Kórélettan 2008/2009. Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

Átírás

1 Kórélettan 2008/2009 Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

2 Új tárgyat tanulunk A kórélettan az alapmodulban megszerzett tudást felhasználva ismerteti meg a hallgatót az egyes betegségek Kóroki tényezőivel (etiológia) Kialakulásukkal (pathogenesis) a benne szereplő kóros folyamatokkal, adaptációs lépésekkel, szabályozási rendellenességekkel (pathomechanizmus) A kórélettan megbízható és szilárd alapot biztosít a klinikai tanulmányok (belgyógyászat, sebészet, szülészet, neurológia, gyermekgyógyászat, aneszteziológia és intenzív terápia stb) folytatásához. A tárgy kurrikuluma az előadások anyagára épül, évente frissül, dinamikusan változik: hűen leképzi az életen át tartó tanulás követelményét A tárgy szervesen kapcsolódik a mikrobiológiához és a kórbonctanhoz. A kredit rendszer és a Bevezetés az EKG analízisbe tárgy 2

3 Akit az előadás még az ágyban ér Tankönyv Szollár: Kórélettani tankönyv (legutolsó kiadás) Medicina kiadó Elméleti jegyzet Lázár Gy.: Haematológiai betegségek kórélettana I. Vörösvértestképzés zavarai Lázár Gy.: Vérzékenységi hajlam és thrombózis kórélettani vonatkozásai Szabó Gy.:Vesebetegségek kórélettana Gyakorlati jegyzet Szabó Gy.: Kórélettani gyakorlatok I Gecse Á.: Kórélettani gyakorlatok II-III

4 Aki a jövőjére is gondol Kézikönyvek McPhee, Lingappa, Ganong: Pathophysiology of Disease 5 th ed., McGraw-Hill Medical, 2006 ISBN , MHID X Silbernagl, Lang: Color Atlas of Pathophysiology, George Thieme Verlag, 2000, ISBN: / Goldman, Ausiello: Cecil Medicine, 23 rd ed., Saunders, 2008, ISBN: Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo: Harrison's Principles of Internal Medicine, 17 th ed., McGraw-Hill Medical, 2008, ISBN /

5 5

6 6

7 Szakkönyvek Khan: Rapid ECG Interpretation 3 rd ed., Humana Press Inc, 2008, ISBN: Foster: Twelve-lead electrocardiography: theory and interpretation, 2 nd ed., Springer-Verlag, 2007, ISBN-10: ISBN-13: Wagner: Marriott's Practical Electrocardiography, 11 th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2007, ISBN-10: ISBN- 13: Bayés de Luna: Basic electrocardiography: normal and abnormal ECG patterns, Blackwell Publishing, 2007, ISBN:

8 Abedin & Conner: ECG Interpretation - The Self-Assessment Approach, 2 nd ed., Blackwell Publishing, 2008, ISBN: Morris, Edhause, Brady, Camm: ABC of Clinical Elelctrocardiography, BMJ Publishing Group, 2003, ISBN Folyóiratok 8

9 9

10 10

11 11

12 Elérhetőség ead_hu.pdf és ead_hu1.pdf (magyar) ead_eng.pdf & ead_eng1.pdf (angol) 12

13 A gyulladás kórélettana Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár

14 A fertőzésekkel szembeni védekezés Nem specifikus védekező rendszer (veleszületett) Specifikus védekező rendszer Immunrendszer Első védelmi vonal Második védelmi vonal Harmadik védelmi vonal Bőr, nyálkahártya és szekrétumai Fagocitózis Komplement Antimikrobiális fehérjék (interferonok) Gyulladásos válasz Természetes immunitás Anyai ellenanyagok Fertőzések kiállásával megszerzett Mesterséges immunitás Védőoltások Immunszérum 14

15 Gyulladás A szervezetet ért specifikus károsító behatásokra kialakuló nem-specifikus válaszreakció. Károsító behatások: Exogén és endogén okok Biológiai, kémiai és fizikai tényezők, sérülés, sebészeti beavatkozás, fertőzés, immun válasz, vérellátási zavarok stb.. Gyulladás: a vaszkularizált szövetnek a fenti károsító tényezőkre adott lokális válasza, melynek során gyulladásos sejtek, faktorok szabadulnak fel és vándorolnak a gyulladás helyszínére hogy elpusztítsák, feloldják vagy elkülönítsék a kiváltó ágenst. A lehető legkisebb területre szűkíti le a szövetkárosodást Figyelmezteti a szervezetet a szöveti károsodásra Előkészíti a sérült terület gyógyulását Formái: akut és krónikus A gyulladásos válasz károsíthatja a gazda szervezet is (generalizált gyulladás) 15

