveréket két órán át kevertettük 650 rpm fordulaton, szobahőmérsékleten a doxorubicin HSA-ra való eredményes, jó hatásfokú abszorpciója érdekében, a korábbi, erre vonatkozó leírásokat követve [Dreis és mtsai 2007, Wagner és mtsai 2010]. A deszolvatációs művelethez 3 ml 96v/v%-os etanolt adagoltunk lassan, 1 ml/perces sebességgel folyamatos kevertetés mellett (650 rpm) egy előzőleg pontosan kalibrált Masterflex lamináris pumpa (Cole-Palmer Co., Chicago, Ill., USA) segítségével. A következő lépésként mindhárom mintához 10 μl 8%-os glutáraldehid oldatot adtunk a keresztkötések létrejöttének érdekében, majd 24 órás, szintén 650 rpmes kevertetés következett szobahőmérsékleten. Az elkészített kolloid részecskéket 8 perces, 16000g-n történő centrifugálással tisztítottuk, majd ph7,5-ös foszfát pufferrel vettük fel őket újra oldatba vortex [Wagner és mtsai 2010], és 5 perces ultrahangos kezelés segítségével [Dreis és mtsai 2007]. A nem-megkötött doxorubicin mennyiségének meghatározása. A 8 perces, g-n történő centrifugálás után az oldatok felülúszóból mintákat vettünk abból a célból, hogy 22

23 meghatározzuk a (leülepített) HSA kolloid által nem-adszorbeált (felülószóban lévő) doxorubicin koncentrációját. Ehhez a mennyiségi meghatározáshoz egy UV-VIS detektorral kapcsolt Agilent 1200 HPLC rendszert (Agilent Technologies Inc.) használtunk LiChroCART LiChrospher 100 RP-18 (Merck, Németország) fordított fázisú oszloppal, az elválasztáshoz víz és acetonitril 7:3-as elegyét használtuk 0,8 ml/perces átfolyási sebességgel [Configliacchi és mtsai 1996]. A doxorubicinhányadot 250nm-es UV-vel állapítottuk meg [Dreis és mtsai 2007], a retenciós idő 12 perc volt. A nem-megkötött doxorubicin koncentrációt a preparáció után 1 órával, 24 órával és egy héttel ellenőriztük, ez idő alatt a mintákat fénytől elzárva, szobahőmérsékleten tároltuk Folát tartalmú, önrendeződéssel létrejövő Kitozán - γ-pga (BBS-NP) nanorészecskék előállítása A γ-pga FA konjugátum szintézise. A folsav aminocsoporton keresztül kötöttük a poli-γ-glutaminsavhoz karbodiimides (EDC) technika segítségével, ez az eljárás korábban közzétett publikációkban [Keresztessy és mtsai 2009, Hajdu és mtsai 2013] van, részletesebben bemutatva. A 10mg-nyi EDC-t desztillált vízben oldva, n= 0,0337mmol-os mennyiségben, M=297,18g/mol-os koncentrációban, cseppenként adtuk hozzá a γ-pga oldathoz (ennek térfogata 100 ml, a koncentrációja 0,5 mg/ml, a ph-ja 6,5 volt), majd a reakcióelegyet egy órán keresztül 4 C fokon, és ezután egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A folsavat ezután adtuk hozzá (18 mg-ot, dimetil-szulfoxidban, DMSO-ban), majd ezt az elegyet 24 órán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten. Önrendeződő nanorészecskék készítése. Az önrendeződéssel ( self-assembly ) létrejövő, stabil polielektrolit nanorészecskék a γ-pga-fa és a kitozán láncai között lejátszódó ionos gélképződés során alakultak ki. A kitozánt HCl-ben oldottuk fel, majd a ph-t 6,5-re állítottuk NaOH segítségével. Az 1 mg/ml-es kitozán oldatot 0,2 ml/s sebességgel adtuk hozzá folyamatos keverés mellett a γ-pga-fa oldahoz. A 0,3 mg/ml-es, ph9,0-es γ-pga-fa vizes oldatot (1 ml / 5 másodperces sebességgel) a 0,3 23

24 mg/ml-es ph4,0-es CS-oldathoz adtuk, ekkor opálos kolloid rendszer fejlődött. A reakciót UV-VIS spektrofotometriával (Thermospectronic Biomate 5 típusú UV-VIS spektrofotométerrel) ellenőriztük, a transzmittancia 96%-os volt λ=500 nm-es hullámhosszon, 7,4-es ph-n, ez az érték a nyomon kísért 4 héten keresztül állandó maradt fiziológiás ph-n. A konfokális mikroszkópos vizsgálatokhoz a nanorészecskéket fluoreszcens jelzésnek vetettük alá, ehhez először a CS pilimerlánchoz kapcsoltuk a 250µg mennyiségű fluoreszcein-izotiocianátot (FITC, 250 µl DMSO-ban) 24 órás folyamatos kevertetés mellett, szobahőmérsékleten, majd a nanorészecskék képzéséhez az CS-FITC oldalthoz az előzővel megegyező módon adtuk hozzá a γ-pga-fa oldatot. A nanorészecskék alkalmazása előtt a sterilitás érdekében a biopolimer oldatot steril boxban, 0,22 µm-es steril szűrőn engedtük át A nanorészecskék, radiokolloidok részecskeméretének vizsgálatai Az őrszem nyirokcsomó detektálására használt HSA alapú radiokolloidok méretét, méreteloszlását dinamikus fényszórásos fotometriával (DLS) 830 nm-es hullámhosszú lézerfényt alkalmazó DynaPro-műszerrel (Protein Solution Inc. N.Y., USA) határoztuk meg. A radiofarmakon részecskeméret-eloszlásait a jelzési eljárás előtt és után is ellenőriztük. A humán vizsgálatokhoz felhasznált 12 minta, majd a spontán beteg állatok vizsgálatához felhasznált 6 kolloid minta méréséhez 20µl-es térfogatú mintákat használtunk, a vizsgálatokat szobahőmérsékleten végeztük. A minták vizsgálata előtt a mérések pontosságát különböző részecskeméretű (60, 150, 700 nm), monodiszperz polisztirén részecskeméret-standard minták mérésével ellenőriztük (Duke Scientific Polystysrene Standard). A doxorubicint hordozó HSA kolloidok és az folát receptort célzó polielektrolit nanorészecskék részecskeméret-eloszlását és a részecskefrakciók polidiszperzitását szintén a dinamikus fényszórásos fotometria (DLS) módszerével határoztuk meg 633 nm-es hullámhosszú lézerfényt használó Zetasizer Nano ZS készüléket alkalmazva (Malvern Instruments Ltd., Grovewood, Worcestershire, UK). A részecskeméret- 24

