Klasszikus és enzimdefektus nélküli galaktozemiák szűrése, diagnózisa és kezelése. Balogh Lídia. Bókay délután

Átírás

1 Klasszikus és enzimdefektus nélküli galaktozemiák szűrése, diagnózisa és kezelése. Balogh Lídia Bókay délután

2 Biokémiai háttér

3 Mérés módszertana teljes galaktóz szint (Gal és Gal-1-P) mintatípus: módszer: GAL-1-P + H2O GAL + O2 DBS fluoreszcens GAO módszer (PerkinElmer) gerjesztés/detektálás: 340nm/405nm AP GAO GAL + P GHD + H2O2 HPPA + H2O2 POD HPPAdimer** + H2O AP = alkalikusfoszfatáz GAO = galaktózoxidáz GHD = D-galakto-hexadialdóz POD = peroxidáz HPPA = 3-p-hidroxifenil-propionsav ** = fluoreszcens

4 Szűrési protokoll emelkedett GAL az újszülöttkori szűrésben (>10mg/dL, DBS) GALT aktivitás, DBS GAL>15 mg/dl, vagy GALT<25% genetikai vizsgálat GALT gén mutációk GALT 25-50% GALT >50% ismételt GAL/GALT teszt Tranziens galaktozémia genetikai vizsgálat GALK, GALE gén mutációk

5 Galaktozémia fogalma A galaktóz metabolizmusában szerepet játszó enzimek öröklött: hiánya csökkent működése Következmény: a laktóz tartalmú táplálék felvétele után a vérben és szövetekben gal-1-p vagy galaktitol felszaporodás, súlyos szellemi és testi retardációval. Az újszülöttek energiaigényük 20%-t laktózból fedezik.

6 Galaktozémia típusai 1. típus: galaktóz-1-p-uridiltranszferáz hiány (GALT), klasszikus galaktozémia 2. típus: galaktokináz hiány (GALK) 3. típus: galaktóz epimeráz hiány (GALE) Szűrés célja a galaktozémia típusainak gyors felismerése

7 Galaktozémia öröklésmenete Monogénes megbetegedés Autoszom recesszív öröklés Gal-1-PUT génje a 9-es kromoszómán helyezkedik el (9p13) 336 féle mutáció ismert Európa 70%-nak leggyakoribb mutációi: Q188R K285N Súlyosabb vagy enyhébb forma a mutáció függvénye

8 Galaktozémia öröklésmenete Enyhe forma: Duarte variáns, 50%-os enzimaktivitás Kettős heterozigóta (compound heterozigóta): 25%-os enzimaktivitás (egyik gén klasszikus galaktozémia, másik Duarte variáns) GALT enzimaktivitás variációi: Klasszikus galaktozémia (súlyos, enzimaktivitás 1%) Q188R/Q188R, K285N/K285N Kettős heterozigóta: klasszikus galaktozémia + Duarte variáns (enzimaktivitás 25%) Homozigóta Duarte variáns (50% enzimaktivitás) N314D/N314D (Duarte2) Heterozigóta klasszikus galaktozémiára Q188R/normál K285N/normál

9 Gal-1 PUT enzimaktivitás Meghatározás: Beutler teszttel vörösvértestből szűrőpapírról Magyarországon mutáció analízis a II.sz. Gyermekklinikán Prenatális diagnosztika a mutáció ismeretében Incidencia országonként, etnikumonként változó Japán 1: Magyarország 1:

10 Galaktozémia laboratóriumi eltérései Normál galaktóz szint < 10 mg /dl (cut off mg/dl) Komoly defektus esetén > 50 mg/dl (akár 300mg/dl) Hiperbilirubinemia direkt bilirubin szint emelkedéssel: (82-89%) Hepatomegalia:(39-87%) Hányás: 62% Katarakta:13-59%) (V.Lema InheritMetabDis 2016) Véralvadásban szerepet játszó faktorok csökkenése (Quick csökkenése, PTT megnyúlása) Aminotranszferáz-szintek emelkedése Hipoglikémia Hiperaminoaciduria (tubulopátia miatt) Galaktozuria Gal-1-PUT aktivitás csökkenése (Magyarországon nincs mód qualitatív mérésre, de a Beutler teszt szemi- kvantitativ módon méri)