16 Fertőzés Toxinok Szeptikus shock Túlzott Gazdaszervezet válasza Nem megfelelő A fertőzés terjedése Sokszervi elégtelenség Megfelelő A fertőzést legyőzi Halál Halál Gyógyulás Gyógyulás 16

17 Az akut gyulladás 5 fő tünete Calor Rubor Tumor Dolor Functio laesa 17

18 A gyulladt terület: Piros (rubor) Duzzadt (tumor) Meleg (calor) Aulus Cornelius Celsus, (i.e 30 i.sz. 38) írta le a gyulladás kardinális tüneteit: rubor et tumor cum calore et dolore (De medicina) Fájdalom (dolor) Rudolf Virchow ( ) Fáj (dolor) Funkciója károsodik (functio laesa) 18

19 Pre-kapilláris sphincterek Metarteriola Pre-kapilláris arteriola Az igazi kapillárisok Poszt-kapilláris venula 19

20 Idegi válasz Akut vaszkuláris Akut celluláris Krónikus celluláris Gyógyulás Heg Kiváltó ágens Ödéma Genny Lymphocyta emigráció Makrofág infiltráció Exszudátum Neutrofil granulocyták VVTdiapedesis Fibrózis Transzudátum Vazokonstrikció Pre-kapilláris arteriola Kapilláris Poszt-kapilláris venula 20

21 Az akut gyulladás fázisai 1. Idegrendszeri válasz a szimpatikus idegrendszer aktiválódása vazokonstrikciót okoz 2. Akut vaszkuláris válasz ld bőr hármas válasza A. Vazodilatáció melegség és pirosság Mikroerek tágulata fokozódik az intravaszkuláris nyomás transzudátum az intersticiális térben (vaszkuláris permeabilitás még nem fokozódik) Transzudátum: alacsony fehérje tartalmú folyadék (fajsúly<1.015) B. Kapilláris permeabilitás, ödéma (duzzanat) kialakulás Transzudátum exudátum (fehérjében gazdag) Exudátum: magas fehérje tartalmú gyulladásos folyadékgyülem (fajsúly > 1.020) A fokozott intersticiális ozmotikus nyomás is hozzájárul az ödéma kialakulásához C. Fájdalom 21

22 22 Hidrosztaikai nyomás Ozmotikus nyomás Hidrosztaikai nyomás Ozmotikus nyomás Filtráció Resorpció

23 23

24 Cortex Thalamus Periaqueaductalis szürkeállomány Híd nyúltvelő Formatio reticularis Foszfolipáz A 2 Thromboxán A 2 Aδ v C rost TxA 2 PLA 2 Arachidonsav AA A gyulladás okozta fájdalom PG Cyc Sejt vagy szövet Szabad idegvégződés BK Bradykinin Ciklooxigenáz Prosztaglandinok 24

25 Hyperalgesia 25

26 A károsodott szövetből felszabduló anyagok stimulálják a receptorokat már az enyhe stimulus is fájdalmas (hyperalgesia) Lehetséges anyagok Kálium és hisztamin a sérült sejtekből szabadul ki Szerotonin thrombocytákból szabadul ki Bradykinin leghatásosabb anyag Prosztaglandinok és leukotriének P-anyag 26

27 Enkephalinerg interneuron (E) Kapu kontroll teória: a gerincvelő hátulsó szarvának II. szelvényében elhelyezkedő gátló interneuronokat közvetlenül és közvetetten (a serkentő interneuronokon keresztül) tudja aktiválni a somatosenzoros afferens (Aß rost). A fájdalmas terület maszírozása csökkenti a fájdalmat 27

