Modern infektológia. Dr Kriván Gergely

Átírás

1 Modern infektológia Dr Kriván Gergely

2 A leggyakoribb halálokok világszerte 2004

3 A leggyakoribb halálokok világszerte %

4 Mit nevezünk infektológiának? Az infektológia az infekciós betegségekkel foglalkozó tudomány, olyan klinikai diszciplina, mely az infekciós betegségek kóroktanával, patomechanizmusával, klinikai lefolyásával, gyógyításával és a megelőzés lehetőségeivel foglalkozik. Kutatásának tárgya minden olyan betegség, melyet a szervezetben szaporodó mikroorganizmusok, vírusok, baktériumok, gombák, egy- és többsejtű paraziták okoznak, függetlenül attól, hogy a kórokozó támadása mely szervet vagy szervrendszert érint Infektológia. Egyetemi tankönyv 2009 (szerk. Ludwig Endre, Szalka András)

5 A korszerű infektológia jellemzői Rendkívül szerteágazó, multidisciplináris jellegű tudományág (~ immunológia, genetika) Korszerű infektológia integratív tudomány: pl. belgyógyászat, mikrobiológia, kórélettan, gyógyszertan, immunológia, epidemiológia, vakcinológia, infekció-kontroll és antibiotikum politika stb. Óriási fejlődés a diagnosztikában, terápiában a szemléletben

6 Az infektológia változása Korábban: ragályosan terjedő megbetegedések az összes mikróba okozta megbetegedés Egyre több betegség hátterében igazolódik infekciós eredet: gyomor és nyombélfekély, méhnyakrák, arthritisek, májtumorok stb. Új, eddig ismeretlen kórokozók jelentek meg (SARS, H5N1 - közlekedés, globalizáció), illetve korábban feledésbe merült infekciók élednek fel (migráció, szociális leszakadás). Növekszik a csökkent érzékenységű vagy rezisztens kórokozók aránya. Költségnövekedés. Nosocomiális fertőzések infekciókontroll, antibiotikum politika. Immunkompromittált betegek növekvő száma opportunista kórokozók, szokatlan fertőzések. Új eljárások, módszerek megjelenése speciális mikrobiológiai, gyógyszertani, farmakokinetikai ismeretek szükségesek.

7 Járványok és halottak Időszak Járvány Kiterjedés Halottak antoniusi pestis himlő Római Birodalom justiniánusi pestis Kelet-Római Birodalom Pestis Európa, Ázsia Himlő, kanyaró, tifusz stb. Észak-Amerika Őslakosság 90-95%-a kolera pandémia Ázsia, Európa > kolera pandémia Ázsia, Európa, É-Amerika > kolera pandémia Oroszország orosz influenza Világjárvány spanyol nátha Világjárvány ázsiai influenza Világjárvány hongkongi influenza Világjárvány HIV/AIDS Világjárvány SARS/coronavírus Ázsia Pandémiás influenza Világjárvány

8

9 Fertőző kórházak

10 Járványok kialakulásának és terjedésének megakadályozása Közegészségügyi viszonyok javulása Infekció-kontroll A patogének felfedezése Az orvostudomány fejlődése (pl. infúziós kezelés) Vakcináció Antimikróbás szerek

