Szınyi László. Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika. Budapest. Veleszületett anyagcserebetegségek 12/10/2007

Átírás

1 Szınyi László Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika Budapest laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

2 Anyagcsere-betegs betegségek gek jellemzıi Az egyes kórkk rképek ritkák. k. Mintegy 400 kórkk rkép p van. Fentotípus nagyon különbk nbözı Számos kórkk rkép p felnıttkorban jelenik meg A fenotípust a maradék enzimaktivitás s határozza meg laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

3 Anyagcsere-betegs betegségek gek diagnosztikus lehetıségei Klinikai képk Metabolit kimutatás Enzimaktivitás s mérésm Mutáci ció analízis laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

4 laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

5 A postagalamb és s a lól Mit gondolsz, melyik gyorsabb: a postagalamb vagy a ló? l Gyalog a ló l laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

6 Mikor okoz tüneteket t egy öröklıdı anyagcsere-betegs betegség? g? Mindig dekompenzált helyzetben Éhezés Fokozott táplt plálék k felvétel Stress helyzet Újszülöttkor Szoptatás s elhagyása Interkurrens betegség Elsı életév v végev Pubertás Szülés s után laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

7 Öröklıdı anyagcsere-betegs betegségek gek klinikai formái Akut vagy progresszív intoxikáció típusú betegségek gek Energiatermelés s vagy felhasználás s zavarai Komplex, nagy molekulák k szintézis zisének vagy katabolizmusának zavarai laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

8 Lyukas fedél - Hé kocsis, beázik a fedél. Mindig így van? - Nem nagyságos gos uram, csak ha esik. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

9 Akut, intoxikáci ció típusú betegségek gek patofiziológi giája Az anyagcsere blokktól proximálisan lévı metabolitok felszaporodnak. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

10 Enzimopátia következményei A B C D E F laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

11 Akut, intoxikáci ció típusú betegségek gek Klinikai jellemzık I. tünetmentes idıszakok, mérgezésre utaló akut tünetek t (hány nyás, viselkedés megváltoz ltozása, kóma), k mérgezésre utaló krónikus tünetek t (progresszív fejlıdésbeni elmaradás), gyakori laboratóriumi riumi eltérések (acidosis( acidosis, ketosis, hyperammonaemia, hypoglikemia) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

12 Akut, intoxikáci ció típusú betegségek gek Klinikai jellemzık II. gyakran késıi k i kezdet, intermittáló jelleg diagnózis alapja plazma és s vizelet aminosav, szervessav vizsgálata kezelés s lényege l elimináló diéta, toxikus anyagok kivonása (vércsere, peritonealis dialízis) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

13 Akut, intoxikáci ció típus Betegségcsoportokgcsoportok aminosav-anyagcsere anyagcsere zavarai (tyrosinaemia( I. típus, PKU, jávorfaszörprp betegség,) g,) karbamid-ciklus zavarai organikus aciduriák cukor intoleranciák k (galactosaemia( galactosaemia, fructose intolerancia) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

14 Tyrosinaemia I. típust oka a fumaril-acetecetsav acetecetsav-hidroláz enzim aktivitásának hiánya. gyakorisága ga 1: újszülött. autoszomális recesszív öröklıdés. 15q23-q25. q25. eddig 33 mutáci ció ismert. Májat, vesét, periféri riás s idegeket érinti. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

15 Tyrosinaemia I. típus t genetikája Legmagasabb a prevalencia Quebecben. Komplex honfoglaló hatás. A telepesek Franciaország északi részr szébıl l jöttek j a XVII. században. zadban. Quebecben a hordozó állapot aránya 1:20, a betegség gyakorisága ga 1:1846. Máshol a becsült incidencia 1: laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

16 A tyrosin metabolizmusa Tyrosin forrás Táplálék Phenylalanin hydroxiláci ciója A metabolizmus a hepatocytákban és s a vese proximális tubulussejtjeiben zajlik A lebomlás s 5 lépcsl pcsıben törtt rténik Az utolsó lépcsıben hiányz nyzó enzim okozza az I. típust pusú tyrosinaemiát Az elızı enzimek csökkent aktivitása hypertyrosinaemiát okoz, de ezekhez a kórképekhez nem társul t máj m és s vesekárosod rosodás. s. A felszaporodó szukcinilaceton és szukcinil acetát t a toxikus anyag. A szukcinilaceton gátolja a porphobilinogen szintázt zt,, mely felelıs s a porphyria szerő tünetekért. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