28 Fájdalom pálya 28

29 3. Akut celluláris válasz A. Fehérvérsejtek kitapadása és gördülése ( rolling ) A korai adhéziót a szelektinek csoportja segíti B. Fehérvérsejtek adhéziója és transzmigrációja C. Kemotaxis és fehérvérsejt aktiváció Leukocyták a kémiai grádiens irányában vándorolnak (kemotaxis) Szolubilis bakteriális eredetű anyagok Komplement rendszer komponensei (C5a) Cytokinek (kemokinek, pl: IL-8) Leukotrién B4 (LTB4 ) A kemotaktikus anyagok sejtfelszíni receptorokhoz kötődnek, majd intracelluláris kálcium felszabadulás és a citoszkeletális kontraktilis elemek újrarendeződése következik be 29

30 Akut celluláris válasz Leukocyta Selectin receptor Gyulladást kiváltó stimulus Inaktiv integrin Selectin Gördülés (gyenge adhézió) Aktivált integrin Az ér lumene Szilárd ahézió Margináció v. diapedesis Endotél sejt Selectin expresszió ICAM PECAM Selectin, ICAM PECAM: adhéziós molekulák (a sérült endotél termeli) Subendoteliális matrix 30

31 Aktiváció: A leukocyták lábnyúlványokat bocsájtanak ki, melyeken adhéziós molekulák (integrinek) találhatók és ezek által kötődnek az extracelluláris mátrixhoz majd aktiválódnak Foszfolipidekből archidonsav metabolitok keletkeznek Degranulációra és lizoszómális enzimek felszabadulására ( oxidatív robbanás ) való felkészülés Adhéziós molekulák affinitásának szükség szerinti szabályozása D. Fagocytosis és degranuláció és/vagy leukocyta-indukált szövetkárosodás A sérülés helyszínén, a leukocyták felismerik és megkötik a komplement vagy immunoglobulin (C3b, IgG-Fc) által opszonizált anyogot Az anyaq megkötése a fehérvérsejteken található receptorok (FcR, CR1, 2, 3) segítségével jön létre 31

32 4. Gyulladásos exudátum plazmát, sejteket és folyadékot tartalmaz A. Serosus főleg plazmát, kis mennyiségű fehérjét tartalmaz; korai vagy enyhe gyulladásban alakul ki B. Fibrinosus nagy mennyiségű fibrinogén tartalma miatt vastag, nyúlós hálót alkot. Fibrinolytikus enzimekkel távolítható el. Eltávolításának hiányában további fibroblaszt proliferáció és hegesedés indul el C. Purulens gennyet tartalmaz (fehérvérsejt maradványok, fehérje és szöveti hulladék) D. Hemorrhagiás érfal károsodás miatt vér is van az exudátumban E. Catarrhalis nyálkahártyák gyulladást kísérő nyák hyperszekréció 5. A gyulladás kimenetele A. A sérült terület teljesen gyógyul (restitutio ad integrum) B. Tályog kialakulásához vezethet C. Krónikus gyulladáshoz vezethet D. Fatális kimenetele lehet 32

33 33

34 34

35 A gyulladás kémiai mediátorai I.Plazma eredetű gyulladásos mediátorok Véralvadási faktorok, plazma kininek, komplement rendszer, és a fibrinolízis rendszere Legtöbbjük inaktív formában van jelen; enzimatikus úton aktiválódnak II.Sejt eredetű gyulladásos mediátorok Készen vannak, a sejtek tárolják és stimulusra felszabadulnak (hízósejt: hisztamin, thrombocyta: szerotonin [5HT]) Szükség szerint szintetizálódnak (interleukinek, prosztaglandinok, leukotriének) Fehérvérsejt eredetű faktorok (ld később) 35

36 Plazma eredetű gyulladásos mediátorok a) Véralvadási faktorok aktiválódásuk következtében, a sérülés helyén kialakuló fibrin háló alakul ki, amely az exudátumot, mikroorganizmusokat és idegen anyagokat fog fel; szerepet játszik a vérzés megszüntetésében és a sebgyógyulás vázául is szolgál. b) Bradykinin szerepet játszik a kapilláris permeabilitás fokozódásában, a fájdalom előidézésében és a fokozza a leukocyták kemotaxisát. c) Komplement rendszer a plazmában keringő fehérjék 10%- a. Szerepet játszik a monocyták és neutrofil leukocyták kemotaxisában és baktériumok pusztításában. 36

