Zsírsavszármazékok biológiai szerepei: membrán-építőelemek (foszfolipidek, glikolipidek); hormonok/intracelluláris hírvivők; tápanyagok

Átírás

1 Zsírsavszármazékok biológiai szerepei: membrán-építőelemek (foszfolipidek, glikolipidek); hormonok/intracelluláris hírvivők; tápanyagok (trigliceridek) Lipidek/zsírsavak lebontása A táplálékból származó zsírsavak útja a szervezetben Lipidek traszportjában résztvevő szérum lipoproteinek A tárolt trigliceridek mobilizációja A glicerin felhasználása A zsírsavak oxidatív lebontása Páratlan szénatomszámú és telítetlen zsírsavak lebontása Ketontestek Zsírsavak és lipidek bioszintézise A citrát-piruvát transzportrendszer A zsírsav-bioszintézis lépései A zsírsavszintézis szabályozása Trigliceridek és membránszerkezetben fontos glicerofoszfatidok szintézise Szteroidok és a koleszterin bioszintézisének vázlata A koleszterin szerepe a lipidanyagcserében

2 A táplálékból származó zsírsavak útja a szervezetben

3 A triglicerideket lipázok bontják glicerinre és zsírsavakra A táplálékkal felvett zsírokat a vékonybélben a pankreászban termelt lipázok emésztik. Felszívódás után a bél nyálkahártyában reszintetizálódnak trigliceriddé. Szérum lipoproteinek segítségével jutnak el a szövetekig. A szövetekben szöveti lipázok segítségével zsírsavakra és glicerinre hasadnak. A zsírszövetekben tartaléktápanyagként felhalmozott zsírokat hormonregulált lipázok mobilizálják.

4 A lipidek traszportjában résztvevő legfontosabb szérum lipoproteinek összetétele Növekvő sűrűség alapján: kilomikron, VLDL, LDL, HDL Egyes osztályok összetétele és funkciója eltérő Fehérjekomponensek felelősek azért, hogy az egyes lipoproteinek más-más transzportfolyamatokban vesznek részt

5 A lipoproteinek eltérő méretűek

6 A kilomikron szerkezete Az LDL (low density lipoprotein) szerkezete

7 * * LCAT: lecitin-koleszterin aciltranszferáz ABC transzporters: ATP Bining Cassette multidrog transzporter család. ABC1 a koleszterin transzportban vesz részt. ** ** A humán populációban az ApoE allélok gyakorisága a következő: ApoE3=78%, ApoE4=15% ApoE2=7% ApoE4 típust hordozó egyedek esetén az Alzheimer kór előfordulás nagyobb gyakoriságát figyelték meg.

8 A zsírszövetben tárolt trigliceridek mobilizációja Glukagon vagy adrenalin hatására a zsírszövetben tárolt trigliceridek hormon-aktivált lipázok hatására glicerinre és szabad zsírsavakra bomlanak. A szabad zsírsavak a vérbe ürülnek és szérumalbuminhoz kötötten szállítódnak az egyes szövetekhez, pl. izomszövethez. Itt egy zsírsavtranszporteren keresztül a sejtbe jutnak, és végül a mitokondriumban oxidálódnak.

9 Jelátviteli kaszkád a lipidek lebontásának szabályozásában Lipolízist aktiváló hormonok: adrenalin, noradrenalin, glukagon, adrennokortikotróp hormon

10 A trigliceridekből keletkező glicerin felhasználása A glicerin glicerin-3-foszfáttá alakul, ami - kiindulópontja lehet a gliceridek reszintézisének, - oxidációja után csatlakozhat a glikolízishez vagy a glükózreszintézishez.

11 A ZSÍRSAVAK OXIDATÍV LEBONTÁSA 1. A lebontás előtt a zsírsavak CoA-hoz kapcsolódnak ( aktiválás : acil-coa szintetáz katalizálja). A reakció során először zsírsav-adenilát keletkezik és pirofoszfát szabadul fel. A második lépésben alakul ki a tioészter-kötés a zsírsav és CoA között.

12 A ZSÍRSAVAK OXIDATÍV LEBONTÁSA 2. A zsírsavak lebontása a mitokondrium mátrixában történik. Az aktivált zsírsav bejutását az acil-karnitin transzlokáz végzi. Az acil-coa és az acil-karnitin közötti átalakulásokat a citoszólban található karnitin aciltranszferáz I, a mitokondrium mátrixban pedig az karnitin aciltranszferáz II enzimek katalizálják. TRANSZLOKÁZ

13 3a. Oxidáció Az acil-coa dehidrogenáz FAD koenzimmel működik.

14 3b. Hidráció Az enoil CoA hidratáz sztereospecifikus reakcióban hidratálja a telítetlen kötést, L-hidroxiacil CoA keletkezik.