17 Tyrosinaemia I típus t klinikai formái akut forma, 6 hónapos h kor elıtt jelentkezik, heveny májelm jelégtelenség rachitis a betegek 2 éves kor elıtt általában meghalnak minél l korábbi kezdet annál l rosszabb prognózis az esetek 75%-a a tartozik ide subakut forma, 6 hónapos h és s 1 éves kor között k jelentkezik, hepatomegalia rachitis légzészavar idegrendszeri eltérés elégtelen növekedn vekedés krónikus forma, 1 éves kor után n jelentkezik. hepatomegalia rachitis légzészavar idegrendszeri eltérés hepatocellularis carcinoma progresszív v veseelégtelens gtelenség laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

18 A vizsgált magyarországi gi betegek kórképének formája Akut forma 8 eset (2 él) Subakut forma 1 eset Krónikus forma 5 eset (1 él) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

19 Az akut forma 2 hónapos h kortól hypoproteinaemia, vérzékenység, icterus. A halál l ideje 5 hónapos h kor. A halál l oka májelm jelégtelenség, g, vérzv rzés s (6), veseelégtelens gtelenség(1). g(1). laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

20 A subakut forma Egy beteg, 8 hónapos h kora óta ismert cirrhosisa. Súlyos, D vitamin resistens rachitis. 27 hónapos h korban légzl gzési elégtelens gtelenség g miatt exitált. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

21 A krónikus forma jellemzıi 4 esetbıl l hárman h testvérek. A három h testvér r közül k l egy májzsugorban, m kettı hepatocellularis carcinomában exitált. Valamennyi esetben kialakult renalis rachitis. A 4. beteg él. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

22 NTBC hatása Tyrosine 4- OH Phenylpyruvate - ve NTBC (2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3- cyclohexenediome) 4-OH phenylpyruvate dioxygenase Porphyrin synthesis pathway Maleylacetoacetate Fumarylacetoacetate Succinylacetone - ve 5-aminolaevulinic acid PBG Synthase Fumarylacetoacetase Porphobilinogen Fumarate + Acetoacetate laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

23 Tyrosinaemia I. típus t kezelése NTBC 1 mg/tskg Tyrosin szegény étrend laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

24 Magyarországi gi adatok NTBC elıtti idıszak szak, Egy családban 3 gyermek Három családban2 gyermek/család Egy beteg NTBC utáni idıszak Öt t beteg öt t családb dból laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

25 10 beteg Diagnózis alapja NTBC elıtti idıszak Szérum-, Vizelet kromatográfia fia, Enzim aktivitás Kezelés Tirozin szegény diéta Tüneti kezelés Valamennyi beteg meghalt 7 beteg 2 éves kor elıtt 3 beteg 2 éves kor után beteg HCC (10, 14 éves korban) 1 beteg cirrhosisban (2,5 éves korban) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

26 5 beteg NTBC utáni idıszak Szület letési évek: 1995, 1999, 2002, 2003, 2006 Diagnózis alapja Szérum kromatográfia fia, Vizelet succinylacteon Vizelet delta-levulinsav levulinsav Valamennyi a neonatalis formához tartozott. Kezelés NTBC 1 mg/kg Tirozin szegény diéta Eredmények Egy gyermek meghalt. (Biliaris( atresia???) Négy beteg él. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

27 Hyperammonaemia tüneteinek oka Alapvetıen en idegrendszeri tünetek, t mert az ammónia a szinapszisoknál l vetélkedik a neurotranszmitterekkel. A glutamát fontos szerepet játszik, j mert a glutamin szintáz segíts tségével glutamint katalizál az ammóni niából. Az agyban felhalmozódó glutamin vizet köt k t meg fokozva az oedemat. encephalopathia laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

28 Táplálékfehérje sorsa Protein Growth & Repair Breakdown H + R C NH 3 COO - Figure 1 The fate of dietary protein Fatty acids Ketones Glucose laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, Urea