11

12 Bizonyítottan vagy feltételezhetően fertőző eredetű krónikus betegségek Kórokozó Borrelia burgdorferi Campylobacter jejuni Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Cytomegalovírus Epstein-Barr vírus Enterovírusok Krónikus betegség(ek) Lyme kór Guillain-Barré sy Atherosclerosis; Alzheimer kór Reiter sy; Reaktív arthritis; Kismedencei gyulladásos bet. Posttransplant atherosclerosis Burkitt lymphoma; sclerosis multiplex; Nasopharyngeális cc; Krónikus fáradtság sy Diabetes E. coli O157:H7 Hemolyticus uraemiás sy. A csop. Streptococc A csop S. agalactiae Hepatitis B és C vírus HBV HCV Helicobacter pylori Herpes simplex vírus Poststr. glomerulonephritis Rögeszmés-kényszeres bet. Májrák; Krónikus hepatitis Polyarteriitis nodosa Kevert cryoglobulinaemia Gyomorfekély, gyomorrák, MALT, Sjögren sy Bell paralyis Kórokozó Histoplasmosis Human papillomavírus HTLV-1 Influenza (intrauterin) Kaposi sc associated herpes vírus Kanyaró Mycobacterium leprae Mycobacterium paratuberculosis Mycobact tuberculosis Parvovírus B19 Prionok Rubeola Simian vírus 40 Treponema pallidum Tropheryma whippleii Krónikus betegség(ek) Krónikus pericarditis Cervixcc; gége papilloma; pénisz cc; végbélrák Felnőtt T sejtes leukémia Schizophrenia Castleman betegség, Lymphoma, Kaposi sarcoma Subacut sclerotisáló panencephalitis Lepra Crohn betegség Tuberculosis Anaemia; arthritis Creutzfeldt-Jacob bet., kuru Congenitális rubeola sy; Mesothelioma Szifilisz Whipple kór

13 Új mikróbák és kórképek Év Mikróba Betegség 1991 Guanarito vírus Venezuelai haemorrhagiás láz 1992 Bartonella henselae Macskakarmolási láz, bacilláris angiomatosis 1992 Vibrio cholerae O139 Kolera 1993 Sin Nombre vírus Hantavírus pulmonális sy (HPS) 1994 Sabia vírus Brazíliai haemorrhagiás láz 1994 Hendra vírus Légzőszervi és neurológiai betegség 1995 Humán herpesvírus 8 Kaposi sarcoma 1996 Creutzfeldt-Jakob betegség (új variáns) 1997 H5N1 Avian influenzavírus Madárinfluenza 1999 Nipah vírus Encephalitis Progresszív degeneratív neurológiai kórkép 2001 Humán metapneumovírus Heveny légzőszervi infekció 2003 SARS coronavírus SARS 2003 Clostridium difficile NAPI/O27 Pseudomembranosus colitis 2005 Bocavírus Alsó légúti infekció gyermekekben 2007 Új Ebola vírus Akut haemorrhagiás láz 2009 Új H1N1 influenzavírus Influenza pandémia

14

15 Egyes fertőző betegségek újranövekedésének okai A kórokozók genetikai változásai: gyógyszer rezisztencia kialakulása, virulencia növekedés Társadalmi mozgalmak, szegénység, migráció, turizmus: kórokozók és a vektorok mozgása nő Népesség növekedés: új területek meghódítása korábban nem ismert, újabb kórokozókkal ill. kórokozókat hordozó állatfajokkal való találkozás Éghajlati változások Védőoltások elhanyagolása

16 A kórokozók elterjedése

17

18 Globális keveredés Növekvő populáció-sűrűség Csökkent utazási idő

19

20

21 Mikróbák versus emberek Paraméter Mikróbák Emberek Faktor Szám 5x x10 9 ~10 22 Össztömeg (tonna) Reprodukciós idő Megjelenés a Földön (év) 5x x10 8 ~ perc 30 év ~5x10 5 3,5x10 9 4x10 6 ~10 3

22 It is time to close the book on infectious diseases, and declare the war against pestilence won Eljött az ideje annak, hogy becsukjuk a fertőző betegségek tankönyvét, és kijelentsük a győzelmünket a fertőzések elleni háborúban Warning flags are still flying in the communicable disease field... While we are engaged in taking on new duties...we cannot and must not lose sight of our traditional program responsibilities 65th Annual Meeting of the Association of State and Territorial Health Officers in 1967 A figyelmeztető jelek továbbra láthatók a fertőző betegségek területén Az új feladatok következetes megoldásakor nem szabad figyelmen kívül hagynunk a korábbi problémákból adódó kötelezettségeinket sem William H. Stewart ( )

