Tartalom 07/2011:50208

Átírás

1 MEGJEGYZÉS A FEJEZETHEZ Ez a fejezet azonos az Iránymutatás az állati szivacsos agyvelőbántalom kórokozóinak emberi felhasználásra szánt és állatgyógyászati készítmények útján történő átviteli kockázatának minimálisra csökkentéséről című dokumentum 3. Módosításával (EMA/410/01 rev. 3). A harmadik szakmai átdolgozás azért készült, hogy figyelembe vegye a fertőző szivacsos agyvelőbetegségek terén történt tudományos előrelépést, valamint a szarvasmarhák szivacsos agyvelőbetegségével (BSE, Bovine Spongioform Encephalopathia) kapcsolatosan világszerte változó helyzetet. A felújított fejezet az országok, illetve régiók BSE-kockázat alapján történő besorolását illetően hivatkozik az Állategészségügyi Világszervezet (OIE) által rögzített szabályzatra, amely felváltja a korábban érvényes GBR-osztályozást. Ugyanakkor a meglévő GBR-besorolás vonatkozik azokra az országokra, amelyeket a GBR-kritériumok alapján soroltak be, de az OIE-kritériumok szerint még nem, feltéve, hogy BSE-kockázatukban jelentős változásnak nincs jele. Az ember- vagy állatgyógyászati készítmények gyártása során használt zselatin és szarvasmarhaeredetű vérszármazékok beszerzésére és feldolgozására vonatkozóan új kritériumok, valamint a peptonokról egy új alpont kerültek bevezetésre. Az átdolgozott Iránymutatás az előző kiadás (az Európai Unió Hivatalos Lapjában közzétett EMEA/410/01 Rev. 2 (C24., , 6. o.)) helyébe lép, ahogy a felújított fejezet is az elsőként az 5. kiadásban megjelent legutóbbi változatot váltja fel. Az érvénybe lépés tervezett dátuma július 1. 07/2011: AZ ÁLLATI SZIVACSOS AGYVELŐBETEGSÉG KÓROKOZÓINAK EMBER- ÉS ÁLLATGYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ÚTJÁN TÖRTÉNŐ ÁTVITELI KOCKÁZATÁNAK MINIMÁLISRA CSÖKKENTÉSE Ez a fejezet megegyezik az Iránymutatás az állati szivacsos agyvelőbántalom kórokozóinak emberi felhasználásra szánt és állatgyógyászati készítmények útján történő átviteli kockázatának minimálisra csökkentéséről című dokumentum 3. Módosításával (EMA/410/01 rev. 3). Tartalom 1. BEVEZETÉS 1-1. Tudományos háttér 1-2. A jogszabályoknak való megfelelés 2. HATÁSKÖR 3. ÁLTALÁNOS MEGFONTOLÁSOK 3-1. A kockázat minimálisra csökkentésének tudományos alapelvei 3-2. Forrásként felhasznált állatok A földrajzi származási hely Szarvasmarhából származó anyagok Birkák és kecskék (kistestű kérődzők) Elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományok

2 3-3. Kiindulási anyagként szolgáló állati testrészek, testnedvek és váladékok 3-4. Az állatok életkora 3-5. Gyártási folyamat 4. A GYÓGYSZER GYÁRTÁSA ÉS ELKÉSZÍTÉSE SORÁN FELHASZNÁLT ANYAGOK, ILLETVE KÉSZÍTMÉNYEK KOCKÁZATFELMÉRÉSE A JOGSZABÁLYOKNAK VALÓ MEGFELELÉSSEL ÖSSZEFÜGGÉSBEN 5. ELŐNY-KOCKÁZAT ÉRTÉKELÉS 6. SPECIÁLIS MEGFONTOLÁSOK 6-1. Kollagén 6-2. Zselatin 6-3. Szarvasmarha-eredetű vér és vérszármazékok 6-4. Faggyúszármazékok 6-5. Állati szén 6-6. Tej és tejszármazékok 6-7. Gyapjúszármazékok 6-8. Aminosavak 6-9. Peptonok 1. BEVEZETÉS 1-1. TUDOMÁNYOS HÁTTÉR A fertőző szivacsos agyvelőbetegségek (Transmissible Spongiform Encephalopathy, TSE) krónikus degeneratív idegrendszeri betegségek, amelyeket egy celluláris glikoprotein (PrP-ként vagy prion proteinként ismert) kóros izoformájának felhalmozódása jellemez. A PrP kóros izoformája (PrP TSE ) abban különbözik a normális Prp-től (PrPc), hogy proteázokkal és hődenaturációs kezelésekkel szemben igen ellenálló. A PrP TSE -t tartják a TSE- betegség átviteléért felelős kórokozónak. Az állatoknál előforduló TSE-betegségek közé a következők tartoznak: szarvasmarhák szivacsos agyvelőbetegsége (bovine spongiform encephalopathy, BSE), birkák és kecskék súrlókórja, szarvasfélék idült sorvadásos betegsége (chronic wasting disease, CWD), szarvasok és jávorantilopok esetében, nyércek fertőző agyvelőbetegség (TME), tenyésztett nyércek esetében, macskafélék szivacsos agyvelőbetesége (FSE), különösen házimacskáknál és fogságban lévő nagymacskáknál, állatkerti egzotikus patás állatok szivacsos agyvelőbetesége. Emberben a következő szivacsos agyvelőbetegségek fordulnak elő: a Creutzfeldt Jakob-kór (CJD) különböző formái, kuru, Gerstmann Sträussler Scheinker-szindróma (GSS) és a familiáris fatális álmatlanság (FFI). Beszámoltak a szivacsos agyvelőbetegség orvosi (iatrogén) úton történő átviteléről is. Birkáknál súrlókór véletlenszerű átvitelét idézték elő formaldehiddel kezelt birkaagyvelőből és lépből készült Louping Ill vakcinával, amelybe véletlenül súrlókórral fertőződött birkából származó anyag került. A súrlókór birkákra és kecskékre történő átvitele is előfordult fertőző agalactia elleni, formalinnal

3 inaktivált vakcina alkalmazása után, amelyet Mycoplasma agalactiae-val fertőzött birka agyának és emlőmirigyének homogenizátumaival állítottak elő. Emberben beszámoltak a CJD átvitelének eseteiről, amelyeket emberi tetemből származó agyalapi mirigyből kivont gonadotropin és növekedési hormon parenterális alkalmazásának tulajdonítanak. Más CJD-eseteket az agysebészetben alkalmazott szennyeződött eszközök használatával, valamint emberi kemény agyhártya és szaruhártya átültetésével is összefüggésbe hoztak. A TSE fajok közötti átvitelét számos természetes akadály gátolja, és az átvihetőséget befolyásolja betegséget hordozó faj, a prionlánc, a dózis, az expozíció módja, valamint néhány fajban a gazdaszervezet PRNP-génjének allélja is. A fajok közötti terjedést megakadályozó gátak bizonyos feltételek mellett átjárhatók. A BSE-t először 1986-ban, az Egyesült Királyságban diagnosztizálták, amikor nagyszámú szarvasmarhát és egyedi állományt érintett a betegség. Kétségtelen, hogy a BSE táplálék útján terjedő betegség, amely a TSE-vel fertőzött állatokból készült takarmánnyal (pl. hús és csontliszt) hozható összefüggésbe. Más országokban vagy az Egyesült Királyságból importált állatoknál vagy bennszülött állatok esetében tapasztaltak BSE-eseteket. Meggyőző bizonyítékok azt mutatják, hogy a CJD variáns formáját (vcjd) a szarvasmarhában a BSE-ért felelős kórokozó okozza. Ezért továbbra is óvatos megközelítés indokolt, amennyiben olyan fajokból különösen szarvasmarhafajokból előállított anyagokat használnak fel gyógyszergyártáshoz, amelyek TSE-betegségekkel természetes úton fertőződhetnek. Az aktív ellenőrző programok folyamán az atípusos BSE két korábban ismeretlen formáját (BSE-L, más néven BASE, valamint BSE-H) azonosították ritka sporadikus esetekben, amelyek Európában, Észak-Amerikában és Japánban fordultak elő. Az L és a H a proteázrezisztens PrP TSE -izoformák felső és alsó elektroforetikus pozícióját jelenti. Figyelemre méltó, hogy olyan országokban tapasztaltak atípusos BSE-eseteket, amelyekben eddig klasszikus BSE-t nem észleltek, mint például Svédországban, illetve amelyekben csak nagyon kevés BSE-eset fordult elő, mint például Kanadában vagy az USA-ban. Az atípusos BSE kórokozóját kísérletes úton sikeresen átvitték a humán prion proteint expresszáló transzgenikus egerekbe és egy makákómajomba. A súrlókór világszerte előfordul, és a legtöbb európai országban beszámoltak róla. Cipruson a legmagasabb az incidenciája. Bár az ember 250 éve ki van téve a természetben előforduló súrlókórnak, mégsincs olyan epidemiológiai bizonyíték, amely közvetlen összefüggést mutatna a súrlókór és az emberben előforduló szivacsos agyvelőbetegségek között. (1) Ugyanakkor továbbra is fennáll egy elméleti és jelenleg nem felbecsülhető kockázat arra nézve, hogy bizonyos BSE-vel szennyezett fehérjekiegészítőkkel táplálhatnak birkákat. Továbbá feltételezhető, hogy amennyiben bármilyen BSEkórokozó szennyezett táplálék útján bekerül a kistestű kérődzők populációjába, valószínűleg bekerül a körforgásba és amplifikálódik. (2) Érdeklődés övezi a sejtek TSE-kórokozókkal történő fertőzését tesztek kifejlesztése céljából és alapvető tudományos okok miatt. Beszámoltak némi sikerről, amelyet általában de nem minden esetben idegsejtvonalakkal értek el. A sejtek megfertőződéséhez szükséges feltételek még nem teljesen ismertek, és az eljárás bonyolult, mivel a kórokozó és a sejt meghatározott kombinációit igényli. Ezért nem helyénvaló konkrét javaslatokat tenni a biológiai/biotechnológiai úton előállított készítményekhez alkalmazandó sejtszubsztrátumok tekintetében. Mindazonáltal a sejtvonalak TSEkórokozókkal történő fertőződésének lehetőségét figyelembe kell venni a kockázatfelmérés során A JOGSZABÁLYOKNAK VALÓ MEGFELELÉS Kockázatfelmérés. Mivel a gyógyszergyártás során elkerülhetetlen az állati eredetű anyagok felhasználása, és az anyag forrását tekintve a kockázat teljes kiküszöbölése ritkán lehetséges, az állati (1) Ennek felmérését jelenleg végzi az EFSA és az ECDC. Az aktualizált információkért látogasson el a következő oldalra: registerofquestions.efsa.europa.eu/roqfrontend/ questionslistloader?mandate=m (2) 2005 januárjában, miután Franciaországban megerősítettek egy kecskében kialakult BSE-esetet, további, a kistestű kérődzők ellenőrzésével és fokozott vizsgálatával kapcsolatos jogszabályi intézkedéseket vezettek be. A fokozott ellenőrzés során az EU-ban nem azonosítottak további BSE-eseteket birkákban és kecskékben.