29 A karbamid ciklus F igu re 2:T h e U rea C ycle H C O 3 - N -a cetylglu ta m a te N H 3 G lu ta m in e G lu ta m a te C arbamam oyl phospha phate M ITO OC HO N D R IO N C Y T O SO L U rea O rnithineine A rg in ine C itrullinee A spa rta te A rg inos uccinate F u m a ra te laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

30 Mikor van hyperammonaemia? 50 mikromol/l feletti érték Újszülüöttkorban 100 mikromol/l feletti érték (Laboratóriumi riumi hiba) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

31 Karbamid-ciklus zavarai hat kórkk rkép kumulatív v gyakoriság g 1: hasonló a klinikai kép k p valamennyi esetben minél l korábbi a diagnózis és s minél l agresszívabb a kezelés, annál l eredményesebb a terápia laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

32 Karbamid-ciklus zavarai kórképek 1. Carbamylfoszfat-szintet szintetáz hiány 2. N-acetylglutamat-szintetéz hiány 3. Ornitin-transcarbamil transcarbamiláz hiány 4. Citrullinaemia 5. Arginin-borosty borostyánkısav hiány 6. Hyperargininaemia laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

33 Mikor gondolunk hyperammonaemiára ra? újszülöttkor Táplálási nehézs zség, hányh nyás, bukás Apathia Kóma Légzészavar, tachypnoe Izom hypotonia Eclampsia Sokszervi elégtelens gtelenség laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

34 Hyperammonaemia differenciáldiagnosztik ldiagnosztikája I. Szervessav meghatároz rozás s a vizeletben Methylmalonacidemia Propionacidaemia Isovalerianacidaemia Glutarsavurai II. Szérum aminosav meghatároz rozás Jellegzetes aminosav eltérés Citrullinaemia Arginin-borosty borostyánkısav betegség Argininaemia laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

35 Hyperammonaemia differenciáldiagnosztik ldiagnosztikája II. Szérum aminosav meghatároz rozás Jellegzetes aminosav eltérés Nincs jellegzetes eltérés Vizelet orotsav meghatároz rozás Sok orotsav OTC hiány Kevés orotsav Citrullin koncentráci ció 1. alacsony (carbamylfoszf( carbamylfoszfát-szintetáz, N-acetilglutamat-szintetáz 2. Normál l (átmeneti( hyperammonaemia) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

36 Mikor gondolunk hyperammonaemiára ra? csecsemıkor Statomotorikus és psychomentalis elmaradás Gyakori hányh nyás, táplt plálási nehezítetts tettség Izom hypotonia Viselkedési si zavar laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

37 Mikor gondolunk hyperammonaemiára ra? pubertas Epizódikusan megjelenı encephalopathia Rossz közérzetk Tudatzavar Eclampsia Ataxia Izom hypotonia Hepatomegalia Viselkedési si zavar Fejfájás Fehérjed rjedús tápláléktól l való tartózkod zkodás Ritkán hemiplegia laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

38 Karbamid-ciklus zavarai Kezelés fehérjebevitel leáll llítása magas kalória tartalmú táplálék forszírozott rozott diuresis gyógyszeres gyszeres kezelés ammónia szint csökkent kkentése hányáscsillapítás laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

39 Hyperammonaemia kezelése (sürg rgısségi) Fehérje bevitel leáll llítása Hyperkalorizálás Forszírozott rozott diurézis Ammónia gyógyszeres gyszeres detoxikálása Haemofiltráci ció vagy haemodialysis Szüks kség g szerint hányh nyáscsillapítás laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

40 Fehérje bevitel leáll llítása Fehérje és s aminosav bevitel teljes leáll llítása maximum 2 napig Utána 0,5 g/tskg aminosav bevitel szüks kséges a katabolizmus megakadályoz lyozása miatt! laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

41 Hyperkalorizálás Újszülött korban 10 g/tskg/24 óra a glucose igény (6 7 mg/tskg/perc) Hyperammonaemia esetén n g/tskg/24 óra Vércukor koncentráci ció 4,54 9,0 mmol/l között legyen 0,05 0,5 E inzulin/tskg/óra szüks kség g lehet. Zsír r adása 0,5 1,0 g zsír/tskg/20 óra, fel lehet menni 2,0 3,0 g/tskg/20 óráig. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