15 3c. Újabb oxidáció Az L-hidroxiacil CoA dehidrogenáz NAD koenzimmel oxidálja a hidroxi származékot, keto származékká.

16 3d. Tiolízis A tioláz (acyl-coa acetiltranszferáz)enzim katalizálja egy újabb CoA felhasználásával a ketoacil-coa hasadását acetil-coa-vá és a két szénatommal megrövidült acil-coa-vá.

17 Az oxidáció, hidratálás, újabb oxidáció, tiolízis reakciók (3a-d) ismétlődésével a zsírsavmolekula két szénatomonként megrövidülve acetil-coa-vá bomlik. A folyamatot -oxidációnak nevezzük.

18 A zsírsavak -oxidációjának kísérletes kimutatása Franz Knoop 1904-ben a nyomjelzés technikát elsőként alkalmazva már kimutatta, hogy a zsírsavak két szénatomonként bomlanak le. Zsírsavak anyagcseréjét tanulmányozva helyzetben fenilezett zsírsavakat szintetizált, feltételezve (helyesen), hogy a fenil csoport eltávolítására nincs a szervezetben enzim, így a zsírsavak sorsát nyomon követheti. Azt találta, hogy ha páros szénatomszámú fenilezett zsírsavakat etetett kutyákkal, akkor fenilecetsav, páratlan szénatomszámú fenilezett zsírsavak esetén pedig benzoesav volt kimutatható a kutyák vizeletében. Ebből következtetett arra, hogy a zsírsavak oxidációja két szénatomonként, tehát a szénatomok mellett történik. Fenil-(CH 2 - CH 2 ) n - CH 2 -COOH Fenil- CH 2 -COOH + n C 2 Fenil- (CH 2 - CH 2 ) n -COOH Fenil-COOH + n C 2

19 A -oxidáció energiamérlege Palmitoil CoA +7 FAD +7 NAD + 7 CoA + 7 H 2 O 8 Acetil CoA + 7 FADH NADH + 7H +

20 A -oxidáció termékeinek felhasználása a citrátkörben és az oxidatív foszforilációban

21 Palmitoil-CoA + 23 O P i +108 ADP CoA ATP + 16 CO H 2 O

22 Páratlan szénatomszámú zsírsavak lebontása A páratlan szénatomszámú zsírsavak a β-oxidáció során 3 szénatomos propionil-coa-vá bomlanak le. Erre a propionil-coa karboxiláz enzim biotin koenzim közreműködésével karboxilcsoportot kapcsol. Így egy 4 szénatomos köztitermék (D-metilmalonil- CoA) keletkezik. Ez egy epimerizációs, majd egy B12 vitamin-függő csoporttranszfer-lépés során szukcinil-coa-vá alakul, mely a citromsavciklus egyik komponense.

23 Telítetlen zsírsavak lebontása A kettős kötés áthelyezését az enoil-coa izomeráz katalizálja.

24 KETONTESTEK (acetecetsav, β-d-hidroxibutirát, aceton) Olyan esetekben, pl. glükoneogenezis során, amikor a májsejtek mitokondriumában az oxálecetsav kellőnél alacsonyabb koncentrációja miatt a zsírsav-oxidáció során keletkező acetil-coa teljes mennyisége nem tud a citrátkörbe lépni, ketontestek keletkeznek. Két acetil-coa molekulából a reverzibilis tioláz reakció során acetoacetil-coa keletkezik, majd egy harmadik acetilcsoport belépésével, és egy acetil-coa kilépésével acetecetsav keletkezik. Ez, illetve az ennek redukciójával keletkező β-d-hidroxibutirát a vérbe jutva más szövetek, pl. szívizom, vázizom vese alternatív energiaforrásaként szolgál, és itt acetil-coa-vá alakulva a citromsavciklusba lép. Éhezéskor, vagy a szénhidrát-anyagcsere zavara (pl. diabétesz) esetén a ketontestek a vérben felhalmozódnak, ami súlyos állapothoz, ketózishoz vezethet.

25 Zsírsavak és lipidek bioszintézise

26 Állati sejtekben a zsírsavak szintézise a citoszólban, növényi sejtek esetében a kloroplasztiszban zajlik. (A redukálás mindkét esetben NADPH-val történik.) Májsejtek mitokondriumában magas energiatöltöttség esetén feleslegben van a citromsav, ami egy specifikus citrát-piruvát transzportrendszer segítségével a citoszólba kerül.

27 A citoszól saját CoA készlettel rendelkezik, és itt a citrát liáz enzim a citromsavból ATP segítségével acetil-coa-t és oxálecetsavat képez. Az oxálecetsav egy citoplazmatikus almasav dehidrogenáz enzim és NADH segítségével almasavvá redukálódik. Az almasav, amenyiben van elegendő citoplazmaitkus NADPH, visszatranszportálódik a mitokondriumba.