4 TSE-k gyógyszerekkel való átviteli kockázatának kezelésére tett lépések inkább tekinthetők kockázatcsökkentésnek, mintsem a kockázat kiküszöbölésének. Következésképp a jogszabályoknak való megfelelésnek kockázatfelmérésen kell alapulnia, amelynek során figyelembe kell venni minden vonatkozó tényezőt, az e fejezetben meghatározottaknak megfelelően (lásd alább). Jogalap. Az Iránymutatást az Európai Bizottság teszi közzé, az alábbiakat követve: I. Melléklet, I. rész, 3. modul, 3.2-es pont: Tartalom: alapelvek és követelmények, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló, módosított, november 6-i 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv (3) 9. pontja, Az állatgyógyászati készítmények közösségi kódexéről szóló, módosított, november 6-i 2001/82/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv (4) I. Melléklete, I. Címe 2. részének C. pontja: Kiindulási anyag előállítása és ellenőrzése. Ezek az irányelvek előírják, hogy az ember- és állatgyógyászati készítmények forgalombahozatali engedélyét kérelmezőknek bizonyítaniuk kell, hogy a gyógyszerek gyártása az Európai Unió Hivatalos Lapjában megjelent iránymutatás legfrissebb verziója szerint történik. Ez a kötelezettség a forgalombahozatali engedély kiadása után is fennáll. A 999/2001/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben (5) meghatározott különleges fertőzésveszélyt jelentő anyagok elve definíció szerint nem vonatkozik gyógyszerekre. Ugyanakkor az 1774/2002/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet (6), amely május 1-je óta van hatályban, rögzíti a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékekre vonatkozó egészségügyi előírásokat. Általános szabályként kivéve, ha indokolt ettől eltérni a gyógyszergyártás során kiindulási anyagként felhasznált valamennyi állati mellékterméknek az 1774/2002/EK rendelet szerinti 3. kategóriájú (vagyis biztonságos) anyagnak vagy ezzel egyenértékűnek kell lennie. Az egyéb, nagy fertőzőképességű anyagokból származó készítmények használatára vonatkozó indokolást megfelelő előny/kockázat értékelésnek kell megelőznie (a továbbiakat lásd alább). Az Iránymutatást együtt kell alkalmazni a különböző európai joganyagokkal, köztük a bizottsági határozatokkal, amelyek végrehajtása 1991 óta, fokozatosan történik. Adott esetben a szövegben hivatkozások találhatók ezekre a határozatokra. Az Emberi Felhasználásra Szánt Gyógyszerek Bizottsága (CHMP) és az Állatgyógyászati Készítmények Bizottsága (CVMP) által készített állásfoglalások és magyarázó megjegyzések továbbra is érvényesek a jogszabályoknak való megfelelés tekintetében, kivéve, ha az Iránymutatás ezektől eltérően rendelkezik. Az Európai Gyógyszerönyv Az állati eredetű szivacsos agyvelőbetegségek kórokozóival veszélyeztetett termékek c. általános cikkelye hivatkozik e fejezetre, amely megegyezik az Iránymutatás szövegével. A cikkely megteremti a TSE-bizonylat kiadásának alapját, amely eljárás az ember- és állatgyógyászati készítmények gyártása során felhasznált anyagok és eszközök TSE-re vonatkozó előírásoknak való megfelelését hivatott bizonyítani. Az Iránymutatás pontosítása. Ahogy a TSE-kre vonatkozó tudományos ismeretek különösen a betegségek patogenezise terén bővülnek, előfordulhat, hogy a CHMP-nek és biológiai gyógyszerekkel foglalkozó munkacsoportjának a CVMP-vel és annak immunológiai szerekkel foglalkozó munkacsoportjával együttműködésben kiegészítő iránymutatásokat kell kidolgozniuk állásfoglalások vagy magyarázó megjegyzések formájában az Iránymutatás pontosítására. A kiegészítő iránymutatást a Bizottságnak kell közzé tennie az Európai Gyógyszerügynökség honlapján, és ezt az Európai Gyógyszerminőségi és Egészségügyi Igazgatóságnak (EDQM, European Directorate For The Quality Of Medicines & Healthcare) értelemszerűen figyelembe kell vennie a tanúsítási tevékenysége során. (3) (4) (5) (6) HL L 311, , 67. o. HL L 311, , 1. o. HL L 147, o. HL L 273, , 1. o. Az 1774/2002/EK rendeletet hatályon kívül helyezte az 1069/2009/EK rendelet (HL L 300, , 1. o.), amely március 4-től lép hatályba

5 2. HATÁSKÖR TSE ÁTVITELE TEKINTETÉBEN RELEVÁNS ÁLLATFAJOK A szarvasmarhát, birkát, kecskét és az ember (7), valamint a nem humán főemlősök kivételével azokat az állatokat, amelyek természetes fogékonysággal rendelkeznek a fertőző szivacsos agyvelőbetegség kórokozóival vagy a szájon át terjedő fertőzéssel szemben, a TSE átvitele tekintetében releváns állatfajoknak (8 ) nevezzük. ANYAGOK Ez a fejezet azokkal a TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó anyagokkal foglalkozik, amelyeket a következők előállítása során használnak fel: hatóanyagok, segédanyagok és adjuvánsok, az előállítás során használt nyersanyagok, kiindulási anyagok és reagensek (pl. szarvasmarhaszérumalbumin, enzimek, táptalajok, beleértve az új forgalomba hozatali engedélyezés tárgyát képező gyógyszerek előállításához használt szaporító sejtbankok vagy új törzssejtbankok készítéséhez használt táptalajokat is). A fejezet azokra az anyagokra is vonatkozik, amelyek közvetlen érintkezésbe kerülnek a gyógyszergyártás során használt berendezéssel, vagy amelyek érintkeznek a gyógyszerrel, és ennélfogva fennáll a szennyezés lehetősége. Az üzemek és berendezések minősítése során használt anyagok, például az aszeptikus letöltési eljárás validálásához a táptalajletöltési kísérleteknél használt táptalajok akkor tekinthetők megfelelőnek e fejezet követelményeinek, ha az összetevő vagy összetevők mérhető fertőzőképességgel nem rendelkező szövetekből ( IC kategóriába tartozó szövetek) származnak, ha a potenciálisan fertőző szövettel történő keresztszennyeződés kockázatát felmérték (lásd 3-3. pont), és amennyiben az anyagok beszerzése elhanyagolható vagy ellenőrzött BSE-kockázatú országokból történik (az elhanyagolható az A, míg az ellenőrzött BSE-kockázat a B kategória lásd 3-2. pont). Ezeket az információkat meg kell adni a forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dossziéban, és a Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) előírásainak való megfelelés rutinszerű ellenőrzése során igazolni kell. A gyógyszerrel annak rutinszerű gyártási folyamata során, a befejező fázisban vagy az elsődleges csomagoláskor érintkező egyéb anyagok, például tisztítószerek, lágyítószerek és síkosítószerek akkor tekinthetők megfelelőnek e fejezet követelményeinek, amennyiben ezek a 6. pontban leírt szigorú fizikai-kémiai eljárások alkalmazásával készült faggyúszármazékok. (7) (8) Az Emberi Felhasználásra Szánt Gyógyszerek Bizottsága és annak biológiai gyógyszerekkel foglalkozó munkacsoportja szabályozási útmutatást és állásfoglalásokat adott ki az emberi szövetekből származó gyógyszerekről a Creutzfeldt Jakob-kórral (CJD) és a variáns CJD-vel (vcjd) összefüggésben. Ilyen iránymutatás a ema.europa.eu oldalon található. A sertések és a madarak, amelyek különösen jelentős állatfajok a gyógyszergyártás szempontjából, nem rendelkeznek természetes fogékonysággal az orális úton történő fertőződéssel szemben. Ezért ezek e fejezet értelmében a TSE átvitele tekintetében nem releváns állatfajok. E fejezet értelmében a kutya, a nyúl és a hal sem releváns állatfaj a TSE átvitele tekintetében.