42 Forszírozott rozott diurézis 1-2 mg/tskg/6 óra furosemid i.v. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

43 Ammónia gyógyszeres gyszeres detoxikálása Nátriumbenzoát,, 250 (500) mg/tsgk/24 óra, i.v. Nátriumfenibutyrat vagy nátrium n fenilacetat,250 mg/tsgk/24 óra i.v. L-arginin, 100 mg/tskg/24 óra, OTC hiányban, carbamylfoszfát-szintet szintetáz hiányban 500 mg/tskg/24 óra, Valamennyi gyógyszer gyszer 1 g-ját g t 50 ml 5 10 %-os% glukózban kell oldani! laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

44 Haemodiafiltráci ció vagy haemodialysis 400 mikromol/l felett javasolt. Jobb, mint a peritonealis dialysis vagy a vércsere. v Alig hatékony. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

45 Öröklıdı anyagcsere-betegs betegségek gek klinikai formái Akut vagy progresszív intoxikáció típusú betegségek gek Energiatermelés s vagy felhasználás zavarai Komplex, nagy molekulák k szintézis zisének vagy katabolizmusának zavarai laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

46 Ok okozat Újabban rossz szokást st vett föl f l az asszony. Hajnalig fennmarad. Miért? A kapuban vár, v hogy hazaérjek. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

47 Energiafelhasználás zavarai Klinikai jellemzık máj, myocardium,, agy és s izom érintett hypoglikaemia, lactacidosis generalizált lt izomhypotonia fejlıdési elmaradás keringés összeomlásasa bölcsıhalál laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

48 Energiafelhasználás zavarai Betegségcsoportokgcsoportok glikogenosisok zsírsavoxid rsavoxidáció zavarai congenitalis lactacidosisok mitochondriális encephalopathiak laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

49 Glikogenosisok típusai Éhezéskor hypoglikemiát okozó kórképek glikogén n lebontás s zavara debrancher enzim hiány III. glikoneogenesis zavarai Ia, Ib. Sejkárosod rosodástst okozó kórképek glikogén n szintézis zis zavara IV. fructose intolerancia galactosaemia laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

51 Glikogenosis I. típust I. glikogenosis (GSD I) autosomalis recesszív öröklıdéső megbetegedés. Újszülöttkori gyakorisága ga 1 : Típusai : GSD Ia és s GSD non-a laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

52 Tünetek, GSD Ia 9 gyermek (6 leány, 3 fiú), 75% Hepatomegalia, hyperlipidaemia, hyperuricaemia,, súlyos s hypoglykaemia,, súlyos s laktát acidózis zis, növekedésbeni elmaradottság Neutropenia, neutrophil dysfunctio nem volt kimutatható Oka: G6PC mutáci ció, enzimaktivitás s csökken kkenése, ill hiánya laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

53 Tünetek, GSD I non-a 3 fiúgyermek, 25% Hepatomegalia, hyperlipidaemia, hyperuricaemia,, súlyos s hypoglykaemia,, súlyos s laktát acidózis zis, növekedésbeni elmaradottság Neutropenia, neutrophil dysfunctio kimutatható Intermittálóan jelentkezı súlyos fertızések, ill. oralis és intestinalis fekélyek Oka: G6PT mutáci ció, laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

54 GSDI. /a. betegek 12 beteg lány : fiú 9 : 3 Átlag életkor 10,8 év 10 magyarországi, gi, 2 romániai A betegek között k születtek. Három család, gyermekkel érintett. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

55 Diétás s kezelés Folyamatos éjszakai szondatápl plálás. 4/12 Kukoricakemény nyítıre váltv ltás 6, 6, 9 éves korban. Gyakori étkezés és s kukoricakemény nyítı 9/12 Gyakori étkezés 3/12 (alacsony compliance) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