28 Ha nincs elegendő redukált NADPH, akkor az almasav a malát enzim segítségével (lásd anaplerotikus reakciók) dekarboxileződik: redukált NADPH, széndioxid és piroszőlősav keletkezik. A piroszőlősav visszaszállítódik a mitokondriumba, ahol a piruvát karboxiláz enzimmel széndioxid és ATP segítségével oxálecetsavvá alakul.

29 A zsírsav bioszintézis nem a zsírsav oxidáció megfordítása. A bioszintézis térben elkülönülve a citoszólban, más enzimek, más koenzimek közreműködésével játszódik le. Bár a zsírsavak felépülése is két szénatomonként történik, a lánc növekedés minden ciklusához három szénatomos malonil-coa prekurzor szükséges.

30 A zsírsavlánc a szintézis alatt egy acil karrier proteinhez (ACP) van kötve.

31 Az acil karrier protein prosztetikus csoportja a foszfopantotein.

32 Az acil karrier protein körül helyezkednek el a zsírsavszintézisében résztvevő enzimek. AT = Acetil-CoA transzacetiláz KS = Ketoacil-ACP szintáz MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz KR = Ketoacil-ACP reduktáz HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz ER = Enoil-ACP reduktáz A szintézis lépései: 1. Az AT a KS alegység egy SH csoportjára kapcsolja az acetil csoportot.

33 AT = Acetil-CoA transzacetiláz KS = Ketoacil-ACP szintáz MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz KR = Ketoacil-ACP reduktáz HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz ER = Enoil-ACP reduktáz A szintézis lépései: 2. Az MT az ACP foszfopantotein láncához kapcsolja a malonil csoportot.

34 AT = Acetil-CoA transzacetiláz KS = Ketoacil-ACP szintáz MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz KR = Ketoacil-ACP reduktáz HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz ER = Enoil-ACP reduktáz A szintézis lépései: 3. A KS katalizálja az acetil és malonil csoport kondenzációját. CO 2 kilépés után négy szénatomos ketobutiril csoport található az ACP prosztetikus csoportján.

35 AT = Acetil-CoA transzacetiláz KS = Ketoacil-ACP szintáz MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz KR = Ketoacil-ACP reduktáz HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz ER = Enoil-ACP reduktáz 4. A -ketobutirl-acp reduktáz (KR) NADPH koenzimmel redukálja a -ketobutiril csoportot, és -hidroxibutiril ACP keletkezik.

36 AT = Acetil-CoA transzacetiláz KS = Ketoacil-ACP szintáz MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz KR = Ketoacil-ACP reduktáz HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz ER = Enoil-ACP reduktáz 5. A HD katalizálja a telítetlen kötés kialakulását.

37 AT = Acetil-CoA transzacetiláz KS = Ketoacil-ACP szintáz MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz KR = Ketoacil-ACP reduktáz HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz ER = Enoil-ACP reduktáz 6. Az ER NADPH felhasználásával redukálja a telítetlen kötést. 4 szénatomos telített zsírsav (vajsav) keletkezik az ACP foszfopantetein láncán.

38 AT = Acetil-CoA transzacetiláz KS = Ketoacil-ACP szintáz MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz KR = Ketoacil-ACP reduktáz HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz ER = Enoil-ACP reduktáz 7. A butiril csoport transzlokálódik az ACP-ről a KS alegység SH csoportjára.

39 Újabb malonil-coa belépésével a szintézis reakciói ciklikusan ismétlődnek, amíg a 16 szénatomszámú palmitinsav el nem készül. Palmitinsavból acetil csoport további hozzáadásával a zsírsav elongáló rendszerben hosszabb zsírsavak képződhetnek. Telítetlen kötések CoA-hoz kötve deszaturáz enzim hatására alakulnak ki. Többszörösen telített zsírsavak szintézisére állati szervezet nem képesek. Néhány többszörösen telitett zsírsavat a táplálékból kell felvenni. Ezek az esszenciális zsírsavak (pl. arachidonsav).

40

41 A zsírsav szintetáz komplex evolúciója A ketoacil-acp szintáz és reduktáz valamint az ACP egy polipetid láncot alkot.

42 A zsírsavszintézis szabályozása A szintézisút első enzime, az acetil-coa karboxiláz többszörös szabályozás alatt áll. A karboxiláz foszforilációja gátolja az enzimet A foszforilált enzim citráttal részlegesen aktiválható. A kovalens módosítás mellett az enzim alloszterikus feedback inhibítora a palmitoil-coa. Az enzim mennyisége pedig génexpresszió szintjén is szabályozott.

43 Trigliceridek és membránszerkezetben fontos glicerofoszfatidok szintézise A szintézis első prekurzora a glicerin 3-foszfát, ami vagy a trigliceridek lebontásából származó glicerin foszforilálásával, vagy a glikolízis köztitermékének, a dihidroxiaceton foszfátnak a redukálásával keletkezik.