6 OLTÓCSÍRATÉTELEK, SEJTBANKOK ÉS RUTINSZERŰ FERMENTÁCIÓ/ELŐÁLLÍTÁS (9) A jogszabályoknak való megfelelés érdekében a július 1. (emberi felhasználásra szánt gyógyszerek esetén), illetve október 1. (állatgyógyászati készítmények esetén) után benyújtott forgalombahozatali engedély iránti kérelmekben az oltócsíra-törzstételeknek, illetve a törzssejtbankoknak meg kell felelniük az Iránymutatásnak. Azokat az oltócsíra-törzstételeket és törzssejtbankokat, amelyeket: vakcina antigének, a 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet (10) mellékletében foglaltak szerint biotechnológiai úton előállított gyógyszerek, egyéb gyógyszerek (amelyek gyártásához oltócsíratételeket vagy sejtbankrendszereket használnak) előállításához alkalmaznak, akkor is az Iránymutatásnak megfelelőnek kell tekinteni, amennyiben ezek július 1. (embergyógyászati készítmények esetén), illetve október 1. (állatgyógyászati készítmények esetén) után benyújtott forgalombahozatali engedély iránti kérelemben szerepelnek. A július 1. (embergyógyászati készítmények esetében) vagy október 1. (állatgyógyászati készítmények esetében) előtt létesített, de engedélyezett gyógyszer összetevőjeként még nem jóváhagyott törzssejtbankok és oltócsíra-törzstételek esetében bizonyítani kell, hogy megfelelnek az Iránymutatás előírásainak. Amennyiben ezen sejtbankok vagy oltócsíratételek létrehozásához felhasznált bizonyos nyersanyagok, kiindulási anyagok vagy reagensek esetében már nem áll rendelkezésre a megfelelőséget bizonyító teljes dokumentáció, akkor a kérelmezőnek kockázatfelmérést kell benyújtania, az Iránymutatás 4. pontjában foglaltaknak megfelelően. Azon július 1. (embergyógyászati készítmények esetében) vagy október 1. (állatgyógyászati készítmények esetében) előtt engedélyezett gyógyszerek gyártása során használt, már létrehozott oltócsíra-szaporítótételeket vagy sejtbankokat is megfelelőnek kell tekinteni, amelyeket a tagállam szakhatósága vagy az Európai Gyógyszerügynökség megfelelő kockázatfelmérésnek vetett alá és elfogadhatónak nyilvánított. Ugyanakkor amennyiben TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó anyagokat használnak fel a fermentáció/rutinszerű gyártási folyamatok során vagy az oltócsíra-szaporítótételek és szaporítósejtbankok üzemében, a kérelmezőnek bizonyítania kell, hogy ezek teljes mértékben eleget tesznek az Iránymutatás előírásainak. 3. ÁLTALÁNOS MEGFONTOLÁSOK 3-1. A KOCKÁZAT MINIMÁLISRA CSÖKKENTÉSÉNEK TUDOMÁNYOS ALAPELVEI Amennyiben a gyártóknak lehetőségük van választani, akkor a TSE átvitele tekintetében nem releváns állatfajokból származó vagy nem állati eredetű anyagok használatát kell előnyben részesíteni. A TSE átvitele tekintetében nem releváns állatfajokból származó vagy nem állati eredetű anyagok helyett TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó anyagok használatát indokolni kell. Ha elkerülhetetlen a TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó anyagok használata, akkor meg kell fontolni a TSE átviteli kockázatának minimalizálásához szükséges összes intézkedést. A TSE-fertőzőképesség in vivo kimutatására azonnal alkalmazható diagnosztikai tesztek még nem állnak rendelkezésre. A diagnózis a jellegzetes agyi elváltozások post mortem hisztopatológiai (9) 10 Lásd még: Állásfoglalás az állati szivacsos agyvelőbántalom kórokozóinak állatgyógyászati vakcinák előállítása során alkalmazott oltócsíra-törzstételekkel történő átviteli kockázatának felmérésről (EMEA/CVMP/019/ február, elfogadta az Állatgyógyászati Készítmények Bizottsága (CVMP) 2001 júliusában, HL C 286, , 12. o.). HL L 136, , 1. o.

7 igazolásán és/vagy a PrP TSE Western blot módszerrel vagy immunmeghatározással történő kimutatásán alapul. Megerősítés céljából a fertőzőképesség igazolását is alkalmazzák, a gyanús szövet célfajokba vagy kísérleti állatokba történő beoltásával. Ugyanakkor a TSE-k valamennyi típusát jellemző hosszú lappangási idő miatt az in vivo vizsgálatok eredményei csak hónapok vagy évek múlva állnak rendelkezésre. Több immunkémiai tesztet is kifejlesztettek a PrP TSE post mortem mintákból történő kimutatására, és némelyikük ma már rendkívül érzékenynek tekinthető. Ugyanakkor az állatok fertőzöttségének kimutatására való képességük attól függ, hogy mikor történt a mintavétel az expozíció idejéhez képest, valamint a levett szövet típusától, a kapott infektív dózistól és a klinikai betegség kezdetének előbbi tényezőkből következő idejétől. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő információ arról, hogyan befolyásolják ezt a törzsvariációk. Bár az alapanyagként szolgáló állatok in vitro tesztekkel történő szűrésével megelőzhető a betegség lappangásának késői fázisában lévő állatok felhasználása, és információ nyerhető egy adott ország vagy régió epidemiológiai helyzetéről, egyik teszt sem tekinthető alkalmasnak az állat negatív státuszának egyértelmű igazolására. A TSE-átviteli kockázat minimalizálása három, egymást kiegészítő paraméteren alapul: a forrásként felhasznált állatok és földrajzi származási helyük, a gyártás során felhasznált állati anyag típusa, valamint a nagyobb kockázatot jelentő anyagokkal történő keresztszennyeződés elkerülésére bevezetett esetleges eljárások, az előállítási folyamat(ok), beleértve a készítmény állandósága és nyomonkövethetősége érdekében bevezetett minőségbiztosítási rendszert FORRÁSKÉNT FELHASZNÁLT ÁLLATOK A gyógyszergyártáshoz szükséges anyagok előállításához felhasznált alapanyagoknak olyan állatokból kell származniuk, amelyeket az EU előírásainak vagy ezekkel egyenértékű (harmadik országbeli) előírásoknak megfelelően végzett vágás előtti és vágás utáni vizsgálatot követően emberi fogyasztásra alkalmasnak találtak, kivéve az élő állatokból származó anyagok esetében, amikor az állatnak klinikai vizsgálat során kell egészségesnek bizonyulnia Földrajzi eredet Szarvasmarhából származó anyagok Az Állategészségügyi Világszervezet (OIE) (11) a Nemzetközi Állategészségügyi Kódex szarvasmarhák szivacsos agyvelőbetegségéről szóló fejezetében rögzíti az országok helyzetfelmérésére vonatkozó feltételeket. Az országok vagy régiók osztályozása a következők szerint történik: A. elhanyagolható BSE-kockázatú országok vagy régiók; B. ellenőrzött BSE-kockázatú országok vagy régiók; C. nem meghatározott BSE-kockázatú országok vagy régiók. A módosított 999/2001/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben (12) foglaltak szerint az országok, illetve régiók OIE által lefektetett szabályok alapján történő, BSE-kockázat szerinti osztályozása július 1-je óta jogilag kötelező az EU-ban. A módosított 2007/453/EK bizottsági határozat (13) tartalmazza az országok, illetve régiók BSE-kockázat szerinti osztályozását. (11) (12) (13) 722/2007/EK rendelet (HL L 164, , 7. o.) HL L 172, , 84. o.

8 Az Európai Bizottság Tudományos Operatív Bizottsága (SSC) (14) korábban létrehozott egy átmeneti rendszert az országok földrajzi BSE-kockázata (GBR) (15) szerinti osztályozásra. E fejezet céljaira az OIE szabályain alapuló BSE-osztályozást kell alkalmazni. Ha egy ország, amelyet korábban az SSC GBR-kritériumok alapján soroltak be, még nem került besorolásra az OIE szabályai szerint, akkor a GBR-besorolás alkalmazható, amíg az OIE szerinti besorolás meg nem történik, feltéve, hogy a BSE-kockázat tekintetében jelentős változásnak nincs jele. (16) Ahol van rá lehetőség, az állatokat olyan országokból kell beszerezni, ahol a lehető legkisebb a BSEkockázat (elhanyagolható BSE-kockázatú országok ( A kategória)), kivéve, ha a magasabb BSEkockázatú országból származó anyag alkalmazása indokolt. A 6. Különleges feltételek pontban megadott anyagok közül néhány beszerezhető kontrollált BSE-kockázatú ( B kategóriájú) országokból, és néhány esetben nem meghatározott BSE-kockázatú ( C kategóriájú) országokból is, feltéve, hogy az alábbi vonatkozó pontokban meghatározott ellenőrzéseket és előírásokat alkalmazzák. Ezektől a kivételektől eltekintve az állatokat tilos nem meghatározott BSE-kockázatú ( C kategóriájú) országokból beszerezni, és a nem meghatározott BSE-kockázatú ( C kategóriájú) országokból származó állatok felhasználását mindig indokolni kell Birkák és kecskék (kistestű kérődzők) Természetesen előforduló klinikai súrlókóros eseteket világszerte számos országban jelentettek. Mivel birkáknál és kecskéknél a BSE esetleg összetéveszthető a súrlókórral, ezért kistestű kérődzőkből származó anyagok beszerzése során óvintézkedésként figyelembe kell venni az adott országra jellemző BSE- és súrlókór-prevalenciát, valamint a szövet típusát, amelyből az anyagok származnak. Az elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományokra (lásd pont) vonatkozó elvek ugyanúgy alkalmazhatók lehetnek a kistestű kérődzőkre is, hogy ki lehessen dolgozni a kis kérődzők állományában a TSE-státus meghatározásának kereteit. Birkák esetében a BSE birkákban való előfordulásának problémája miatt a TSE-mentes állományok létrehozása során megfontolható a BSE/súrlókór fertőzésre rezisztenciát mutató genotípus(ok) alkalmazása. (17) Ugyanakkor azt a lehetőséget is figyelembe kell venni, hogy a súrlókórra rezisztens genotípusok fogékonyak lehetnek a BSE-re (kísérleti orális expozíció) vagy az atípusos súrlókórra (természetes esetek). A kecskéket genotípus-specifikus érzékenység szempontjából nem vizsgálták kielégítően. (14) A 97/404/EK bizottsági határozattal (HL L 169, , 85. o.) létrehozott Tudományos Operatív Bizottság segíti a Bizottságot abban, hogy az a fogyasztók egészségvédelmére vonatkozóan a lehető legjobb tudományos szakvéleményeket kapja. Feladatát 2003 májusától átvette az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság (EFSA): ( 15 ) Az Európai Tudományos Operatív Bizottság földrajzi BSE-kockázat szerinti besorolása (GBR) megmutatja egy adott országban a BSE kórokozójával fertőzött és a fertőzés klinikai állapotában vagy azt megelőző stádiumban lévő szarvasmarha, illetve szarvasmarhák jelenlétének valószínűségét. A táblázatban látható a négy kategória meghatározása: GBR-szint A BSE kórokozójával fertőzött és a fertőzés klinikai állapotában vagy az azt megelőző stádiumban lévő szarvasmarha, illetve szarvasmarhák jelenlétének valószínűsége egy adott földrajzi régióban/országban I. Nagyon valószínűtlen II. III. IV. Valószínűtlen, de nem kizárt Valószínű, de nem megerősített, illetve alacsony szintű kockázatként megerősített Magas szintű kockázatként megerősített (legalább 100 eset/1 millió kifejlett szarvasmarha, évente) Az országok GBR-értékelésére vonatkozó jelentések elérhetők az SSC honlapján: (16) A szakértők úgy vélik, hogy a GBR besorolási rendszer eléggé stabil ahhoz, hogy az átmeneti időszak alatt továbbra is alkalmazni lehessen ezen iránymutatásnak való megfelelés bizonyításra. (17) A biológiai veszélyekkel foglalkozó tudományos testület véleménye a birkák TSE-rezisztenciáját célzó tenyésztési programról : htmHU