37 37

38 38

39 Angiotenzin konvertáló enzim PAI-1 plazminogén aktivátor inhibitor 39

40 40

41 Klasszikus út A komplement rendszer áttekintése Lectin út Alternatív út Antigén-ellenanyag reakció indítja Mannózkötő fehérje kapcsolódik a kórokozó felszínéhez A kórokozó felszíni markere elégséges a komplement rendszer aktivációjához C3 és C5 konvertáz kialakulása Membránkárosító komplex kialakulása Gyulladásos válasz C3a-C5a Opszonizáció (C3b) és fagocitózis Az apoptotikus sejtek eltakarítása Immunkomplexek eltávolítása 41

42 C3a, C4a, és C5a pro-inflammatoros anaphylatoxinok C5a a neutrofil granulocyták felszínén lévő receptorhoz kötődik és kemotaxist, fokozott sejtaktivációt/sejtkárosító hatást indukál C3a, C4a a fagocita és endotél sejteken levő receptorokhoz kötődik fokozott sejtaktivációt/sejtkárosító hatást és megnövekedett érpermeabilitást okoz 42

43 Klasszikus út Lectin út Alternatív út Opszonizáció Membránkárosító komplex kialakulása Fagocitózis 43

44 Veleszületett Adaptív válasz 44

45 Neisseria infekciók C1 deficiencia: Herediter angioneurotikus ödéma alakul ki a komplement rendszer kontroll nélküli aktiválódása miatt C2 deficiencia: A C2 gén autosom recessziv zavara miatt gyakori a meningitis, és az autoimmun betegségekre való hajlam A komplement rendszer fontosabb zavarai Gennykeltők okozta súlyos infekciók Immunkomplex betegségek Terminális komplement kaszkád protein (C6-8) deficiencia Súlyos Neisseria meningitidis és N. gonorrhoeae infekciók Immunkomplex betegségek, de egészséges is lehet (ritkán) 45

46 Endothél károsodás Hagemann faktor aktiválása Véralvadási kaszkád aktiválódik Fibrinolitikus rendszer aktiválódik Komplement rendszer aktiválódik Vaszkuláris permeabilitás fokozódás Vazodilatáció Fájdalom Simaizom kontrakció Vaszkuláris permeabilitás fokozódás Kemotaxis Anaphylatoxinok 46

47 47 Plazma eredetű gyulladásos mediátorok összefoglalás

48 Sejt eredetű gyulladásos mediátorok 1. Hisztamin Trauma, hő, immunreakció (IgE-mastocyta FcR), anafilatoxinok (C3a, C5a), cytokinek (IL-1, IL-8), neuropeptidek, leukocytából származó peptidek hatására szabadul fel a hisztamin, elsőként a gyulladásos válasz megindulásakor a mastocytákból, bazofil granulocytákból és thrombocytákból A hisztamin arteliola tágulatot, kapilláris és venula permeabilitás fokozódást vált ki 2. Szerotonin (5-HT) vazodilatációt és vaszkuláris permeabilitás fokozódást vált ki. Thrombocyta aggregáció 5-HT felszabadulást okoz (thrombocyta denz granulumai) 48

49 Hisztamin 49

50 3. Sejtmembrán eredetű anyagok: arachidonsav termékek a) Ciklooxigenáz út vazodilatáció, kapilláris permeabilitás fokozódás, fájdalom, láz kialakulásában játszik szerepet. Thromboxan A 2 (TxA 2 ): erős thrombocyta aggregáló és vazokonstriktor hatása van (thrombocyta termeli) Prosztaglandinok (PGE 2, PGD 2, PGF 2 ): értágító, fokozzák az ödémát, felerősítik a fájdalmat, lázat indukálnak. Prosztacyclin (PGI 2 ): értágító és gátolja a thrombocyta aggregációt (endothél sejt termeli) 50

51 b) Lipoxigenáz út Leukotriének (LT) fokozza az erek permeabilitásat, bronchus görcsöt és átmeneti csalángöb reakciót vált ki LTB4: potens kemotaktikus hatása van, neutrofil granulociták aggregációját és endotél sejtekhez történő adhézióját segíti elő LTC4, LTD4, LTE4 (slow-reacting substance of anaphylaxis (SRSA) vazokonstrikció, bronchokonstrikció és vaszkuláris permeabilitás PAF (platelet activating factor) - thrombocyta aktiváló faktor Hatásai: vazodilatáció, vaszkuláris permeabilitás fokozódás, fokozott leukocyta adhézió 51