11 Galaktozémia klinikai tünetei 1 típusú (klasszikus) galaktozémia Első leíró Goppert Tejtáplálást követően igen súlyos tünetek a májban keletkező gal-1-put aktivitásának csökkenése vagy teljes hiánya miatt Gal-ból gal-1-p nevű toxikus metabolit szaporodik fel Felhalmozódik vese, máj, agy parenchima sejtjeiben Kóros hatás már a méhen belül kialakulhat Tünetek: szoptatás után 1-2 nappal

12 Galaktozémia klinikai tünetei 1. típusú (klasszikus) galaktozémia Májelégtelenség tünetei Progresszív direkt hiperbilirubinemia Hepato-, splenomegalia, cirrosis, ascites Hányás, hasmenés, súlyvesztés Intracellularisan felhalmozódó gal-1-p gátolja foszfoglukomutázt, így a glikogen glükóz átalakulást, következmény: Hipoglikemia

13 Klaszikus galaktozémia klinikai tünetei Neurológiai tünetek Görcsök, szekunder hipoxia Idegrendszeri károsodás Letargia Irritábilitás Veseelégtelenség tünetei Renális tubuláris acidosis Generalizált aminoaciduria, glikozuria

14 Klasszikus galaktozémia klinikai tünetei Szepszis Leggyakoribb E. coli Ok: a felszaporodott toxikus galaktóz csökkenti a leukocita funkciót Fejlődés elmaradása Ok: nehéz táplálhatóság gyatra súlygyarapodás Katarakta: diéta bevezetésére regrediálhat Kezelés nélkül a mortalitás magas

15 Klasszikus galaktozémia későbbi tünetei Diéta mellett is fellépő Elsődleges vagy másodlagos amenorrhoea hipergonadotrop hipogonadizmus miatt. Ok: gal-1-p petefészekre gyakorolt toxikus hatása, később petefészek cc. is kialakulhat

16 Frequency of Specific Findings in Symptomatic Neonates with Classic Galactosemia From a survey reporting findings in 270 symptomatic neonates [Waggoner et al 1990] Finding Percent Additional Details Hepatocellular damage 89% Food intolerance 76% Failure to thrive 29% Lethargy 16% Seizures 1% Sepsis 10% Jaundice (74%) Hepatomegaly (43%) Abnormal liver function tests (10%) Coagulation disorders (9%) Ascites (4%) Vomiting (47%) Diarrhea (12%) Poor feeding (23%) Escherichia coli (26 cases) Klebsiella (3) Enterobacter (2) Staphylococcus (1) Beta-streptococcus (1) Streptococcus faecalis (1)

17 2.típus: Ok: Galaktozémia típusai galaktokináz hiány: az enzim a galaktóz kezdeti foszforizálását katalizálja Génhiba: 17 kromoszómán (17q24), 30 mutáció 15 kromoszómán(15q15.1) Csökkent aktivitás esetén emelkedik a vér és vizelet galaktóz szintje. Ennek ellenére általában hiányoznak a progresszív klinikai tünetek. Gyakori azonban a galaktitol okozta kétoldali katarakta, mely felnőtt korban vaksághoz vezethet. Heterozygotáknál 20-50év között jelentkezik! Ritka:agyödéma,pseudotu.cerebri,hypoglikemia,hepatomegalia(fontos a vizeletcukor vizsgálat!)

18 Galaktozémia típusai 3. típus Galaktóz epimeráz hiány Génhiba az 1 kromoszómán(1p36-35) 20mutáció A szövetekben történő megoszlás alapján két formája ismert a/ Jóindulatú: hiány a granulocitákban, limfocitákban és vörösvértestekben Gal-1-P koncentrációja magas, de a galaktokináz és a gal-1-p- -UT aktivitása normális b/ Rosszindulatú: az epimeráz hiány az összes szövetet érinti. Tünetek: megegyeznek a klasszikus galaktozémia tüneteivel A gal-1-p uridil transzferáz aktivitás normális

19 Tranzitórikus galaktozémia Súlyos vitiumok Súlyos májbetegségek (extrahepatikus biliáris atresia, csecsemőkori hepatitis szindrómák) Perzisztáló d. venosus Arantii Porto-szisztémás shuntök Arterio-venosus malformációk Hemangioendotheliomák a májban