9 A kistestű kérődzőktől származó anyagokat lehetőleg olyan országokból kell beszerezni, ahol régóta nem fordult elő súrlókór. Amennyiben az anyag beszerzése más forrásból történik, azt indokolni kell Elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományok. A beszerzés olyan országokból vagy régiókból a legbiztonságosabb, amelyek elhanyagolható BSE-kockázatúak ( A kategóriájú országok). Egyéb országokban előfordulhatnak vagy valamikor előfordulhattak BSEesetek, ezért az SSC kidolgozta, a CHMP és a CVMP pedig támogatta az elhanyagolható kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományok gyakorlati elgondolását. Az elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állomány létrehozására és ennek fenntartására vonatkozó kritériumok az SSC július i véleményében találhatók (18). Jelenleg nem lehetséges mennyiségileg meghatározni a földrajzi BSE-kockázat csökkenésének mértékét az elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományokból származó szarvasmarhák esetében. A kockázatcsökkenés azonban várhatóan jelentős. Ezért az ilyen zárt szarvasmarha-állományokból történő beszerzést figyelembe kell venni a kockázatfelmérés során, az adott ország OIE-besorolásával együtt KIINDULÁSI ANYAGKÉNT SZOLGÁLÓ ÁLLATI TESTRÉSZEK, TESTNEDVEK ÉS VÁLADÉKOK A TSE kórokozójával fertőzött állat különböző szervei és váladékai különböző mértékű fertőzőképességgel rendelkeznek. Ha elkerülhetetlen a TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó anyagok használata, akkor oda kell figyelni arra, hogy a legalacsonyabb kockázati kategóriájú anyagok kerüljenek felhasználásra. A fejezet mellékletében szereplő táblázatok (19) összefoglalják az aktuális adatokat a fertőzőképesség, valamint a PrP TSE megoszlásáról BSE-ben szenvedő szarvasmarhákban, valamint súrlókóros birkákban és kecskékben (20). A táblázatokban szereplő adatok kizárólag a természetben előforduló megbetegedések megfigyelésén, illetve az orális úton történt elsődleges kísérletes fertőzésen alapulnak (szarvasmarhákban), és nem tartalmaznak kísérleti állatok számára módosított TSE-törzseket alkalmazó modellekre vonatkozó adatokat, mert az átoltott törzsek fenotípusa jelentősen és kiszámíthatatlan módon különbözhet a természetben előforduló betegségek kórokozóinak fenotípusától. Mivel a nem megfelelően feltekeredett gazdafehérje (PrP TSE ) immunhisztokémiai és/vagy Western blot eljárással végzett kimutatása a fertőzőképesség helyettesítő markerének bizonyult, a PrP TSE vizsgálati eredményeket a biológiai meghatározás adataival párhuzamosan mutatjuk be. A szöveteket három nagy fertőzőképességi kategóriába sorolták a betegség stádiumától függetlenül: IA kategória IB kategória IC kategória Nagy fertőzőképességű szövetek központi idegrendszeri szövetek, melyek valamennyi TSE késői stádiumában nagy fertőzőképességű titert érnek el, valamint bizonyos szövetek, melyek anatómiailag kapcsolatban állnak a központi idegrendszerrel Kisebb fertőzőképességű szövetek olyan perifériás szövetek, amelyek a fertőzőképesség és/vagy a PrP TSE szempontjából pozitív vizsgálati eredményt adtak a TSE legalább egy formájban Kimutatható fertőzőképességgel nem rendelkező szövetek fertőzőképességre megvizsgált szövetek kimutatható fertőzőképesség nélkül és/vagy negatív PrP Sc vizsgálati eredménnyel (18) Az SSC tudományos véleménye az elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományokra vonatkozó feltételekről, melyet július i ülésén fogadott el: (19) A szövetek osztályozását tartalmazó táblázatok A szöveti fertőzőképesség megoszlásása a fertőző szivacsos agyvelőbetegségekben című legújabb WHO-útmutatón (Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies, 2010) alapulnak: (20) Az EFSA jelenleg vizsgálja felül a kistestű kérődzők szöveteinek BSE/TSE fertőzőképességéről szóló tudományos véleményt (EFSA- Q számú kérdés). Az aktualizált információkért látogasson el a következő oldalra: europa.eu/roqfrontend/questionslistloader?mandate=m

10 Az IA kategóriájú szövetek és a belőlük származó anyagok nem használhatók gyógyszerek gyártása során, kivéve, ha ez indokolt (lásd 5. pont). Bár a kisebb fertőzőképességű szövetek kategóriája ( IB kategóriájú szövetek) csaknem biztosan tartalmaz néhány olyan szövetet (pl. vér), amely a többinél (például limforetikuláris szövetek) alacsonyabb kockázatot hordoz, e szövetek fertőzőképességének mértékére vonatkozó adatok túl korlátozottak ahhoz, hogy a kategóriát tovább lehessen bontani a kockázat különböző szintjei szerint. Az is egyértelmű, hogy egy adott szövet egyik vagy másik kategóriába való besorolása betegség- és fajfüggő lehet, illetve új adatok felmerülése esetén felülvizsgálatot igényel. A kockázatfelméréshez (lásd 4. pont) a gyártóknak és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjainak/kérelmezőinek figyelembe kell venniük a fejezet mellékletét képező szövetbesorolási táblázatokat. A táblázatokban szereplő kategóriák csak tájékoztató jellegűek, és fontos figyelembe venni a következő pontokat: Bizonyos helyzetekben előfordulhat a különböző fertőzőképességi kategóriájú szövetek keresztszennyeződése. A szövetek eltávolításának körülményei befolyásolják a lehetséges kockázatot, különösen az alacsonyabb fertőzőképességű vagy kimutatható fertőzőképességgel nem rendelkező szövetek ( IB és IC kategóriájú szövetek) nagy fertőzőképességű szövetekkel ( IA kategóriájú szövetek) történő érintkezése útján. Ezért bizonyos szövetek keresztszennyeződése fokozott lehet, ha a fertőzött állatokat az agy elkábításával (penetráló vagy nem penetráló módszerrel) ölik le, illetve ha az agyat és/vagy a gerincvelőt átvágják. A keresztszennyeződés kockázata csökken, ha a testnedveket a szövet minimális károsításával veszik le, és a sejtes komponenseket eltávolítják, valamint ha a magzati vért az egyéb anyai vagy magzati szövetekkel történő szennyeződés nélkül gyűjtik össze, beleértve a placentát, a magzatvizet és az allantois folyadékot is. Bizonyos szövetek esetében nagyon nehéz vagy lehetetlen megakadályozni az IA kategóriájú szövetekkel (például koponya) történő keresztszennyeződést. Ezt a szempontot a kockázatfelmérés során figyelembe kell venni. Az anyagok egyes osztályainál az alkalmazott kábítási/leölési technikák fontosak lehetnek a potenciális kockázat (21) meghatározásában, az agyszövetdarabkák perifériás szervekbe, különösen a tüdőbe történő szóródásának valószínűsége miatt. A kábítási/leölési technikákat, valamint a nagy fertőzőképességű szövetek eltávolítására alkalmazott eljárásokat ismertetni kell. A felhasználni kívánt állati szövetek/szervek kivételére alkalmazott eljárásokat, valamint a nagyobb kockázatú anyagokkal történő keresztszennyeződés elkerülésére foganatosított intézkedéseket szintén részletesen ismertetni kell. A szarvasmarha leölésekor alkalmazott kábítási módszer következtében a szövetek és szervek központi idegrendszeri anyagban potenciálisan megbúvó BSE-kórokozóval történő szennyeződési kockázata a következő tényezőktől függ: a leölt állat agyában lévő BSE-fertőzőképesség mértéke, az agykárosodás kiterjedése, az agyszövetdarabkák szóródása az állat testében. Ezeket a tényezőket a forrásként szolgáló állat OIE/GBR besorolásával, szarvasmarhák esetében az állatok életkorával és a szarvasmarha validált módszerrel történt post mortem vizsgálatával együtt kell mérlegelni. A fentiekben ismertetett alapelvek ugyanígy alkalmazhatók lennének birkák és kecskék esetében is. (21) Az SSC véleménye az elkábítási módszerekről és a BSE-kockázatról (Agyszövetdarabkák vérbe és tetembe történő szóródásának kockázata bizonyos kábítási módszerek alkalmazása esetén), amelyet a május 10-én tartott ülésén fogadott el: sc/ssc/out265_en.pdf Az EFSA Munkacsoport jelentése a vérbe és a tetembe szóródó agyszövetdarabkákból eredő BSE-kockázatáról. EFSA-Q számú kérdés, elfogadva október 21- én: htm