52 Sejtmembránból származó gyulladásos faktorok 52

53 53

54 Gyulladásos inger Gyulladás (meleg,duzzanat) Láz, fájdalom Daganat Alzheimer kór COX 2 enzim (indukálható) Gyulladásos prosztaglandinok (PGF 2 α, E 2 ) Arachidonsav a sejtben Fiziológiás inger COX 1 enzim (konstitutiv) Konstitutív prosztaglandinok (PGI 2, E 2, TxA 2 ) Thrombocyta aggregáció Vesefunkció RBF (PGE 2 ) Gyomornyálkahártyaprotekció 54

55 4. Fehérvérsejtekből származó termékek a) Neutrofil granulocyták LT-ek, proteázok, reaktív oxigéngyökök, thromboxan A 2, PGE 2, hydrolázok b) Monocyta/makrofág reaktív oxigén és nitrogén termékek, LT-ek, interleukinok (IL-1, IL-6),TNF-γ, kolónia stimuláló faktorok c) Lymphocyták 1. T helper sejtek - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, (γ-interferon, kolónia stimuláló faktorok, tumor nekrózis faktor-α 2. T cytotoxikus sejtek tumor nekrózis faktor-α, perforinok 3. B sejtek immunoglobulinok d) Hízósejtek hisztamin, szerotonin, LTB4, prosztaglandinok, thrombocita aktiváló faktor (PAF), neutrofil kemotaktikus faktor (IL-8), eozinofil kemotaktikus faktor e) Eozinofil granulocyták hízósejtek által felszabadított mediátorokat szabályozzák 55

56 Akut celluláris válasz Leukocyta Selectin receptor Gyulladást kiváltó stimulus Inaktiv integrin Selectin Gördülés (gyenge adhézió) Aktivált integrin Az ér lumene Szilárd ahézió Margináció v. diapedesis Endotél sejt Selectin expresszió ICAM PECAM Selectin, ICAM PECAM: adhéziós molekulák (a sérült endotél termeli) Subendoteliális matrix 56

57 kapilláris fagocita endotél basalis membrán MARGINÁCIÓ DIAPEDESIS C5a Gyulladás, szövetkárosodás, immunválasz helye Kemotaxis KEMOTAXIS Kemotaxist vált ki: Bakteriális peptid: N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (FMLP) C5a komplement faktor LTB4 IL-8 57

58 Opszonizáció Az IgM, IgG, C3b és C4b-vel opszonizált baktérium kapcsolódik a fagocitákhoz, majd megtörténik a bekebelezés 58

59 A fagocitózis mechanizmusa 59

60 A neutrofilok és makrofágok a behatoló ágenst az alábbi módon pusztítják el Oxigén-dependens ölő mechnizmus A fagoszóma (bekebelezett baktérium) fúzionál a lizoszómával és fagolizoszóma képződik Kiváltja a légzési robbanást,melynek során jelentősen nő a fagocitáló sejtek oxigén fogyasztása (nő a glycogenolysis, a glükóz oxidáció) és reaktív oxigén gyökök H 2 O 2, szuperoxid anion, hydroxyl gyökök, hypoklórsav és nitrogén monoxid (NO) képződnek A reaktív oxigén gyökök csak a fagolizoszómán belül hatásosak A H 2 O 2 -t a kataláz enzim vízre és oxigénre bontja 60

61 Oxigén-independens ölő mechnizmus Az elpusztított mikroorganizmusokat a lizoszómális savanyú hidrolázok bontják le Savak, lysozym, bakteriális peptidoglycan, defenzinek (membrán károsodás), lizoszómális proteázok, lactoferrin A leukocyták szövetkárosodást is okozhatnak, ha enzimeik az extracelluláris térbe jutnak Korai degranuláció és a fagocitózis defektusa miatt Membranolytikus anyagok hatására (urát kristályok) vagy folyamatos leukocyta aktiválódás esetén (rheumatoid arthritis, emphysema) 61

62 Oxigén szabad gyökök képződése (NADPH oxidase) 2O 2 + NADPH 2O -rad 2 + NADP + + H + O 2 + 2H + H 2 O (szuperoxid dizmutáz) 2 62

63 Oxigén szabad gyökök hatása 63

64 Enzimek: SOD,GPX,CAT Nem-enzimatikus antioxidánsok: Vitaminok (E,A,C), thiolok, húgysav, cöruloplazmin, transzferrin, fenolok, albumin, stb. Reaktív oxigén gyökök O 2, H 2 O 2, 1 O 2, OH, NO, HOCl Kóros körülmények között felborul a fiziológiás egyensúly 64