25 méréseket minden esetben 25 C fokon, optikailag homogén polisztirén küvettákkal végeztük. A folátos nanorészecskék esetén ( 99m Tc-BBS-NP) a minták részecskeméretének időbeli változásainak in vitro nyomonkövetése céljából 1, 6 és 24 órával a jelzés után ellenőrző méréseket végeztünk, ez alatt a mérésre szánt mintákat fénytől elzárva, szobahőmérsékleten tároltuk. A doxorubicint hordozó részecskék ( 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800) esetén a részecskeméreteket egy hetig követtük nyomon (2, 4 és 7 napos mintákat is vizsgáltunk), a relatív polidiszperzitási értékeket és a részecskefrakciók mérettartományait vizsgáltuk. Meghatároztuk a részecskefrakció mérhető minimumát és maximumát is. Az önrendeződéssel kialakított nanorészecskék esetén az egy részecskére jutó folsav molekula számának a meghatározását a Malvern Zetasizer Nano ZS készülék segítségével végeztük. A részecskefrakció átlagos méretéhez tartozó átlagos részecskesúlyt (Daltoni egységben) és a γ-pga és a kitozán nanorészecskéken beüli tömegaránya ismert volt, az egységnyi γ-pga-ra jutó folsav mennyiségét pedig UV VIS abszorpciós spektroszkópia (Thermospectronic Biomate 5 típusú UV-VIS spektrofotométer, λ max1 =368 nm, ε=9,120, λ max2 =283 nm, ε=25,100) segítségével határoztuk meg [Keresztessy és mtsai 2009]. Ezek után már a kiszámolható volt egy közelítő becslés az egy nanorészecskére eső folsav molekulák számára A 99m Tc-DoxHSA180, 99m Tc-DoxHSA430 és 99m Tc-DoxHSA1800 minták transzmissziós elektronmikroszkópos (TEM-) vizsgálatai Minthogy a kísérletek során a vizsgált egy mikrométer fölötti részecskeméretű, doxorubicint hordozó kolloid minta ( 99m Tc-DoxHSA1800) részecskefrakciójának mérethatárai közel estek a részecskeméretek meghatározására első sorban alkalmazott dinamikus fényszórásos fotometria felső mérési határához (6-10 mikron), indokoltnak látszott transzmissziós elektronmikroszkópos (TEM) vizsgálatokkal is ellenőriznünk, hogy a vizsgált oldatban nem fordulnak-e elő korábban a DLS műszer által nem detektálható, nagyobb méretű részecskék. 25

26 A TEM vizsgálatokhoz a minták előkészítése negatív festéses technikával [Harris and Reiber 2007] történt, a mérésekhez ammónium-molibdát kontrasztanyagot és szénnel bevont mintahordozó fémrácsot ( grid -et) használtunk. A képek MegaView III kamerával (JEOL, Japan) készültek különböző nagyításokat alkalmazva, majd Soft Imaging Systems programmal dolgoztuk fel őket A nanokolloidok jelzése 99m Tc-mal és a jelzettségi stabilitás in vitro nyomonkövetése A 99m Tc-DoxHSA180, a 99m Tc-DoxHSA430 és a 99m Tc-DoxHSA1800 minták jelzése A doxorubicint hordozó HSA kolloidok esetén a jelzéshez 2 ml doxorubicint hordozó HSA kolloidhoz redukáló ágensként 40 µg SnCl 2 -t tartalmazó (SnCl 2 x 2H 2 O 10 µl térfogatban 0,1M HCl oldatban) oldatot adtunk, majd 1ml 1000 MBq aktivitású generátor-elútum pertechnetát ( 99m TcO - 4 ) oldatot adtunk az elegyhez. A jelzés 60 perces szobahőmérsékletű inkubálás és többszöri összerázás során ment végbe [Configliacchi és mtsai 1996]. A jelzettségi hatásfokokat vékonyréteg-kromatográfiával határoztuk meg, szilikagéles üvegszálas vékonyréteg lapon (ITLC-SG) [European Pharmacopoeia 6.0, ] metil-etil-keton (MEK) lettek kifejlesztő futtató oldatot alkalmazva. Raytest MiniGita műszer, vékonyréteg-szkenner ( Mini Gamma Isotope Thin Layer Analyzer ) segítségével mértük meg a futtatott lapok aktivitás-eloszlását, és vettük fel a kromatogramokat. A jelzés után 1, 6 és 24 óra elteltével ellenőriztük a jelzettségi hatásfokokat. Ezeket a radiokémiai stabilitás-vizsgálatra szánt mintákat eközben fénytől elzárva, szobahőmérsékleten tároltuk A 99m Tc-BBS-NP minták jelzése A BBS-NP nanorészecskék jelzésekor 2,6 ml mennyiségű vizes alapú BBS-NP nanorészecske szuszpenzióhoz redukáló ágensként 40 µg ón-kloridod (SnCl 2 x 2H 2 O 10 µl 0,1M HCl oldatban) adtunk hozzá, majd az elegyhez 1 ml térfogatú, 900 MBq aktivitású steril generátor-elútum pertechnetát ( 99m TcO 4 -) oldatot mértünk. A jelzés 60 26

Nanorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában

Nanorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában Nanorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában Doktori értekezés Polyák András Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Kellermayer Miklós egyetemi tanár, az MTA doktora

Részletesebben

Nanorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában. Polyák András

Nanorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában. Polyák András Nanorészecskék alkalmazása a nukleáris medicinában Doktori tézisek Polyák András Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Kellermayer Miklós egyetemi tanár, az MTA doktora

Részletesebben

ALKÍMIA MA Az anyagról mai szemmel, a régiek megszállottságával.

ALKÍMIA MA Az anyagról mai szemmel, a régiek megszállottságával. ALKÍMIA MA Az anyagról mai szemmel, a régiek megszállottságával www.chem.elte.hu/pr Kvíz az előző előadáshoz november 30. 16:00 ELTE Kémiai Intézet 065-ös terem Észbontogató (www.chem.elte.hu/pr) Róka

Részletesebben

Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Centrum 2. Országos Onkológiai Intézet, Nukleáris Medicina Osztály 4

Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Centrum 2. Országos Onkológiai Intézet, Nukleáris Medicina Osztály 4 99m Tc-MDP hatására kialakuló dózistér mérése csontszcintigráfia esetén a beteg közvetlen közelében Király R. 1, Pesznyák Cs. 1,2,Sinkovics I. 3, Kanyár B. 4 1 Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás

Részletesebben

MULTIDROG REZISZTENCIA IN VIVO KIMUTATÁSA PETEFÉSZEK TUMOROKBAN MOLEKULÁRIS LEKÉPEZÉSSEL

MULTIDROG REZISZTENCIA IN VIVO KIMUTATÁSA PETEFÉSZEK TUMOROKBAN MOLEKULÁRIS LEKÉPEZÉSSEL MULTIDROG REZISZTENCIA IN VIVO KIMUTATÁSA PETEFÉSZEK TUMOROKBAN MOLEKULÁRIS LEKÉPEZÉSSEL Dr. Krasznai Zoárd Tibor Debreceni Egyetem OEC Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Debrecen, 2011. 10.17. Bevezetés

Részletesebben

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL KÖZÖS STRATÉGIA KIFEJLESZTÉSE MOLEKULÁRIS MÓDSZEREK ALKALMAZÁSÁVAL

Részletesebben

GLUCAGONUM HUMANUM. Humán glükagon

GLUCAGONUM HUMANUM. Humán glükagon 01/2008:1635 GLUCAGONUM HUMANUM Humán glükagon C 153 H 225 N 43 O 49 S M r 3483 DEFINÍCIÓ A humán glükagon 29 aminosavból álló polipeptid; szerkezete megegyezik az emberi hasnyálmirígy α-sejtjei által