11 A keresztszennyeződés jelentette kockázat több kiegészítő tényezőtől függ, köztük: a szövetgyűjtés során a szennyződés elkerülésére alkalmazott intézkedések (lásd fent), a szennyeződés mértéke (a szennyeződött szövet mennyisége), az azonos időpontban gyűjtött anyagok mennyisége és fajtája. A gyártóknak vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjainak/kérelmezőinek figyelembe kell venniük a keresztszennyeződés jelentette kockázatot AZ ÁLLATOK ÉLETKORA Mivel a TSE-fertőzőképesség többéves lappangási idő alatt akkumulálódik a szarvasmarhákban, ezért az tekinthető körültekintő eljárásnak, ha fiatal állatból veszik az anyagot. Fertőző anyag jelenlétéről alapvetően a központi idegrendszerben és a kapcsolódó szövetekben, valamint a limforetikuláris rendszerben számoltak be, a TSE-kórokozótól függően (BSE szarvasmarhában vagy súrlókór birkákban és kecskékben). A fertőzőképesség pontos időbeli alakulása a fertőzés kezdetétől a vonatkozó testrészekben és szövetekben egyik faj esetében sem ismert, ezért nehéz egyértelmű útmutatást adni arra vonatkozóan, hogy milyen életkor felett lehetnek fertőzöttek, és már nem használhatók a szövetek. A fenti ajánlás, miszerint a szöveteket a lehető legfiatalabb életkorban kell venni, itt is érvényes. Említésre méltó továbbá, hogy az életkori kritériumok a földrajzi származási helytől is függnek. Az életkor fontosabb paraméter a magasabb kockázatú országokból ( B és C kategóriájú országok) származó anyagok esetében, mint az elhanyagolható BSEkockázatú országokból ( A kategóriájú országok) származóknál GYÁRTÁSI FOLYAMAT Gyógyszerek esetében az átfogó TSE-kockázatcsökkentés felmérésekor figyelembe kell venni az alkalmazott ellenőrző intézkedéseket az alábbiak vonatkozásában: a nyers-/kiindulási anyagok beszerzése, a gyártási folyamat. Az ellenőrzött beszerzés nagyon fontos kritérium a készítmény elfogadható szintű ártalmatlanságának elérése szempontjából, mivel a TSE-kórokozók a legtöbb inaktiválási eljárással szemben dokumentáltan ellenállóak. A gyártási folyamat monitorozásához és a gyártási tételek jellemzéséhez (vagyis a tétel meghatározása, az egyes tételek elkülönítése, a tételek közötti tisztítás) minőségbiztosítási rendszert (például ISO 9000 tanúsítvány, HACCP (22) vagy GMP) kell felállítani. Eljárásokat kell rendszeresíteni a nyomonkövethetőség és a belső ellenőrzés biztosítása, valamint a nyers-/kiindulási anyagok beszállítóinak ellenőrzése érdekében. Bizonyos gyártási eljárások jelentősen hozzájárulhatnak a TSE kórokozóival történő szennyeződés kockázatának csökkentéséhez, például a faggyúszármazékok gyártása során alkalmazott eljárások (lásd 6. pont). Mivel ilyen szigorú feldolgozási folyamat számos készítmény esetében nem alkalmazható, a kémiai kezeléseknél valószínűleg megfelelőbbek a prionban gazdag anyagok fizikai eltávolítását magukban foglaló folyamatok, mint például a precipitáció vagy a szűrés. A gyártási folyamat leírását a gyártásközi ellenőrzéseket is beleértve be kell mutatni, és ismertetni kell azokat a lépéseket, amelyek hozzájárulhatnak a TSE-kórokozókkal történő szennyeződés csökkentéséhez vagy kiküszöböléséhez. Amennyiben a gyártás több helyszínen történik, egyértelműen meg kell határozni az egyes helyszíneken végzett lépéseket. Ismertetni kell azokat az intézkedéseket is, amelyek az egyes gyártási tételeknek az alapanyagforrásra való visszavezethetőségét biztosítják. Tisztítási folyamat. Nehézséget okozhat a folyamat során használt felszerelés tisztításának validálása a TSE-kórokozók eliminációja szempontjából. Beszámoltak róla, hogy a TSE-kórokozót nagy titerben (22) Hazard Analysis Critical Control Point (veszélyelemzés és kritikus ellenőrzőpontok).

12 tartalmazó készítményekkel történt expozíció után kimutatható fertőzőképesség maradhat a rozsdamentes acél felszínéhez kötve. Az összes adszorbeált fehérje 1 M nátrium-hidroxiddal vagy klórt felszabadító fertőtlenítőszerekkel (például ppm klór 1 órán át) történő eltávolítását megfelelő módszernek tartják olyan esetekben, amikor egy nem cserélhető eszköz potenciálisan szennyeződött anyaggal érintkezett. Kisebb töménységű lúgokkal vagy stabilizált hipóval végzett kíméletesebb kezelésekkel amennyiben detergensekkel megfelelő módon formulálják és a megadott hőmérsékleten alkalmazzák őket kapcsolatban igazolták, hogy a klasszikus NaOH-os és klóros kezelésekhez hasonló hatásosságot mutatnak a prionok eltávolítása terén. Egy porlasztott hidrogénperoxid alapú rendszer szintén hatásosnak tűnt a TSE-kórokozók inaktiválására. Ezek az új kezelések jobban megfelelnek a kényes anyagoknak, és alkalmasak lehetnek a gyakorlatban történő használatra. (23) Ha kockázatot jelentő anyagokat alkalmaznak egy készítmény gyártása során, akkor ellenőrző intézkedéseket is magukban foglaló tisztítási eljárásokat kell alkalmazni a gyártási tételek közötti keresztszennyeződés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében. Ez különösen fontos, ha ugyanabban az üzemben különböző kockázati kategóriájú anyagokat kezelnek ugyanazokkal az eszközökkel. Ha egy készítmény gyártása során IA kategóriájú anyagokat alkalmaznak, akkor külön e célra rendelt felszerelést kell használni, kivéve, ha indokolt ettől eltérni. Olyan anyagok és eszközök esetében, amelyek nem felelnek meg a WHO által ajánlott eljárásoknak, további kutatásra van szükség a keresztszennyeződés kockázatának csökkentését célzó új dekontaminációs eljárások kidolgozásához és validálásához. Az eltávolítás/inaktiválás validálása. A TSE-kórokozók eltávolítását/inaktiválását célzó eljárások validálási vizsgálatainak kiértékelése nehézséget okozhat. Figyelembe kell venni a beoltott anyag típusát és relevanciáját a természetes helyzet szempontjából, a vizsgálat felépítését (köztük a folyamatok arányos lerövidítését) és a kórokozó kimutatásának módszerét (in vitro vagy in vivo vizsgálat). A validálási vizsgálatokhoz legjobban megfelelő oltókészítményre vonatkozó ismeretek bővítéséhez további kutatásra van szükség. Ezért a validálási vizsgálatok jelenleg általában nincsenek megkövetelve. Ha azonban a készítmény TSE-kórokozókkal kapcsolatos biztonságosságáról információkat közölnek a gyártási folyamatok TSE-kórokozók eltávolítására vagy inaktiválására való képessége alapján, akkor ezeket megfelelő kutatási vizsgálatokkal (24) kell alátámasztani. A megfelelő helyről történő beszerzésen kívül a gyártóknak törekedniük kell az eltávolítási és inaktiválási módszerek terén végzett vizsgálataik folytatására, hogy meg lehessen határozni olyan lépéseket/eljárásokat, amelyek a TSE-kórokozók eltávolításának és inaktiválásának biztosítása szempontjából előnyösek lennének. Ha csak lehetséges, a gyártási folyamat megtervezésekor minden esetben figyelembe kell venni a TSE-kórokozókat vélhetően inaktiváló vagy eltávolító módszerekre vonatkozóan rendelkezésre álló információkat. Bizonyos típusú készítmények esetében (lásd 6.3. pont: Szarvasmarha-eredetű vér és vérszármazékok ), amelyeknél nincsen azonnal alkalmazható validált eltávolítási/inaktiválási módszer, folyamatértékelésre lehet szükség. Ennek a kiindulási anyagon és a TSE-kockázatról esetlegesen publikált adatokon kell alapulnia. 4. A GYÓGYSZER GYÁRTÁSA ÉS ELKÉSZÍTÉSE SORÁN FELHASZNÁLT ANYAGOK, ILLETVE KÉSZÍTMÉNYEK KOCKÁZATFELMÉRÉSE A JOGSZABÁLYOKNAK VALÓ MEGFELELÉSSEL ÖSSZEFÜGGÉSBEN A TSE-hez társuló kockázat felmérése az összes paraméter gondos mérlegelését igényli, a 3.1. pontban ( A kockázat minimálisra csökkentésének tudományos alapelvei ) vázoltak szerint. (23) A szöveti fertőzőképesség megoszlása fertőző szivacsos agyvelőbetegségekben című WHO-iránymutatás (2006) (Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies): bloodproducts/tse/who%20tse%20guidelines% 20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf (24) A plazmából előállított gyógyszerek gyártási folyamatának vcjd-kockázat tekintetében történő vizsgálatára vonatkozó CPMP/BWP/5136/03 számú iránymutatás.