56 Hyperlipidaemia és s szövıdm dmények I. Hyperkoleszterinemia és hypertrigliceridaemia minden esetben. Kezelés s után Súlyos hyperkoleszterinaemia (>8,3 mmol/l Hyperkoleszterinaemia(5,5 5,5-8,3 mmol/l 4/12 mmol/l) 4/12 5/12 mmol/l) 5/12 laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

57 Hyperlipidaemia és s szövıdm dményei II. Kezelés s után Súlyos trigliceridaemia (>3,0 mmol/l Hypertrigliceridaemia (1,5-3,0 mmol/l 9/12 mmol/l) 9/12 2/12 mmol/l) 2/12 Nem volt szövıdm dménye a hyperlipidaemiának nak. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

58 Hyperuricaemia és s szövıdm dményei 8/10 beteg kap allopurinolt. Átlagban 3,0 éves kortól l kapják Range 1,0 5,0 years Nem volt szövıdm dmény. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

59 Vérzékenység Egy esetben súlyos s orrvérz rzés. 1/12 laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

60 Hepatomegalia, adenoma Minden betegnél hepatomegalia. 1/12 multiplex adenoma. Diéta után n elmúlt. lt. 2/7 steatosis hepatis. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

61 Meghalt betegek 12 éves, pulmonalis hypertensio 4 éves, anyagcsere összeomlás 2 éves, fertızés laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

62 Életminıség 5/9 jój 2/9 nem jó/ j / nem rossz 2/9 rossz Mentalis retardáci ció Non-responder,, májátültetm ltetés. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

63 Eredmények, GSD Ia a kimutatott mutáci ciók k közül k l 5 a leggyakoribb az európai (kaukázusi) populáci cióban 2 ritka mutáci ció is megjelent 1 eddig nem igazolt mutáci ció,, E110Q a magyarországi gi leggyakoribb mutáci ció a G6PT génen: g p.r83c, 5 allélon lon,, 5 nem-rokon gyermek esetében laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

64 Eredmények, GSD I non-a Nincs mutáci ció a G6PC génen, g 2 közös k s mutáci ció találhat lható a G6PT1 géneng Egyéb b tanulmányok nyok eredményei : 16/79 esetben a GSD I non-a a típusa t nem járt j neutropeniával a L348fsX400 mutáci ció neutrophil dysfuctioval járó állapot laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

65 Következtetések Minden megbetegedés s esetén n javasolt a genetikai mutáci ciók k kimutatása GSD I non-a a típus t esetén granulocyta szám m szoros ellenırz rzése Jobb prognózis Szüks kséges kezelések adekvált alkalmazása (granulocyta stimuláló faktor használata) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

66 Zsírsav oxidáci ció zavarai 20 enzim és transzporter hypoketotikus-hypoglikemia hypoglikemia Reye szerő kórkép myocardialis betegség görcsök SIDS sokszervi elégtelens gtelenség laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

67 Zsírsavoxid rsavoxidáció zavarának klinikai tünetei Cardiomyopathia (hypertrophiás vagy dilatatív). Hirtelen, váratlan v halál. l. Epizodikus myopathia,, izomgyengeség, g, izomfájdalom, myoglobinuria. Fulmináns ns májelm jelégtelenség. g. Metabolikus krízis helyzet újszülöttkorban. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

68 Öröklıdı anyagcsere-betegs betegségek gek klinikai formái Akut vagy progresszív intoxikáció típusú betegségek gek Energiatermelés s vagy felhasználás s zavarai Komplex, nagy molekulák szintézis zisének vagy katabolizmusának zavarai laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

69 Komplex molekulák zavarai Betegségcsoportokgcsoportok peroxisomalis betegségek gek lysosomalis betegségek gek alfa-1-antitrips antitripszin in hiány laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

71 Peroxisomák A peroxisomák megszabadítj tják k a sejteket toxikus anyagoktól. Membrán n veszi körül, k mely elkülöníti a cytosoltól. Osztódnak, méretm retük k nı, n újak keletkezhetnek. Oxidatív enzimeket tartalmaznak (Pl( Pl: kataláz, d- aminosav oxidáz,, húgysav h oxidáz) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