Részletesebben

Radioaktív nyomjelzés

Radioaktív nyomjelzés Radioaktív nyomjelzés A radioaktív nyomjelzés alapelve Kémiai indikátorok: ugyanazoknak a követelményeknek kell eleget tenniük, mint az indikátoroknak általában: jelezniük kell valamely elemnek ill. vegyületnek

Részletesebben

Sarkadi Margit1, Mezősi Emese2, Bajnok László2, Schmidt Erzsébet1, Szabó Zsuzsanna1, Szekeres Sarolta1, Dérczy Katalin3, Molnár Krisztián3,

Sarkadi Margit1, Mezősi Emese2, Bajnok László2, Schmidt Erzsébet1, Szabó Zsuzsanna1, Szekeres Sarolta1, Dérczy Katalin3, Molnár Krisztián3, Sarkadi Margit1, Mezősi Emese2, Bajnok László2, Schmidt Erzsébet1, Szabó Zsuzsanna1, Szekeres Sarolta1, Dérczy Katalin3, Molnár Krisztián3, Rostás Tamás3, Ritter Zsombor4, Zámbó Katalin1 Pécsi Tudományegyetem

Részletesebben

In vivo szövetanalízis. Különös tekintettel a biolumineszcens és fluoreszcens képalkotási eljárásokra

In vivo szövetanalízis. Különös tekintettel a biolumineszcens és fluoreszcens képalkotási eljárásokra In vivo szövetanalízis Különös tekintettel a biolumineszcens és fluoreszcens képalkotási eljárásokra In vivo képalkotó rendszerek Célja Noninvazív módon Biológiai folyamatokat képes rögzíteni Élő egyedekben

Részletesebben

TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL

TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL Az egyes biomolekulák izolálása kulcsfontosságú a biológiai szerepük tisztázásához. Az affinitás kromatográfia egyszerűsége, reprodukálhatósága

Részletesebben

Izotópos méréstechnika, alkalmazási lehetőségek

Izotópos méréstechnika, alkalmazási lehetőségek Radioizotópok orvosi, gyógyszerészi alkalmazása Izotópos méréstechnika, alkalmazási lehetőségek Dr. Voszka István Az alkalmazás alapja:- A radioaktív izotóp ugyanúgy viselkedik a szervezetben, mint stabil

Részletesebben

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A TM vizsgálatok alapkérdései A vizsgálatok célja, információértéke? Az alkalmazás területei? Hogyan válasszuk ki az alkalmazott

Részletesebben

2011.11.07. Biofizika és orvostechnika alapjai

2011.11.07. Biofizika és orvostechnika alapjai Áttekintés Biofizika és orvostechnika alapjai Magátalakulások közben keletkező sugárzással alkotunk képet Képalkotás 3 A szervek működéséről, azaz a funkcióról nyújt információt Nukleáris képalkotás Szerkesztette:

Részletesebben

Hivatalos Bírálat Dr. Gődény Mária

Hivatalos Bírálat Dr. Gődény Mária Hivatalos Bírálat Dr. Gődény Mária:,,Multiparametrikus MR vizsgálat prognosztikai és prediktív faktorokat meghatározó szerepe fej-nyaki tumoroknál, valamint a kismedence főbb daganat csoportjaiban című

Részletesebben

Nukleáris medicina a fejnyak régió betegségeinek diagnosztikájában. PTE KK Nukleáris Medicina Intézet Dr. Bán Zsuzsanna

Nukleáris medicina a fejnyak régió betegségeinek diagnosztikájában. PTE KK Nukleáris Medicina Intézet Dr. Bán Zsuzsanna Nukleáris medicina a fejnyak régió betegségeinek diagnosztikájában PTE KK Nukleáris Medicina Intézet Dr. Bán Zsuzsanna Érintett témák: Pajzsmirigy szcintigráfia Mellékpajzsmirigy szcintigráfia F18-FDG

Részletesebben

ÁLLATOK KLINIKAI VIZSGÁLATAI

ÁLLATOK KLINIKAI VIZSGÁLATAI ÁLLATOK KLINIKAI VIZSGÁLATAI ---------------------------------------------------------------------------------------------------- Állatokon végzett tanulmányok A CV247 két kutatásban képezte vizsgálat

Részletesebben

Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének vizsgálata

Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének vizsgálata Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének Kutatási előzmények Az ABC transzporter membránfehérjék az ATP elhasítása (ATPáz aktivitás) révén nyerik az energiát az általuk végzett

Részletesebben

Hogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba

Hogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba Hogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba Keserű György Miklós, PhD, DSc Magyar Tudományos Akadémia Természettudományi Kutatóközpont A gyógyszerkutatás folyamata Megalapozó kutatások

Részletesebben

CLOXACILLINUM NATRICUM. Kloxacillin-nátrium

CLOXACILLINUM NATRICUM. Kloxacillin-nátrium Cloxacillinum natricum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5.7-1 04/2007:0661 CLOXACILLINUM NATRICUM Kloxacillin-nátrium C 19 H 17 ClN 3 NaO 5 S.H 2 O M r 475,9 DEFINÍCIÓ Nátrium-[(2S,5R,6R)-6-[[[3-(2-klórfenil)-5-metilizoxazol-4-il]karbonil]amino]-

Részletesebben

Aerogél alapú gyógyszerszállító rendszerek. Tóth Tünde Anyagtudomány MSc

Aerogél alapú gyógyszerszállító rendszerek. Tóth Tünde Anyagtudomány MSc Aerogél alapú gyógyszerszállító rendszerek Tóth Tünde Anyagtudomány MSc 2016. 04. 22. 1 A gyógyszerszállítás problémái A hatóanyag nem oldódik megfelelően Szelektivitás hiánya Nem megfelelő eloszlás A

Részletesebben

Immunológia I. 4. előadás. Kacskovics Imre

Immunológia I. 4. előadás. Kacskovics Imre Immunológia I. 4. előadás Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) 3.1. ábra A vérsejtek képződésének helyszínei az élet folyamán 3.2. ábra A hemopoetikus őssejt aszimmetrikus osztódása 3.3. ábra

Részletesebben

Klinikai Központ Elnök. A Semmelweis Egyetem K l i n i k a i K ö z p o n t E l n ö k é n e k 1/2017. (I.30.) számú U T A S Í T Á S A

Klinikai Központ Elnök. A Semmelweis Egyetem K l i n i k a i K ö z p o n t E l n ö k é n e k 1/2017. (I.30.) számú U T A S Í T Á S A Ikt.szám:10230/KLINK/2017 egészségügyi szolgáltató jellegére, társadalmi felelősségvállalására, valamint a lakosság egészségi állapota iránt érzett felelősségére tekintettel, orvosszakmai szempontok messze

Részletesebben

Immunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu)

Immunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) Immunológia I. 2. előadás Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) Az immunválasz kialakulása A veleszületett és az adaptív immunválasz összefonódása A veleszületett immunválasz mechanizmusai A veleszületett

Részletesebben

Fotoszintézis. fotoszintetikus pigmentek Fényszakasz - gránum/sztrómalamella. Sötétszakasz - sztróma

Fotoszintézis. fotoszintetikus pigmentek Fényszakasz - gránum/sztrómalamella. Sötétszakasz - sztróma Fotoszintézis fotoszintetikus pigmentek Fényszakasz - gránum/sztrómalamella Sötétszakasz - sztróma A növényeket érı hatások a pigmentösszetétel változását okozhatják I. Mintavétel (inhomogén minta) II.