13 Amint azt az iránymutatás bevezetőjében is jeleztük, a jogszabályoknak való megfelelés a kockázatfelmérés kedvező eredményén alapul. A gyógyszergyártás során felhasznált, TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó különböző anyagokra vonatkozóan a gyártók és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjai vagy kérelmezői által elvégzett kockázatfelmérésnek bizonyítania kell, hogy az összes TSE kockázati tényezőt figyelembe vették, és ahol lehetséges, minimálisra csökkentették a kockázatot az e fejezetben ismertetett alapelvek alkalmazásával. Az EDQM által kiadott TSE megfelelőségi bizonylatokat a forgalombahozatali engedély jogosultjai vagy kérelmezői felhasználhatják a kockázatfelmérés alapjaként. A gyógyszerre vonatkozóan a forgalombahozatali engedély jogosultjai vagy kérelmezői által elvégzett átfogó kockázatfelmérésnek figyelembe kell vennie valamennyi, a TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó különböző anyag esetében végzett kockázatfelmérést, valamint a hatóanyag és/vagy a késztermék gyártási lépései során a TSE-t okozó kórokozók csökkentését vagy inaktiválását. A jogszabályoknak való megfelelés megítélése végső soron az illetékes hatóságra tartozik. Mind az ember-, mind az állatgyógyászati gyógyszereknél a gyártók és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjainak/kérelmezőinek feladata, hogy a tudomány és a technika legújabb vívmányainak figyelembevételével kiválassza és indokolja az adott TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó készítmény esetében alkalmazandó ellenőrző módszereket. 5. ELŐNY-KOCKÁZAT ÉRTÉKELÉS Olyan adott gyógyszer elfogadhatóságának megállapításakor, amely TSE átvitele tekintetében releváns állatfajból származó anyagokat tartalmaz, vagy a gyártás eredményeként tartalmazhatja ezeket az anyagokat, a 3. pontban említett paramétereken (amelyeket magában foglalhat az EDQM által kiadott TSE megfelelőségi bizonylat) és a 4. pontban említett paramétereken túl a következő tényezőket is figyelembe kell venni: a gyógyszer alkalmazásának módja, a felhasznált állati eredetű anyag mennyisége a gyógyszerben, maximális terápiás adag (napi adag és a kezelés időtartama), a gyógyszer javallata és klinikai előnyei, a fertőzés fajok közötti terjedését megakadályozó gát jelenléte. A nagy fertőzőképességű szövetek ( IA kategóriájú szövetek) és az ezekből származó anyagok nem használhatók fel gyógyszerek, illetve azok kiindulási anyagainak és köztitermékeinek (beleértve a hatóanyagokat, segédanyagokat és reagenseket) gyártása során, kivéve, ha ez indokolt. Indoklást kell benyújtani arra vonatkozóan, hogy miért nem használhatók más anyagok. Ilyen kivételes és indokolt körülmények között mérlegelhető nagy fertőzőképességű szövetek használata hatóanyagok gyártásához, amennyiben az e fejezet 4. pontjában ismertetett kockázatfelmérés elvégzése után, valamint a klinikai alkalmazási javallott figyelembevételével kedvező előny-kockázat elemzést tud benyújtani a forgalombahozatali engedély kérelmezője. Az IA kategóriájú anyagokból származó készítményeket amennyiben alkalmazásuk indokolt feltétlenül elhanyagolható BSE-kockázatú ( A kategóriájú) országból származó állatokból kell előállítani. 6. SPECIÁLIS MEGFONTOLÁSOK A következő, TSE átvitele szempontjából releváns állatfajokból előállított anyagok ezen iránymutatásnak megfelelőnek tekinthetők, amennyiben legalább az alább megadott feltételeknek eleget tesznek. A forgalombahozatali engedély kérelmezőjének/jogosultjának be kell nyújtania a releváns információkat vagy az EDQM által kiadott alkalmassági tanúsítványt.

14 6-1. KOLLAGÉN A kollagén az emlősök kötőszövetének rostos szerkezetű fehérje-komponense. A kollagén esetében be kell nyújtani az e fejezetnek való megfelelést igazoló dokumentációt, figyelembe véve a 3 5. pontokban felsorolt rendelkezéseket, továbbá figyelembe kell venni a következőket: A csontokból előállított kollagén esetében a zselatinra vonatkozó feltételek alkalmazandók (lásd alább). A kollagén gyártási folyamatától alacsonyabb inaktivációs kapacitás várható, mint a zselatinétól. Emiatt a beszerzés egyre kritikusabb megfontolandó szemponttá válik. A kollagén, melyet az irha, a bőr és az ín szöveteiből állítanak elő, rendszerint nem jelent mérhető kockázatot a TSE szempontjából, feltéve, hogy kinyerésük során a szövetek nem szennyeződnek potenciálisan fertőzött anyagokkal, például kiömlő vérrel és/vagy központi idegrendszeri szövetekkel. Emiatt az irha biztonságosabb nyersanyagnak tekinthető kollagénből származó humán implantátumok készítéséhez. Ugyanakkor nehéz lehet kiküszöbölni a szennyeződést a leölés folyamata során felszabaduló agyszövettel, amely az irha felületére száradhat. Ez egy másik olyan szempont, amelyet meg kell fontolni ezen alapanyag ártalmatlanságának értékelése során. A kollagén- és zselatingyártásnak lehet néhány közös lépése, például a lúgos és a nátrium-szulfátos kezelés, valamint a kalcium-hidroxidos és nátrium-hidroxidos vagy az enzimatikus kezelés. Ugyanakkor még ezek a közös lépések is különbözhetnek az időtartam és a ph tekintetében, ami jelentős különbségekhez vezethet inaktivációs kapacitásukban. A gyártóknak a készítmény ártalmatlanságának alátámasztása érdekében legalább egy folyamatértékelést kell végezniük a kollagénfeldolgozási lépésekkel való hasonlóságok alapján, a zselatingyártás ismert inaktiválási lépéseivel összehasonlítva. A feldolgozáson kívül az anyagok végső felhasználásukban következésképpen kockázatfelmérésüket tekintve is különböznek: míg a zselatint széles körben alkalmazzák orálisan, a kollagént sok esetben sebészeti implantátum formájában használják fel. Ezt a szempontot figyelembe kell venni a végső kockázatfelmérésnél ZSELATIN A zselatin természetes, gélesedő vagy nem gélesedő oldható fehérje, amelyet az állatok csontjából, irhájából és bőréből előállított kollagén részleges hidrolízisével nyernek. A zselatin esetében be kell nyújtani az e fejezetnek való megfelelést igazoló dokumentációt, a 3 5. pontban felsorolt rendelkezések figyelembevételével, továbbá figyelembe kell venni a következőket: (25) A felhasznált anyagok forrása A gyógyszerekben felhasznált zselatin csontokból vagy irhából állítható elő. Irha mint kiindulási anyag. Jelenlegi ismereteink szerint a zselatin előállításához felhasznált irha biztonságosabb alapanyag a csontokhoz képest. Az anyagok kinyerése során a potenciálisan fertőzött szövetekkel való keresztszennyeződés elkerülése érdekében azonban fokozottan ajánlott óvintézkedésekről gondoskodni. Csont mint kiindulási anyag. Amennyiben a zselatin gyártásához csontokat használnak fel, a kiindulási anyagok minőségét ellenőrizni kell a késztermék ártalmatlanságának további paramétereként. Ezért a következő eljárásokat kell alkalmazni: 1. A koponyákat és a gerincvelőt el kell távolítani az összegyűjtött csontok közül (nyers- /kiindulási anyag), függetlenül a szarvasmarha életkorától, illetve származási országától. (25) Az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság biológiai veszélyekkel foglalkozó tudományos testületének véleménye a zselatinhoz köthető humán BSE-kockázat mennyiségi felméréséről a reziduális BSE-kockázat tekintetében ( Quantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE risk ), The EFSA Journal, 312, (1 28. o.). locale _ htm Az alapanyagok kiválasztására és gyártására vonatkozó előírások alkalmazandók az emberi felhasználásra szánt és állatgyógyászati készítményekben alkalmazandó orális vagy parenterális zselatinra.

15 2. A csigolyákat el kell távolítani azokból a nyers-/kiindulási anyagokból, amelyeket ellenőrzött vagy nem meghatározott BSE-kockázatú ( B vagy C kategóriájú) országokból származó, 30 hónapnál idősebb szarvasmarhákból nyertek. 3. Parenterális alkalmazásra szánt zselatint kizárólag elhanyagolható vagy ellenőrzött BSEkockázatú ( A, illetve B kategóriájú) országokból származó csontokból szabad gyártani. Orális alkalmazásra szánt zselatin elhanyagolható, ellenőrzött vagy nem meghatározott BSE-kockázatú ( A, B, illetve C kategória) országokból származó csontokból gyártható. 4. A zselatint az alábbiakban ismertetett gyártási módszerek valamelyikének alkalmazásával kell előállítani. Gyártási módszerek Irha. Az irhából előállított zselatin feldolgozási körülményeit illetően nincs szükség semmilyen különleges intézkedésre, feltéve, hogy az irha kinyerésekor és a gyártási folyamat során egyaránt alkalmaznak a keresztszennyeződés elkerülését szolgáló intézkedéseket. Csontok. Ha kiindulási anyagként csontokat alkalmaznak, akkor a gyártás módja lesz a második paraméter, mely biztosítja a zselatin ártalmatlanságát. A zselatint elhanyagolható, ellenőrzött vagy nem meghatározott BSE-kockázatú ( A, B vagy C kategória) országokból származó csontokból lehet előállítani, amelyeket a 6-2. A felhasznált anyagok forrása pontban ismertetett feltételeknek megfelelően szereztek be, a savas, lúgos vagy hőt/nyomást alkalmazó gyártási eljárást alkalmazva. A kockázatfelmérés e fejezet 4. pontjában leírtaknak megfelelő elvégzése során figyelembe kell venni a gyártási folyamatot. A zselatin validációs kísérletek során összességében mind a savas, mind a lúgos gyártási módszerek hasonlónak mutatkoztak a TSE- fertőzőképesség inaktiválásában/eltávolításában. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a csontok/osszein további lúgos kezelése (ph 13, két órán át) tovább fokozza a gyártási folyamat TSE-inaktiváló/-eltávolító kapacitását. Az egyéb feldolgozási lépések, mint a szűrés, az ioncserélő kromatográfia és az ultramagas hőmérsékleten végzett (UHT) sterilezés szintén hozzájárulnak a zselatin ártalmatlanságához. A tipikus lúgos gyártási folyamat során a csontokat finomra összezúzzák, forró vízzel zsírtalanítják és hígított sósavval (minimum 4 %-os, ph < 1,5) legalább két napon át kivonják belőle az ásványi anyagokat az osszein előállításához. Ezt követi egy legalább húsz napig tartó lúgos kezelés telített mészoldattal (ph legalább 12,5). A szarvasmarhacsontok savas eljárással is kezelhetők. A mésszel való kezelési lépést egy savas előkezelés helyettesíti, amelynek során az osszeint legalább 10 órán át 3,5 alatti ph-értéken tartják. Mind a savas, mind a lúgos gyártási folyamat során alkalmazzák a legalább 4 másodpercig tartó, 138 C-on végzett villám -hőkezelést (sterilezést). A hő/nyomás folyamat során a szárított, zsírtalanított, összezúzott csontokat 3 bart meghaladó nyomáson, legalább 133 C-on, telített vízgőzzel, legalább 20 percig autoklávozzák, amit a fehérjék forró vízzel történő kivonása követ. A lúgos, savas és hő/nyomás kezelés esetében a befejező lépesek hasonlóak, és a zselatin kivonását, mosását, szűrését és koncentrálását foglalják magukban SZARVASMARHA-EREDETŰ VÉR ÉS VÉRSZÁRMAZÉKOK A magzati szarvasmarhaszérumot gyakran használják sejttenyészetekben. A magzati szarvasmarhaszérumot vágóhidakon, egészséges, emberi fogyasztásra alkalmas anyaállatok magzataiból kell kinyerni. A méhet teljesen el kell távolítani, és a magzati vért egy erre a célra kialakított helyen vagy területen, aszeptikus technika alkalmazásával, zárt vérvételi rendszerbe kell levenni, a szív punkciójával.