72 Peroxisomalis betegségek gek I. peroxisomák biogenezisének nek zavarai Zellweger-szindr szindróma adrenoleukodystrophia egy peroxisomalis enzim hiánya hyperoxaluria Refsum betegség laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

73 Peroxisomalis betegségek gek II. idegrendszeri tünetek migráci ciós zavar májbetegség vesebetegség csont chondrodysplasia egyéb laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

74 Peroxisomák betegségei gei (Zellweger-szindróma. Cerebro-hepato hepato-renalis szindróma). Peroxisomak mőködésének károsodk rosodásasa Klinikai tünetekt Májbetegség Elhúzódó cholestasis Hepatomegalia Portalis hypertensio Furcsa arc Neurológiai eltérés Hypotonia,, görcsg rcsök Szemészeti eltérés Retinitis pigmentosa laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

78 Philippe Charles Ernest Gaucher 1882, francia medikus, a kórkép p elsı leírója laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

80 Béta glukozidáz Gén n az 1-es 1 kromoszómán n van. ( háztart( ztartási gén ) 497 aminosavból áll. Glukocerebrozidot (vvt és fvs membrán alkotórésze) bontja le glükózra és ceramidra. Kóros mőködés m s esetén n a glukocerebrozid felszaporodik a makrofágokban gokban. Heterozigota állapot fokozott kockázatot jelent Parkinson betegségre. gre. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

81 Gaucher betegség g kórtanak Csontvelı Monocytes Macrophag Lép Szöveti makrophag Máj Csont Tüdı Kupffer sejt Osteoclast Alveolaris makrophag laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

85 1. típust Nem neuropatiás forma Leggyakoribb, az esetek 99%-a. Ashkenázi zsídókban gyakori (1:400, 1:600). Átlag populáci cióban 1: Tünetek Hepato-splenomegalia splenomegalia. Lépruptura is lehet. Gyengeség, g, csontbetegség. g. Anaemia, leukopenia. Tüdı,, ritkán n vese érintettség. Gyakori sérülés, s s, fáradf radékonyság, thrombopenia miatt. Sok betegnek enyhe formája van, lehet tünetmentes t is. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

86 2. típust Akut, infantilis, neuropathiás forma. Hat hónapos h korig kezdıdik. dik. Tünetek: Hepato-splenomegalia splenomegalia, Kiterjedt és s progresszív v agy károsodk rosodás. s. Szemmozgás s zavar Gröcs csök, spatsztikus izmok. Nyelési zavar. Két éves korig meghalnak a gyermekek. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

87 3. típust Krónikus neuropathias forma. Bármikor kezdıdhet dhet (gyermekkor, felnıttkor). Lassú progresszió jellemzı. Hepato-splenomegalia splenomegalia. Idegrendszeri tünetek. t Anaemia,, légzl gzési problémák. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

88 Klinikai formák Klinikai jellemzık 1. típust 2. típust 3. típust Életkori kezdet Gyermekkor/ felnıttkor Csecsem ıkor Gyermekkor Splenomegalia Hepatomegalia Csontbetegség Központi idegrendszer Élettartam Etnikai jellemzı Gyakoriság Hiányzik!!! (1 to 5 decade) 6 tólt 80+ év ~2 év 2 tıl 60 év Panetnikai nikai Panetnik nik Panetnikai nikai Ashkenazi zsidók ai ~ 1/60,000 to < 1/100,000 < 1/50,000 1/200,000 ~ 1/500 to 1/1,000 (AJ) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

89 <> <> laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

90 Gyakori téves diagnózisok Lymphoma Leukemia Coagulopathia Osteomyelitis Legg-Calv Calvé-Perthes laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

91 Kérdés Éjszaka részegen r megy haza a székely. Hogyan menjen be, hogy a szomszédok meg ne tudják? Bekiált az ablakon: - Itthon van-e e a gazda? Az asszony szégyelli, hogy az ura nincs itthon, s azt mondja: - Itthon van!... Csóválja a fejét t a székely: - Hát t akkor mégsem m az vagyok, akinek gondoltam magam. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