65 Az oxigén szabad gyökök szerepe a különböző kórfolyamatokban Atherosclerosis Immun reakciók Sugárkárosodás Öregedés & Hypoxia, ischemia & reperfúziós károsodás Vas, gyógyszer toxicitás Gyulladásos folyamatok Cataracta képződés Diabetes Dohányzás, légszennyeződés gyógyszerallergia Kémiai cancerogenesis szenilis dementia Szabad gyökök Daganat Parkinson kór Intracelluláris Intracelluláris & extracelluláris Extracelluláris 65

66 Fagociták defektusai Krónikus granulomás betegség (CGD) X-hez kötött vagy autosom recessziv öröklődésű Általában a gyermekkor betegsége, de a 20-as 30-as években is előfordulhat. Jellemzi: súlyos infekciók (bőr, tüdő) és tumor-szerű granuloma képződés Az oxidáló enzimek zavara miatt a neutrofil granulpcyták nem ölik meg a baktériumokat Leukocyta adhézió zavar (LAD) autosom recessziv öröklődésű Fagociták adhéziós molekula hiányában nem vándorolnak a fertőzés helyére. Eredménye: ismétlődő, életveszélyes infekciók. Chédiak-Higashi szindróma autosom recessziv öröklődésű Ritka és általában halálos (Epstein-Barr virus infekció miatt) betegség A fagociták, a thrombocyták, és a melanocyták granulumainak zavara. Részleges oculocutan albinizmus kimutatható 66

67 1 Antigén prezentáció (MHC II hiány: kopasz lymphocyta szindróma) 2,3 T-sejt szignalizáció IL-2 kötődés (súlyos kombinált immunhiányos állapot) 4 T & B sejt kooperáció, ellenanyag termelés (hyper IgM, közönséges változó immunhiányos állapot ) 5 Fagocita toborzás és aktiváció (krónikus granulómás betegség, neutropénia) 6 Adhézió, kemotaxis (leukocyta adhézió zavar) 7 Komplement termelés (komplement zavarok) 67

68 Nitrogén monoxid (NO) 68

69 5. Nitrogén monoxid (NO) Endotél sejtek és makrofágok által termelt rövid hatású, jól oldódó gáz Hatásai: Simaizom relaxációt és vazodilatációt okoz Az aktivált makrofágokban elpusztítja a mikroorganizmusokat Gátolja a thrombocyták adhézióját, aggregációját és degranulációját 69

70 Cytokinek A cytokinek számos sejt által, többféle stimulus hatására szekretált szolubilis mediátorok, általában autokrin vagy parakrin módon hatnak, de pl. IL-12-nek, szisztémás hatása is lehet Igen alacsony koncentrációban hatnak; regulálják és meghatározzák az immunválasz milyenségét A cytokin-cytokin kölcsönhatások szinergisták, gátlók vagy modulátor jellegűek lehetnek A cytokinek regulációja rendkívül összetett; megvalósulhat a Termelő sejt szintjén (transzkripciós, transzlációs vagy posttranszlációs reguláció) A célsejt szintjén (a specifikus receptorhoz való kötődés vagy a szignál transzdukció modulálása révén) 70

71 Baktériumok Immunkomplexek Toxinok, fizikai, kémiai stimulusok vagy egyéb cytokinek Makrofág aktiváció Akut fázis válasz mediálása Láz Aluszékonyság Csökkent étvágy Akut fázis fehérjék Neutrofilia Shock Endothél sejtre kifejtett hatás leukocyta adherencia PGI szintézis prokaguláns hatás antikoaguláns hatás IL-1, IL-8, IL-6, PDGF Fibroblasztokra kifejtett hatás Proliferáció Kollagén szintézis Kollagenáz aktivitás Proteáz PGE szintézis Leukocytákra kifejtett hatás IL-1, IL-6 71

72 A cytokinek szerepe a gyulladásban A gyulladást gátló cytokinek: A gyulladást elősegítő cytokinek: TNF-α, IL-1β, INF-γ, IL-12 IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β, szolubilis TNF-α receptor, szolubilis IL-1 receptor, és IL-1 receptor antagonista 72