44 A glicerin 3-foszfát két zsírsavval észteresítve ATPigényes folyamat során foszfatidsavvá alakul.

45 A foszfatidsavból neutrális zsírok (triacilgliceridok) és foszfolipidek egyaránt keletkezhetnek.

46 A foszfolipidek szintézisekor citidin nukleotidok vesznek részt a foszfodiészter kötés létrehozásához szükséges nagyenergiájú aktivált intermedierek kialakításában. Vagy a foszfatidsav aktiválódik (egyes stratégia), vagy a felkapcsolandó fej-csoport (kettes stratégia).

47 Példák az egyes stratégiára: A foszfatidilglicerin 3-foszfát és a foszfatidilszerin bioszintézise. foszfatidsav

48 A foszfatidil szerinből dekarboxilezéssel egy újabb fontos membránalkotó foszfolipid, foszfatidiletanolamin keletkezhet. Ennek metilálása (metiltranszferáz) foszfatidilkolint eredményez.

49 A szteroidok is Acetil-CoA-ból keletkeznek. Acetát jelölt szénatomának megjelenése a szteránvázban.

50 A koleszterin bioszintézisének vázlata (a szintézis valójában több mint 20 lépésből áll)

51

52 A koleszterint szállító LDL lipoprotein szerkezete A májban szintetizálódó koleszterinből - egyrészt epesavak keletkeznek, amik a vékonybélbe ürülnek, - másrészt a koleszterin, illetve annak zsírsavakkal képzett koleszterin-észter formája LDL (low density lipoprotein) részecskékbe csomagolva elszállítódik más szövetekhez és ott kerül felhasználásra.

53 Koleszterin észterek szintézise

54 Különböző lipoproteinek részvétele a lipid traszportban A májból a triglicerideket és a koleszterint VLDL szállítja a szövetek felé A májon kívüli szövetekből a felesleges koleszterin HDL formában szállítódik vissza a májba szabad zsírsavak felszívása

55 Az LDL felvétele receptor-közvetített endocitózissal történik A sejtek az LDL lipoproteint LDL-receptor által közvetített endocitózissal veszik fel, ami az LDL ApoB-100 apolipoprotein komponensét ismeri fel. Az endocitázissal keletkező endoszóma lizoszómával egyesül. A fehérjék az LDL receptor kivételével lebomlanak, a trigliceridek zsírsavakra bomlanak, a koleszterin felszabadul. Az LDL receptor a lebomlást elkerülve visszajut a plazmamembránba. Az LDL receptor hiánya, illetve mutációja súlyos örökletes hiperkoleszterolémiát, és korai atheroszklerózist (érelmeszesedést) okoz.

56 A koleszterinszint szabályozása A koleszterin szintézisút elején a mevalonsav szintézise hormonális szabályozás alatt áll, ezen kívül az intracelluláris koleszterin feedback inhibitora az enzimnek. Magas intracelluláris koleszterin koncentráció gátolja az LDL receptorok szintézisét ezáltal az LDL mennyiség a véráramban koncentrálódik. Örökletes hiperkoleszterémia esetén az LDL receptorok hibája miatt nincs megfelelő LDL felvétel így az extracelluláris koleszterin nem jut be a sejtekbe hanem a véráramban felhalmozódik fel. Acil-CoA Koleszterin aciltranszferáz

57 A koleszterin a szteroid hormonok előanyaga

58 A zsírsavak igen fontos energia források, trigliceridek (neutrális zsírok) formájában a zsírszövetekben raktározódnak. További fontos szerepük van a foszfolipidek felépítésében is. A trigliceridek mobilizációja lipáz enzimek segítségével történik. A zsírsavak oxidációjuk előtt acil-coa-vá aktiválódnak, oxidációjuk a mitokondrium mátrixában történik, ahová az acil-karnitin transzferáz szállítja az aktivált zsírsavakat. Oxidációjuk két szénatomnként oxidációval történik, acetil-coa, FADH 2 és NADH keletkezik. A zsírsavak szintézise teljesen eltérő módon történik A szintézist a citoszólban egy ACP körül szerveződött szintáz komplex végzi malonil-coa prekurzorból NADPH oxidoredukciós partnerrel. A neutrális zsírok és foszfolipidek közös intermedierje a foszfatidsav. A foszfolipidek diészter kötéseinek kialakulásakor citidin nukleotidok vesznek részt az aktivált intermedier kialakításában. A koleszterin szintézis acetil-coa-ból több lépésben mevalonsav és aktivált izoprén egység intermediereken keresztül történik. A koleszterin fontos összetevője a membránoknak és a szérum lipoprotein komplexeknek. A koleszterin szint szabályozása több szinten történik.