23 A rezisztencia definíciói Multidrug rezisztens (MDR) baktériumok: MRSA (methicillin rezisztens S aureus) VRE (vancomycin rezisztens enterococcusok) Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Enterobacter species ESBL termelő Klebsiella sp és E. coli Stenotrophomonas maltophilia Mycobacterium tuberculosis DRSP (drug rezisztens S. pneumoniae) Multirezisztens baktériumok: Egyidejűleg 3 különböző osztályba tartozó hatóanyaggal szemben rezisztens (cephalosporinok., fluorokinolonok, aminoglikozidok) Pánrezisztens baktériumok: Antipseudomonas hatású cephalosporin és carbapenem, pip/tazo, ciprofloxacin és levofloxacin rezisztens G- baktériumok XDR (extrém drug rezisztens) baktériumok: Antipseudomonas hatású cephalosporin és carbapenem, pip/tazo, ciprofloxacin és levofloxacin, aminoglikozid, tigecyclin, polymyxin rezisztens G- baktériumok

24 World Economic Forum Report - Global risks for 2013.

25 ESKAPE patogének E Patogén Enterococcus faecium Probléma A vancomycin rezisztens enterococcusok száma nő ( USA) S Staphylococcus aureus (MRSA) K Klebsiella pneumoniae E. Coli A Acinetobacter baumannii 1. Egyre gyakrabban izolálják 2. Megjelentek a CA-MRSA törzsek 3. MRSA törzsek vancomycin érzékenysége csökken (MIC ) 1. Egyre több ESBL termelőt izolálnak 2. Megjelentek a területen is az ESBL-termelő klebsiellák és colik 3. Már vannak carbapenemáz termelő Klebsiella pneumoniae izolátumok 1. Egyre növekvő carbapenem rezisztencia 2. Növekszik a súlyos fertőzések száma P E Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species 1. Az infekciók száma egyre nő 2. Emelkedik a carbapenem-, fluorokinolon-, aminoglikozid rezisztens izolátumok előfordulása 1. Egyre gyakrabban izolálják különböző infekciókban 2. Nő az ESBL-, carbapenemáz-, cefalosporináz termelő törzsek gyakorisága Szalka A: LAM 2011

26 Egyes fertőző betegségek éves halálozása az USA-ban Boucher H W, Corey G R: Clin Infect Dis. 2008;46:S344-S349

27 Az MRSA jelentősége A rezisztens S aureus fertőzések kezelése nehezebb Késlekedés a megfelelő kezelésben Költségnövekedés (MRSA MSSA véráram infekció) Kórházi tartózkodás és kezelési költség 3X nő Halálozás?

28 Study on European Practices of Infections (bacteriaemia) with S aureus (SEPIA) Bacteriaemia (n=152) SSTI* (n=132) FN/FUO** (n=190) Endocarditis (n=90) Iv. katéter (n=31) Összesen (n=605) Anti-MRSA kezelés első vonalban: O (%) A másodvonalbeli anti-mrsa kezelésig eltelt idő (nap) A harmadvonalbeli anti-mrsa kezelésig eltelt idő (nap) Bizonyított MRSA fertőzésben szenvedő betegek retrospektív elemzése az EU-ban *Bőr és lágyrész fertőzések, **Lázas neutropenia és ismeretlen eredetű láz Az MRSA betegek csaknem 50%-a nem kapott megfelelő első vonalbeli kezelést! Ammerlaan H. és mtsai: CID 49: , 2009.

29 Az MRSA jelentősége A rezisztens S aureus fertőzések kezelése nehezebb Késlekedés a megfelelő kezelésben Költségnövekedés (MRSA MSSA véráram infekció) Kórházi tartózkodás és kezelési költség 3X nő Halálozás?

30 MRSA és MSSA bacteriaemia halálozásának összehasonlítása 31 vizsgálat metaanalízise Összesített OR 1.93 (95% CI, ). Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 36(1):53-9, 2003.