Részletesebben

2346-06 Radiofarmakológiai vizsgálatok követelménymodul szóbeli vizsgafeladatai

2346-06 Radiofarmakológiai vizsgálatok követelménymodul szóbeli vizsgafeladatai 1. feladat: Munkabeosztása szerint hétfőtől Ön a meleglaboratóriumban fog dolgozni. Vegye át a meleglaboratóriumot a munkatársától! Az ellenőrzésnél térjen ki a dokumentációra és a radiofarmakonok leltározására

Részletesebben

Élelmiszerek. mikroszennyezőinek. inek DR. EKE ZSUZSANNA. Elválasztástechnikai Kutató és Oktató Laboratórium. ALKÍMIA MA november 5.

Élelmiszerek. mikroszennyezőinek. inek DR. EKE ZSUZSANNA. Elválasztástechnikai Kutató és Oktató Laboratórium. ALKÍMIA MA november 5. Élelmiszerek mikroszennyezőinek inek nyomában DR. EKE ZSUZSANNA Elválasztástechnikai Kutató és ktató Laboratórium ALKÍMIA MA 2009. november 5. Kémiai veszélyt lytényezők Természetesen előforduló mérgek

Részletesebben

Arzneimittel. ROTOP-NanoHSA 0,5 mg Trousse pour préparation radiopharmaceutique

Arzneimittel. ROTOP-NanoHSA 0,5 mg Trousse pour préparation radiopharmaceutique I. melléklet Megnevezések, gyógyszerformák, hatáserősségek, i módok és a kérelmezők / a forgalomba hozatali engedélyek jogosuljainak listája a tagállamokban 1 Tagállam EU/EGT Ausztria Finnország Franciaország

Részletesebben

Radioaktív nyomjelzés analitikai kémiai alkalmazásai

Radioaktív nyomjelzés analitikai kémiai alkalmazásai Radioaktív nyomjelzés analitikai kémiai alkalmazásai Nyomjelzés az élő szervezetben In vitro diagnosztika: a vizsgálandó személy nem érintkezik közvetlenül radioaktív anyaggal, hanem a tőle levett (általában

Részletesebben

Izotópok. Izotópok. diagnosztikai alkalmazásai. diagnosztikai alkalmazásai. Képalkotó eljárásokkal nyerhető információ

Izotópok. Izotópok. diagnosztikai alkalmazásai. diagnosztikai alkalmazásai. Képalkotó eljárásokkal nyerhető információ Izotópok Izotópok diagnosztikai alkalmazásai diagnosztikai alkalmazásai Izotópdiagnosztikai eljárás lépései Alkalmas, radioaktív molekulák bejuttatása Az aktivitás eloszlásának, változásának követése Képalkotó

Részletesebben

A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék

A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék Gyógyszerfejlesztés Felfedezés gyógyszertár : 10-15 év Kb. 1 millárd USD/gyógyszer (beleszámolva a sikertelen fejlesztéseket)

Részletesebben

Hogyan épül fel a sejtmembrán? Egyszerű modellek felépítése és vizsgálata

Hogyan épül fel a sejtmembrán? Egyszerű modellek felépítése és vizsgálata ogyan épül fel a sejtmembrán? Egyszerű modellek felépítése és vizsgálata Foszfolipid kettősréteg a sejtben Foszfolipid kettősréteg felhasználása Liposzóma:gyógyszerek bejuttatása a szervezetbe (pl.: rák

Részletesebben

Hua Wang, Marianne Gauthier, Jamie R. Kelly, Rita J. Miller, Ming Xu, William D. O Brien, Jr. and Jianjun Cheng

Hua Wang, Marianne Gauthier, Jamie R. Kelly, Rita J. Miller, Ming Xu, William D. O Brien, Jr. and Jianjun Cheng Hua Wang, Marianne Gauthier, Jamie R. Kelly, Rita J. Miller, Ming Xu, William D. O Brien, Jr. and Jianjun Cheng Pünkösti Zoltán Csoportgyűlés, 2016. április 12. Nem természetes cukrok metabolikus címkézése:

Részletesebben

PhD DISSZERTÁCIÓ TÉZISEI

PhD DISSZERTÁCIÓ TÉZISEI Budapesti Muszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Fizikai Kémia Tanszék MTA-BME Lágy Anyagok Laboratóriuma PhD DISSZERTÁCIÓ TÉZISEI Mágneses tér hatása kompozit gélek és elasztomerek rugalmasságára Készítette:

Részletesebben

Abszorpciós spektroszkópia

Abszorpciós spektroszkópia Tartalomjegyzék Abszorpciós spektroszkópia (Nyitrai Miklós; 2011 február 1.) Dolgozat: május 3. 18:00-20:00. Egész éves anyag. Korábbi dolgozatok nem számítanak bele. Felmentés 80% felett. A fény; Elektromágneses

Részletesebben

A projekt rövidítve: NANOSTER A projekt időtartama: 2009. október 2012. december

A projekt rövidítve: NANOSTER A projekt időtartama: 2009. október 2012. december A projekt címe: Egészségre ártalmatlan sterilizáló rendszer kifejlesztése A projekt rövidítve: NANOSTER A projekt időtartama: 2009. október 2012. december A konzorcium vezetője: A konzorcium tagjai: A

Részletesebben

A nem világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja (eljárásrend)

A nem világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja (eljárásrend) A nem világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja (eljárásrend) Országos Egészségbiztosítási Pénztár Elemzési, Orvosszakértői és Szakmai Ellenőrzési Főosztály

Részletesebben

Gamma-kamera SPECT PET

Gamma-kamera SPECT PET Gamma-kamera SPECT PET 2012.04.16. Gamma sugárzás Elektromágneses sugárzás (f>10 19 Hz, E>100keV (1.6*10-14 J), λ

Részletesebben

Szemeszter 2014.I.félév Jelleg. Semmelweis Egyetem Továbbképzési Központ Akkr.pont 50. 2014.01.20 Vége 2014.01.24 Tanácsterem Napok 5.

Szemeszter 2014.I.félév Jelleg. Semmelweis Egyetem Továbbképzési Központ Akkr.pont 50. 2014.01.20 Vége 2014.01.24 Tanácsterem Napok 5. Tanfolyam adatlap Alapadatok Kódszám Főcím Állapot Szervező Partner SE- TK/2014.I./00079 Szemeszter 2014.I.félév Jelleg Daganatok és komplex terápiája A tanfolyam akkreditálásra került Országos Onkológiai

Részletesebben

Folyadékkristályok; biológiai és mesterséges membránok

Folyadékkristályok; biológiai és mesterséges membránok Folyadékkristályok; biológiai és mesterséges membránok Dr. Voszka István Folyadékkristályok: Átmenet a folyadékok és a kristályos szilárdtestek között (anizotróp folyadékok) Fonal, pálcika, korong alakú

Részletesebben

Esetbemutatás. Dr. Iván Mária Uzsoki Kórház 2013.11.07.