73 Baktériumok Vírusok Sérülés IL-1, C3a, C5a IgE Aktivált hízósejtből felszabaduló anayagok és hatásaik Leukocytákra gyakorolt hatás Adherencia Chemotaxis IgE ternelés Hízósejt proliferáció Eozinofil aktiváció Fibroblasztokra gyakorolt hatás Proliferáció Vakuolizáció Kollagén termelés Szubsztrát válaszok Mátrix metallaoproteinázok aktiválása Véralvadás aktiválása Mikrovszkuláris hatások Fokozott vénás permeabilitás Leukocyta adherencia Érkonstrikció Dilatáció 73

74 Akut gyulladás (összefoglalás) Először a vazoaktív aminok és lipid mediátorok gyulladásos exudátum és ödéma képződését váltják ki Majd követi a cytokinek és kemokinek expressziója, amelyek aktiválják az endotélt és elősegítik a leukocyták (neutrofilek) migrációját Ezt követően a gyulladásgátló hatású mediátorok, mint a lipoxinok (LXs) és a cyclopentenon prosztaglandinok (cypgs), gátolják a sejtmigrációt, és serkentik a leukocyták apoptosisát és clearance-t a gyulladás helyéről. A gyulladásos sejtek fagocitózisa további anti-inflammatorikus mediátorokat szabadít fel, pl. a transzformáló növekedési faktor-β1 (TGF-β1). 74

75 A fokozott érpermeabilitás megszűnése A gyulladásos folyamat megszűnésében szerepet játszó tényezők Az ödéma és a fehérje visszaáramlása a nyirokerekbe 3. vagy a makrofágok veszik fel 4. Fagocitózis (elpusztult neutrofil granulocyták és makrofág törmelék) Apoptosis 75

76 76

77 BAX BCL-2-asszociált X protein; IL interleukin; cypgs cyclopentenon prosztaglandinok; LTs leukotriének; LXs - lipoxinok; MCP1 monocyta kemotaktikus fehérje 1 (CCL2); PAF thrombocyta aktiváló faktor; PGs prosztaglandinok; TGF-β1 transzformáló növekedési faktor-β1; TNF tumor-nekrózis faktor; 77

78 Hízósejt degranuláció Vazodilatáció (rubor) A gyulladást kiváltó tényezők Plazma eredetű gyulladásos mediátorok aktiválása Vaszkuláris perm. (tumor) Sejtes infiltráció (genny) Trombózis Mediátor felszabadulás Fájdalom (dolor) 78

79 A gyulladást kiváltó tényezők perzisztálnak Perzisztáló akut gyulladás Neutrofil degran. és pusztulás Lymphocyta aktiváció Lymphocyta és monocyta/makrofág infiltráció Hegszövet Fibroblast aktiváció 79

80 Antihisztaminok Kortikoszteroidok Szalicylilátok, NSAID Leukotrién antagonisták A gyulladásos válasz gyógyszeres befolyásolása Aranysók 80

81 Akut fázis válasz Gyulladásra, fertőzésre, traumára, vagy malignus folyamatra adott szisztémás válasz. Célja, hogy védjen a szövetkárosodástól: izolálja a szövetkárosodást, izolálja és elpusztítja a kórokozót és elősegíti a normális funkció helyreállását Akut fázis válasz pár órával vagy nappal a gyulladás kezdete után jelenik meg, az IL-1ß (endogén pyrogen) és IL-6, tumor nekrózis faktor-α (TNF-α), interferon-γ (INF-γ ), transzformáló növekedési faktor β (TGF-β ) termelés hatására Az akut fázis válasz összetevői: 1. Leukocytosis: a fehérvérsejtek számának emelkedése 81

82 2. Láz: endogén hőszabályozási zavar, ha a szájüregben mért testhőmérséklet reggel meghaladja a 37,2 o C, délután a 37,7 o C- t, vagy: a napi élettani ingadozás mértékét meghaladó testhőmérséklet változás Közepes láz: 37,5-39 o C-ig Magas láz: 39,1-40 o C-ig Hyperpyrexia: 40 o C felett Okai: fertőzés, tumor, infarktus, szöveti nekrózis, hemolysis, hyperszenzitivitási reakciók, központi idegrendszeri trauma, dehydráció, metabolikus zavarok Pyrogenek lázat kiváltó anyagok Exogén bakteriális termékek (endotoxin) Endogén leukocytákból (tumor nekrózis faktor, interleukin-1) 82