31 A Staphylococcus történet S aureus leírása Ogston Fleming PRSA megjelenése MRSA megjelenése CA-MRSA VRSA megjelenése Penicillium notatum Ernest Duchesne Penicillin bevezetése Methicillin bevezetése Vancomycin az MRSA ellen VISA megjelenése

32 VISA - Vancomycin intermediate S aureus (MIC 4-8 ug/ml) METHICILLIN REZISZTENS S AUREUS VRSA Vancomycin resistant S aureus (MIC 16 ug/ml)

33 A CA-MRSA és a HA-MRSA jellemzői Kockázati csoport SCCmec típus (Staphylococcus Chromosomális Cazett) AB rezisztencia Panton-Valentine (PVL) toxin Társuló klinikai tünetek CA-MRSA Gyermekek, sportolók, rabok, katonák, egyes etnikai csoportok, iv. drog, homoszexuálisok IV Csak ß-laktám rezisztencia, Rendszerint TMP-SMX, clindamycin érzékeny Gyakori SSTI, posztinfluenzás necrotizáló pneumonia HA-MRSA Ápolási otthonok lakói, dializáltak, diabetes, elhúzódó kórházi tartózkodás, ITO, iv eszközök I, II és III Multirezisztens, Rendszerint TMP-SMX érzékeny Ritka Nosocomiális pneumonia, katéterrel összefüggő UTI, véráram fertőzések, SSTI SSTI: bőr- és lágyrészinfekció; UTI: húgyúti fertőzés

34

35 A monitor rendszerben évben jelentett MRSA izolátumok antibiotikum érzékenysége (OEK) Antibiotikum Ciprofloxacin Moxifloxacin Gentamicin Amikacin Erythromycin Clindamycin Vancomycin Teicloplanin Rifampicin Tetracyclin Doxycyclin Dalfopristin Quinopristin/ Linezolid Mupirocin Sumetrolim Járóbeteg mintákból izolált törzsek (%) Érzékeny 22,9 38,9 89,7 65,3 18,9 21, ,3 89,2 90, ,5 95,1 95,9 Mérsékelt 0,3 2,8 0,1 0,6 0 0, ,2 0,1 1, Rezisztens 76,8 58,3 10,2 34,1 81,1 78, ,5 10,7 7,9 0 0,5 4,9 4,1 Törzs (beteg) Fekvőbeteg mintákból izolált törzsek (%) Érzékeny 6,7 11,9 85,7 66,0 15,3 16,4 99, ,0 93,7 94,5 99,5 99,8 94,3 95,1 Mérsékelt 0,2 2,0 0,1 2, ,4 0,1 0, ,1 0,1 Rezisztens 93,1 86,1 14,2 32,0 84,7 83,6 0,1 0 2,6 6,2 5,4 0,5 0,2 5,6 4,8 Törzs (beteg)

36

37 Methicillin rezisztens S aureus törzsek aránya USA-ban

38

39 Methicillin rezisztens S aureus törzsek aránya Mo-on MRSA/összes S aureus izolátum (%) Hemokultúra Fekvő beteg Járó beteg Forrás: OEK, Epinfo

40 MDR törzsek a véráramfertőzések hátterében, EU/EEA-2011 (trendek 2008 óta) Az European Centres for Disease Prevention and Control s European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) interactive database alapján (2012 november).