20 Tranzitórikus galaktozémia Súlyos vitiumok Súlyos májbetegségek (extrahepatikus biliáris atresia, csecsemőkori hepatitis szindrómák) Perzisztáló d. venosus Arantii Porto-szisztémás shuntök Arterio-venosus malformációk Hemangioendotheliomák a májban

21 Perzisztáló d. venosus Arantii

22 Kongenitális intrahepatikus portoszisztémás shuntök

23 Kongenitális extrahepatikus portocavalis shuntök Abernethy málformáció

24 Porto-venosus shunt B.A. 5 napos újszülött

25 Porto-venosus shunt B.A.5 napos újszülött B.A.5 napos újszülött B.A.5 napos újszülött

26 Porto-cavalis shunt Cs.K. 6 napos

27 Porto-szisztémás shunt Cs.K.6 napos:v.portae bal ágából v. hep.-ba

28 Tranzitórikus galaktozémia diagnosztikája Galaktóz szint megismétlése (magas,>10mg/dl) Beutler teszt ( %) Májfunkció (emelkedett) AFP (magas) Epesavak ( magas lehet) Színes Doppler vizsgálat

29 Galaktozémia kezelése Transzferáz, kináz és epimeráz defektusban azonnal és egy életen át tartó speciális diéta Lényeg: tejcukor (laktóz) és galaktóz-szegény diéta Újszülöttkorban: az anyatejes táplálás azonnali felfüggesztése laktóz és galaktóz mentes tápszerek Enyhe tünetek e mellett is kialakulhatnak (endogén galaktóz szintézis!) Gyógyszerek kiválasztása: laktóz mentes tabletták és szirupok! Fontos a kalcium pótlás! Javasolt napi 1 tbl. Haas kalcium.

30 Tranzitórikus galaktozémiák kezelése Laktóz és galaktózmentes diéta (azonnal) Hiperammonemia esetén fehérje restrikció Javasolt 1 éven át fenntartani. Ekkorra: a shuntök záródnak a májfunkció normalizálódik AFP csökken Kimenetel:leggyakrabban kedvező (6% kóros májfunkció, növekedésben elmaradás)

31 Galaktozémiások gondozásának alapelvei 1/ A betegek rendszeres kontrollja az alapellátás és gondozó központok által 2/ Felülvizsgálatok során (csecsemő- és kisdedkorban 3 havonta, 3 éves korig félévente, majd évente ) gyermekgyógyászati, laboratóriumi, dietetikai, pszichológiai vizsgálat 3/ 1 éves korig havonta, majd 3 havonta a vér galaktóz szint ellenőrzése szűrőpapíron 4/ Rendszeres szemészeti, ultrahangos kontroll

32 Galaktozémiások gondozásának alapelvei 5/ Pubertás kortól a hormonháztartás ellenőrzése (gyakori hormonpótlás a menstruáció rendezéséhez) Évente kismedencei ultrahang. nőgyógyász, endokrinológus bevonása. 6/ Korai logopédiai,speciális fejlesztő foglalkozások 7/ Egészségügyi problémák esetén az egészségesekhez hasonló ellátás (kivéve laktóz-tartalmú tabletták és szirupok) Védőoltások időben beadhatók Rendszeres csontsűrűség vizsgálat (kálcium a.cs!)

33 Galaktozémiás betegek szülői felvilágítása Szülői sokkhatás A betegség megismertetése a szülőkkel A diéta lényegének ismertetése Tudomásul vétetni, hogy a galaktozémiás gyermek nem különbözik a kortársaitól A túlzott féltés kerülése!

34 Magzat védelme a következő terhességben Ismert, galaktozémiásként hordozó kismama esetén lényeges a laktóz és galaktóz mentes diéta az egész terhesség alatt. A terhes anya a vér és vizelet galaktóz szintjének rendszeres ellenőrzése. A megszületett újszülött Beutler tesztjének azonnali ellenőrzése, az eredményig az anyatej kerülése.

35 A galaktozémiás újszülött sürgősségi ellátása A diagnózis gyanúja esetén: 1/ Az első életnapokra klinikai felvétel 2/ Anyatej és tehéntej alapú tápszerek azonnali felfüggesztése 3/ Laktóz- és galaktóz mentes tápszerek azonnali bevezetése

36 Galaktozémia esetén javasolt tápszszerek Humana-SL Milupa- SOM Neocate Galaktomin 19