Esetbemutatás. Dr. Iván Mária Uzsoki Kórház 2013.11.07. Esetbemutatás Dr. Iván Mária Uzsoki Kórház 2013.11.07. Esetbemutatás I. 26 éves férfi 6 héttel korábban bal oldali herében elváltozást észlelt,majd 3 héttel később haemoptoe miatt kereste fel orvosát antibiotikumos

Részletesebben

GNTP. Személyre Szabott Orvoslás (SZO) Munkacsoport. Kérdőív Értékelő Összefoglalás

GNTP. Személyre Szabott Orvoslás (SZO) Munkacsoport. Kérdőív Értékelő Összefoglalás GNTP Személyre Szabott Orvoslás (SZO) Munkacsoport Kérdőív Értékelő Összefoglalás Választ adott: 44 fő A válaszok megoszlása a válaszolók munkahelye szerint Személyre szabott orvoslás fogalma Kérdőív meghatározása:

Részletesebben

SZAKDOLGOZAT TÉMÁK. 1.) A stroke képalkotó diagnosztikája és differenciál diagnosztikája.

SZAKDOLGOZAT TÉMÁK. 1.) A stroke képalkotó diagnosztikája és differenciál diagnosztikája. PTE ETK KAPOSVÁRI KÉPZÉSI KÖZPONT KÉPALKOTÓ DIAGNOSZTIKAI ANALITIKA SZAKIRÁNY SZAKDOLGOZAT TÉMÁK 1.) A stroke képalkotó diagnosztikája és differenciál diagnosztikája. 2.) Az agy fejlődési rendellenességeinek

Részletesebben

Diagnosztikai irányelvek Paget-kórban

Diagnosztikai irányelvek Paget-kórban Diagnosztikai irányelvek Paget-kórban Dr. Donáth Judit Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN 2012-2014 2015. ÁPRILIS 17.

Részletesebben

Ciklodextrinek alkalmazási lehetőségei kolloid diszperz rendszerekben

Ciklodextrinek alkalmazási lehetőségei kolloid diszperz rendszerekben Ciklodextrinek alkalmazási lehetőségei kolloid diszperz rendszerekben Vázlat I. Diszperziós kolloidok stabilitása általános ismérvek II. Ciklodextrinek és kolloidok kölcsönhatása - szorpció - zárványkomplex-képződés

Részletesebben

-A radioaktivitás a nem stabil (úgynevezett radioaktív) atommagok bomlásának folyamata. -Nagyenergiájú ionizáló sugárzást kelt Az elnevezés: - radio

-A radioaktivitás a nem stabil (úgynevezett radioaktív) atommagok bomlásának folyamata. -Nagyenergiájú ionizáló sugárzást kelt Az elnevezés: - radio -A radioaktivitás a nem stabil (úgynevezett radioaktív) atommagok bomlásának folyamata. -Nagyenergiájú ionizáló sugárzást kelt Az elnevezés: - radio (sugároz) - activus (cselekvő) Különféle foszforeszkáló

Részletesebben

AMPHOTERICINUM B. Amfotericin B

AMPHOTERICINUM B. Amfotericin B Amphotericinum B Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.6. - 1 AMPHOTERICINUM B Amfotericin B 01/2009:1292 javított 6.6 C 47 H 73 NO 17 M r 924 [1397-89-3] DEFINÍCIÓ Streptomyces nodosus meghatározott törzseinek tenyészeteiből

Részletesebben

2.6.16. VIZSGÁLATOK IDEGEN KÓROKOZÓKRA HUMÁN ÉLŐVÍRUS-VAKCINÁKBAN

2.6.16. VIZSGÁLATOK IDEGEN KÓROKOZÓKRA HUMÁN ÉLŐVÍRUS-VAKCINÁKBAN 2.6.16. Vizsgálatok idegen kórokozókra Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur.7.0 1 2.6.16. VIZSGÁLATOK IDEGEN KÓROKOZÓKRA HUMÁN ÉLŐVÍRUS-VAKCINÁKBAN 01/2011:20616 Azokhoz a vizsgálatokhoz, amelyekhez a vírust előzőleg

Részletesebben

5. Az adszorpciós folyamat mennyiségi leírása a Langmuir-izoterma segítségével

5. Az adszorpciós folyamat mennyiségi leírása a Langmuir-izoterma segítségével 5. Az adszorpciós folyamat mennyiségi leírása a Langmuir-izoterma segítségével 5.1. Átismétlendő anyag 1. Adszorpció (előadás) 2. Langmuir-izoterma (előadás) 3. Spektrofotometria és Lambert Beer-törvény

Részletesebben

Módszer az ASEA-ban található reaktív molekulák ellenőrzésére

Módszer az ASEA-ban található reaktív molekulák ellenőrzésére Módszer az ASEA-ban található reaktív molekulák ellenőrzésére Az ASEA-ban található reaktív molekulák egy komplex szabadalmaztatott elektrokémiai folyamat, mely csökkenti és oxidálja az alap sóoldatot,

Részletesebben

Nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia (HPLC)

Nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia (HPLC) Nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia (HPLC) Kromatográfiás módszerek osztályba sorolása 2 Elúciós technika A mintabevitel ún. dugószerűen történik A mozgófázis a kromatogram kifejlesztése alatt folyamatosan

Részletesebben

3531C Radioventriculographia equilibriumban + EKG kapuzás

3531C Radioventriculographia equilibriumban + EKG kapuzás Az itt közölt számok a Szakmai Kollégium és az országos szakfelügyelet által szervezett évi adatgyűjtésen, a nukleáris medicinai intézmények által megadott adatokon alapulnak. Az adatok nem tartalmazzák

Részletesebben

Biodegradábilis, gyógyszerhordozó nanorészecskék

Biodegradábilis, gyógyszerhordozó nanorészecskék Biodegradábilis, gyógyszerhordozó nanorészecskék Kiss Éva ELTE Határfelületi- és Nanoszerkezetek Laboratórium 1 Munkatársak Pénzes Csanád Botond Hill Katalin Schnöller Donát Gyulai Gergő Pribransky Kinga

Részletesebben

E (total) = E (translational) + E (rotation) + E (vibration) + E (electronic) + E (electronic

E (total) = E (translational) + E (rotation) + E (vibration) + E (electronic) + E (electronic Abszorpciós spektroszkópia Abszorpciós spektrofotometria 29.2.2. Az abszorpciós spektroszkópia a fényabszorpció jelenségét használja fel híg oldatok minőségi és mennyiségi vizsgálatára. Abszorpció Az elektromágneses

Részletesebben

A fény tulajdonságai

A fény tulajdonságai Spektrofotometria A fény tulajdonságai A fény, mint hullámjelenség (lambda) (nm) hullámhossz (nű) (f) (Hz, 1/s) frekvencia, = c/ c (m/s) fénysebesség (2,998 10 8 m/s) (σ) (cm -1 ) hullámszám, = 1/ A amplitúdó