41 Az antibiotikum-rezisztens baktériumok (ARB) elterjedése World Economic Forum Report - Global risks for 2013.

42 Immunkompromittált betegek számát növeli: Malignus hematológiai és daganatos betegségek agresszív kezelése Vérképző őssejt-átültetés Szolid szervtranszplantáció Biológiai terápiák elterjedése Autoimmun betegségek agresszív kezelése HIV/AIDS Növekvő életkor

43 Pie charts showing the evolving epidemiology of invasive fungal infections by their prevalence in autopsies of patients with leukemia at M. Leventakos K et al. Clin Infect Dis. 2010;50: by the Infectious Diseases Society of America

44 A candida speciesek antifungális érzékenysége Species Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Flucytosin Ampho B Echinocandinok C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S R C. glabrata S-DD R S-DD R S-DD R S-DD R S S I S C. krusei R S-DD R C. lusitaniae S S I R S I S S S S S S S R S I: intermedier; R: rezisztens; S: szenzitív, S-DD: szenzitív, dózisfüggően Pappas PG és mtsai: Clin. Infect. Dis, 2009

45 Aspergillus

46

47 Aspergillus

48 Generalizált aspergillosis

49 ?

50 Adenovírus fertőzés

51 Az egyes antibiotikum osztályok felfedezésének dátuma Nincs újabb osztály 1987 óta World Economic Forum Report - Global risks for Carlet, J. et al. Ready for a World Without Antibiotics? The Pensieres Antibiotic Resistance Call to Action. In Antimicrobial Resistance and Infection Control, 2012, 1:11.

52 Érvek az antibiotikum fejlesztés ellen Az antibiotikum kezelések tartama általában rövid krónikus betegségek (cardiovasculáris, neuropszichiátriai, reumatológiai stb.) Egy szer kifejlesztése: 10 év, 1 milliárd USD A multi-, pánrezisztens kórokozók elleni szerek tartalék (rezerv) szerek A törzskönyvezés nehézségei

53 IDSA kezdeményezés Antibiotic Availability Task Force (AATF) 2004 USA-EU: TransAtlantic Task Force on Antibiotic Resistance (TATFAR) 2009

54 Az antimikróbás rezisztencia terjedésének és kontrolljának lehetőségei Tényezők Szempontok Beavatkozás A kórokozók ökológiája Antibiotikum felírási gyakorlat Populációs jellemzők Politika és egészségpolitika Evolúció Túlélőképesség Virulencia Kommenzális flóra Laboratóriumi kimutatás és identifikálás Antimikróbás szerek alkalmazási gyakorlata Eltérő gyógyszerfelírási gyakorlat Képzés és szaktudás Migráció, utazás és globalizáció Betegösszetétel, immunkompetencia megváltozása Gyógyszerszedési szokások és tévhitek Transzmissziós, infekciós ráta Egészségpolitika Gyógyszerpromóció szabályozása Technológiai fejlődés Evolúció befolyásolása Mikrobiális génexpresszió gátlása Antitestek, biológiai válasz módosítók Probiotikumok Korszerűbb gyorsdiagnosztikai tesztek Multimodális megközelítés Segítség a döntéshozatalban Oktatás és felvilágosítás Szűrés és jobb surveillance Immunizáció; a krónikus betegségek jobb kontrollja Felvilágosító kampányok Kézhigiéne, óvintézkedések Finanszírozási változások Törvényalkotás, ellenőrzés Új prevenciós és kezelési lehetőségek

55 A szabályozás hatása az antibiotikum fogyásra Chile 1999

56 Az élelmiszer állatok számára felhasznált antibiotikumok mennyisége, milligram/populációs korrekciós egység (PCU 1 állati kg-ra számítva) 2010 World Economic Forum Report - Global risks for 2013.

57

58 A hatékony vakcina - aktiválja az antigén bemutató sejteket citokin felszabadulás, antigén prezentáció - a T és B sejtek stimulálása révén memóriasejtek keletkeznek - számos olyan epitópot tartalmaz, melyekre a T sejtek specifikusak patogén variációk, MHC polimorfizmusokból adódó immunválasz különbségek áthidalhatók - az antigén sokáig perzisztál memória B sejtek kialakulása hatékonyabb

59

60 Diagnosztika Mikrobiológiai laboratóriumok: FISH, DNS alapú identifikálási rendszerek (szekvenálás, kvantitatív PCR, DNS microarray) Tömegspektrometria (MALDI-TOF) Flow-cytometria Képalkotó diagnosztika Laboratóriumi Akut fázis fehérjék Gyorstesztek