16 Az újszülöttborjú-szérumot húsz napnál fiatalabb borjaktól, a borjúszérumot pedig 12 hónapnál fiatalabb állatoktól kell levenni. Donor állatból származó szarvasmarhaszérum esetében tekintettel arra, hogy ez 36 hónapnál fiatalabb állatból is vehető a donorállomány TSE-negatív státuszának jól meghatározottnak és dokumentáltnak kell lennie. A szérum levételét minden esetben az ilyen eljárásokban jártas személyzetnek, meghatározott protokollok szerint kell végeznie, a magasabb kockázatú szövetekkel történő keresztszennyeződés elkerülése érdekében. A szarvasmarha-eredetű vér és vérszármazékok esetében be kell nyújtani e fejezetnek való megfelelést igazoló dokumentációt, a 3 5. pontokban felsorolt rendelkezések figyelembevételével, továbbá figyelembe kell venni a következőket: Visszavezethetőség A szérum vagy plazma minden egyes tétele esetében biztosítani kell a visszavezethetőséget egészen a vágóhídig. A vágóhidaknak rendelkezniük kell azon gazdaságok listájával, ahonnan az állatok származnak. Ha a szérumot élő állatokból állították elő, akkor a szérum minden egyes gyártási tétele esetében rendelkezni kell azokkal a dokumentumokkal, amelyek biztosítják a gazdaságra való visszavezethetőséget. Földrajzi eredet Bár szarvasmarhákban a BSE szövetfertőző-képessége korlátozottabb, mint a súrlókóré, elővigyázatosságból a szarvasmarhavért A kategóriájú országokból kell beszerezni. B kategóriájú országokból származó szarvasmarhavér szintén elfogadható, amennyiben a 21 hónapnál (26) idősebb állatok levágása során a vér agyszövettel történő keresztszennyezésére nézve kockázat nem áll fenn. Elkábítási módszerek Ha a minta leölt állatból származik, az anyag ártalmatlansága szempontjából fontos a levágás módja. Bizonyított, hogy az állat elkábítása rögzített závárzatú pisztollyal végzett kábítás (pálcázással vagy pálcázás nélkül), valamint a pneumatikus pisztollyal végzett kábítás, különösen ha az levegőt fecskendez be, roncsolhatja az agyat és az agyrészeket szétszórhatja a véráramba. A nem penetratív kábítás már nem tekinthető a penetratív kábítás alternatívájának, mert ennek során a vér agyszövettel történő szennyeződését igazolták (27). Az elektronarkózis során várható kockázat elhanyagolható (28), de szigorú értelemben véve még ez sem biztosítja az ártalmatlanságot, mivel ha sikertelen, előfordulhat, hogy az állatot más módszerekkel is el kell kábítani. A szarvasmarhavér levételéhez alkalmazott eljárásnál ezért le kell írni az elkábítási módszereket. Abban az esetben, ha ellenőrzött BSE-kockázatú országban ( B kategória) az állat szokásos levágása során a vér agyszövettel történő keresztszennyeződésének kockázata nem kerülhető el, biztonsági óvintézkedéseket kell alkalmazni, például korlátozni kell az állatok életkorát és/vagy a gyártás során csökkenteni kell a fertőző kórokozók számát. Az állat életkora Ellenőrzött BSE-kockázatú országokban ( B kategória) biztonsági okokból 21 hónapos korhatárt kell alkalmazni a szarvasmarha-eredetű vér és vérszármazékok esetében, amennyiben a gyártási folyamattól nem várható a TSE-kórokozók számának jelentős csökkenése. 30 hónapos korhatár is elegendőnek tekinthető a vér és vérszármazékok esetében, amennyiben bizonyítható a TSE-kórokozók jelentős mértékű csökkentése, az alábbiakban ismertetett módon. (26) A biológiai veszélyekkel foglalkozó tudományos testület véleménye a szarvasmarhák meghatározott veszélyes anyagok (Specified Risk Materials SRM) eltávolítására vonatkozó korhatárának felméréséről. EFSA-Q számú kérdés, elfogadva április 28-án. (27) A szöveti fertőzőképesség megoszlása fertőző szivacsos agyvelőbetegségekben című WHO útmutató (2006) (Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies): 20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf (28) Az EFSA Munkacsoport jelentése a vérbe és a tetembe szóródó agyszövetdarabkákból eredő BSE-kockázatáról. EFSA- Q számú kérdés, elfogadva október 21-én: biohaz_opinions/opinion_annexes/733. html

17 A TSE-kórokozók számának csökkentése a gyártás során Vérszármazékok esetében a gyártási eljárás kapacitását a TSE-kórokozók számának csökkentésében/eliminációjában kutatási vizsgálatok alapján kell megbecsülni. A becslés alapulhat publikált adatokon vagy saját adatokon, amennyiben bizonyítható, hogy az adat az adott gyártási eljárásra nézve releváns. Ha nem lehet következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a redukáló kapacitás hasonló, termékspecifikus kutatási vizsgálatok végzése javasolt a gyártók számára. Biokémiai meghatározásokon alapuló vizsgálatok elegendőek lehetnek, ha van arra vonatkozó tudományos bizonyíték, hogy az adott meghatározás korrelál a fertőzőképességi adatokkal. A TSEkórokozók számának csökkentésével foglalkozó kutatási vizsgálatokra vonatkozóan általános útmutató készült. (29) Agyból származó oltókészítmények megfelelőek az aggyal szennyeződött vérből eredő kockázatot értékelő vizsgálatokhoz táblázat A szarvasmarhavér/-szérum és származékaik elfogadására vonatkozó elv. Készítmény Magzati szarvasmarhaszérum Donorborjúszérum Felnőtt szarvasmarhadonorszérum Borjúszérum Felnőtt szarvasmarhaszérum/plazma Felnőtt szarvasmarhaszérum/plazma/ szérumszármazék Felnőtt szarvasmarhaszérumszármazék Felnőtt szarvasmarhaszérumszármazék A szarvasmarha földrajzi eredete A és B kat. A és B kat. A és B kat. 1 A és B kat. A kat. B kat. A kat. B kat. A szarvasmarha életkora magzat < 1 év < 36 hónap < 1 év Nincs korhatár < 21 hónap 2 Nincs korhatár < 30 hónap A leölés módja/ a vér keresztszennyeződése központi idegrendszeri eredetű anyaggal Nem áll fenn a keresztszennyeződés kockázata Fennálló keresztszennyeződési kockázat A prionszám gyártás során történő csökkentésének bizonyítása Nem Nem Igen 3 1. Amennyiben B kategóriájú országokból szerezték be, a szarvasmarhának jól meghatározott és dokumentált állományból kell származnia. 2. Magasabb életkor is megengedhető, ha a vér központi idegrendszeri eredetű anyaggal történő keresztszennyeződése biztosan kizárható (pl.: altatással történő kábítás). 3. A prionszám csökkentésének igazolása nem feltétlenül szükséges, ha a vér központi idegrendszeri eredetű anyaggal történő keresztszennyeződése biztosan kizárható (pl.: altatással történő kábítás) FAGGYÚSZÁRMAZÉKOK A faggyú a bőr alatti, hasi és izmok közötti területek szöveteiből, valamint a csontokból nyert zsír. A faggyúszármazékok gyártásához kiindulási anyagként használt faggyúnak a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékekre vonatkozó egészségügyi előírások megállapításáról szóló, október 3-i 1774/2002/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben meghatározott 3. kategóriájú vagy azzal egyenértékű anyagnak kell lennie. Valószínűtlennek tartják, hogy a szigorú előírások betartásával faggyúból előállított faggyúszármazékok mint a glicerin és a zsírsavak fertőzőek lennének és ezeket a CHMP és a (29) A plazmából előállított gyógyszerek gyártási folyamatának vcjd-kockázat tekintetében történő vizsgálatára vonatkozó CPMP/ BWP/5136/03 számú iránymutatás.