Részletesebben

A nukleáris medicina alapjai: Biofizika és alapelvek. Zámbó Katalin Nukleáris Medicina Intézet

A nukleáris medicina alapjai: Biofizika és alapelvek. Zámbó Katalin Nukleáris Medicina Intézet A nukleáris medicina alapjai: Biofizika és alapelvek Zámbó Katalin Nukleáris Medicina Intézet Nukleáris medicina Lényege: a radioaktív izotópok diagnosztikai és terápiás célból való felhasználása. Radioaktivitás

Részletesebben

Tartalomjegyzék. Emlékeztetõ. Emlékeztetõ. Spektroszkópia. Fényelnyelés híg oldatokban A fény; Abszorpciós spektroszkópia

Tartalomjegyzék. Emlékeztetõ. Emlékeztetõ. Spektroszkópia. Fényelnyelés híg oldatokban A fény;  Abszorpciós spektroszkópia Tartalomjegyzék PÉCS TUDOMÁNYEGYETEM ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNY KAR A fény; Abszorpciós spektroszkópia Elektromágneses hullám kölcsönhatása anyaggal; (Nyitrai Miklós; 2015 január 27.) Az abszorpció mérése;

Részletesebben

Jegyzet. Kémia, BMEVEAAAMM1 Műszaki menedzser hallgatók számára Dr Csonka Gábor, egyetemi tanár Dr Madarász János, egyetemi docens.

Jegyzet. Kémia, BMEVEAAAMM1 Műszaki menedzser hallgatók számára Dr Csonka Gábor, egyetemi tanár Dr Madarász János, egyetemi docens. Kémia, BMEVEAAAMM Műszaki menedzser hallgatók számára Dr Csonka Gábor, egyetemi tanár Dr Madarász János, egyetemi docens Jegyzet dr. Horváth Viola, KÉMIA I. http://oktatas.ch.bme.hu/oktatas/konyvek/anal/

Részletesebben

Sentinel nyirokcsomó biopszia szájüregi laphámrák esetén

Sentinel nyirokcsomó biopszia szájüregi laphámrák esetén Sentinel nyirokcsomó biopszia szájüregi laphámrák esetén Dr. Patkó Tamás, dr. Koltai Pál, dr. Remenár Éva, dr. Boér András Országos Onkológiai Intézet Fej-nyak-állcsont és Rekonstrukciós Sebészeti Osztály

Részletesebben

Tartalomjegyzék. Emlékeztetõ. Emlékeztetõ. Spektroszkópia. Fényelnyelés híg oldatokban 4/11/2016. A fény; Abszorpciós spektroszkópia

Tartalomjegyzék. Emlékeztetõ. Emlékeztetõ. Spektroszkópia. Fényelnyelés híg oldatokban 4/11/2016. A fény;   Abszorpciós spektroszkópia Tartalomjegyzék PÉCS TUDOMÁNYEGYETEM ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNY KAR A fény; Abszorpciós spektroszkópia Elektromágneses hullám kölcsönhatása anyaggal; (Nyitrai Miklós; 2016 március 1.) Az abszorpció mérése;

Részletesebben

Új lehetőségek a tumoros emlőanyagok patológiai feldolgozásában

Új lehetőségek a tumoros emlőanyagok patológiai feldolgozásában Új lehetőségek a tumoros emlőanyagok patológiai feldolgozásában Dr. Lippai Norbert Hetényi Géza Kórház, Szolnok Múlt és jelen Szakmai irányelvek a műtéti preparátumot az eltávolítás után azonnal (maximum

Részletesebben

Radioaktív sugárzások az orvosi gyakorlatban. Az ionizáló sugárzások biológiai hatása. A sugárhatás osztályozása. A sugárhatás osztályozása

Radioaktív sugárzások az orvosi gyakorlatban. Az ionizáló sugárzások biológiai hatása. A sugárhatás osztályozása. A sugárhatás osztályozása Radioaktív sugárzások az orvosi gyakorlatban Az ionizáló sugárzások biológiai hatása Dr Smeller László Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet A sugárhatás osztályozása A sugárhatás osztályozása A károsodás

Részletesebben

NUKLEÁRIS LÉTESÍTMÉNYEK LÉGNEMŰ 14C KIBOCSÁTÁSÁNAK MÉRÉSE EGYSZERŰSÍTETT LSC MÓDSZERREL

NUKLEÁRIS LÉTESÍTMÉNYEK LÉGNEMŰ 14C KIBOCSÁTÁSÁNAK MÉRÉSE EGYSZERŰSÍTETT LSC MÓDSZERREL NUKLEÁRIS LÉTESÍTMÉNYEK LÉGNEMŰ 14 C KIBOCSÁTÁSÁNAK MÉRÉSE EGYSZERŰSÍTETT LSC MÓDSZERREL Bihari Árpád Molnár Mihály Janovics Róbert Mogyorósi Magdolna 14 C képződése és jelentősége Neutron indukált magreakció

Részletesebben

Melanoma specifikus peptidkonjugátumok kihívások, nehézségek, sikerek

Melanoma specifikus peptidkonjugátumok kihívások, nehézségek, sikerek Melanoma specifikus peptidkonjugátumok kihívások, nehézségek, sikerek Szabó Ildikó 1, Bősze Szilvia 1, Ivan Ranđelović 2, Tóvári József 2, Mező Gábor 1 1 MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoport 2 Országos

Részletesebben

VILÁGÍTÓ GYÓGYHATÁSÚ ALKALOIDOK

VILÁGÍTÓ GYÓGYHATÁSÚ ALKALOIDOK VILÁGÍTÓ GYÓGYHATÁSÚ ALKALIDK Biczók László, Miskolczy Zsombor, Megyesi Mónika, Harangozó József Gábor MTA Természettudományi Kutatóközpont Anyag- és Környezetkémiai Intézet Hordozóanyaghoz kötődés fluoreszcenciás

Részletesebben

MR-kontrasztanyagok tumorspecifikus célbajuttatására alkalmas nanorészecskék előállítása és in vitro, in vivo tesztelése

MR-kontrasztanyagok tumorspecifikus célbajuttatására alkalmas nanorészecskék előállítása és in vitro, in vivo tesztelése EGYETEMI DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS MR-kontrasztanyagok tumorspecifikus célbajuttatására alkalmas nanorészecskék előállítása és in vitro, in vivo tesztelése Hajdu István Témavezetők: Dr. Vámosi György Prof.

Részletesebben

avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest

avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest Iparilag alkalmazható szekvenciák, avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest Neutrokin α - jelentős kereskedelmi érdekek

Részletesebben

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban 8. előadás Immunszerológia, immunkémia Az immunoassay-k érzékenysége A fő szérumfehérje frakciók és az ahhoz tartozó fehérjék Az Ig valencia és aviditás viszonya

Részletesebben

AMIKACINUM. Amikacin

AMIKACINUM. Amikacin 07/2012:1289 AMIKACINUM Amikacin C 22 H 43 N 5 O 13 M r 585,6 [37517-28-5] DEFINÍCIÓ 6-O-(3-Amino-3-dezoxi-α-D-glükopiranozil)-4-O-(6-amino-6-dezoxi-α-D-glükopiranozil)-1-N-[(2S)-4- amino-2-hidroxibutanoil]-2-dezoxi-d-sztreptamin.