92 Alfa-1-antitriszin antitriszin hiány Az elsı ember, akinek dokumentált tünetei t AAT hiányra hasonlítottak, 800 éve élhetett. F. Chopin feltételezhet telezhetıen en ebben a betegségben gben szenvedett. Ma 1,1 millió lehet a súlyos s AAT hiányban szenvedık száma a világon. Az egyik legsúlyosabb lyosabb és s legtöbb embert érintı öröklıdı kórkép. A kórkk rkép p aluldiagnosztizált, lt, pathomechanizmusa nem kellıen en feltárt. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

93 A kóros k alfa-1-antitripszin antitripszin (AAT) molekula csecsemı és s gyermekkorban májbetegsm jbetegséget, get, fiatal felnıttkorban tüdıbetegst betegséget get okoz és szerepet játszhat j immunológiai kórkk rképek kialakulásában. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

94 AAT molekula szerkezete és funkciója Az alfa-1-antitripszin antitripszin (AAT) glikoprotein,, melynek fehérje része r 394 aminosavból áll. Több mint 100 variánsa ismert. Az AAT a proteáz inhibitorok családj djába tartozik. Legfontosabb funkciója a neutrofil elasztáz gátlása. Az AAT gén g n a 12-es kromoszómán n helyezkedik el. Öröklıdése kodomináns ns. A vad allél az M. Kóros K folyamatokban a Z és s S allél játszik fontos szerepet. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

95 Egérfog rfogó laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

96 Az AAT molekula alaki változása laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

97 Tüdıbetegség pathomechanizmusa A kóros k AAT szérum koncentráci ciója alacsony és nem tudja megkötni a tüdıben t a granulocitákb kból felszabaduló elasztázt zt.. A szabad elasztáz súlyos emphysemat okoz. A kóros k molekulát t hordozó homozigótákban 60%-ban alakul ki súlyos s tüdıbetegst betegség. g. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

100 Hepatocyta endoplazmás retikuluma normális és s kóros k AAT molekula esetében laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

101 Eredmények A májbeteg m gyermekek AAT fenotípus és s diagnózis szerinti megoszlása sa Diagnózis Esetszám Pi MM száma Pi Z száma Egyéb b variánsok Csecsemıkori hepatitis szindróma Biliaris atresia ZZ 8, MZ 3 - MS 1, MF 1 MS 2, MD 2 Öröklıdı kórképek MZ 1 MD 1, MF 1 Immunológiai májbetegségek gek MZ 3 - Nem-alkoholos steatohepatitis Congenitalis májfibrosis Tünetmentes transzferáz aktivitás s fokozódás ZZ 1, MZ 2 MC 1 Egyéb MB 1, MS 1, LE 1, CDG 1 Összesen ZZ 9, MZ 9 MS 4, MC 1, MF 2, MD 3, MB 1, LE 1, CDG 1. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

102 PiS és PiZ allél megoszlása sa Európában A ábra PiS allél megoszlása Magyarországon 0,016 B ábra PiZ allél megoszlása Magyarországon 0,0095 laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

103 "Pluralitas non est ponenda sine necessitate The statement of William of Occam in the 14th century laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

104 Wilson-kór Wilson 1912-ben írta le rézkiválasztás zavara gyakorisága ga 1: és élveszületésre az elsı klinikai tünetek megjelenése 5 éves kor alatt és 40 éves kor felett ritkaság kezelés nélkül halálos los a diagnózis nehéz laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

105 Réz anyagcsere átlagos réz fogyasztás:1 s:1-5 mg/nap 50% nem szívódik fel és a széklettel ürül 30% bırönb át távozik vesén jelentéktelen mennyiség ürül 20% részt vesz az anyagcserében és az epével a széklettel ürül laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

106 Réz anyagcsere átlagos réz fogyasztás:1 s:1-5 mg/nap 50% nem szívódik fel és a széklettel ürül 30% bırönb át távozik vesén jelentéktelen mennyiség ürül 20% részt vesz az anyagcserében és az epével a széklettel ürül laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

107 A Wilson betegség stádiumai I. I. stádium tünetmentes II. stádium FHF, haemolysis III. stádium tünetmentes, cirrhosis, idegrendszeri tünetek kialakulása Kayser-Fleischer gy., réz felhalmozódás a hepatocyta cytosoljában májban réz redisztribúci ció, cytosolból lysosomába ba, réz felszabadulás réz lassú akkumuláci ciója egyéb szervekben (agy, szem,.) májban fibrosis, cirrhosis laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