61 Modern módszerek a fertőző betegségek diagnosztikájában

62 Mikrobiológiai diagnosztika változása

63 Biomarkerek Objektíven mérhetők Szenzitíven és specifikusan jellemzik a patológiás folyamatot Jól monitorizálják a terápiás választ Diagnózis Rizikóbecslés Betegség vezetése

64 A biomarkerekkel szembeni elvárások Az antibiotikummal kezelendő bakteriális infekciók, szepszis korai felismerése, elkülönítése Vírusfertőzéstől Nem infekciós gyulladástól (pl. trauma, pancreatitis, vasculitisek, megerőltető fizikai terhelés, pszichiátriai betegségek, stressz) Az antibiotikum kezelés időben való elkezdése Az infekció kimenetelének javítása A felesleges, helytelen antibiotikum használat csökkentése Rezisztencia, költség, mellékhatások csökkentése

65 Akut fázis proteinek (AFP) Szérum koncentrációváltozás gyulladásos állapotokban: > 25% Citokinek (IL-6, IL-1ß, TNFα, IFNγ) hatására: Pozitív AFP: CRP, se amyloid A, ferritin, fibrinogén, alfa-1 antitripszin, haptoglobin, IL-1 receptor antagonista, hepcidin stb. Negatív AFP: albumin, transzferrin, transztiretin

66 Biológiai terápia Típus Név Target Kórokozó Fungal (-fung-) Human (-fungu-) Efungumab Hsp90 Invazív Candida albicans Viral (-vi(r)-) Human (-viru-) Exbivirumab HBsAg Hepatitisz B Foravirumab Rabies glycoprot Rabies (profilaxis) Libivirumab HBsAg Hepatitisz B Rafivirumab Rabies glycoprot Rabies (profilaxis) Regavirumab CMV glycoprot. B CMV Sevirumab CMV CMV Tuvirumab Hepatitisz B Krónikus hepatitisz B Humanizált (-vizu-) Felvizumab RSV RSV Motavizumab RSV RSV (profilaxis) Palivizumab RSV F protein RSV (profilaxis) Suvizumab HIV-1 HIV-1 Bakteriális (-ba(c)-) Human (-bacu-) Nebacumab Endotoxin Szepszis Panobacumab Ps aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Raxibacumab Anthrax toxin Anthrax (profil. és th) Egér (-baco-) Edobacomab Endotoxin Gram neg szepszis Chimera (-baxi-) Pagibaximab Lipotheicholsav Staphylococcus szepszis Humanizált (-bazu-) Tefibazumab Clumping factor A Staphylococcus szepszis Toxin (-tox(a)-) Human (-toxu-) Actoxumab Clostridium diff. Clostridium difficile Bezlotoxumab Clostridium diff. Clostridium difficile Humanizált (-toxazu-) Urtoxazumab E. Coli E. Coli hasmenés

67 Antibiotikum politika Cél: hatásos antibiotikum kezelés: gyógyszerválasztás, dózis, spektrumszűkítés, kezelés tartama antibiotikum használat mérséklése rezisztencia késleltetése Eszköz: képzés, irányelvek, kombinációs kezelés, dózis optimalizáció, orális kezelés Stratégia: antibiotikum, infekció kontroll, gyógyszerterápiás bizottság helyzetértékelés, tervezés, kivitelezés, ellenőrzés, értékelés

68 A korszerű infektológia jellemzői Rendkívül szerteágazó, multidisciplináris jellegű tudományág (~ immunológia, genetika) Korszerű infektológia integratív tudomány: pl. belgyógyászat, mikrobiológia, kórélettan, gyógyszertan, immunológia, epidemiológia, vakcinológia, infekció-kontroll és antibiotikum politika stb. Óriási fejlődés a diagnosztikában, terápiában a szemléletben

69