18 CVMP külön mérlegelte. Ezért azok az anyagok, amelyeket legalább az alább felsoroltakhoz hasonlóan szigorú feltételek mellett gyártanak, e fejezetnek megfelelőnek tekintendők, függetlenül a földrajzi származási helyüktől, és attól, hogy milyen szövettípusokból származnak. Példák a szigorú eljárásokra: transz-észterifikáció vagy hidrolízis legalább 200 C-on, legalább 20 percen át, nyomás alatt (glicerin, zsírsavak és zsírsav-észterek gyártása), elszappanosítás 12 M NaOH alkalmazásával (glicerin és szappan gyártása), szakaszos eljárás: legalább 95 C-on, legalább 3 órán át, folyamatos eljárás: nyomás alatt, legalább 140 C-on, legalább 8 percen át, vagy ezzel egyenértékű körülmények között, desztilláció 200 C-on. Nem valószínű, hogy az ilyen feltételek mellett gyártott faggyúszármazékok bármilyen kockázatot jelentenének a TSE szempontjából, ezért azok e fejezetnek megfelelőnek tekintendők. Az egyéb körülmények között előállított faggyúszármazékok esetében bizonyítani kell az e fejezetnek való megfelelést ÁLLATI SZÉN Az állati szenet állati eredetű szövetek, például csontok elszenesítése útján, 800 C-nál magasabb hőmérséklet alkalmazásával állítják elő. Ha másképp nem indokolt, az állati szén gyártásához használt kiindulási anyagnak a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékekre vonatkozó egészségügyi előírások megállapításáról szóló, október 3-i 1774/2002/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben meghatározott 3. kategóriájú vagy azzal egyenértékű anyagnak kell lennie. Az állati szén a jogszabályoknak való megfelelés szempontjából a földrajzi eredettől és a szövet típusától függetlenül e fejezetnek megfelelőnek tekintendő. Nem valószínű, hogy az ilyen feltételek mellett gyártott szén bármilyen kockázatot jelentene a TSE szempontjából, ezért e fejezetnek megfelelőnek tekintendő. Az egyéb körülmények között előállított szén esetében bizonyítani kell az e fejezetnek való megfelelést TEJ ÉS TEJSZÁRMAZÉKOK A jelenlegi tudományos ismeretek fényében és a földrajzi származási helytől függetlenül nem valószínű, hogy a tehéntej bármilyen kockázatot jelentene a TSE-szennyeződés szempontjából. (30) Bizonyos anyagokat, köztük a laktózt tejsavóból vonják ki, amely a sajtgyártás során az alvasztásból visszamaradó folyadék. Az alvasztás során alkalmazhatnak borjúból származó tejoltóanyagot, amit az oltógyomorból vonnak ki, vagy más kérődzőkből származó tejoltót. A CHMP/CVMP kockázatfelmérést végzett a laktózt és egyéb, borjúból származó tejoltóanyag használatával készült tejsavószármazékokat illetően, és arra a következtetésre jutott, hogy a TSE-kockázat elhanyagolható, ha a borjúból származó tejoltóanyagot a kockázatfelmérési jelentésben leírt folyamatnak megfelelően (30) A kistestű kérődzőkből származó tejet és tejszármazékokat illetően lásd az EFSA által az EFSA-Q számú kérdésre adott, október 22-én elfogadott véleményt: europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

19 állítják elő. (31) A megállapítással egyetértett az SSC (32) is, amely szintén elvégzett egy általános felmérést a tejoltó enzim TSE-kockázata tekintetében. (33) Nem valószínű, hogy az alább ismertetett feltételek mellett gyártott tehéntejszármazékok bármilyen kockázatot jelentenének a TSE szempontjából, ezért ezek e fejezetnek megfelelőnek tekintendők: a tej beszerzése egészséges állatokból, ugyanolyan körülmények között történik, mint az emberi fogyasztásra szánt tej levétele, ezen származékok előállításához a borjúból származó oltóenzim kivételével semmilyen egyéb, kérődző állatból származó anyagot (például hasnyálmirigyenzimmel emésztett kazeint) nem használnak fel. Az egyéb eljárások alkalmazásával előállított tejszármazékok vagy más kérődzőfajokból származó oltóenzimek esetében bizonyítani kell az e fejezetnek való megfelelést GYAPJÚSZÁRMAZÉKOK Kérődzők gyapjából vagy szőréből készült származékok, például a lanolin és a gyapjúzsíralkohol fejezetnek megfelelőnek tekintendő, amennyiben a gyapjú és a szőr beszerzése élő állatokból történik. Azok a gyapjúból készült gyapjúszármazékok, amelyek leölt, emberi fogyasztásra alkalmasnak nyilvánított állatokból származnak, és gyártási eljárásuk a ph, a hőmérséklet és a kezelési időtartam tekintetében megfelel az alább felsorolt előírt gyártási feltételek legalább egyikének, nem valószínű, hogy bármilyen TSE-kockázatot jelentenének, és ezen iránymutatásnak megfelelőnek tekintendők: kezelés ph 13 értéken (kiindulási érték; legalább 0,1 M NaOH-koncentrációnak felel meg), legalább 60 C-on és legalább 1 órán át. Ez rendszerint a szerves-lúgos kezelés reflux fázisa alatt történik, molekuláris desztilláció legalább 220 C-on, csökkentett nyomás alatt. Az egyéb körülmények között előállított gyapjúszármazékok esetében bizonyítani kell az e fejezetnek való megfelelést AMINOSAVAK Aminosavak különféle forrásokból származó anyagok hidrolízise útján nyerhetők. Ha másképp nem indokolt, az aminosavak gyártásához kiindulási anyagként a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékekre vonatkozó egészségügyi előírások megállapításáról szóló, október 3-i 1774/2002/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben meghatározott 3. kategóriájú vagy azzal egyenértékű anyagot kell felhasználni. A következő feldolgozási feltételek alkalmazásával előállított aminosavak nem valószínű, hogy bármilyen TSE-kockázatot jelentenének, és e fejezetnek megfelelőnek tekintendők: irhából és bőrből olyan eljárással előállított aminosavak, melynek során az anyagot 1 és 2 közötti ph-n, majd 11 feletti ph-n kezelik, végül 140 C-on, 30 percen át, 3 bar nyomáson hőkezelik, a kapott aminosavakat vagy peptideket előállításuk után szűrik, (31) Az Emberi Felhasználásra Szánt Gyógyszerek Bizottsága és annak biológiai gyógyszerekkel foglalkozó munkacsoportja elvégezte a borjú eredetű tejoltó enzim felhasználásával készült laktóz kockázat- és szabályozási felmérését. A kockázatfelmérés magában foglalta az állatok eredetét, az oltógyomor kimetszésének módját, valamint a jól definiált minőségbiztosítási eljárások elérhetőségét. Különösen fontos az esetleges tejpótlók minősége, melyeket azoknak az állatoknak adnak, amelyekből az oltógyomor származik. A jelentés a pus/ pdf oldalon található. (32) A laktózgyártáshoz felhasznált, borjúból származó tejoltó enzim biztonságosságára vonatkozó ideiglenes nyilatozat, amelyet az SSC április 4 5-én tartott ülésén fogadott el: food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf ( 33 ) Az SSC kiadott egy véleményt az állati eredetű tejoltó enzim biztonságosságáról, különösen az állati TSE és BSE tekintetében, amelyet a május 16-án tartott ülésén fogadott el: food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf

20 validált és érzékeny módszerrel elemzést végeznek az esetlegesen visszamaradt intakt makromolekulák ellenőrzése céljából, megfelelően beállított határérték mellett. Egyéb körülmények között előállított aminosavak esetében bizonyítani kell az e fejezetnek való megfelelésüket PEPTONOK A peptonok fehérjék részleges hidrolizátumai, amelyeket enzimatikus vagy savas emésztéssel állítanak elő. Mikrobiológiai táptalajokon alkalmazzák őket abból a célból, hogy biztosítsák olyan mikroorganizmusok tápanyagigényét, amelyek felhasználhatók oltócsíratételként, illetve ember- vagy állatgyógyászati készítmények, köztük vakcinák gyártása során az ipari méretű fermentációhoz. Jelentős az érdeklődés az állati eredetű fehérje helyett növényi eredetű fehérje alkalmazása iránt, ugyanakkor: amennyiben zselatint alkalmaznak fehérjeforrásként, utalunk a fejezet 6-2. Zselatin pontjára, amennyiben kazeint alkalmaznak fehérjeforrásként, utalunk a fejezet 6-6. Tej és tejszármazékok pontjára, amennyiben a TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó szövet a fehérjeforrás, a szövetnek fogyasztásra alkalmas állatból kell származnia (lásd a fejezet 3-2. Forrásként felhasznált állatok pontját), amely szarvasmarha esetében legfeljebb 30 hónapos lehet, és ellenőrzött BSE-kockázatú országból való ( B kategória). Az elhanyagolható BSE-kockázatú ( A kategória) országokból származó állatok esetében az állatok életkora minimális jelentőségű. Függelék: a fertőzőképesség főbb kategóriái Az alábbi táblázatok A szöveti fertőzőképesség megoszlása fertőző szivacsos agyvelőbetegségekben című WHO útmutatóból (Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies, 2010) származnak. A táblázatokban szereplő adatok a következők: + = kimutatható fertőzőképesség vagy PrP TSE, = kimutatható fertőzőképesség vagy PrP TSE hiánya, NV = nem vizsgálták, NA = nem alkalmazható,? = ellentmondásos vagy bizonytalan eredmények, () = korátozott vagy előzetes adatok, [] = olyan fertőzőképességi vagy PrP TSE adatok, amelyek kizárólag a PrP-t kódoló gént fokozott mértékben kifejező ( over-expressing ) transzgenikus (Tg) egerekben végzett biológiai meghatározásokon vagy PrP TSE -sokszorozó módszereken alapulnak Szövet Szarvasmarha BSE IA kategória: nagy fertőzőképességű szövetek Birka és kecske súrlókór Jávorantilop és szarvas CWD Fertőzőképesség 1 PrP TSE Fertőzőképesség 1 PrP TSE Fertőzőképesség 1 PrP TSE Agy Gerincvelő NV + Retina + NV NV + NV + Látóideg 2 + NV NV + NV +