108 A Wilson betegség stádiumai II. VI. stádium súlyos máj és idegbetegség gyors akkumuláci ció V. stádium javulás kezelés megkezdése laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

109 Wilson-kór klinikai formái tünetmentes májbetegség 42% idegrendszeri betegség 34% pszihiátriai betegség 10% kevert forma egyéb szerveket érintı hematológia és endokrinológia 12% vese 1% laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

110 Májbetegség gyermekkorra jellemzı a máj mindíg értintett 8-18 éves kor között akut hepatitis (25%) fulmináns ns hepatitis krónikus hepatitis cirrhosis (ritka,, nıi n dominancia) (nincs specifikus jel) (szövıdmények az elsı jel) laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

111 Idegrendszeri forma általában serdülı korban, legkorábban 6 éves korban írták le, beszéd-, mozgászavar szavar,, tremor, athetoid mozgás, pszichés tünetek, alvászavar szavar, hypersomnia laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

112 Egyéb szervi manifesztáci ciók szemészeti szeti eltérés veseeltérés csontrendszeri eltérés kardiológiai eltérés bõr eltérés endokrinológiai eltérés laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

113 Öröklıdı anyagcsere-betegs betegségekgek Kezelés lehetıségei 1. diétás megszorítás 2. toxikus anyag kivonása 3. enzim gátlás 4. enzim indukció 5. hiányz nyzó végtermék pótlása 6. enzimpótl tló kezelés 7. szervátültet ltetés laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

114 1. Diétás megszorítás PKU Karbamid-ciklus zavarai Galactosaemia Fructose intolerancia Tyrosinaemia I. típust Wilson-kór laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

115 2. Toxikus anyag kivonása Neonatalis haemochromatosis Wilson-kór Karbamid-ciklus zavara Cystinosis laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

116 3. Enzimgátl tlás I. tipusú tyrosinaemia Acut hepatikus porphyr yria NTBC hem-arginat arginat,, feed back ALA synthase laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

117 4. Enzim indukció Crigler-Najjar szindróma II. típus Gilbert kór laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

118 5. Hiányz nyzó végtermék pótlása Glikogen ratároz rozási betegség Epesav-anyagcsereanyagcsere zavarai Smith-Lemli Lemli-Opitz szindróma laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

119 6. Enzimpótl tló kezelés Gaucher kór Fabry betegség MPS bizonyos formái laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

120 7. Szervátültet ltetés Csontvelı lysosomalis kórképek lipidosisok laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

121 7. Szervátültet ltetés Máj súlyos májbetegség miatt alfa 1-antitripszin hiány tyrosinaemia súlyos extrahep.manifesztáci ció miatt hyperoxaluria familiaris hypercholesterinaemia karbamid-ciklus zavarai laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

122 Liver Cell Transplantation Viability 76% to 89% 5% total liver cells laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

124 7. Szervátültet ltetés Tüdı Mucoviscidosis Alfa 1-antitripszin hiány laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

125 7. Szervátültet ltetés Szív Cardiomyopathiak laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

126 A) Kérdés Egy állítás nem igaz. 1. Az öröklıdı anyagcsere-betegségek ritkák, ezért ezekkel a kórképekkel nagyon ritkán találkozunk. 2. A szervátültet ltetés eredményes kezelési mód több öröklıdı anyagcsere- betegségben gben. 3. A komplex molekulák zavara esetenként nt idısebb életkorban okozhat tüneteket. 4. Az I. típusú tyrosinaemiában használt NTBC szer egy enzim gátlása útján fejti ki hatását. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,

127 B) Kérdés Egy állítás nem igaz. 1. Alfa-1-antitripszin antitripszin hiány májbetegségetget és tüdıbetegségetget okoz. 2. A Wilson-betegség már csecsemıkorban okozhat májzsugort. 3. A karbamid-ciklus zavarainak kumulatív gyakorisága ga 1: Magyarországon gon a szület letészám /év körül van. laboratóriumi diagnosztikája, Szeged,