83 Fertőző ágensek Toxinok Gyulladásos mediátorok LÁZ Monocyta/makrofág Endotél sejt Hőtermelés fokozódik Pyrogen cytokinek IL-1, TNF, IL-6, INF-ok A hőközpont set point-ja Anterior hypothalamus PGE 2 Antipyretikumok 83

84 Stadium acmes (tentorium) /plató fázis Vazodilatáció Izzadás Stadium incrementi/belázasodás Stadium decrementi/leláztalanodás (lízissel vagy krízissel) Sápadt bőr Didergés Fokozódik az alapanyagcsere és a szívműködés 84

85 3. Az anyagcsere megváltozása Anorexia, aluszékonyság 4. Az arachidonsav termékek fokozott felszabadulása 5. Az akut-fázis fehérjék szintjének változása Pozitív akut-fázis proteinek (se szintjük ) Komplement fehérjék, fibrinogen, szérum amyloid A, C-reactiv protein a vvt süllyedés fokozodása Negatív akut-fázis proteinek (se szintjük ) Albumin, transferrin (a plazma vas-szint csökkenése anemia), insulin growth faktor I. 85

86 Az akut-fázis fehérjék szintjének változása 86

87 Az akut fázis válasz összefoglalása 87

88 Akut gyulladás Restitutio ad integrum Suppuratio Repair és szervülés Krónikus gyulladás Genny 88 Nagy mennyiségű Leggyakoribb kimenetele exudátum Jelentős necrosis A kiváltó ok tartós jelenléte

89 Krónikus gyulladás Önmagát fenntartó folyamat, amely lehet akut gyulladás (ismétlődő vagy progresszív) következménye vagy ha a gyulladásos inger nem elegendő akut válasz kiváltásához. Tartós károsodás vagy krónikus fertőzés (ulcus, TB) Krónikus, toxikus anyag expozició (szilikát) Autoimmun betegségek (RA, SLE) A. Nem specifikus krónikus gyulladás a makrofágok és lymphocyták diffúz akkumulációja a károsodás helyén (mononuclearis fagocita rendszer) B. Granulomatosus gyulladás granuloma képződés a makrofág sejtgyülemet körül lymphocyták vannak Granuloma alakul ki, ha a gyulladást kiváltó anyagot a sejtek nem képesek lebontani (pl. mycobacterium, H. capsulatum, szilikát, sebészi cérna) 89

90 Makrofág-lymphocyta interakció krónikus gyulladásban 90

91 Szöveti károsodás Oxigén szabadgyökök Proteátok Neutrofil kemotaktikus faktorok Véralvadási faktorok Arachidonsav metabolitok NO Fibrózis Növekedési faktorok (PDGF, FGF, TGFß Fibrózist elősegítő cytokinek Angiogenetikus faktorok (FGF) Remodelláció a kollagén képződés miatt 91

92 Makrofágok Az egész szervezetben megtalálhatók (mikroglia, Kupffer sejtek, sinus histiocyták, alveolaris makrofágok stb.) A keringésben monocytaként találhatók, h elteltével a károsodás helyére vándorolnak, ahol T sejtekből származó cytokinek, bakteriális endotoxin hatására aktiválódnak T és B lymphocyták Antigén aktiválja ( a makrofágok és a dendritikus sejtek segítségével) Makrofág-aktiváló cytokineket szintetizálnak( a makrofágok szintén termelnek lymphocytákat stimuláló cytokineket, amíg a gyulladás fennáll) Plazmasejtek A legdifferenciáltabb B sejtek ; ellenanyagokat termelnek Eozinofil granulocyták Paraziták okozta fertőzésben és allergiás folyamatokban (IgEmediált) vesznek részt 92

93 93

94 Máj regenerációja Felületes bőr sérülések Lobáris pneumoniában a váladék felszívódása Mélyre hatoló vágások Myocardiális infarktus Krónikus gyulladásos betegségek: májcirrhosis, krónikus pancreatitis tüdőfibrózis 94

95 95

96 96

97 A krónikus gyulladás számos kórfolyamat kialakulásában játszik szerepet Alzheimer kór Diabetes mellitus Fertőzés Krónikus gyulladás Atherosclerosis Dagantok Psoriasis Ekcéma Colitis Arthritis 97

98 98