Részletesebben

Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz

Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz Póta Kristóf Eger, Dobó István Gimnázium Témavezető: Fodor Csaba és Szabó Sándor "AKI KÍVÁNCSI KÉMIKUS" NYÁRI KUTATÓTÁBOR MTA

Részletesebben

Intelligens molekulákkal a rák ellen

Intelligens molekulákkal a rák ellen Intelligens molekulákkal a rák ellen Kotschy András Servier Kutatóintézet Rákkutatási kémiai osztály A rákos sejt Miben más Hogyan él túl Áttekintés Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék

Részletesebben

Az áramlási citométer és sejtszorter felépítése és működése, diagnosztikai alkalmazásai

Az áramlási citométer és sejtszorter felépítése és működése, diagnosztikai alkalmazásai Az áramlási citométer és sejtszorter felépítése és működése, diagnosztikai alkalmazásai Az áramlási citométer és sejtszorter felépítése és működése Kereskedelmi forgalomban kapható készülékek 1 Fogalmak

Részletesebben

Tanfolyami órák Jelentkezési hat.idő 2013.01.11. www.oncol.hu. Sorsz. Nap Időpont Hossz Előadás címe Előadó Minősítése

Tanfolyami órák Jelentkezési hat.idő 2013.01.11. www.oncol.hu. Sorsz. Nap Időpont Hossz Előadás címe Előadó Minősítése Tanfolyam adatlap Alapadatok Kódszám SE- TK/2013.I./00025 Szemeszter 2013.I.félév Jelleg Főcím Daganatok és komplex terápiája Állapot Tanfolyam adatok még változtathatóak a szervező által Szervező Országos

Részletesebben

Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása

Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása Téglási Vanda, MoldvayJudit, Fábián Katalin, Csala Irén, PipekOrsolya, Bagó Attila,

Részletesebben

A Telomerase-specific Doxorubicin-releasing Molecular Beacon for Cancer Theranostics

A Telomerase-specific Doxorubicin-releasing Molecular Beacon for Cancer Theranostics A Telomerase-specific Doxorubicin-releasing Molecular Beacon for Cancer Theranostics Yi Ma, Zhaohui Wang, Min Zhang, Zhihao Han, Dan Chen, Qiuyun Zhu, Weidong Gao, Zhiyu Qian, and Yueqing Gu Angew. Chem.

Részletesebben

CLAZURILUM AD USUM VETERINARIUM. Klazuril, állatgyógyászati célra

CLAZURILUM AD USUM VETERINARIUM. Klazuril, állatgyógyászati célra Clazurilum ad usum veterinarium Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8-1 07/2010:1714 CLAZURILUM AD USUM VETERINARIUM Klazuril, állatgyógyászati célra C 17 H 10 Cl 2 N 4 O 2 M r 373,2 [101831-36-1] DEFINÍCIÓ (2RS)-[2-Klór-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenil](4-

Részletesebben

& Egy VRK módszer stabilitásjelz képességének igazolása

& Egy VRK módszer stabilitásjelz képességének igazolása & Egy VRK módszer stabilitásjelz képességének igazolása Árki Anita, Mártáné Kánya Renáta Richter Gedeon Nyrt., Szintetikus I. Üzem Analitikai Laboratóriuma, Dorog E-mail: ArkiA@richter.hu Összefoglalás

Részletesebben

A Nukleáris Medicina alapjai

A Nukleáris Medicina alapjai A Nukleáris Medicina alapjai Szegedi Tudományegyetem Nukleáris Medicina Intézet Történet 1. 1896 Henri Becquerel titokzatos sugár (Urán) 1897 Marie and Pierre Curie - radioaktivitás 1901-1914 Rádium terápia

Részletesebben

Dr. Dinya Elek egyetemi tanár

Dr. Dinya Elek egyetemi tanár GYÓGYSZERKINETIKAI VIZSGÁLATOK STATISZTIKAI ALAPJAI Dr. Dinya Elek egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola 2015. április 30. Gyógyszerek: mi segít az adagolás kiszámításában? Klinikai farmakokinetika:

Részletesebben

PhD kutatási téma adatlap

PhD kutatási téma adatlap PhD kutatási téma adatlap, tanszékvezető helyettes Kolloidkémia Csoport Kutatási téma címe: Multifunkcionális, nanostrukturált bevonatok előállítása nedves, kolloidkémiai eljárásokkal Munkánk célja olyan

Részletesebben

HORMONKEZELÉSEK. A hormonkezelés típusai

HORMONKEZELÉSEK. A hormonkezelés típusai HORMONKEZELÉSEK A prosztatarák kialakulásában és progressziójában kulcsszerepük van a prosztatasejtek növekedését, működését és szaporodását elősegítő férfi nemi hormonoknak, az androgéneknek. Az androgének

Részletesebben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Genetikai szűrés lehetőségei az Országos Onkológiai Intézetben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Genetikai szűrés lehetőségei az Országos Onkológiai Intézetben Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt mus által támogatott projekt BETEGTÁJÉKOZTATÓ Genetikai szűrés lehetőségei az Országos Onkológiai Intézetben Kedves Betegeink! A daganatokról

Részletesebben

Szemeszter 2015.I.félév Jelleg

Szemeszter 2015.I.félév Jelleg Tanfolyam adatlap Alapadatok Kódszám Főcím Állapot Szervező Partner Szemeszter 2015.I.félév Jelleg Szabadon választható SE- TK/2015.I./00099 Daganatok és komplex terápiája A tanfolyamot az EEKH elfogadta,

Részletesebben

4. változat. 2. Jelöld meg azt a részecskét, amely megőrzi az anyag összes kémiai tulajdonságait! A molekula; Б atom; В gyök; Г ion.

4. változat. 2. Jelöld meg azt a részecskét, amely megőrzi az anyag összes kémiai tulajdonságait! A molekula; Б atom; В gyök; Г ion. 4. változat z 1-től 16-ig terjedő feladatokban négy válaszlehetőség van, amelyek közül csak egy helyes. Válaszd ki a helyes választ és jelöld be a válaszlapon! 1. Melyik sor fejezi be helyesen az állítást:

Részletesebben

Általános Kémia, BMEVESAA101

Általános Kémia, BMEVESAA101 Általános Kémia, BMEVESAA101 Dr Csonka Gábor, egyetemi tanár Az anyag Készítette: Dr. Csonka Gábor egyetemi tanár, csonkagi@gmail.com 1 Jegyzet Dr. Csonka Gábor http://web.inc.bme.hu/csonka/ Óravázlatok:

Részletesebben

5.2.5. ÁLLATGYÓGYÁSZATI IMMUNOLÓGIAI GYÓGYSZEREK ELŐÁLLÍTÁSÁRA SZÁNT ÁLLATI EREDETŰ ANYAGOK

5.2.5. ÁLLATGYÓGYÁSZATI IMMUNOLÓGIAI GYÓGYSZEREK ELŐÁLLÍTÁSÁRA SZÁNT ÁLLATI EREDETŰ ANYAGOK 1 5.2.5. ÁLLATGYÓGYÁSZATI IMMUNOLÓGIAI GYÓGYSZEREK ELŐÁLLÍTÁSÁRA SZÁNT ÁLLATI EREDETŰ ANYAGOK 07/2009:50205 javított 6.5 1. ALKALMAZÁSI TERÜLET Az állatgyógyászati célra szánt immunológiai gyógyszerek

Részletesebben

TDK Tájékoztató 2015 Területek, témák, lehetőségek

TDK Tájékoztató 2015 Területek, témák, lehetőségek TDK Tájékoztató 2015 Területek, témák, lehetőségek Menyhárd Alfréd Fizikai Kémia és Anyagtudományi Tanszék Tanszékvezető Pukánszky Béla Budapest 2015. március 18. 1 Fizikai-kémia A kémia azon ága, amely

Részletesebben

Vízben oldott antibiotikumok (Fluorokinolonok) sugárzással indukált lebontása

Vízben oldott antibiotikumok (Fluorokinolonok) sugárzással indukált lebontása Vízben oldott antibiotikumok (Fluorokinolonok) sugárzással indukált lebontása Doktori beszámoló 1. félév Készítette: Tegze Anna Témavezető: Dr. Takács Erzsébet Tartalomjegyzék Bevezetés: Gyógyszerhatóanyagok

Részletesebben

Gázok. 5-7 Kinetikus gázelmélet 5-8 Reális gázok (limitációk) Fókusz Légzsák (Air-Bag Systems) kémiája

Gázok. 5-7 Kinetikus gázelmélet 5-8 Reális gázok (limitációk) Fókusz Légzsák (Air-Bag Systems) kémiája Gázok 5-1 Gáznyomás 5-2 Egyszerű gáztörvények 5-3 Gáztörvények egyesítése: Tökéletes gáz egyenlet és általánosított gáz egyenlet 5-4 A tökéletes gáz egyenlet alkalmazása 5-5 Gáz halmazállapotú reakciók

Részletesebben

A projekt rövidítve: NANOSTER A projekt idıtartama: 2009. október 2012. december

A projekt rövidítve: NANOSTER A projekt idıtartama: 2009. október 2012. december A projekt címe: Egészségre ártalmatlan sterilizáló rendszer kifejlesztése A projekt rövidítve: NANOSTER A projekt idıtartama: 2009. október 2012. december A konzorcium vezetıje: A konzorcium tagjai: A

Részletesebben

KLINIKAI ONKOLÓGIA ÁLTALÁNOS ONKOLÓGIA, EPIDEMIOLÓGIA, ETIOLÓGIA, DIAGNOSZTIKA ÉS SZŰRÉS

KLINIKAI ONKOLÓGIA ÁLTALÁNOS ONKOLÓGIA, EPIDEMIOLÓGIA, ETIOLÓGIA, DIAGNOSZTIKA ÉS SZŰRÉS KLINIKAI ONKOLÓGIA ÁLTALÁNOS ONKOLÓGIA, EPIDEMIOLÓGIA, ETIOLÓGIA, DIAGNOSZTIKA ÉS SZŰRÉS 1. Daganatos morbiditás és mortalitás Magyarországon 2. Kémiai és fizikai tényezők szerepe a daganatok kialakulásában

Részletesebben

SZENNYVÍZKEZELÉS NAGYHATÉKONYSÁGÚ OXIDÁCIÓS ELJÁRÁSSAL

SZENNYVÍZKEZELÉS NAGYHATÉKONYSÁGÚ OXIDÁCIÓS ELJÁRÁSSAL SZENNYVÍZKEZELÉS NAGYHATÉKONYSÁGÚ OXIDÁCIÓS ELJÁRÁSSAL Kander Dávid Környezettudomány MSc Témavezető: Dr. Barkács Katalin Konzulens: Gombos Erzsébet Tartalom Ferrát tulajdonságainak bemutatása Ferrát optimális

Részletesebben

Tudásmenedzsment és gyógyszerinnováció

Tudásmenedzsment és gyógyszerinnováció Tudásmenedzsment és gyógyszerinnováció Ipari szükségletek / elvárások Dr. Bátori Sándor Sanofi-aventis Innovatív Gyógyszerek Kutatása, MAGYOSZ, 2009.01.07. Alapvető együttm ttműködések Hosszútávú elhatározás:

Részletesebben

A nem világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja

A nem világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja A nem világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja (finanszírozási eljárásrend) Országos Egészségbiztosítási Pénztár Elemzési, Orvosszakértői és Szakmai Ellenőrzési

Részletesebben

ALKÍMIA MA Az anyagról mai szemmel, a régiek megszállottságával. www.chem.elte.hu/pr

ALKÍMIA MA Az anyagról mai szemmel, a régiek megszállottságával. www.chem.elte.hu/pr ALKÍMIA MA Az anyagról mai szemmel, a régiek megszállottságával www.chem.elte.hu/pr Kvíz az előző előadáshoz 1) Mikor kapott Paul Ehrlich orvosi Nobel-díjat? A) Idén. B) Pont 100 éve, 1908-ban. C) Nem

Részletesebben

Az Oxidatív stressz hatása a PIBF receptor alegységek összeszerelődésére.

Az Oxidatív stressz hatása a PIBF receptor alegységek összeszerelődésére. Újabban világossá vált, hogy a Progesterone-induced blocking factor (PIBF) amely a progesteron számos immunológiai hatását közvetíti, nem csupán a lymphocytákban és terhességgel asszociált szövetekben,

Részletesebben

gyógyszert felszabadító embolizációs gyöngy STERIL EGYSZER HASZNÁLATOS NEM PIROGÉN

gyógyszert felszabadító embolizációs gyöngy STERIL EGYSZER HASZNÁLATOS NEM PIROGÉN HASZNÁLATI UTASÍTÁS DC Bead M1 gyógyszert felszabadító embolizációs gyöngy STERIL EGYSZER HASZNÁLATOS NEM PIROGÉN LEÍRÁS: A DC Bead M1 pontosan kalibrált, gyógyszert felszabadító embolizációs hidrogél

Részletesebben

eljárásokkal Doktori tézisek Szatmári Tünde Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Sugárterápia Program

eljárásokkal Doktori tézisek Szatmári Tünde Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Sugárterápia Program Agydaganatok sugárterápia iránti érzékenységének növelése génterápiás eljárásokkal Doktori tézisek Szatmári Tünde Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Sugárterápia Program Doktori

Részletesebben

Ragyogó molekulák: dióhéjban a fluoreszcenciáról és biológiai alkalmazásairól

Ragyogó molekulák: dióhéjban a fluoreszcenciáról és biológiai alkalmazásairól Ragyogó molekulák: dióhéjban a fluoreszcenciáról és biológiai alkalmazásairól Kele Péter egyetemi adjunktus Lumineszcencia jelenségek Biolumineszcencia (biológiai folyamat, pl. luciferin-luciferáz) Kemilumineszcencia

Részletesebben